JPH0347171A - ４―イミダゾリン系化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、新規な４−イミダシリン系化合物に関する。

更に詳細には、本発明は、活性酸素種による細胞障害を
抑制する作用や記憶障害を改善する作用を有する新規な
４−イミダシリン系化合物に関する。

〔従来の技術および発明が解決しようとする問題点〕

高度文明化社会と高齢化社会の進展に伴い、虚血性疾患
、例えば脳虚血障害、虚血性心疾患、虚血性腎障害等が
先進国における死亡率の上位を占めるようになってきて
いる。

これらの疾患の発症や進展に、活性酸素種、例えばスー
パーオキシドアニオンラジカル、ヒドロキシラジカル、
−重項酸素、過酸化脂質等が原因物質として大きな役割
を果していることが明らかになりつつある。そしてこれ
らの疾患は、虚血状態で起こるばかりか、虚血後に血流
を再潅流した際の再酸化状態によっても加速・促進され
ることが知られている。

また、最近活性酸素種は、上記疾患以外にも、例えば小
腸の虚血性障害、アテローム性動脈硬化症、肺酸素毒症
、好中球食作用異常等にかかわっていること〔脳神経、
土工、１５７〜１６３　（１９８９）］、更にはアルツ
ハイマー型痴呆症の病因にも関与している可能性がある
こと〔日本臨床。

１旦、１６１６　（１９８９）；精神薬療基金研究年報
、土工、２８　（１９８８））、また記憶障害等の精神
機能障害に対しては、活性酸素種が、中枢神経系におけ
る抑制性神経伝達物質であるγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ
）の取込みを抑制し、ＧＡＢＡ受容体への結合を充進す
ることにより中枢神経系の正常な情報伝達を抑制して神
経細胞の機能を低下させること〔プレイン・リサーチ（
ＢｒａｉｎＲｅｓｅａｒｃｈ）　、　　３３３．　１１
１　（１９８５）　　；ジャーナル・オブ・ニューロケ
ミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ）、土工、１８０４　（１９８６）〕が報告
されている。

このほかにもヒドロキシラジカルや過酸化脂質等の活性
酸素種が関与していると考えられる疾患として、敗血症
、喘息、気管支炎、エンドトキシンショック、胃腸内潰
瘍、肝炎、膵炎、白肉症、炎症、関節炎、皮膚炎、臓器
移植障害等挙げられる（Ｙ、Ｏｙａｎａｇｉ、　ＳＯＤ
　ａｎｄ　ａｃｔｉｖｅ　ｏｘｙｇｅｎ　ｍｏｄｕｌａ
ｔｏｒｓ−Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　ｃｌｉ
ｎｉｃａｌ　ｔｒｉａｌ、　Ｎｉｈｏｎ−Ｉｇａｋｕｋ
ａｎ、　Ｔｏｋｙｏ、１９８９）。

従って、活性酸素種による細胞障害やＧＡＢＡを介した
作用を抑制することができれば、細胞機能の低下や壊死
を防ぐことが可能となり、活性酸素種に基づく上記の諸
疾患を予防または治療することも可能となる。

そこで、従来からラジカル捕捉剤や脂質過酸化抑制剤等
の活性酸素種による細胞障害の抑制剤の提案が種々なさ
れている。

例えば活性酸素種による脂質過酸化を抑制する作用やラ
ジカル捕捉作用を有する化合物としては、ビタミンＣ１
ビタミンＥ１ で示されるイデベノン〔バイオケミカル・アンド・バイ
オフィジカル・リサーチ・コミュニケイションズ（Ｂｉ
ｏｃｈｅｍｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａｌ
　ＲｅｓｅａｒｃｈＣｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ）、
１２５．　１０４６　（１９８４）；武田研究所報、王
土、３０　（１９８５））。

ＮＯ□ で示されるニジフェノン〔ジャーナル・オン・ニューロ
ケミストリー（Ｊｏｕｒｕａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ）。

主１，９３４　（１９８１））。

次式： で示されるＣＶ−３６１１（ジャーナル・オン・メディ
シナルケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉ
ｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ）、　　３１　、　７９
３　（１９８８）　）　。

く、ニジフェノンは中枢神経系の抑制作用が強い〔医薬
品研究、上旦、１　（１９８５））という欠点を有する
。

一方、４−イミダシリン−２−オン誘導体としては種々
のものが知られている。その中で本発明化合物に類似の
化合物としては、〔ジャーナル・オン・ヘテロサイクリ
ック・ケミストリー（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｈｅｔｅ
ｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、上旦（５）
、９８３　（１９７９））に次式：で示されるＥ−２０
０１（ザ・ジャパニーズ・ジャーナル・オン・ファーマ
コロジー（Ｔｈｅ　ＪａｐａｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌ　
ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）、土ｊ５．　Ｓｕｐ
ｐｌｅｍｅｎｔｕｍ２４５Ｐ　（１９８Ｂ））及び天然
物由来のジヒドロエルゴトキシン等が知られている。

しかしながら、ビタミンＣやビタミンＥは作用が不充分
であり、またイデベノン、ニジフェノン、ＣＶ−３６１
１及びＥ−２００１は合成経路が長ＣＩｂＣＨ。

で示される化合物が記載されている。

米国特許３，７２１．７３８号には、次式：で示される
化合物が記載されている。

また米国特許３，６２９，２７９号には抗炎症作用を有
する化合物として、次式： で示される化合物及びその抗血栓剤及び抗動脈硬化剤と
しての用途が記載されている。

ＤＥ３，５０４．６７７号には、抗血栓、抗動脈硬化、
脂質低下、抗炎症作用を有する化合物の合成中間体とし
て次式： で示される化合物の具体的な記載がある。

以上挙げた本発明化合物に類似した化合物いずれに関し
ても、活性酸素種による脂質過酸化抑制作用やラジカル
捕捉作用、更には記憶障害に対する改善作用に関する記
載は全くなく、後述の実施例にも示すように、脂質過酸
化抑制作用は非常に弱い。

さらに、ＥＰ−０，０５９，０９０号には、次式 で示される化合物及び抗リウマチ作用、抗炎症作用、鎮
痛作用、抗アレルギー作用、リポキシゲナーゼ抑制作用
、ラジカル捕捉作用についての記載があるが、当該特許
記載の化合物は、３．５−ジーｔｅｒｔ−ブチルー４−
ヒドロキシフェニル基を有していることに特徴があり、
本発明化合物とは構造的に異なる。また、この特許には
脂質過酸化抑制作用及び記憶障害改善作用に関する記載
は全くない。

〔問題を解決するための手段〕

そこで本発明者等は、優れた脂質過酸化抑制作用を有す
る化合物を提供することを目的として鋭意研究を重ねた
結果、特定の４−イミダシリン−２−オン誘導体及び／
又はそのエノール型である２−ヒドロキシ−４−イミダ
ゾール誘導体、およびその薬学的に許容される塩類が強
力な脂質過酸化抑制作用等を有し、さらに低用量で記憶
障害に対する改善作用を有していることを見い出し、本
発明を完成するに至った。

即ち、本発明の要旨は、一般式（１）及び／又は一般式
（ＩＩ） Ｒ′ 〔式中、ＲＩは０１〜Ｃ８のアルキル基、Ｃ３〜Ｃ８の
アルケニル基、Ｃ１〜Ｃ６のアルキニル基、Ｃ１〜Ｃ６
のシクロアルキル基または式 ロゲン原子、Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基または０１〜Ｃ３
のアルコキシ基を表わし、ｉは０〜３の整数を表わす。

）で表わされる基を表わし、Ｒ２及びＲ３は各々独立し
て水素原子、Ｃ５〜Ｃ２゜のアルキル基、０３〜Ｃ２゜
のアルケニル基、０３〜Ｃｔａのアルキニル基、Ｃ１〜
Ｃ２゜のアルコキシ基、０３〜Ｃよ。のアルケニルオキ
シ基、Ｃ８〜Ｃ２゜のアルキニルオキシ基、０３〜Ｃ１
ｌのシクロアルキル基、Ｃ１〜Ｃ１゜のアルキルチオ基
、式 ロゲン原子、Ｃ８〜Ｃ３のアルキル基またはＣ８〜Ｃ３
のアルコキシ基を表わし、ｍは０〜３の整数を表わす。

）で表わされる基または式 子、ハロゲン原子、Ｃ８〜Ｃ１のアルキル基またはＣＩ
〜Ｃ１のアルコキシ基を表わし、ｎは０〜３の整数を表
わす。）で表わされる基を表わす。但し、Ｒ２とＲ３は
同時に水素原子を表わさない。また、Ｒ４はＣＩ””　
Ｃｂのアルキル基、Ｃ１〜Ｃ，のシクロアルキル基また
は式 ０ゲン原子、ＣＩ”　Ｃｓのアルキル基またはＣ８〜Ｃ
３のアルコキシ基を表わし、ｐは１〜３の整数を表わす
。）で表わされる基を表わす。〕で表わされる４−イミ
ダシリン系化合物及びその薬学的に許容し得る塩に存す
る。

以下本発明を説明するに、本発明の４−イミダシリン系
化合物は、前記一般式（Ｉ）で表わされる４−イミダシ
リン−２−オン誘導体、そのエノール型である前記一般
式（ＩＩ）で表わされる２−ヒドロキシ−４−イミダゾ
ール誘導体及びそれらの薬学的に許容し得る塩である。

具体的には、Ｒ１はメチル基、エチル基、プロピル基、
ヘキシル基、オクチル基等のＣＩ”’　Ｃｓのアルキル
基；プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、オクテ
ニル基等のＣ！〜Ｃ８のアルケニル基：プロピニル基、
ブチニル基、ヘプテニル基、オクテニル基等のＣ１〜Ｃ
８のアルキニル基；シクロプロピル基、シクロペンチル
基、シクロヘキシル基、シクロオクチル基等の０３〜Ｃ
８のシクロアルキル基；フェニル基；クロロフェニル基
、フルオロフェニル基等のハロゲン原子で置換されたフ
ェニル基；トリル基、クメニル基等のＣｌ−Ｃ５のアル
キル基で置換されたフェニル基；メトキシフェニル基、
プロポキシフェニル基等のＣ１〜Ｃ１のアルコキシ基で
置換すしたフヱニル基；ベンジル基；クロロベンジル基
、ブロモベンジル基等のハロゲン原子で置換されたベン
ジル基；メチルベンジル基、プロピルベンジル基等のＣ
＋〜Ｃ３のアルキル基で置換されたベンジル基；フェニ
ル基、プロポキシベンジル基等の０１〜Ｃ３のアルコキ
シ基で置換されたベンジル基；フェネチル基；クロロフ
ェネチル基、ヨードフェネチル基等のハロゲン原子で置
換されたフェネチル基；メチルフェネチル基、プロピル
フェネチル基等のＣ５〜Ｃ１のアルキル基で置換された
フェネチル基；メトキシフェネチル基、プロポキシフェ
ネチル基等のＣ８〜Ｃ１のアルコキシ基で置換されたフ
ェネチル基；３−フェニルプロピル基；３−（クロロフ
ェニル）プロピル基、３−（フルオロフェニル）プロピ
ル基等のハロゲン原子でｆａされた３−フェニルプロピ
ル基；３−（メチルフェニル）プロピル基、３−（プロ
ピルフェニル）プロピル基等のＣｌ”Ｃｔのアルキル基
で置換された３−フェニルプロピル基または３−（メト
キシフェニル）プロピル基、３−（プロポキシフェニル
）プロピル基等のＣ，−Ｃ，のアルコキシ基で置換され
た３−フェニルプロピル基を表わす。

Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立して水素原子；プロピル
基、ブチル基、ペンチル基、デシル基、オクタデシル基
、エイコシル基等のＣ１〜Ｃ２゜のアルキル基；プロペ
ニル基、ヘプテニル基、ウンデセニル基、ドデセニル基
、ヘプタデセニル基、エイコシル基等のＣ８〜Ｃ２゜の
アルケニル基；ブロピニル基、オクチニル基、テトラデ
シニル基、オクタデシニル基、エイコシニル基等のＣ１
〜Ｃ２゜のアルキニル基；プロポキシ基、ヘキシルオキ
シ基、トリデシルオキシ基、ヘキサデシルオキシ基、エ
イコシルオキシ基等のＣ５〜Ｃ２゜のアルコキシ基；プ
ロペニルオキシ基、ペンテニルオキシ基、ノネニルオキ
シ基、ヘキサデセニルオキシ基、エイコシニルオキシ基
等のＣ１〜Ｃ２゜のアルケニルオキシ基；プロピニルオ
キシ基、ヘキシルオキシ基、ペンタデシニルオキシ基、
ノナデシニルオキシ基、エイコシニルオキシ基等のＣ１
〜Ｃ２゜のアルキニルオキシ基；前記のＲ１の具体例と
して挙げたようなＣ３〜Ｃ，のシクロアルキル基；メチ
ルチオ基、エチルチオ基、ブチルチオ基、ヘプチルチオ
基、ノニルチオ基、デシルチオ基等のＣ１〜Ｃ１６のア
ルキルチオ基；前記Ｒ１の具体例で例示したような、ハ
ロゲン原子、０１〜Ｃ３のアルキル基または０１〜Ｃ３
のアルコキシ基で置換されていてもよいフェニル基、ベ
ンジル基、フェネチル基または３−フェニルプロピル基
；フェノキシ基；クロロフェノキシ基、フルオロフェノ
キシ基等のハロゲン原子で置換されたフェノキシ基；メ
チルフェノキシ基、プロピルフェノキシ基等のＣ１〜Ｃ
１のアルキル基で置換されたフェノキシ基：メトキシフ
ェノキシ基、プロポキシフェノキシ基等のＣ３〜Ｃ５の
アルコキシ基で置換されたフェノキシ基；ベンジルオキ
シ基；クロロベンジルオキシ基、ブロモベンジルオキシ
基等のハロゲン原子で置換されたベンジルオキシ基フメ
チルベンジルオキシ基、プロピルベンジルオキシ基等の
Ｃ１〜Ｃ３のアルキル基で置換されたベンジルオキシ基
；メトキシベンジルオキシ基、プロポキシベンジルオキ
シ基等のＣ，−Ｃ，のアルコキシ基で置換されたベンジ
ルオキシ基；フェネチルオキシ基；クロロフェネチルオ
キシ基、ヨードフェネチルオキシ基等のハロゲン原子で
置換されたフヱネチルオキシ基；メチルフェネチルオキ
シ基、プロピルフェネチルオキシ基等のＣＩ−Ｃｘのア
ルキル基で置換されたフェネチルオキシ基；メトキシフ
ェネチルオキシ基、プロポキシフェネチルオキシ基等の
Ｃ１〜Ｃ１のアルコキシ基で置換されたフェネチルオキ
シ基；３−フェニルプロポキシ基；３−（クロロフェニ
ル）プロポキシ基、３−（フルオロフェニル）プロポキ
シ基等のハロゲン原子で置熾された３−フェニルプロポ
キシ基；３−（メチルフェニル）プロポキシ基、３−（
プロピルフェニル）プロポキシ基等のＣ，−Ｃ３のアル
キル基で置換された３−フェニルプロポキシ基または３
−（メトキシフェニル）プロポキシ基、３−（プロポキ
シフェニル）プロポキシ基等の０１〜Ｃ３のアルコキシ
基で置換された３−フェニルプロポキシ基を表わすが、
Ｒ２とＲ３が同時に水素原子を表わすことはない。

またＲ４は、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル
基、ペンチル基、ヘキシル基等のＣ５〜Ｃｂのアルキル
基；前記ＩＩの具体例で例示したようなＣ１〜Ｃ８のシ
クロアルキル基または同じく前記Ｒ１の具体例で例示し
たような、ハロゲン原子、Ｃ８〜Ｃ１のアルキル基また
はＣ７〜Ｃ８のアルコキシ基で置換されていてもよいベ
ンジル基、フェネチル基または３−フェニルプロピル基
を表わす。

なお、本発明においては、以下の置換基が好ましい。即
ち、Ｒ１としては、メチル基、エチル基、プロピル基、
イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、５ｅｃ−ブ
チル基、ｔ−ブチル基等の０１〜Ｃ４のアルキル基；シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基等のＣｓ　＝　Ｃｂ
のシクロアルキル基又はベンゼン環がハロゲン原子、Ｃ
３〜Ｃ１のアルキル基、Ｃ８〜Ｃ１のアルコキシ基等で
置換されていてもよいフェニル基、ベンジル基、フェネ
チル基若しくは３−フエニルブロビル基等のアラルキル
基が好ましい。

Ｒ８及びＲ３としては、Ｒ３が水素原子を表わし、Ｂｔ
が０３〜Ｃ２゜のアルキル基；Ｃ１〜Ｃ１Ｏのアルコキ
シ基；Ｃ３〜Ｃ６のシクロアルキル基；メチルチオ基、
エチルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基、ペンチ
ルチオ基等のＣ３〜Ｃ５のアルキルチオ基；フェニル基
又はベンゼン環がハロゲン原子、Ｃ８〜Ｃ３のアルキル
基、Ｃ０〜Ｃ１のアルコキシ基等で置換されていてもよ
いフェノキシ基、ベンジルオキシ基、フェネチルオキシ
基、３−フェニルプロポキシ基等のフェノキシ基若しく
はアラルキルオキシ基を表わし、特にＲ２の置換位置が
バラ位のものが好ましい。

また、Ｒ４としては、Ｒ１と同様のＣ，−Ｃ４のアルキ
ル基；Ｃ％””Ｃｂのシクロアルキル基又はベンゼン環
がハロゲン原子、Ｃ，−Ｃ３のアルキル基、Ｃ８〜Ｃ３
のアルコキシ基等で置換されていてもよいベンジル基、
フェネチル基若しくは３−フェニルプロピル基等のアラ
ルキル基が好ましい。

上記化合物の薬学的に許容し得る塩としては、ナトリウ
ム、カリウム等のアルカリ金属との塩；マグネシウム、
カルシウム等のアルカリ土類金属との塩が挙げられる。

かかる本発明の４−イミダシリン系化合物の具体例とし
ては、例えば下記表１１表２及び表３に示すような化合
物が挙げられる。なお、表中のＲ２及びＲ３の置換基の
欄で各置換基の頭に付された記号「ｏＪ　ｒｍ」　「ｐ
」はそれぞれＦオルトＪ、「メタ」および「バラ」を表
わすものであり、４−イミダシリン環に結合した置換フ
ェニル基における４−イミダシリン環に対する置換位置
を表わす。

本発明の４−イミダシリン−２−オン誘導体は種々の方
法により合成することができる。このうち置換フェニル
基を５位、Ｒ４を４位に有する下記（■）式で表わされ
る化合物は、次の合成経路により合成できる。

合成経路中のＲ１、Ｒｚ　、　　Ｒｓ及びＲ４は前記（
Ｉ）式及び（ＩＩ）式において定義したとおりであり、
二Ｂは塩基を表わし、Ａは酸を表わす。

ルー１−　Ａでは、（ＩＶ）式で表わされるα−アミノ
ケトン誘導体の塩酸塩を塩基の存在下イソシアナートと
反応させ、（Ｖ）式で表わされるケトウレアを得る。こ
の際の反応溶媒としては（ＩＶ）式の原料及びイソシア
ナートと反応しない溶媒を使用できるが、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の炭化水素系溶媒；エーテル、イソ
プロピルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジ
オキサン等のエーテル系溶媒；アセトン、メチルエチル
ケトン等のケトン系溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル等の
エステル系溶媒が好ましい。反応温度は一２０°Ｃ−溶
媒の沸点の間の温度で実施すればよく、特に０〜８０°
Ｃで実施することが好ましい。用いる塩基としては、炭
酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基；トリエ
チルアミン、ピリジン等の有機塩基が好ましい。こうし
て得られた（Ｖ）式のケトウレアを閉環反応に付す事に
より、（■）式で表わされる４−イミダシリン−２−オ
ン誘導体を合成できる。

この反応において酸の使用は必須ではないが、硫酸、リ
ン酸等の無機酸；トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸
、ｆ）−）ルエンスルホン酸等の有機酸；塩化アルミニ
ウム、四塩化スズ等の無機ルイス酸を使用してもよい。

また反応溶媒の使用も必須ではないが、（Ｖ）式のケト
ウレア及び上記の酸と反応しない溶媒を用いてもよく、
たとえば前述の炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ケト
ン系Ｗｌ　媒、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましい。反
応温度は、０〜２５０℃が好ましい。

一方ルートＢでは、（ＩＶ）式のα−アミノケトン誘導
体の塩酸塩を、炭酸ジエチル、クロロギ酸エチル、クロ
ロギ酸メチル等のアシル化剤を用いて、（Ｖｌ）式で表
わされるケトカルバメート誘導体を得る。この反応にお
いて、溶媒は前述の炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、
ハロゲン化炭化水素系溶媒が好ましく、反応温度はＯ〜
１００″Ｃが好ましい。こうして得られた（Ｖｌ）式の
ケトカルバメート誘導体を１級アミンと反応させること
により、（■）式の４−イミダシリン−２−オン誘導体
を合成できる。この反応において、溶媒は用いなくても
よいが、前述の炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等のアミド系
溶媒を使用してもよい。

反応温度は０〜２５０°Ｃが好ましい。この反応におい
て、触媒として前述の酸または塩基を用いることが好ま
しい。

置換フェニル基を４位、Ｒ４を５位に有する（Ｘ）式で
表わされる化合物は、次の合成経路により合成できる。

（■） Ｒ１ （ＩＸ） １ （Ｘ） 〔式中、Ｒ１、ＲＺ　、　　Ｒ３及びＲ４ば既に定義し
たとおりである。〕 即ち、（■）式で表わされるα−ブロモケトン誘導体と
、１級アミンとから合成できる（ＩＸ）式で表わされる
α−アミノケトン誘導体の塩酸塩をシアン酸カリウム等
のシアン酸塩と反応せさることにより、（Ｘ）式で表わ
される４−イミダシリン−２−オン誘導体を得ることが
できる。この反応における溶媒は、水又はメタノール、
エタノール等のアルコール系溶媒が好ましく、反応温度
は０°Ｃ〜溶媒の沸点の間で実施すればよいが、０〜８
０°Ｃが特に好ましい。

このようにして合成される本発明化合物は、公知の分離
、精製手段（例えばシリカゲルクロマトグラフィー、再
結晶等）により容易に単離することができる。

また、上記４−イミダシリン−２−オン誘導体は、容易
にケト−エノール変換する。本発明においては、ケト型
、エノール型のいずれであってもよい。

本発明化合物は、顕著な脂質過酸化抑制作用、ラジカル
捕捉作用および記憶障害改善作用を有する。即ち、後述
の実施例の記載からも明らかなように、本発明化合物は
、現在臨床上で記憶障害等の脳血管障害治療薬として用
いられているイデベノン、ジヒドロエルゴトキシンより
も、ラット脳ホモジネートを用いた試験官内実験で、よ
り強力な脂質過酸化抑制作用やラジカル捕捉作用を示し
、またマウスを用いた受動回避試験モデルにおいて、記
憶障害の改善作用を示し、しかも毒性が低い化合物であ
る。

かかる本発明化合物を臨床に応用するに際し、治療上有
効な成分の担体成分に対する割合は、１重量％から９０
重量％の間で変動させうる。例えば本発明化合物は顆粒
剤、細粒剤、散剤、錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤
、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又は液剤等の剤形にして経
口投与してもよいし、注射剤として静脈内投与、筋肉内
投与又は皮下投与してもよい。また、坐剤として用いる
こともできる。また、注射用の粉末にして用時調製して
使用してもよい。経口、経腸、非経口に適した医薬用の
有機又は無機の、固体又は液体の担体若しくは希釈剤を
本発明薬剤を調製するために用いることができる。固形
製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば
乳糖、蔗糖、デンプン、タルク、セルロース、デキスト
リン、カオリン、炭酸カルシウム等が用いられる。経口
投与のための液体製剤、即ち、乳剤、シロップ剤、懸濁
剤、液剤等は、−船釣に用いられる不活性な希釈剤、例
えば水又は植物油等を含む。この製剤は、不活性な希釈
剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、
芳香剤、着色剤又は保存剤等を含むことができる。液体
製剤にしてゼラチンのような吸収されうる物質のカプセ
ル中多こ含ませてもよい。非経口投与の製剤、即ち、注
射剤、坐剤等の製造に用いられる溶剤又は懸濁化剤とし
ては、例えば水、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、
レシチン等が挙げられる。また本発明化合物は、シクロ
デキストリンとの包接化合物を形成することによって、
またリポソームに組み込むことによっても用いることが
できる。坐剤に用いられる基剤としては、例えばカカオ
脂、乳化カカオ脂、ラウリン脂、ライテップゾール等が
挙げられる。製剤の調製方法は常法によればよい。

臨床投与量は、経口投与により用いられる場合には、成
人に対し本発明の化合物として、一般には、１日量０．
０１〜１０００ｍｇであり、好ましくは０．０１〜１０
０ｍｇであるが、年令、病態、症状により適宜増減する
ことが更に好ましい。前記１日量の本発明薬剤は、１日
に１回、又は適当な間隔をおいて１日に２若しくは３回
に分けて投与してもよいし、間欠投与してもよい。

また、注射剤として用いる場合には、成人に対し本発明
の化合物として、１同量０．００１〜１００ｍｇを連続
投与又は間欠投与することが好ましい。

〔本発明の効果〕

本発明化合物は顕著な脂質過酸化抑制作用やラジカル捕
捉作用を有し、さらに記憶障害に対する改善作用を有し
ているため、諸種虚血性疾患もしくはそれに基づく諸種
疾患、即ち、脳梗塞、脳卒中等の脳血管障害、又はそれ
に基づく脳機能低下、血管性痴呆、加齢に伴う脳血管組
織病変等の諸種脳疾患；心筋梗塞、心不全等心筋虚血に
基づく諸種心臓の疾患；虚血性腎障害、虚血性消化器障
害、アテローム性動脈硬化症及び肺酸素毒性等のような
諸種末梢循環障害や炎症性変化のみならず多発梗塞性脳
動脈硬化症にもとづく痴呆及びアルツハイマー型痴呆を
含む神経変性疾患の予防又は治療剤として有用であると
考えられる。

〔発明の実施例〕

以下に、本発明を合成例、実施例及び試験例に基づいて
更に詳細に説明するが、これらは、本発明の範囲を何ら
制限するものではない。合成例及び実施例中の’ｍ、　
　ｐ、Ｊ、「ＩＲ，、ｒＮＭＲＪ及びｒＭＳ、の記号は
各々「融点」、［赤外吸収スペクトル」、「核磁気共鳴
スペクトルｊ及び「質量分析」を表わし、クロマトグラ
フィーによる分離の箇所に記載されている溶媒の割合は
体積比を示し、ｒｌＲＪは特別の記載が無い場合はＫＢ
ｒＢｒ法で測定したものであり、ｒＮＭＲＪのカッコ内
の溶媒は測定溶媒を示している。

合成例１ ４′−イソアミルオキシ−２−トリフルオロアセチルア
ミノプロピオフェノンの合成 ４′−イソアミルオキシプロピオフェノン１０゜０　ｇ
　（４５，５ｍｍｏｆｆｉ）をクロロホルム１００ｍＡ
に溶かし、ここに水冷下で臭素７．６３ｇ（４７，７ｍ
ｍｏｊ２）を滴下した。３時間攪拌し、臭素の色が消失
したのを確認した後、反応液を水にあけ、ジクロロメタ
ンで抽出を行った。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去して、粗ブロム
化生成物を得た。これを精製することなくアセトン１０
０ｍｊ２に溶かし、ここにトリフルオロアセトアミド１
０．２ｇ（９０ｍｍｏｆ）、無水炭酸カリウム１２．４
ｇ（９０ｍｍｏｆ）を加え、１．５時間加熱還流した。

冷却後、アセトンを留去し、ジクロロメタンで抽出した
。

抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで
乾燥して、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製して、標記化合物４．４４ｇ（収率
２９％）を得た。

ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２ｓ　）δ（ｐｐｍ）　　：　７．９
６　（ｄ。

２Ｈ，９Ｈｚ）、６．９８　（ｄ、２Ｈ，９Ｈｚ）。

５．４８　（ｔ、ＩＨ，７Ｈｚ）、４．０８　（ｔ、２
Ｈ６，７）ｒｚ）、１．６５〜１．９５　　（ｍ、３Ｈ
）、１．５２　　（ｄ、３Ｈ，７Ｈｚ）、０．９８　　
（ｄ、６Ｈ，６゜５Ｈｚ） 合成例２ ２−アミノ−４′−イソアミルオキシプロピオフェノン
塩酸塩の合成 前記の合成例１で得た４′−イソアミルオキシ２−トリ
フルオロアセチルアミノプロピオフェノン４．０　ｇ　
（１２，１＋＋ｍｏｊ２）をエタノール５０ｍ１に溶解
し、ここに濃塩酸１０ｍ１を加え、４゜０時間加熱還流
した。エタノールを留去し、生成した結晶をろ別し、ク
ロロホルムにて洗浄することにより、標記化合物２．２
５ｇ（収率６９％）を得た。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ　）　　δ　（ｐｐｍ）　：　８
．５７　（ｓ。

３Ｈ）、８．０４　（ｄ、２Ｈ，９Ｈｚ）、７．１１（
ｄ、２Ｈ，９Ｈｚ）、５．０５　（ｑ、ＩＨ，７Ｈｚ）
、４．１３　（ｔ、２Ｈ，７Ｈｚ）、１．８０（ｈｅｐ
、ＬＨ，７Ｈｚ）、１．６５　（ｑ、２Ｈ。

７ｌ−１ｚ）、１．４４　（ｄ、３Ｈ，７Ｈｚ）、０．
９４（ｄ、６Ｈ，７Ｈｚ） 実施例１ １−シクロへキシル−５−（４’　−イソアミルオキシ
フェニル）−４−メチル−４−イミダシリン−２−オン
（化合物番号９４）の合成前記の合成例２で得た２−ア
ミノ−４′−イソアミルオキシプロピオフェノン塩酸塩
、５４３ｍｇ（２，０ｍｍｏｌ）を水冷下でアセトン２
０ｍ１！、に懸濁させ、ここにシクロヘキシルイソシア
ナート２７５ｍｇ　（２，２ｍｍｏｆ　）を加えた。次
いでトリエチルアミン１．１１ｍｊ２　（８，０ｍｍｏ
ｆ）を加え、徐々に室温まで昇温しつつ、３時間攪拌し
た。この後、トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、さらに１
時間攪拌し、減圧下で溶媒を留去した。クロロホルムで
抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水で洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去する
ことにより、粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマ
トグラフィーにより精製して、標記化合物５２０ｍｇ（
収率７６％）を得た。

ｍ、ｐ、：　１９８〜２００°Ｃ ＩＲ（ｃｍ−’）　　：　１６７５，１５２０．　１３
７５゜１２５０、　１１８Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　）δ　（ｐｐｍ　）　　：　９
．１１　　（ｓ。

ＩＨ）、７．１４　　（ｄ、２Ｈ，８，７１（ｚ）、６
．９３（ｄ、２Ｈ，８，７Ｈｚ）、４．０３　　（ｔ、
２Ｈ，６゜７　Ｈｚ　）　、　　３．４〜３．６　　（
ｍ、　　Ｉ　Ｈ）　、　　２．０〜２．３（ｍ、２Ｈ）
、１．９３　　（ｓ、３Ｈ）、１．８７　　（ｈｅｐ、
ＩＨ，６，５Ｈｚ）、１．４〜１．８　　（ｍ、８Ｈ）
。

１．０〜１．３　　（ｍ、　　２Ｈ）　、　　０．９９
　　（ｄ、　　６Ｈ，６゜５Ｈｚ） 実施例１と同様の方法により、表１に記載の化合物番号
３〜３３．５４〜６１．７８〜８０．８７．９５〜１２
１．１２５〜１３０及び１３８〜１４２の化合物を合成
した。

実施例２ ５−　（４’　−ｎ−ブチルフェニル）−１，４ジメチ
ル−４−イミダシリン−２−オン（化合物番号２）の合
成 ２−アミノ−４′−ｎ−ブチルプロピオフェノン塩酸塩
５．３６　ｇ　（２２，２ｍｍｏＩ！、）を水冷下でア
セトン１８０ｍｆに懸濁させ、ここにメチルイソシアナ
ート１．６１　ｇ　（２８，２ｍｍｏｌ２）を加えた。

次いでトリエチルアミン４．４９　ｇ　（４４，５ｍｍ
ｏｆ）を加え、同温度で４０分間攪拌した。この後、ト
リフルオロ酢酸１６ｍｆｆ１を加え、室温で５時間攪拌
し、減圧下溶媒を留去した。ジクロロメタンで抽出を行
い、水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して粗生成物を得、これをカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム／エタノール＝
５０／１）及び再結晶（ヘキサン−酢酸エチル）により
精製して、標記化合物３．８５ｇ（収率７１％）を得た
。

ｍ、ｐ、：　１８０〜１　Ｂｏ、５°ＣＩＲ（ｃｍ−’
）：　１６８０，１５２０，１４４０゜１３９０．７５
Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２３　）　　δ　（ｐｐｍ　）　　：
　７．２８　（ｄ。

２Ｈ，８Ｈｚ）、７．１６　（ｄ、２Ｈ，８Ｈｚ）。

３．２２　（ｓ、３Ｈ）、２．６６　（ｔ、２Ｈ，８Ｈ
ｚ）。

２．１０　（ｓ、　　３Ｈ）　、　　１．６〜１．８　
（ｍ、　　２Ｈ）　。

１．３〜１．５　（ｍ、　　２Ｈ）　、　０．９５　（
ｔ、　、３Ｈ，７Ｈｚ） ＭＳ　　（ｍ／ｅ）：２４４　　（Ｍ”）、２０１．　
１４４．１１６ 実施例３ １−ベンジル−５−（４’　−ｎ−ブチルフェニル）−
４−メチル−４−イミダシリン−２−オン（化合物番号
１３７）の合成 ２−アミノ−４′−ｎ−ブチルプロピオフェノン塩酸塩
４．４１　ｇ　（１８，３ｍｍｏりを水冷下アセトン１
８０ｍ！！、に懸濁させ、ここにベンジルイソシアナー
ト３．０３　ｇ　（２２，８ｍｍｏｆ）を加えた。

次いでトリエチルアミン３．８３　ｇ　（３７，９ｍｍ
ｏｌ２）を加え、同温度で５０分間攪拌した。この後ト
リフルオロ酢酸１２ｍ２を加え、室温で一夜攪拌した。

減圧下で溶媒を留去し、ジクロロメタンで抽出し、水及
び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去して粗生成物を得、これをカラムクロ
マトグラフィー（クロロホルム／エタノール＝δＯ／１
）及び再結晶（酢酸エチル）により精製して、標記化合
物４．７６ｇ（収率８１％）を得た。

ｍ、ｐ、：１５５．５〜１５６°Ｃ ＩＲ（ｃｍ−’）：１６７５，１５２０，１４１５゜１
４００．１３６Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２．）　　δ　（ｐｐｍ　）　　：　
７．　Ｏ〜７．３（ｍ、９Ｈ）、４．７９　（ｓ、２Ｈ
）、２．６１　（ｔ。

２Ｈ，８Ｈｚ）、２．０４　（ｓ、３Ｈ）、１．５〜１
゜８　（ｍ、　　２Ｈ）　、　　１．２〜１．５　（ｍ
、　　２Ｈ）　、　０．９４　（ｔ、３Ｈ，７Ｈｚ） 実施例４ ５−（４’−シクロへキシルフェニル）−１−イソプロ
ピル−４−メチル−４−イミダシリン−２−オン（化合
物番号７７）の合成 ２−アミノ−４′−シクロへキシルプロピオフェノン塩
酸塩４７７ｍｇ　（１，７８ｍｍｏｆ）を水冷下でアセ
トン３０ｍ１に懸濁させ、ここにイソプロビルイソシア
ナー）　１９　Ｂｍｇ　（２，３３ｍｍｏｆ）を加えた
。次いでトリエチルアミン５３３ｍｇ（５，２８ｍｍｏ
ｆ）を加え、同温度で１時間攪拌した。この後トリフル
オロ酢酸２ｍｆを加え、室温にて２日間攪拌した。減圧
下で溶媒を留去し、ジクロロメタンで抽出し、水及び飽
和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去して粗生成物を得、これをカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム／エタノール−５０／１）及
び再結晶（エタノール−クロロホルム）により精製して
、標記化合物３５１ｍｇ（収率６６％）を得た。

ｍ、ｐ、：２７４°Ｃ ＩＲ（ｃｍ−’）：１６８０，１５２０，１４５０゜１
４１０．１３Ｂ０，１３６０，１３３０，１２００．１
１５５ ＮＭＲＣＣＤＣｌ３　）　　δ　（ｐｐｍ　）　　：　
９．３９　（ｓ。

ＩＨ）、７．２９　（ｄ、２Ｈ，９Ｈｚ）、７．１５（
ｄ、２Ｈ，９Ｈｚ）、３．９〜４．１　（ｍ、ＬＨ）。

２．４〜２．６　（ｍ、　　２Ｈ）　、　　１．９６　
（ｓ、　　３Ｈ）　。

１．７〜２．２　（ｍ、　　６Ｈ）　、　　１．４１　
（ｄ、　　６Ｈ，７Ｈｚ）、１．２〜１．６　（ｍ、２
Ｈ）実施例５ １−シクロへキシル−５−（，４−ビフェニル）−４−
メチル−４−イミダシリン−２−オン（化金物番号９３
）の合成 ２−アミノ−４′−フェニルプロピオフェノン塩酸塩５
７７ｍｇ　（２，２１ｍｍｏＩ！、）を水冷下でアセト
ン３０ｍ１．に懸濁させ、ここにシクロヘキシルイソシ
アナート３３４ｍｇ　（２，６７ｍｍｏｆ　）を加えた
。次いでトリエチルアミン６０８ｍｇ　（６，０２ｍｇ
）を加え、同温度で４５分間攪拌した。この後トリフル
オロ酢酸２ｍ１．を加え、室温にて一夜攪拌した。減圧
下で溶媒を留去し、ジクロロメタンで抽出し、水及び飽
和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去して粗生成物を得、これを再結晶（エタノ
ール−クロロホルム）により精製して、標記化合物６２
９ｍｇ（収率８６％）を得た。

ｍ、ｐ、：２４８°Ｃ ＩＲ（Ｃ１ｌ＋−’）：１６７０．１４８５，１４５０
１４０５．１３６５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃｌ　ｓ　）　　δ　（ｐｐｍ　）
　　：　９．４１　（ｓ。

ＩＨ）　、　７．２〜７．７　（ｍ、　　９Ｈ）　、　
３．４〜３．７（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）　、　２．１〜２．
５　（ｍ、　　２Ｈ）　、　　２．０２（ｓ、　　３Ｈ
）、　　１．４〜２．０　　（ｍ、　　６Ｈ）、　　１
．０〜１．４　　（ｍ、　　２Ｈ） 実施例６ ■−シクロへキシル−４−メチル−５−（４’−フエノ
キシフエニル）−４−イミダシリン−２−オン（化合物
番号１２３）の合成 ２−アミノ−４′−フェノキシプロピオフェノン塩酸塩
４５９ｍｇ　（１，６５ｍｍｏｆ）を水冷下でアセトン
３０ｍ１に懸濁させ、ここにシクロヘキシルイソシアナ
ー）２７Ｂｍｇ（２，２２ｍｍｏｊ２）を加えた。次い
でトリエチルアミン４７６ｍｇ　（４，７１ｍｍｏ　ｉ
、　）を加え、同温度で５０分間攪拌した。この後トリ
フルオロ酢酸１．５　ｍ　ｌを加え、室温にて３日間攪
拌した。減圧下で溶媒を留去し、ジクロロメタンで抽出
し、水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して粗生成物を得、これをカ
ラムクロマトグラフィー（クロロホルム／エタノール＝
５０／１）及び再結晶（酢酸エチル）により精製して、
標記化合物５２０ｍｇ（収率９０％）を得た。

ｍ、ｐ、：１９８°Ｃ ＩＲ（ｃｍ−リ　：１６７０，１５８５，１５１０゜１
４９０、　１３６５．　１２４０．　１１６ＯＮＭＲ（
ＣＤＣｆ、）　　δ　（ｐｐｍ　）　　：　９．７３　
　（ｓ。

ＬＨ）　、　　７．０〜７．４　　（ｍ、　　９Ｈ）　
、　　３．１７　　（ｓ。

３Ｈ）、２．０８　　（ｓ、３Ｈ） 実施例７ ５−（４’−ベンジルオキシフェニル）−１−シクロへ
キシル−４−メチル−４−イミダシリン−２−オン（化
合物番号１２４）の合成２−アミノ−４′−ベンジルオ
キシプロピオフェノン塩酸塩３４９ｍｇ　（１，２０ｍ
ｍｏｌ　）を水冷下でアセトン３０ｍ１に懸濁させ、こ
こにシクロヘキシルイソシアナート２０４ｍｇ　（１，
６２ｍｍｏｆ　）を加えた。次いでトリエチルアミン３
７７ｍｇ（３゜７３ｍｍｏＩｌ）を加え、同温度で１時
間攪拌した。

この後トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温にて６日間
攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、ジクロロメタンで抽
出し、水及び飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して粗生成物を得、これを
カラムクロマトグラフィー（クロロホルム／エタノール
＝５０／１）及び再結晶（エタノール−クロロホルム）
によす精製して、標記化合物２４０ｍｇ（収率５５％）
を得た。

ｍ、ｐ、　　：２６２°Ｃ ＩＲ（Ｃｍ−’）：１６７０，１５１０，１４５０．１
３７５．１２８０，１２４０．１１７５ＮＭＲ（ＣＤ（
１，）　　δ　（ｐｐｍ　）　　：　７．６２　（ｓ。

ＩＨ）　、　７．２〜７．５　（ｍ、　　５Ｈ）　、　
７．１６　（ｄ。

２Ｈ，９Ｈｚ）、７．０２　（ｄ、２Ｈ，９Ｈｚ）。

５．１１　（ｓ、　　２Ｈ）　、　３．４〜３．６　（
ｍ、　　ＩＨ）。

２．０〜２．３　（ｍ、　　２Ｈ）　、　　１．９１　
（ｓ、　　３Ｈ）　。

１．５〜１．８　（ｍ、　　６Ｈ）　、　　１．０〜１
．３　（ｍ、　　２Ｈ）実施例日 １−シクロへキシル−５−（４’　−デシルオキシフェ
ニル）−４−メチル−４−イミダシリン−２−オン（化
合物番号１２２）の合成 ２−アミノ−４′−デシルオキシプロピオフェノン塩酸
塩５００ｍｇ　（１，４６ｍｍｏｌ２　）を氷冷下でア
セトン３０ｍＪ２に懸濁させ、ここにシクロヘキシルイ
ソシアナート２０１ｍｇ　（１，６１ｍｍｏｆ！、）を
加えた。次いでトリエチルアミン５９０ｍｇ　（５，８
４ｍｍｏｆ）を加え、同温度で１時間攪拌した。この後
トリフルオロ酢酸２ｍｌを加え、室温にて一夜攪拌した
。減圧下で溶媒を留去し、エーテルで抽出し、水及び飽
和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去して粗生成物を得、これをカラムクロマト
グラフィー（クロロホルム／エタノール＝５０／１）に
より精製して、標記化合物２３５ｍｇ（収率３９％）を
得た。

ｍ、Ｐ、：１３７〜１３８°Ｃ ＩＲ（ＣＩｌ！−’）：１６７０．１５２０，１３７５
゜１２Ｂ５，１２５０．１１８Ｏ ＮＭＲ（ＣＤ（１，）δ（ｐｐｍ）　：　７．１８　（
ｄ。

２Ｈ，９Ｈｚ）、６．９５　（ｄ、２Ｈ，９Ｈｚ）。

３．９６　（ｔ、２Ｈ，７Ｈｚ）、３．１３　（ｓ。

３Ｈ）、　２．０５　Ｃｓ、　　３Ｈ）　、　　１．８
１　（ｑｕｉｎｔｅｔ。

２Ｈ，７Ｈｚ）、１．２〜１．６　（ｍ、１４Ｈ）、０
゜８８　（ｔ、３Ｈ，７Ｈｚ） 合成例３ ４′−ｎ−へキシル−２−Ｎ−メトキシカルボニルアミ
ノプロピオフェノンの合成 ２−アミノ−４′−ｎ−へキシルプロピオフェノン塩酸
塩８１５ｍｇ　（３，０２ｍｍｏｆ２　）を水冷下でア
セトン１０ｍｌに懸濁させ、ここにクロロギ酸メチル０
．５５ｍｊ２　（７，２５ｍｍｏｆ）を加えた。次いで
トリエチルアミン０．８４ｍｊ２　（６，０４ｍｍｏｆ
）を加えて室温まで昇温し、３時間攪拌した。アセトン
を留去し水を加えて、エーテルで抽出を行った。無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を留去して、標
記粗生成化合物８５８ｍｇを得た。

実施例９ ■、４−ジメチルー５−（４’−ｎ−ヘキシルフェニル
）−４−イミダシリン−２−オン（化合物番号１）の合
成 前記の合成例３で得た４’　−ｎ−へキシル−２−Ｎ−
メトキシカルボニルアミノプロピオフェノン８５８ｍｇ
及びメチルアミン塩酸塩９９２ｍｇ（１４，７ｍｍｏｆ
）とをジメチルホルムアミド２ｍ！！、に溶かし、１７
０°Ｃにて１０時間攪拌した。この後、水を加えて酢酸
エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下で溶媒留去して得た粗生成物をシリカゲルクロマト
グラフィーにて精製して、標記化合物４５ｍｇ（収率６
％）を得た。

ｍ、　　ｐ、　　：　１２２〜１２３’ＣＩＲ（ｃｍ−
１）：１６８０，１５１７，１４４０゜３９Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｆ３　）　　δ（ｐｐｍ）　：　７．２
７　（ｄ。

２Ｈ，８Ｈｚ）、７．１７　（ｄ、２Ｈ，８Ｈｚ）。

３．１６　（ｓ、３Ｈ）、２．６４　（ｔ、２Ｈ，８Ｈ
ｚ）。

２．０８　（ｓ、　　３Ｈ）　、　　１．６〜１．８　
（ｍ、　　２Ｈ）　。

１．２〜１．５　（ｍ、　　６Ｈ）　、　０．８〜１．
０　（ｍ、　　３Ｈ）合成例４ ４′−ｎ−ブチル−２−シクロヘキシルアミノプロピオ
フェノン塩酸塩の合成 ２−ブロモ−４′−ｎ−ブチルプロピオフェノン２７１
３ｍｇ　（１０，Ｉ　ｎ＋ａ＋ｏｊｌり及びシクロヘキ
シルアミン３９９９Ｂ　（４０，３ｍｍｏｌ２）をテト
ラヒドロフラン４０ｍｆに溶解した。次いで反応液を２
．５時間加熱還流した。減圧下で溶媒を留去し、１０％
塩酸を加えた。生じた沈澱をエーテルで洗浄し、減圧下
で乾燥することにより、標記化合物１７７ｍｇ（収率５
４％）を得た。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩｔ、：ｌ　）δ（ｐｐｍ）　：
　７．９０　（ｄ。

２Ｈ８Ｈｚ）、７．３６　（ｄ、２Ｈ，８Ｈｚ）。

４．９〜５．１　（ｍ、　　Ｉ　Ｈ）　、　２．９〜３
．２　（ｍ、　　Ｌ　Ｈ）　。

２．７０　（ｔ、２Ｈ，８Ｈｚ）、２．０〜２．３　（
ｍ。

２Ｈ）、１．９０　（ｄ、３Ｈ，７Ｈｚ）、１．５〜２
゜０　（ｍ、　　８Ｈ）　、　　１．０〜１．４　（ｍ
、　　４Ｈ）　、　　０．９４　（ｔ、３Ｈ，７Ｈｚ） 実施例１０ ４−（４’−ｎ−ブチルフェニル）−１−シクロヘキシ
ル−５−メチル−４−イミダシリン−２−オン（化合物
番号２０５）の合成 前記の合成例４で得た４′−〇−ブチルー２−シクロヘ
キシルアミノプロピオフェノン塩酸塩１７６８ｍｇ　（
５，５ｍｍｏｆ　）を水３０ｍｆに懸濁させ、ここにシ
アン酸カリウム９１４ｍｇ’（１１，３ｍｍｏｌの水溶
液（１０ｍｊｌりを加えた。溶液を窒素下で１時間加熱
還流し、濃塩酸２ｍ／！を加え、さらに１時間加熱還流
した。ジクロロメタンで抽出し、１０％塩酸で洗浄後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧上溶媒留去し、
酢酸エチルより再結晶することにより、標記化合物１５
５ｍｇ’（収率９％）を得た。

ｍ、ｐ、：２３６°Ｃ ＩＲ（ｃｍ−’）：１６７０，１５２０，１４５０゜１
４１０．１３８５．１３６５ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　ＣＩｔ　ｓ　）δ（ｐｐｍ）ニア、
６４　（ｓ。

Ｌ　Ｈ）　、　　７．２〜７．３　（ｍ、　　４　Ｈ）
　、　　３．８〜４．０（ｍ、ＩＨ）、２．６２　（ｔ
、２Ｈ，８Ｈｚ）、２゜２３　（ｓ、３Ｈ）、２．１〜
２．３　（ｍ、２Ｈ）、１゜７〜２．０　（ｍ、６Ｈ）
、１．５〜１．７　（ｍ、２Ｈ）。

１．２〜１．５　（ｍ、　　４Ｈ）　、　　０．９３　
（ｔ、　　３Ｈ，７Ｈｚ） 実施例１１ ５−（４’−シクロへキシルフェニル）−１゜４−ジメ
チル−２−ヒドロキシイミダゾールナトリウム塩（化合
物番号２１７）の合成 ５−　（４’−シクロへキシルフェニル）−１゜４−ジ
メチル−４−イミダシリン−２−オン５４（１＋ｇ　（
２，０ｍｍｏｆ　）をジオキサン３０ｍ１に溶解し、こ
こに水酸化ナトリウム８０ｍｇ　（２，０ｍｍｏｌの水
１ｍ１．溶液を加えて、１．５時間室温で攪拌した。そ
の後生成した結晶をろ別し、標記化合物２８０Ｉｌ１ｇ
（収率４８％）を得た。

ｍ、ｐ、：＞３００°Ｃ ＩＲ（ｅｌｌ−’）：１６０３．１５５０，１５１５゜
１４・４０．１３８５．１３１０ 実施例１２ 脂質過酸化抑制作用 （ａ）脳ホモジエネートの作製 ウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットを用い、以下
の操作手順に従って脳ホモジエネートを作製した。ベン
トパルビタールナトリウム４５ｍｇ／ｋｇの腹腔内投与
で麻酔下に開胸し、左心室からポリエチレンチューブを
大動脈内に挿入し固定した。次いで、このチューブを介
して氷冷した５０ｍＭリン酸塩緩衝生理食塩水（ｐＨ７
，４）　　（以下ｒＰＢＳＪという。）で脳潅流を行い
、全脳を摘出した。小脳を除去後、大脳の湿重量を測定
し、その９倍量のＰＢＳを加え、氷水中においてテフロ
ンホモジエナイザーで破砕し均質化した。この脳ホモジ
エネートを４°Ｃにおいて２２０　Ｏｒ、ｐ、ｍ、で１
０分間遠心分離後、上清部０．３　ｍ　ｌを共栓付遮光
試験管に分取し、薬物評価用脳ホモジエネートとした。

（ｂ）被験薬の評価 （ａ）で調製した脳ホモジエネートにＰ　Ｂ　３０゜６
ｍｆ及び被験薬のエタノール溶液１０μ！（０，３〜１
００μ門の公比３での最１ｐ：濃度）を添加し、３７℃
の温浴中で３０分間加温した。次いで、３５％過塩素酸
水溶液２００μ！を添加後、４°Ｃにおいて２６０　Ｏ
ｒ、ｐ、ｍ。

で１０分間遠心分離し、上清を得た。また、ブランク測
定用として被験薬のエタノール溶液１０μｌの代りにエ
タノール１０μｌを添加しくブランク）、同様に操作し
た。

（ｃ）過酸化脂質の定量 （ｂ）で得た上清部０．１　ｍ　ｆに８．１％ドデシル
硫酸ナトリウム水溶液０．２　ｍ　ｌ、２０％酢酸緩衝
液（ｐＨ３，５）　１．５ｍｊｌ！、　０．６７％２−
チオバルビッール酸水溶液１．５　ｍ　ｌ及び蒸留水０
、７　ｍ　ｌを加えて混和した。次いで、この混液を沸
騰水浴中で６０分間加熱後、氷水で急速に冷却し、蒸留
水１．０　ｍ　！！、及びピリジン−ブタノール混液（
１：　１５）　５．０ｍｊ２を加え、約３０秒間振盪後
、３０００ｒ、ｐ、ｍ、で１０分間遠心分離し、その上
清部を過酸化脂質測定用試料とした。なお、リボパーオ
キシド−テスト試薬（Ｌｉｐｏｐｅｒｏｘｉｄｅ−ｔｅ
ｓｔ）　（和光純薬■製、１，１，３．３−テトラエト
キシプロパン５ｎｍｏｆ／ｍｆ含有）０．１ｍｚを（ｂ
）で得た脳ホモジエネートの代りに添加し、標準液とし
た。

過酸化脂質は蛍光分光光度計（■日立製作所製２０４型
）を用い、励起波長５１５ｎｍ、蛍光波長５５０ｎｍで
測定し、次式に従って過酸化脂質量（ＴＢＡ（直）を求
めた。

表４　脂質過酸化抑制作用 （その１） Ｆ：標準液の蛍光強度 ｆ：被験薬の蛍光強度 次いで、（ｂ）のブランクのＴＢＡ値に対する被験薬各
濃度の抑制率を求め、最小二乗法に従ってＩＣ，。値を
算出した。結果を表４に示す。

なお表４に対照として既知の脂質過酸化抑制作用を有す
るイデベノン及びジヒドロエルゴトキシン、更に一般式
（１）においてＲｚがｐ−メトキシ基でＲ３が水素原子
である化合物Ａ及び一般式（Ｉ）においてＲ２及びＲ３
が同時に水素原子である化合物Ｂの測定結果を併記した
。

表４ 脂質過酸化抑制作用 （その２） 表４ 脂質過酸化抑制作用 （その４） 表４ 脂質過酸化抑制作用 （その３） 表４ 脂質過酸化抑制作用 （その５） 表４ 脂質過酸化抑制作用 （その６） 表４の結果から明らかなように、本発明化合物の脂質過
酸化抑制作用が対照化合物に比較して優れていることが
分る。

実施例１３ α、α−ジフェニルーβ−ピクリルヒドラジル（ＤＰＰ
Ｈ）ラジカルの捕捉作用 ＤＰＰＨ１００μ列を含むエタノール溶液３ｍｌに、終
濃度が１００μ台となるようにエタノールに溶かした被
験薬を加え、経時的に吸光度（ＯＤ５１６．８ｎｍ）を
測定した。比較薬として同様に調製したビタミンＣ５０
μ阿を用いた。この時のＤＰＰＨラジカル捕捉作用の１
２０分後における作用強度を次式に従って算出した。

２０分後における０Ｄ（５１６，８）の変化ａ：エタノ
ール３０μ２のＯＤ ｂ：ビタミンＣ過剰量添加時のＤＰＰＨのＯＤ Ｃ：被験薬のＯＤ 使用した何れの被験薬も強いＤＰＰＨラジカル捕捉作用
を示した。結果を表５に示す。

表５ 安定ラジカル（ＤＰＰＨ）を用いた ラジカル捕捉作用 実施例１４ 記憶障害改善作用 １群１５匹のマウスを用い、５ｔｅｐ　ｄｏｗｎ型の明
暗弁別法による受動回避反応試験を行なった。用いた明
暗弁別装置は、黒色硬質塩化ビニール類の暗室（奥行３
０ｃｍｘ幅３０ｃｍＸ高さ３１ｃｍ）と、側室として透
明硬質塩化ビニール類の明室（奥行き１５ｃｍｘ幅１０
ｃｍｘ高さ２１ＣＩ１１）から構成されている。明室の
床面ば暗室グリッド面から２ｃｍ上に設置した５ｔｅｐ
　ｄｏｉｖｎ型であり、画室間にギロチンドアを設けた
。このような装置を用い、薬物投与前に一馴化試行を行
なって明室から暗室に移動するまでの反応潜時を測定し
た。

次いで、生理食塩水に溶解したシクロへキシミド（シグ
マ社）　１２０ｍｇ／ｋｇを皮下投与し、その３０分後
に再びマウスを明室に入れ、暗室に移動直後にクリッド
通電（０，５ｍＡ、３秒間）を行なった（獲得試行）。

この獲得試行の２４時間後に１％トラガント溶液に懸濁
した被験薬を経口投与し、動物を明室に入れた。その後
暗室に移動するまでの時間を測定した。対照群には１％
トラガント溶液のみを投与した。

効果の判定は、薬物投与後の明室から暗室に移動するま
での反応潜時が、対照群より統計的に有意に延長された
時、記憶障害改善作用有り（有効）と判断した。有効と
判断された各被験薬の最小量を最小有効量として表６に
示す。

表６ 記憶障害改善作用 （その１） 表６ 記憶障害改善作用 （その２） 表６ 記憶障害改善作用 （その３） 試験例 急性毒性試験 ５ＤＩｉａラツトに本発明の化合物を１％トラガント溶
液に懸濁させたものを経口投与し、７日間１察を行い死
亡数を調べた。そのＬＤｓ。の値を表７に示した。

表７ 製剤例 （１）錠剤 下記成分を常法に従って混合し、 により打錠した。

化合物Ｎα１ 結晶セルロース コーンスターチ 乳　　　糖 ステアリン酸マグネシウム （２）軟カプセル剤 下記成分を常法に従って混合し、 に充填した。

慣用の装置 ０ｍｇ １ｍｇ ３ｍｇ ５ｍｇ １、３　ｍｇ 軟カプセル 化合物Ｎα１ オリーブ油 レシチン ５ ６．５ｍｇ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ）及び／又は一般式（II）▲数式、
   化学式、表等があります▼・・・（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（II） 〔式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基、Ｃ＿３
   〜Ｃ＿８のアルケニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿８のアルキニル
   基、Ｃ＿３〜Ｃ＿８のシクロアルキル基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｘ＾１は水
   素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基ま
   たはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルコキシ基を表わし、ｌは０〜
   ３の整数を表わす。）で表わされる基を表わし、Ｒ＾２
   及びＲ＾３は各々独立して水素原子、Ｃ＿３〜Ｃ＿２＿
   ０のアルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿２＿０のアルケニル基、
   Ｃ＿３〜Ｃ＿２＿０のアルキニル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿２＿
   ０のアルコキシ基、Ｃ＿３〜Ｃ＿２＿０のアルケニルオ
   キシ基、Ｃ＿３〜Ｃ＿２＿０のアルキニルオキシ基、Ｃ
   ＿３〜Ｃ＿８のシクロアルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０
   のアルキルチオ基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｘ＾２は水
   素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基ま
   たはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルコキシ基を表わし、ｍは０〜
   ３の整数を表わす。）で表わされる基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｘ＾３は水
   素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基ま
   たはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルコキシ基を表わし、ｎは０〜
   ３の整数を表わす。）で表わされる基を表わす、但し、
   Ｒ＾２とＲ＾３は同時に水素原子を表わさない。また、
   Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿６のアルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿８
   のシクロアルキル基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｘ＾４は水
   素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基ま
   たはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルコキシ基を表わし、ｐは１〜
   ３の整数を表わす。）で表わされる基を表わす。〕で表
   わされる４−イミダゾリン系化合物及びその薬学的に許
   容し得る塩。
2. （２）Ｒ＾１がＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基、Ｃ＿５〜
   Ｃ＿６のシクロアルキル基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｘ＾１は水
   素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基ま
   たはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルコキシ基を表わし、ｌは０〜
   ３の整数を表わす。）で表わされる基を表わし、Ｒ＾２
   がＣ＿３〜Ｃ＿２＿０のアルキル基、Ｃ＿３〜Ｃ＿２＿
   ０のアルコキシ基、Ｃ＿５〜Ｃ＿６のシクロアルキル基
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿５のアルキルチオ基、フェニル基または
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｘ＾３は水
   素原原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基
   またはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルコキシ基を表わし、ｎは０
   〜３の整数を表わす。）で表わされる基を表わし、Ｒ＾
   ３は水素原子を表わし、Ｒ＾４はＣ＿１〜Ｃ＿４のアル
   キル基、Ｃ＿５〜Ｃ＿６のシクロアルキル基または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中、Ｘ＾４は水
   素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基ま
   たはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルコキシ基を表わし、ｐは１〜
   ３の整数を表わす。）で表わされる基を表わすことを特
   徴とする請求項１記載の化合物。
3. （３）Ｒ＾４の置換位置が４位であることを特徴とする
   請求項２記載の化合物。
4. （４）Ｒ＾２の置換位置がパラ位であることを特徴とす
   る請求項２又は３のいずれかに記載の化合物。