JP2010536757A - 5−HT2Aセロトニン受容体に関連した障害の治療のための5−HT2Aセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 - Google Patents
5−HT2Aセロトニン受容体に関連した障害の治療のための5−HT2Aセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010536757A JP2010536757A JP2010521039A JP2010521039A JP2010536757A JP 2010536757 A JP2010536757 A JP 2010536757A JP 2010521039 A JP2010521039 A JP 2010521039A JP 2010521039 A JP2010521039 A JP 2010521039A JP 2010536757 A JP2010536757 A JP 2010536757A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- piperazin
- imidazo
- pyridin
- sleep
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 64
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 58
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title claims abstract description 41
- 150000005234 imidazo[1,2-a]pyridines Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 title 2
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 364
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 236
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 149
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims abstract description 135
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 50
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 208000006199 Parasomnias Diseases 0.000 claims abstract description 4
- -1 C 1 -C 6 alkylureyl Chemical group 0.000 claims description 105
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 76
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 75
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 49
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 47
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 31
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 29
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 23
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 23
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 21
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 17
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 17
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- PENJSKTXKZICAN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CC1 PENJSKTXKZICAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 13
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 claims description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 11
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 claims description 11
- HPWPUPUSMGYJFI-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-[2-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl]methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C3=NC(=CN3C=CC=2)C(F)(F)F)CC1 HPWPUPUSMGYJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 10
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- WHQVCDFJOLJQNH-UHFFFAOYSA-N (2-tert-butylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-[4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C12=NC(C(C)(C)C)=CN2C=CC=C1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=C(F)C=C1 WHQVCDFJOLJQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GJRMSGRAWMZMDU-UHFFFAOYSA-N (3-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-[4-[2-(2,4-difluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=C(Br)N3C=CC=2)CC1 GJRMSGRAWMZMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 8
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 8
- OXYLMGLKAKEZBC-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(2-methylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)methanone Chemical compound C12=NC(C)=CN2C=CC=C1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=C(F)C=C1 OXYLMGLKAKEZBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000006872 improvement Effects 0.000 claims description 7
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 7
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 7
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004741 (C1-C6) haloalkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 230000004617 sleep duration Effects 0.000 claims description 6
- USTBGZUJKCBYAR-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2,4-difluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-imidazo[1,2-a]pyridin-8-ylmethanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CC1 USTBGZUJKCBYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- CGLUZTJNYKGOLE-UHFFFAOYSA-N (6-bromoimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-[4-[2-(2,4-difluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=C(Br)C=2)CC1 CGLUZTJNYKGOLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JFKLZKHLHNSEPL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]-1-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C(=O)CN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CC1 JFKLZKHLHNSEPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FRKLMSCCEDKZGG-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2,4-difluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(5,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)methanone Chemical compound CC=1C=C(C)N2C=CN=C2C=1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=C(F)C=C1F FRKLMSCCEDKZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HGOYIILQUZWXAD-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2,4-difluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)methanone Chemical compound COC=1C=CN2C=CN=C2C=1C(=O)N(CC1)CCN1CCC1=CC=C(F)C=C1F HGOYIILQUZWXAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FHHNEEMCBOUXDT-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-imidazo[1,2-a]pyridin-8-ylmethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CC1 FHHNEEMCBOUXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WKBVVBVHZRKBJO-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-imidazo[1,2-a]pyridin-8-ylmethanone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CC1 WKBVVBVHZRKBJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MBHSPGRNAMMQGA-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-(2-phenylimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)methanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C3=NC(=CN3C=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 MBHSPGRNAMMQGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- HBMDPQCWADWQKX-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-imidazo[1,2-a]pyridin-8-ylmethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CC1 HBMDPQCWADWQKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RFQBISKRBWMSHN-UHFFFAOYSA-N [4-[2-fluoro-2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-imidazo[1,2-a]pyridin-8-ylmethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CCN1CC(F)C1=CC=C(F)C=C1 RFQBISKRBWMSHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- UXXQRGPDBUYDOW-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl-[4-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CC1 UXXQRGPDBUYDOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- FRYOPPXAFLGFOG-UHFFFAOYSA-N (3-chloroimidazo[1,2-a]pyridin-8-yl)-[4-[2-(2,4-difluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]methanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=C(Cl)N3C=CC=2)CC1 FRYOPPXAFLGFOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SZSUIOUUZUDBAH-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CC1 SZSUIOUUZUDBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LCDXLCXXQFHNKV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-2-fluoro-5-methylphenyl)-2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=CC(C(=O)CN2CCN(CC2)C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)=C1F LCDXLCXXQFHNKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZDNJCQJVOWYKHC-UHFFFAOYSA-N 1-(4-cyclohexylphenyl)-2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CCN1CC(=O)C(C=C1)=CC=C1C1CCCCC1 ZDNJCQJVOWYKHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YOLJECWHMSPAJR-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxyphenyl)-2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(=O)CN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CC1 YOLJECWHMSPAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ABHYANHOWXLJLE-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-2-methoxy-4-methyl-3-nitrophenyl)-2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=C(Cl)C(C)=C([N+]([O-])=O)C(OC)=C1C(=O)CN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CC1 ABHYANHOWXLJLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BFUCCJOIGPOJED-UHFFFAOYSA-N 1-(5-chloro-2-methoxy-4-methylphenyl)-2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound COC1=CC(C)=C(Cl)C=C1C(=O)CN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CC1 BFUCCJOIGPOJED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LWHDYZCJFAAYMD-UHFFFAOYSA-N 1-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]-2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(C(=O)CN2CCN(CC2)C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)=C1 LWHDYZCJFAAYMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YIZGIAFLSCLGEH-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C(=O)CN2CCN(CC2)C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)=C1 YIZGIAFLSCLGEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IZMXHVJGCGIJOR-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(difluoromethoxy)phenyl]-2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(OC(F)F)=CC=C1C(=O)CN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CC1 IZMXHVJGCGIJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CYKOHDBHTLVXES-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(dimethylamino)phenyl]-2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C(=O)CN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CC1 CYKOHDBHTLVXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDEVBPZBYPORAX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CCN1CC(=O)C(C=C1)=CC=C1N1CCOCC1 HDEVBPZBYPORAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FPNLUNIQQWKINM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]-1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CCN1CC(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FPNLUNIQQWKINM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MUJAPMDAVJDNBZ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]-1-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CCN1CC(=O)C(C=C1)=CC=C1N1CCCC1 MUJAPMDAVJDNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YEAMDHONLJCKAM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)CN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CC1 YEAMDHONLJCKAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDBIDDUKSXCSHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(OC(F)(F)F)=CC=C1C(=O)CN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CC1 FDBIDDUKSXCSHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BBFQNJGJAFYLPB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound C1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(=O)CN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CC1 BBFQNJGJAFYLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DYUVBKZDPPCZJP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]-1-phenylpropan-1-one Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CCN1C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 DYUVBKZDPPCZJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WDPHZKMNWUESJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-5-[2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]acetyl]benzamide Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)N)=CC(C(=O)CN2CCN(CC2)C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)=C1 WDPHZKMNWUESJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWRLNKASBJDRDP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]acetyl]benzonitrile Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CCN1CC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 TWRLNKASBJDRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YJQBYPWNRLDKAP-UHFFFAOYSA-N 8-[4-[2-(2,4-difluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carbonyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=C(N3C=CC=2)C#N)CC1 YJQBYPWNRLDKAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZVRPAJUWQVLAH-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-imidazo[1,2-a]pyridin-8-ylmethanone Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CC1 VZVRPAJUWQVLAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPMWZOFTOGCSCJ-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-imidazo[1,2-a]pyridin-8-ylmethanone Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CC1 DPMWZOFTOGCSCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FRBWJJVBHFQPGJ-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(3-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-imidazo[1,2-a]pyridin-8-ylmethanone Chemical compound ClC1=CC=CC(CCN2CCN(CC2)C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)=C1 FRBWJJVBHFQPGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PFGWHBRURZXWCM-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(3-fluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-imidazo[1,2-a]pyridin-8-ylmethanone Chemical compound FC1=CC=CC(CCN2CCN(CC2)C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)=C1 PFGWHBRURZXWCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LMBRGFFBARBECT-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(4-chlorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-imidazo[1,2-a]pyridin-8-ylmethanone Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CC1 LMBRGFFBARBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000005432 dialkylcarboxamide group Chemical group 0.000 claims description 2
- GKXNRPWUSZOIPY-UHFFFAOYSA-N n-[2-hydroxy-5-[2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]acetyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound C1=C(O)C(NS(=O)(=O)C)=CC(C(=O)CN2CCN(CC2)C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)=C1 GKXNRPWUSZOIPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VZCHCIWHJLPPNF-UHFFFAOYSA-N 1-(4-thiophen-2-ylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1C1=CC=CS1 VZCHCIWHJLPPNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 claims 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 54
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 abstract description 28
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 abstract description 28
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 22
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 17
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 abstract description 14
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 14
- 238000013019 agitation Methods 0.000 abstract description 13
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 abstract description 12
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 abstract description 11
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 abstract description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 9
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 abstract description 7
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 abstract description 6
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 abstract description 5
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 abstract description 5
- 201000002545 drug psychosis Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000002964 excitative effect Effects 0.000 abstract description 5
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 abstract description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 116
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 89
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 64
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 41
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 41
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 37
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229940125425 inverse agonist Drugs 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 25
- 230000037053 non-rapid eye movement Effects 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 20
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 20
- AWRNHBAXAUJSPC-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C=1C=CN2C=CN=C2C=1C(=O)N1CCNCC1 AWRNHBAXAUJSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 16
- XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N butyl n-[3-[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]-5-(2-methylpropyl)thiophen-2-yl]sulfonylcarbamate Chemical compound S1C(CC(C)C)=CC(C=2C=CC(CN3C=NC=C3)=CC=2)=C1S(=O)(=O)NC(=O)OCCCC XTEOJPUYZWEXFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 14
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 12
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 12
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 11
- 230000008569 process Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 11
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 11
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 description 9
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- PGEVFLICMJJQOY-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridin-8-yl(piperazin-1-yl)methanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CN2C=CN=C2C=1C(=O)N1CCNCC1 PGEVFLICMJJQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-MICDWDOJSA-N 2-deuterioacetonitrile Chemical compound [2H]CC#N WEVYAHXRMPXWCK-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 8
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 8
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 8
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 8
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- COSPVUFTLGQDQL-UHFFFAOYSA-N Nelotanserin Chemical compound C1=C(C=2N(N=CC=2Br)C)C(OC)=CC=C1NC(=O)NC1=CC=C(F)C=C1F COSPVUFTLGQDQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 2-aminonicotinic acid Chemical class NC1=NC=CC=C1C(O)=O KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 6
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 6
- 241000701460 JC polyomavirus Species 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 6
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 6
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 6
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 6
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 6
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 6
- 239000000442 dopamine 2 receptor blocking agent Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XCJQNAMEFYFVQC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCNCC1 XCJQNAMEFYFVQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 5
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 5
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 5
- 230000004461 rapid eye movement Effects 0.000 description 5
- FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N sarpogrelate Chemical compound COC1=CC=CC(CCC=2C(=CC=CC=2)OCC(CN(C)C)OC(=O)CCC(O)=O)=C1 FFYNAVGJSYHHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229950005789 sarpogrelate Drugs 0.000 description 5
- 230000003860 sleep quality Effects 0.000 description 5
- 230000008667 sleep stage Effects 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N zolpidem Chemical compound N1=C2C=CC(C)=CN2C(CC(=O)N(C)C)=C1C1=CC=C(C)C=C1 ZAFYATHCZYHLPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960001475 zolpidem Drugs 0.000 description 5
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 4
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 4
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 229950009005 altanserin Drugs 0.000 description 4
- 238000013176 antiplatelet therapy Methods 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- WHOCKNWCRFHEMH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN2C=CN=C12 WHOCKNWCRFHEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NZZDEODTCXHCRS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-aminopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN=C1N NZZDEODTCXHCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 4
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 4
- DYNFFOWHSAVRSO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(2,4-difluorophenyl)acetyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)CC1=CC=C(F)C=C1F DYNFFOWHSAVRSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 4
- FIKUTJXXUOHGLW-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-difluorophenyl)ethyl]piperazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC1=CC(F)=CC=C1CCN1CCNCC1 FIKUTJXXUOHGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVNYMSFFPKHAHH-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-difluorophenyl)ethyl]piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC(F)=CC=C1CCN1CCNCC1 JVNYMSFFPKHAHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- 208000007342 Diabetic Nephropathies Diseases 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 3
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100221606 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) COS7 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 3
- 208000011963 Substance-induced psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000393 Substance-induced psychotic disorder Toxicity 0.000 description 3
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 3
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000033679 diabetic kidney disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 229940095895 haldol Drugs 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- XRQZBGADESKIBB-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine-8-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C1=CC=CN2C=CN=C12 XRQZBGADESKIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 230000004410 intraocular pressure Effects 0.000 description 3
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 3
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004248 oligodendroglia Anatomy 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BIQRPLMAKJWHIH-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazo[4,5-b]pyridine-2-carboxylic acid Chemical class C1=CN=C2NC(C(=O)O)=NC2=C1 BIQRPLMAKJWHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPKZIGHNRLZBCL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1F QPKZIGHNRLZBCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 2
- ADVZTFKLJNMYJE-UHFFFAOYSA-N 2-methylimidazo[1,2-a]pyridine-8-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C(C(O)=O)C2=NC(C)=CN21 ADVZTFKLJNMYJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- KWQVLQVVZQLECA-UHFFFAOYSA-N 5,7-dimethylimidazo[1,2-a]pyridine-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(C)C=C(C)N2C=CN=C21 KWQVLQVVZQLECA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XPFDJWFDQORPQO-UHFFFAOYSA-N 6-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Br)=CN2C=CN=C12 XPFDJWFDQORPQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LILFJNZTHRZHSK-UHFFFAOYSA-N 7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonitrile Chemical compound N#CC1=C(OC)C=CN2C=CN=C21 LILFJNZTHRZHSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYKFTXZIWVTYQM-UHFFFAOYSA-N 7-methoxyimidazo[1,2-a]pyridine-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(OC)C=CN2C=CN=C21 AYKFTXZIWVTYQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical class CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011690 Adiponectin Human genes 0.000 description 2
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 2
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 0 Cc1c(*)c(*)c(*)c(*)c1C(*)(*)C(*)(*)N(CC1)CCN1C(c1c(*)c(*)c(*)[n]2c1nc(*)c2*)=O Chemical compound Cc1c(*)c(*)c(*)c(*)c1C(*)(*)C(*)(*)N(CC1)CCN1C(c1c(*)c(*)c(*)[n]2c1nc(*)c2*)=O 0.000 description 2
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 208000016192 Demyelinating disease Diseases 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 2
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 2
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 206010013980 Dyssomnias Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010023163 JC virus infection Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- KVBNGIAPAMCUEP-UHFFFAOYSA-N [4-[2-(2,4-difluorophenyl)ethyl]piperazin-1-yl]-imidazo[1,2-a]pyridin-8-ylmethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.FC1=CC(F)=CC=C1CCN1CCN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CC1 KVBNGIAPAMCUEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 208000012761 aggressive behavior Diseases 0.000 description 2
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- STNNHWPJRRODGI-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;n,n-diethylethanamine Chemical compound [O-]C([O-])=O.CC[NH+](CC)CC.CC[NH+](CC)CC STNNHWPJRRODGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000006395 clathrin-mediated endocytosis Effects 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 2
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 2
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical group 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 201000001268 lymphoproliferative syndrome Diseases 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UJLRMEAGEVCFNJ-UHFFFAOYSA-N methyl imidazo[1,2-a]pyridine-8-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN2C=CN=C12 UJLRMEAGEVCFNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002400 serotonin 2A antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 125000001174 sulfone group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- DLYLITULTOMNQT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(2,4-difluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CCC1=CC=C(F)C=C1F DLYLITULTOMNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N zinc cyanide Chemical compound [Zn+2].N#[C-].N#[C-] GTLDTDOJJJZVBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N (2s)-2-[[(4r)-4-[(3r,5r,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-hydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H](CC[C@]13C)[C@@H]2[C@@H]3CC[C@@H]1[C@H](C)CCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC2=CC=CC=C12 ITOFPJRDSCGOSA-KZLRUDJFSA-N 0.000 description 1
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N (3r,4r)-3-azaniumyl-5-[[(2s,3r)-1-[(2s)-2,3-dicarboxypyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-oxo-4-sulfanylpentane-1-sulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)CC[C@@H](N)[C@@H](S)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)CC)C(=O)N1CCC(C(O)=O)[C@H]1C(O)=O HUWSZNZAROKDRZ-RRLWZMAJSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004749 (C1-C6) haloalkylsulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M (e,3r,5s)-7-[3-(4-fluorophenyl)-2-phenyl-5-propan-2-ylimidazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1N1C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C(C(C)C)N=C1C1=CC=CC=C1 ZYZCALPXKGUGJI-DDVDASKDSA-M 0.000 description 1
- FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,2-pentafluoroethanolate Chemical group [O-]C(F)(F)C(F)(F)F FIARMZDBEGVMLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTZGXILFPNRREY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-1-fluoroethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound BrCC(F)C1=CC=C(F)C=C1 RTZGXILFPNRREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJTSTVKJPXWNIY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-2,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CCBr)C(Cl)=C1 BJTSTVKJPXWNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AECBVDLERUETKG-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CCBr AECBVDLERUETKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQGDFWIQBCQXPS-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CCBr FQGDFWIQBCQXPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LKPWGXCMVLJRIK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-3-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(CCBr)=C1 LKPWGXCMVLJRIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLVSPVSJMYQIPJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-3-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(CCBr)=C1 GLVSPVSJMYQIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAFMYKFAUNCQPU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(CCBr)C=C1 YAFMYKFAUNCQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLRUNCJXOVYWDH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCBr)C=C1 FLRUNCJXOVYWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXHPTABOQVHKLN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethyl)-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCBr)C=C1 OXHPTABOQVHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKVYVCOSTKZVOA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-piperazin-1-ylethanone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1CCNCC1 GKVYVCOSTKZVOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZOQOWJERHIXEL-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-2-piperazin-1-ylethanone;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CN1CCNCC1 YZOQOWJERHIXEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVFDMWGKHUFODK-UHFFFAOYSA-N 1-(4-iodo-2,5-dimethoxyphenyl)propan-2-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(CC(C)N)=C(OC)C=C1I QVFDMWGKHUFODK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ALKPXBLADACOTC-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2,4-difluorophenyl)ethyl]piperazine Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1CCN1CCNCC1 ALKPXBLADACOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODHVDKKTUZVDK-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1CCN1CCNCC1 LODHVDKKTUZVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- BHEFURJIYSUKTG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-fluoro-2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=C(F)C=CC=1C(F)CN1CCNCC1 BHEFURJIYSUKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEKBFXJTIAEUOF-UHFFFAOYSA-N 1-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-2-bromoethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)CBr)=CC(C(F)(F)F)=C1 ZEKBFXJTIAEUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methylpropane Chemical compound CC(C)CBr HLVFKOKELQSXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 1-ethenylpyrrolidin-2-one;molecular iodine Chemical compound II.C=CN1CCCC1=O CPKVUHPKYQGHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVMDLJZSGYPANL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazin-1-yl]-1-(4-thiophen-2-ylphenyl)ethanone Chemical compound C1CN(C(=O)C=2C3=NC=CN3C=CC=2)CCN1CC(=O)C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CS1 LVMDLJZSGYPANL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULYBLKYAFIOZRK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-methoxypyridine-3-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=NC(N)=C1C#N ULYBLKYAFIOZRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEPDTLRHISNBLB-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-bromopyridine-3-carboxylic acid Chemical compound NC1=NC=C(Br)C=C1C(O)=O IEPDTLRHISNBLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran Chemical compound C1=CC=CC2=COC=C21 UXGVMFHEKMGWMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,1-diethoxyethane Chemical compound CCOC(CBr)OCC LILXDMFJXYAKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSGDTHXBRAAOHV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2,4-difluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CBr)C(F)=C1 CSGDTHXBRAAOHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UJBGPTKBKJYQQH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-chloro-2-fluoro-5-methylphenyl)ethanone Chemical compound CC1=CC(C(=O)CBr)=C(F)C=C1Cl UJBGPTKBKJYQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMCBGXFQNHCVBY-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-cyclohexylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1C1CCCCC1 JMCBGXFQNHCVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJFWCELATJMDNO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 ZJFWCELATJMDNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJYOFQHKEWTQRH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound OC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 LJYOFQHKEWTQRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOCMYOUZIDSYFO-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methylsulfonylphenyl)ethanone Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 JOCMYOUZIDSYFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUGMZFJPRSTGMJ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-morpholin-4-ylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1N1CCOCC1 OUGMZFJPRSTGMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGHGZRVXCKCJGX-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-phenylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 KGHGZRVXCKCJGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLRIUCQUMKJOGT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-pyrrolidin-1-ylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1N1CCCC1 WLRIUCQUMKJOGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFHKNYPNLSJEQI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-thiophen-2-ylphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1C1=CC=CS1 QFHKNYPNLSJEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRJQMHKVHNQGJR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(5-chloro-2-methoxy-4-methyl-3-nitrophenyl)ethanone Chemical compound COC1=C(C(=O)CBr)C=C(Cl)C(C)=C1[N+]([O-])=O MRJQMHKVHNQGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBYETVLFBNBBH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(5-chloro-2-methoxy-4-methylphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC(C)=C(Cl)C=C1C(=O)CBr BYBYETVLFBNBBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWZCBMKXNYOQAK-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C(=O)CBr KWZCBMKXNYOQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVTHTWZIUKRHCF-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[2-chloro-5-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(Cl)C(C(=O)CBr)=C1 YVTHTWZIUKRHCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMUKUVDYZQDUSP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-(difluoromethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 JMUKUVDYZQDUSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWNKTZFJKMGVRP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-(dimethylamino)phenyl]ethanone Chemical compound CN(C)C1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 YWNKTZFJKMGVRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOAGGWLQIILIIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 AOAGGWLQIILIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMROKPXTCOASZ-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethanone Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 HEMROKPXTCOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CC(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 WPDWOCRJBPXJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- KWBNZRKTIVPZIC-UHFFFAOYSA-N 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-8-carboxylic acid Chemical compound N1=C2C(C(=O)O)=CC=CN2C=C1C1=CC=CC=C1 KWBNZRKTIVPZIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONZQYZKCUHFORE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-one Chemical compound FC(F)(F)C(=O)CBr ONZQYZKCUHFORE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXMYLMDOAKZVIA-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-8-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN2C(Br)=CN=C12 ZXMYLMDOAKZVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004575 3-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- LJANCPRIUMHGJE-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoacetyl)benzonitrile Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 LJANCPRIUMHGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTAGXVMHLFYRNK-UHFFFAOYSA-N 4-(2-bromoethyl)-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(CCBr)C=C1OC LTAGXVMHLFYRNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXWSXLSUWGZOHD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-bromoacetyl)-2-hydroxybenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O VXWSXLSUWGZOHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000125 Abnormal dreams Diseases 0.000 description 1
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 description 1
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100034452 Alternative prion protein Human genes 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010051113 Arterial restenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- TUDAOROOONVYEM-UHFFFAOYSA-N BrCC(C(C)(C)C)=O.C(C)(C)(C)C=1N=C2N(C=CC=C2C(=O)OC)C1 Chemical compound BrCC(C(C)(C)C)=O.C(C)(C)(C)C=1N=C2N(C=CC=C2C(=O)OC)C1 TUDAOROOONVYEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJDDMNKZIZBGFU-UHFFFAOYSA-N BrCC(C)(OC)OC.CC=1N=C2N(C=CC=C2C(=O)OC)C1 Chemical compound BrCC(C)(OC)OC.CC=1N=C2N(C=CC=C2C(=O)OC)C1 ZJDDMNKZIZBGFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- PZLZRXXQKNKBLY-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)Cl.Cl.Cl.FC(CN1CCNCC1)C1=CC=C(C=C1)F Chemical compound C(C)(=O)Cl.Cl.Cl.FC(CN1CCNCC1)C1=CC=C(C=C1)F PZLZRXXQKNKBLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ORCNUCQZJSSPNO-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)C=1N=C2N(C=CC=C2C(=O)OC)C1.C(C)(C)(C)C=1N=C2N(C=CC=C2C(=O)O)C1 Chemical compound C(C)(C)(C)C=1N=C2N(C=CC=C2C(=O)OC)C1.C(C)(C)(C)C=1N=C2N(C=CC=C2C(=O)O)C1 ORCNUCQZJSSPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)[C@@H]1NC(OCCCCCCCCCCCNC([C@@H](NC(C[C@@H]1O)=O)C(C)C)=O)=O ISMDILRWKSYCOD-GNKBHMEESA-N 0.000 description 1
- FNMPBTKQZQBTAP-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C=1N=C2N(C=CC=C2C(=O)OC)C1.[Na] Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C=1N=C2N(C=CC=C2C(=O)OC)C1.[Na] FNMPBTKQZQBTAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 1
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 1
- 229940122739 Calcineurin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710192106 Calcineurin-binding protein cabin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100024123 Calcineurin-binding protein cabin-1 Human genes 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical compound NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000003417 Central Sleep Apnea Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- SPZXFXDFXPZHLR-UHFFFAOYSA-N Cl.FC1=C(CCN2CCNCC2)C=CC(=C1)F.FC1=C(CCN2CCN(CC2)C(=O)C=2C=3N(C=CC2)C=CN3)C=CC(=C1)F Chemical compound Cl.FC1=C(CCN2CCNCC2)C=CC(=C1)F.FC1=C(CCN2CCN(CC2)C(=O)C=2C=3N(C=CC2)C=CN3)C=CC(=C1)F SPZXFXDFXPZHLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005853 Clathrin Human genes 0.000 description 1
- 108010019874 Clathrin Proteins 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 206010067494 Confusional arousal Diseases 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010012305 Demyelination Diseases 0.000 description 1
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 1
- LIERLQHRKKAGHX-UHFFFAOYSA-N FCC=1N=C2N(C=CC=C2C(=O)O)C1 Chemical compound FCC=1N=C2N(C=CC=C2C(=O)O)C1 LIERLQHRKKAGHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 description 1
- 208000005794 Hairy Leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019133 Hangover Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010019345 Heat stroke Diseases 0.000 description 1
- 206010019468 Hemiplegia Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 1
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 description 1
- 101150013372 Htr2c gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010050296 Intervertebral disc protrusion Diseases 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- 208000015814 Intrinsic Sleep disease Diseases 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 208000032420 Latent Infection Diseases 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 241000282560 Macaca mulatta Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 201000007224 Myeloproliferative neoplasm Diseases 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N N,N‐diethylformamide Chemical compound CCN(CC)C=O SUAKHGWARZSWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- SDZWVDKPTDIYKO-UHFFFAOYSA-N N=1C=CN2C1C(=CC=C2)C(=O)O.BrC2=CN=C1N2C=CC=C1C(=O)O Chemical compound N=1C=CN2C1C(=CC=C2)C(=O)O.BrC2=CN=C1N2C=CC=C1C(=O)O SDZWVDKPTDIYKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGUVGNBEASYRHR-UHFFFAOYSA-N NC1=C(C(=O)O)C=CC=N1.N=1C=CN2C1C(=CC=C2)C(=O)O Chemical compound NC1=C(C(=O)O)C=CC=N1.N=1C=CN2C1C(=CC=C2)C(=O)O QGUVGNBEASYRHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008705 Nocturnal Myoclonus Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010030043 Ocular hypertension Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007027 Oral Candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100026459 POU domain, class 3, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 206010033425 Pain in extremity Diseases 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108091000054 Prion Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 1
- 241001080189 Quadrus Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000005793 Restless legs syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 101150071725 SMDT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- 206010040026 Sensory disturbance Diseases 0.000 description 1
- 208000022841 Sleep Arousal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022249 Sleep-Wake Transition disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041347 Somnambulism Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 206010047555 Visual field defect Diseases 0.000 description 1
- 206010072731 White matter lesion Diseases 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N [4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl (3as,6as)-2-(3-fluoro-4-sulfamoylbenzoyl)-1,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrole-5-carboxylate Chemical compound C1=C(F)C(S(=O)(=O)N)=CC=C1C(=O)N1C[C@H]2CN(C(=O)OCC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C[C@@H]2C1 PCBOWMZAEDDKNH-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 208000024716 acute asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 239000012911 assay medium Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 125000004320 azepan-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004273 azetidin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 1
- 125000004266 aziridin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004267 aziridin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940064804 betadine Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N buprenorphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]11CC[C@]3([C@H](C1)[C@](C)(O)C(C)(C)C)OC)CN2CC1CC1 RMRJXGBAOAMLHD-IHFGGWKQSA-N 0.000 description 1
- 229960001736 buprenorphine Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229960004424 carbon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 230000005961 cardioprotection Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 208000014486 central sleep apnea syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000005796 circulatory shock Effects 0.000 description 1
- 229930193282 clathrin Natural products 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000007333 cyanation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006640 cycloheptyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N cyclohexylidenemethanone Chemical group O=C=C1CCCCC1 NKLCHDQGUHMCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940042935 dichlorodifluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000037771 disease arising from reactivation of latent virus Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000000517 effect on sleep Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 230000004970 emotional disturbance Effects 0.000 description 1
- 239000006274 endogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003777 experimental drug Substances 0.000 description 1
- 201000006061 fatal familial insomnia Diseases 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000556 fingolimod Drugs 0.000 description 1
- KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N fingolimod Chemical compound CCCCCCCCC1=CC=C(CCC(N)(CO)CO)C=C1 KKGQTZUTZRNORY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000008717 functional decline Effects 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 125000005241 heteroarylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- MSDXFMSEJNEHAU-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine-2-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(C(=O)Cl)=CN21 MSDXFMSEJNEHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHXJQWCCVQIPLL-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CN2C=CN=C12 JHXJQWCCVQIPLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 238000003365 immunocytochemistry Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000007901 in situ hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000033923 irregular sleep wake type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940071648 metered dose inhaler Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N methanone Chemical compound O=[11CH2] WSFSSNUMVMOOMR-BJUDXGSMSA-N 0.000 description 1
- POOJTUQMPJMMHR-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(trifluoromethyl)imidazo[1,2-a]pyridine-8-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CN2C=C(C(F)(F)F)N=C12 POOJTUQMPJMMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZSVKKGEVVJDMA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-phenylimidazo[1,2-a]pyridine-8-carboxylate Chemical compound N1=C2C(C(=O)OC)=CC=CN2C=C1C1=CC=CC=C1 PZSVKKGEVVJDMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 125000004312 morpholin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004572 morpholin-3-yl group Chemical group N1C(COCC1)* 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000004973 motor coordination Effects 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- XCTTVNSXEHWZBI-UHFFFAOYSA-N n-(2-methylpropyl)formamide Chemical compound CC(C)CNC=O XCTTVNSXEHWZBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYEQBFBEBZJFLU-UHFFFAOYSA-N n-[5-(2-bromoacetyl)-2-hydroxyphenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1O GYEQBFBEBZJFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRMJMIGWXUCEEW-UHFFFAOYSA-N n-butan-2-ylformamide Chemical compound CCC(C)NC=O NRMJMIGWXUCEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006095 n-butyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006126 n-butyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- FJLHLDBEZKTSOK-UHFFFAOYSA-N n-ethyl-n-methylformamide Chemical compound CCN(C)C=O FJLHLDBEZKTSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N n-ethylformamide Chemical compound CCNC=O KERBAAIBDHEFDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)N(C)C=O ZKTLKYRAZWGBDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003935 n-pentoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- KVTGAKFJRLBHLU-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylformamide Chemical compound CC(C)NC=O KVTGAKFJRLBHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006093 n-propyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006124 n-propyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SDLAKRCBYGZJRW-UHFFFAOYSA-N n-tert-butylformamide Chemical compound CC(C)(C)NC=O SDLAKRCBYGZJRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 210000004237 neck muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 206010030979 oral hairy leukoplakia Diseases 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 208000023515 periodic limb movement disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N phenacyl bromide Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC=C1 LIGACIXOYTUXAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004574 piperidin-2-yl group Chemical group N1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004483 piperidin-3-yl group Chemical group N1CC(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Substances CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic anhydride Substances CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 238000009288 screen filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003478 serotonin 5-HT2 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 208000012201 sexual and gender identity disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 208000015891 sexual disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000004620 sleep latency Effects 0.000 description 1
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 208000005809 status epilepticus Diseases 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000966 temporal muscle Anatomy 0.000 description 1
- COKWMJZFJWINNE-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(imidazo[1,2-a]pyridine-8-carbonyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=CN2C1=NC=C2 COKWMJZFJWINNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFXPXHLZCVOHNM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[1-fluoro-2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C(F)CC1=CC=C(F)C=C1 YFXPXHLZCVOHNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBZVOOTUCLBUEY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-(4-fluorophenyl)-2-oxoethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 XBZVOOTUCLBUEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWILFZGVJDIVDK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-[2-fluoro-2-(4-fluorophenyl)ethyl]piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1CC(F)C1=CC=C(F)C=C1 ZWILFZGVJDIVDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1 RQCNHUCCQJMSRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 108010072897 transcription factor Brn-2 Proteins 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000005243 upper chamber Anatomy 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006442 vascular tone Effects 0.000 description 1
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N vinylsulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C=C NLVXSWCKKBEXTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Psychology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Description
本発明は、5−HT2Aセロトニン受容体の活性を調節する、式(Ia)のある種のイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体及びその薬剤組成物に関する。式(Ia)の化合物及びその薬剤組成物は、不眠症及び関連する睡眠障害、血小板凝集、冠動脈疾患、心筋梗塞、一過性脳虚血発作、アンギナ、脳卒中、心房細動、血栓症、ぜん息又はその症候、激越又はその症候、行動障害、薬剤性精神病、興奮性精神病、ジルドラツーレット症候群、そう病、器質性又はNOS精神病、精神病性障害、精神病、急性統合失調症、慢性統合失調症、NOS統合失調症及び関連障害、糖尿病関連障害、進行性多巣性白質脳症などの治療に有用である方法を対象とする。
セロトニン受容体
セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン、5−HT)受容体は、Gタンパク質共役受容体の重要な一クラスである。セロトニンは、学習及び記憶、睡眠、体温調節、気分、運動活性、疼痛、性的及び攻撃行動、食欲、神経変性調節並びにバイオリズムに関連したプロセスにおいてある役割を果たすと考えられる。セロトニンが、不安、抑うつ、強迫性障害、統合失調症、自殺、自閉症、片頭痛、おう吐、アルコール依存症、神経変性疾患などの病態生理学的症状に関連づけられることは驚くにあたらない。セロトニン受容体に焦点をおいた抗精神病治療手法に関して、これらのタイプの治療法は、一般に、2つのクラス、すなわち「定型」と「非定型」に分類することができる。どちらも抗精神病効果を有するが、定型は、付随する運動関連副作用(錐体外路症候群、例えば、唇鳴らし(lip−smacking)、舌出し(tongue darting)、歩行運動など)も含む。かかる副作用は、黒質線条体路におけるヒトドパミンD2受容体などの他の受容体と相互作用する化合物に関連すると考えられる。したがって、非定型治療が好ましい。ハロペリドールは定型抗精神病薬と考えられ、クロザピンは非定型抗精神病薬と考えられる。
本発明の一態様は、式(Ia)で示される化合物から選択されるある種のイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物を包含する。
R1及びR2は、H、C1−C6アシル、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルカルボキサミド、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルフィニル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルウレイル(alkylureyl)、アミノ、アリール、アリール−C1−C4−アルキレニル、カルボ−C1−C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ジアルキルカルボキサミド、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルキルスルフィニル、C1−C6ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ及びスルホンアミドからなる群から各々独立に選択され、
R3、R4及びR5は、H、C1−C6アシル、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルカルボキサミド、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルフィニル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリール−C1−C4−アルキレニル、カルボ−C1−C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ジアルキルカルボキサミド、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルキルスルフィニル、C1−C6ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ及びスルホンアミドからなる群から各々独立に選択され、
R6及びR7は、H、C1−C6アシル、C1−C3アルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から各々独立に選択され、
R8及びR9は、H、C1−C6アシル、C1−C3アルキル、アリール、カルボキサミド、C1−C3アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3−C7シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9は一緒になってオキソを形成し、又は
R8とR9は、それら両方が結合している原子と一緒になってC3−C7シクロアルキル環を形成し、
R10、R11、R12、R13及びR14は、H、C1−C6アシル、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルカルボキサミド、C1−C6アルキルスルフィニル、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−C6アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C6シクロアルキル、C3−C7シクロアルキルカルボニル、C2−C8ジアルキルアミノ、C2−C6ジアルキルカルボキサミド、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルキルスルフィニル、C1−C6ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル、スルホンアミド及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択され、前記フェニル基は、場合によっては、1、2又は3個のハロゲンで置換されている。
定義
明瞭性及び一貫性のために、以下の定義をこの特許文書全体を通して使用する。
(3)疾患の改善。例えば、疾患、症状又は障害の病状又は総体的症状を経験し又は示している個体における疾患、症状又は障害の改善(すなわち、病状及び/又は総体的症状の後退)。
「C1−C6アシル」という用語は、カルボニル基の炭素に付加したC1−C6アルキル基を意味するものとする。ここで、アルキルの定義は、本明細書に記載のものと同じ定義を有する。幾つかの例としては、アセチル、プロピオニル、n−ブタノイル、sec−ブタノイル、ピバロイル、ペンタノイルなどが挙げられるが、それだけに限定されない。
本発明の一態様は、式(Ia)で示されるある種の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物に関する。
一部の実施形態においては、R1及びR2は、H、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、アリール、アリール−C1−C4−アルキレニル、カルボ−C1−C6アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヒドロキシルからなる群から各々独立に選択される。
一部の実施形態においては、R3、R4及びR5は、H、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、シアノ、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から各々独立に選択される。
一部の実施形態においては、R6及びR7は、H及びC1−C3アルキルからなる群から各々独立に選択される。
一部の実施形態においては、R8及びR9は、H、C1−C3アルキル、アリール、C1−C3アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9は一緒になってオキソを形成し、又は
R8とR9は、それら両方が結合している原子と一緒になってC3−C7シクロアルキル環を形成する。
R8とR9は一緒にオキソを形成する。
R8とR9は一緒にオキソを形成する。
一部の実施形態においては、R10、R11、R12、R13及びR14は、H、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルカルボキサミド、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ジアルキルカルボキサミド、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル、スルホンアミド及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択され、前記フェニル基は、場合によっては、1、2又は3個のハロゲンで置換されている。
R10及びR14は、H、C1−C6アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、C1−C6ハロアルコキシ及びC1−C6ハロアルキルからなる群から各々独立に選択され、
R11及びR13は、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルコキシ、カルボキサミド、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル及びニトロからなる群から各々独立に選択され、
R12は、H、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C2−C8ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から選択される。
R10及びR14は、H、メトキシ、カルボキシ、フルオロ、クロロ及びトリフルオロメチルからなる群から各々独立に選択され、
R11及びR13は、H、メチル、メトキシ、−NHSO2CH3、フルオロ、クロロ、カルボキサミド、ヒドロキシル、トリフルオロメチル及びニトロからなる群から各々独立に選択され、
R12は、H、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、−NHSO2CH3、メチルスルホニル、カルボキサミド、シアノ、シクロヘキシル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、チエン−2−イル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から選択される。
R10、R12及びR14は、H及びハロゲンからなる群から各々独立に選択され、
R11及びR13はどちらもHである。
R10、R12及びR14は、H及びFからなる群から各々独立に選択され、
R11及びR13はどちらもHである。
R10とR12はどちらもFであり、
R11、R13及びR14は各々Hである。
一部の実施形態においては、
R1及びR2は、H、C1−C6アルキル、アリール、シアノ、C1−C6ハロアルキル及びハロゲンからなる群から各々独立に選択され、
R3、R4及びR5は、H、C1−C6アルキル、C1−6アルコキシ及びハロゲンからなる群から各々独立に選択され、
R6及びR7は、H及びC1−C3アルキルからなる群から各々独立に選択され、
R8及びR9は、H及びハロゲンからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9は一緒になってオキソを形成し、又は
R8とR9は、それら両方が結合している原子と一緒になってC3−C7シクロアルキル環を形成し、
R10、R11、R12、R13及びR14は、H、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C2−C8ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択される。
R1は、H、C1−C6アルキル、アリール及びC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R2は、H、シアノ及びハロゲンからなる群から選択され、
R3は、H及びC1−C6アルキルからなる群から選択され、
R4はH又はハロゲンであり、又は
R3及びR4は、それら両方が結合している原子と一緒になって複素環を形成し、
R5は、H、C1−C6アルコキシ及びC1−C6アルキルからなる群から選択され、
R6とR7はどちらもHであり、
R8及びR9は、H及びハロゲンからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9は一緒になってオキソを形成し、
R10、R11、R12、R13及びR14は、H、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C2−C8ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択される。
R1は、H、メチル、t−ブチル、フェニル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2は、H、シアノ、クロロ及びブロモからなる群から選択され、
R3は、H及びメチルからなる群から選択され、
R4はH又はブロモであり、
R5は、H及びメチルからなる群から選択され、
R6とR7はどちらもHであり、
R8及びR9は、H及びFからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9は一緒になってオキソを形成し、
R10、R11、R12、R13及びR14は、H、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、−NHSO2CH3、メチルスルホニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、シクロヘキシル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、チエン−2−イル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択される。
R1は、H、C1−C6アルキル、アリール及びC1−C6ハロアルキルからなる群から選択され、
R2は、H、シアノ及びハロゲンからなる群から選択され、
R8及びR9は、H及びハロゲンからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9は一緒になってオキソを形成し、
R12及びR14は、H及びハロゲンからなる群から各々独立に選択される。
R1は、H、メチル、t−ブチル、フェニル及びトリフルオロメチルからなる群から選択され、
R2は、H、シアノ、クロロ及びブロモからなる群から選択され、
R8及びR9は、H及びFからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9は一緒になってオキソを形成し、
R12及びR14は、H、フルオロ及びクロロからなる群から各々独立に選択される。
R6及びR7は、H及びC1−C3アルキルからなる群から各々独立に選択され、
R8及びR9は、H及びハロゲンからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9は一緒になってオキソを形成し、
R10、R11、R12、R13及びR14は、H、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C2−C8ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択される。
R6とR7はどちらもHであり、
R8及びR9は、H及びFからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9は一緒になってオキソを形成し、
R10、R11、R12、R13及びR14は、H、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、−NHSO2CH3、メチルスルホニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、シクロヘキシル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、チエン−2−イル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択される。
本明細書に開示する5−HT2Aセロトニン受容体活性の調節物質の上記有益な使用に加えて、本明細書に開示する化合物は、幾つかの更なる疾患及び障害の治療、並びにその症候の改善に有用であると考えられる。これらとしては、以下が挙げられるが、それだけに限定されない。
National Sleep Foundation’s 2002 Sleep In America Pollにおいて、調査した成体の58%が1回以上の不眠症の症候を過去1年間に1週間に少なくとも数夜経験したことを報告したことが報告された。さらに、調査した成体の35%が不眠症のような症候を毎晩又はほぼ毎晩経験したと話した。
a.内在因性睡眠障害:
精神生理性不眠症、睡眠状態誤認、特発性不眠症、閉塞性睡眠時無呼吸症候群、中枢性睡眠時無呼吸症候群、中枢性肺胞低換気症候群、周期性四肢運動障害、下肢静止不能症候群及びNOS(特定不能の)内在因性睡眠障害。
b.外在因性睡眠障害:
不適切睡眠衛生、環境因性睡眠障害、高地不眠症、適応性睡眠障害、睡眠不足症候群、しつけ不足睡眠障害、入眠時関連障害、夜間摂食症候群、催眠薬依存性睡眠障害、刺激薬依存性睡眠障害、アルコール依存性睡眠障害、毒物起因性睡眠障害及びNOS外在因性睡眠障害。
c.概日リズム睡眠障害:
時間帯域変化(時差)症候群、交代勤務睡眠障害、不規則な睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非24時間型睡眠覚醒障害、及びNOS概日リズム睡眠障害。
B.錯睡眠
a.覚醒障害:
錯乱性覚醒、夢遊症及び夜驚症。
b.睡眠覚醒移行障害:
律動性運動障害、睡眠跳起症、寝言及び夜間下肢けいれん。
C.内科的/精神障害に付随する睡眠障害
a.精神障害に付随する:
精神病、気分障害、不安障害、恐慌性障害及びアルコール依存症。
b.神経疾患に付随する:
大脳変性疾患、認知症、パーキンソン症、致死性家族性不眠症、睡眠関連てんかん、睡眠時電気的てんかん重積及び睡眠関連頭痛。
c.他の内科的障害に付随する:
睡眠病、夜間心虚血、慢性閉塞性肺疾患、睡眠関連ぜん息、睡眠関連胃食道逆流、消化性潰よう疾患、結合織炎症候群、骨関節炎、リウマチ様関節炎、線維筋痛及び術後。
睡眠は、2つの生理学的状態、すなわち、非急速眼球運動(NREM)と急速眼球運動(REM)睡眠を含む。NREM睡眠は4段階からなり、その各々は、次第に遅くなる脳波パターンを特徴とし、より遅いパターンはより深い睡眠を示す。いわゆるデルタ睡眠は、NREM睡眠の段階3及び4であり、最も深く、最も爽快なタイプの睡眠である。多くの睡眠障害患者は、段階3及び4の回復性の睡眠を十分にとることができない。臨床用語では、患者の睡眠パターンは断片的と記述され、患者が、段階1及び2(半覚醒状態)と覚醒を交互に長時間を費やし、熟睡にほとんど時間を費やしていないことを意味する。本明細書では「断片的睡眠構造」という用語は、睡眠障害患者などの個体が、睡眠時間の大部分をNREM睡眠の段階1及び2、すなわち、個体がわずかの外部刺激によって容易に覚醒状態になり得るより浅い睡眠時間に費やすことを意味する。その結果、個体は、睡眠期間全体にわたって頻繁な覚醒によって中断される頻繁な浅い眠りの期間を繰り返す。多くの睡眠障害は、断片的睡眠構造を特徴とする。例えば、睡眠の不調を抱えた多くの高齢患者は、長期の深い爽快な睡眠(NREM段階3及び4)を得ることが困難であり、その代わりに睡眠時間の大部分をNREM睡眠段階1及び2に費やす。
睡眠の開始、持続時間又は質(例えば、非回復性又は回復性睡眠)が損なわれたか改善されたかを判定する幾つかの方法がある。一方法は、患者の主観的な判定であり、例えば、目覚めたときにうとうとしているか休息した感覚があるかである。他の方法は、他人による睡眠中の患者の観察、例えば、患者が入眠するまでの時間、患者が夜間覚醒する回数、患者が睡眠中どれほど安眠できないかなどを含む。別の方法は、睡眠ポリグラフを用いて睡眠段階を客観的に測定することである。
強力な選択的5−HT2Aセロトニン受容体逆作動物質APD125は、欧州特許第1558582号に開示された属の一メンバーである。第1相試験では、APD125は、覚醒EEGに対して覚醒状態を低下させる効果を示し、40〜80mgで最大の効果を示した。ピーク効果は、投薬後2〜4時間で認められた。正常ボランティアにおける不眠症の午睡モデルでは、APD125は、主に睡眠の初期に、徐波睡眠及び関連パラメータを用量依存的に増加させた。これらの効果は、レム睡眠を犠牲にして生じた。入眠潜在期は、APD125によって減少しなかった。午睡モデルでは、APD125は、入眠後の微小覚醒、睡眠段階シフト数及び覚醒数を減少させた。
抗血小板薬(抗血小板物質)は、種々の症状に対して処方される。例えば、冠動脈疾患においては、抗血小板薬を使用して、閉塞性血餅(例えば、冠動脈血栓症)を発症するリスクのある患者における心筋梗塞又は脳卒中の防止を助ける。
5−HTは、急性ぜん息の病態生理に関連づけられてきた(Cazzola,M.and Matera,M.G.,Trends Pharmacol.Sci.21:201−202,2000、及びDe Bie,J.J.et al.,British J.Pharm.,1998,124,857−864参照)。本明細書に開示する本発明の化合物は、ぜん息の治療及びその症候の治療に有用である。したがって、一部の実施形態においては、本発明は、治療を必要とする患者におけるぜん息を治療する方法であって、本明細書に開示する5−HT2A逆作動物質を含む組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。更なる実施形態においては、治療を必要とする患者におけるぜん息の症候を治療する方法であって、本明細書に開示する5−HT2A逆作動物質を含む組成物を患者に投与することを含む、方法を提供する。
激越は、敵意、極度の興奮、衝動調節不良、緊張及び非協調性を含めて、ある範囲の症候を有するよく認識された行動上の症候群である(Cohen−Mansfield J.and Billig,N.,(1986),Agitated Behaviors in the Elderly.I.A Conceptual Review.J.Am.Geriatr.Soc.34(10):711−721参照)。
統合失調症は、起源の不明な精神障害であり、通常、成人期初期に初めて出現し、幾つかの特性、すなわち精神病性症候、進行、これまで到達した最高レベル未満の領域における社会的行動及び専門能力の段階的発達及び悪化によって特徴づけられる。特徴的な精神病性症候は、思考内容の障害(複数の、断片的な、一貫しない、信じ難い又は単に妄想的な迫害の内容又は考え)及び知能障害(関連の損失、想像の高揚、不可解なまでの矛盾)、並びに知覚障害(幻覚)、情動障害(表面的又は不適当な情動)、自己認識の障害、意図及び衝動の障害、人間関係の障害、及び最後に(カタトニーなどの)心身症性障害である。他の症候もこの障害に付随する。American Statistical and Diagnostic Handbookを参照されたい。
高血糖は、糖尿病性末梢神経障害(DPN)、糖尿病性腎症(DN)、糖尿病性網膜症(DR)などの糖尿病合併症の発病の主原因であるが、ある臨床研究によれば、糖尿病患者における高い血しょうセロトニン濃度は、疾患の進行にある役割を果たす(Pietraszek,M.H.,et al.,Thrombosis Res.1992,66(6),765−74、及びAndrzejewska−Buczko J.,et al.,Klin.Oczna.1996;98(2),101−4)。セロトニンは、血管れん縮及び高血小板凝集にある役割を果たすと考えられる。微小血管の血流を改善することは、糖尿病合併症に有益である。
5−HT2受容体拮抗物質の局所眼投与は、サル(Chang et al.,J.Ocul.Pharmacol.1:137−147(1985))及びヒト(Mastropasqua et al.,Acta.Ophthalmol.Scand.Suppl.224:24−25(1997))において眼内圧(IOP)を減少させる。これは、緑内障に付随する高眼圧症の治療における5−HT2A逆作動物質などの類似化合物の有用性を示している。5−HT2受容体拮抗物質ケタンセリン(Mastropasqua、上掲)及びサルポグレラート(Takenaka et al.,Investig.Ophthalmol.Vis.Sci.36:S734(1995))は、緑内障患者においてIOPをかなり低下させることが示された。
進行性多巣性白質脳症(PML)は、免疫無防備状態の患者における乏突起こう細胞の日和見ウイルス感染に起因する致死的な脱髄疾患である。病原体はJCウイルスであり、これは成人期前の集団の大多数に感染し、腎臓において潜伏感染を確立する、広範に分布するパポバウイルスである。免疫無防備状態の宿主では、ウイルスは、再活性化し、乏突起こう細胞に増殖性に感染することができる。以前はまれであったこの症状は、1984年までは主にリンパ球増殖性疾患を潜在的に有する人において報告されたが、現在は、AIDS患者の4%で発生するので、より一般的である。患者は、通常、半身麻ひ、視野欠損などの容赦のない進行性局所神経障害、又は精神状態の変化を呈する。脳MRIでは、1個以上の白質病変部が存在し、それらはT2強調画像では高信号であり、T1強調画像では低信号である。質量効果はなく、コントラスト増強はまれである。診断は、脳生検によって確認することができ、ウイルスは、in situハイブリダイゼーション又は免疫細胞化学によって示される。CSF由来のJCウイルス配列のポリメラーゼ連鎖反応増幅によって、生検の必要なしに、診断を確認することができる[Antinori et al.,Neurology(1997)48:687−694、Berger and Major,Seminars in Neurology(1999)19:193−200、及びPortegies,et al.,Eur.J.Neurol.(2004)11:297−304]。現在、有効な療法はない。診断後の生存期間は、AIDS患者において約3から5か月である。
セロトニンは、血管緊張、血管収縮及び肺高血圧の調節に重要な役割を果たすことが認められた(Deuchar,G.et al.,Pulm.Pharmacol.Ther.18(1):23−31.2005、及びMarcos,E.et al.,Circ.Res.94(9):1263−70 2004)。5−HT2A逆作動物質ケタンセリンは、熱射病中の循環ショック、頭蓋内圧亢進及び脳虚血に対して防御し(Chang,C.et al.,Shock 24(4):336−340 2005)、自然発症高血圧ラットにおいて血圧を安定化する(Miao,C.Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.30(3):189−193)ことが実証された。5−HT2A逆作動物質メインセリン(mainserin)は、ラットにおいてDOCA塩誘導性高血圧症を防止することが示された(Silva,A.Eur,J.Pharmacol.518(2−3):152−7 2005)。
10.疼痛
5−HT2A逆作動物質は、疼痛の治療にも有効である。サルポグレラートは、腹腔内投与後のラットにおける熱誘導性疼痛と、髄腔内又は腹腔内投与後のラットにおける炎症性疼痛の両方に対してかなりの鎮痛効果をもたらすことが認められた(Nishiyama,T.Eur.J.Pharmacol.516:18−22 2005)。ヒトにおけるこの同じ5−HT2A逆作動物質は、腰椎椎間板ヘルニアによって引き起こされる坐骨神経痛に付随する腰痛、下肢痛及び知覚麻ひの有効な治療であることが示された(Kanayama,M.et al.,J.Neurosurg.:Spine 2:441−446 2005)。
本発明の別の一態様は、本明細書中に記載の1種類以上の化合物と1種類以上の薬学的に許容される担体とを含む薬剤組成物に関する。一部の実施形態は、本発明の1種類の化合物と1種類の薬学的に許容される担体とを含む薬剤組成物に関する。
本発明の別の一目的は、ヒトを含めた組織試料における5−HT2Aセロトニン受容体の位置を特定し、定量するために、さらに、放射性標識化合物の阻害結合によって5−HT2Aセロトニン受容体リガンドを特定するために、in vitroとin vivoの両方で、放射性イメージングだけでなくアッセイにおいても有用である、放射性標識された本発明の化合物に関する。本発明の更なる一目的は、かかる放射性標識化合物を含む新規5−HT2A受容体アッセイを開発することである。
本発明の化合物の図解合成を図1から5に示す。ここで、記号はこの開示全体を通して使用する同じ定義を有する。
2−アミノニコチン酸(2.0g、14.48mmol)と2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(2.247mL、14.48mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液をマイクロ波照射下で150℃で2時間加熱した。生成した沈殿をろ別し、アセトニトリル及びヘキサンで洗浄して、標記化合物(2.783g)を固体として得た。C8H6N2O2に対して計算された正確な質量:162.0。実測:LCMS m/z=163.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.62(dd,J=6.82,7.33Hz,1H),8.06(d,J=2.27Hz,1H),8.36(d,J=2.02Hz,1H),8.62(d,J=7.33Hz,1H),9.04(d,J=6.82Hz,1H)。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(100mg、617μmol)、1−ブロモピロリジン−2,5−ジオン(110mg、617μmol)及びN,N−ジメチルホルムアミド(1.5mL)を室温で1時間撹拌した。生成した沈殿をろ別し、アセトニトリル及びヘキサンで洗浄して、標記化合物を固体として得た(68mg)。C8H5BrN2O2に対して計算された正確な質量:239.95。実測:LCMS m/z(%)=241.2((M+H)+、79Br、100%)、243.2((M+H)+、81Br、97%)。1H NMR(400MHz,メタノール−d4)δ7.58(t,J=7.07Hz,1H),8.13(s,1H),8.50(d,J=7.58Hz,1H),8.84(d,J=7.07Hz,1H)。
1−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン塩酸塩(84mg、0.28mmol)を3−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(68mg、0.28mmol)、2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)(138mg、364μmol)及びトリエチルアミン(117μL、840μmol)のTHF(2.7mL)溶液に添加した。反応混合物をマイクロ波照射下で100℃で20分間加熱した。溶媒を減圧除去し、残留物を分取HPLCによって精製して、標記化合物のTFA塩を固体として得た(162mg)。C20H19BrF2N4Oに対して計算された正確な質量:448.1。実測:LCMS m/z(%)=449.1((M+H)+、79Br、100%)、451.1((M+H)+、81Br、97%)。1H NMR (400 MHz,アセトニトリル−d3)δ3.01−3.14(m,2H),3.14−3.91(m,10H),6.93−7.01(m,2H),7.34(dd,J=8.59,15.16Hz,1H),7.50(t,J=7.07Hz,1H),7.85(d,J=7.33Hz,1H),8.02(s,1H),8.56(d,J=7.07Hz,1H)。
アセトニトリル(20mL)中の2−アミノニコチン酸(0.6906g、5.00mmol)の混合物にブロモアセトアルデヒドジメチルアセタール(0.591mL、5.00mmol)を添加した。生成したスラリーをマイクロ波照射下で150℃で2時間加熱した。生成した沈殿をろ別し、アセトニトリル及びヘキサンで洗浄して、標記化合物(0.924g)を灰色固体として得た。C8H6N2O2に対して計算された正確な質量:162.04。実測:LCMS m/z=163.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.58−7.69(m,1H),8.15(d,J=2.27Hz,1H),8.50(dd,J=7.45,1.14Hz,1H),8.56(d,J=2.02Hz,1H),9.20(dd,J=6.69,1.14Hz,1H)。
2−(2,4−ジフルオロフェニル)酢酸(5.00g、29.1mmol)、1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾル−1−オール(4.46g、29.1mmol)、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(EDAC)(5.57g、29.1mmol)及びトリエチルアミン(4.05mL、29.1mmol)をDCM(30mL)中で15分間撹拌した。tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(2.71g、14.5mmol)を添加し、混合物を室温で8時間撹拌した。反応物をDCM(10mL)で希釈し、1N NaOH(5mL)、続いて1Mクエン酸(5mL)で洗浄した。有機抽出物をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。油性残留物を分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む画分を凍結乾燥させて材料を得た。この材料をNaHCO3(75mL)で中和し、EtOAc(2×200mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物(1.68g)を黄色固体として得た。C17H22F2N2O3に対して計算された正確な質量:340.2。実測:LCMS m/z=341.3(M+H)+。1H NMR (400 MHz,DMSO−d6)δ1.42(s,9H),3.25−3.39(m,4H),3.42−3.48(m,2H),3.49−3.56(m,2H),3.74(s,2H),7.02(dt,J=2.7,8.5Hz,1H),7.18(dt,J=2.6,9.7Hz,1H),7.25−7.33(m,1H)。
tert−ブチル4−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.12g、3.30mmol)をTHF(8.5mL)に溶解させ、ボラン−テトラヒドロフラン複合体(1.0M、15.8mL、15.8mmol)を添加した。反応物を66℃で還流させた。メタノール(0.4mL)を滴下して、反応物を徐々にクエンチした。次いで、0.5M HCl(10.0mL)を添加し、混合物をEtOAc(2×100mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、濃縮した。残留物を分取HPLCによって精製した。所望の生成物を含む画分をNaHCO3(20mL)に添加し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機抽出物をNa2SO4を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、標記化合物(1.08g)を白色固体として得た。C17H24F2N2O2に対して計算された正確な質量:326.2。実測:LCMS m/z=327.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.41(s,9H),2.80−2.96(m,6H),3.10−3.03(m,2H),3.50−3.60(m,4H),7.06(dt,J=2.6,8.5Hz,1H),7.22(dt,J=2.6,9.6Hz,1H),7.38−7.46(m,1H)。
tert−ブチル4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(0.853g、2.61mmol)を4M HClのジオキサン(10.0mL)溶液に溶解させ、1時間撹拌した。反応物を濃縮して、標記化合物の塩酸塩(0.718g)を淡色固体として得た。C12H16F2N2に対して計算された正確な質量:226.1。実測:LCMS m/z=227.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ2.95−3.75(m,12H),6.03−6.80(bs,1H),7.04−7.12(m,1H),7.24(dt,J=2.6,9.6Hz,1H),7.39−7.50(m,1H)。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(36.6mg、226μmol)、1−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン塩酸塩(45.0mg、150μmol)及びトリエチルアミン(210μl、1504μmol)のDMF(0.75mL)溶液に、1−プロピルホスホン酸無水物溶液(50%酢酸エチル溶液、183μL、0.301mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌し、水でクエンチし、分取HPLC/MSによって精製した。得られた凍結乾燥物(lyophilate)をDCMに溶解させ、MP−カルボナート樹脂(約200mg)で処理した。混合物を30分間撹拌し、ろ過して樹脂を除去した。溶媒を減圧除去して、標記化合物を白色固体として得た(33.0mg)。C20H20F2N4Oに対して計算された正確な質量:370.16。実測:LCMS m/z=371.4(M+H)+。1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ2.45−2.53(m,2H),2.57−2.64(m,2H),2.64−2.71(m,2H),2.74−2.84(m,2H),3.29−3.43(m,2H),3.85−3.98(m,2H),6.69−6.92(m,3H),7.10−7.21(m,1H),7.23−7.28(m,1H),7.64(d,J=1.26Hz,1H),7.69(d,J=1.26Hz,1H),8.18(dd,J=6.82,1.26Hz,1H)。
tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(5.00g、26.8mmol)と2−ブロモ−1−(4−フルオロフェニル)エタノン(6.99g、32.2mmol)をDMF(5mL)に溶解させ、室温で10分間撹拌した。粗製材料をカラムクロマトグラフィーにかけ、DCMとMeOHの混合物で溶出させて精製して、標記化合物(3.50g)をオイルとして得た。C17H23FN2O3に対して計算された正確な質量:322.2。実測:LCMS m/z=323.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δ1.42(s,9H)2.47(t,J=5.0Hz,4H),3.36(t,J=5.0Hz,4H),3.77(s,2H),7.20(t,J=8.8,2H),8.07(td,J=2.0,8.8Hz,2H)。
段階Aからのオイルを4M HClのジオキサン(12mL)溶液に溶解させ、45℃で20分間撹拌した。溶媒を減圧除去して、標記化合物の塩酸塩(1.80g)を白色固体として得た。C12H15FN2Oに対して計算された正確な質量:222.1。実測:LCMS m/z=223.3(M+H)+。1H NMR (400MHz,アセトニトリル−d3)δ3.56(s,8H),5.05(s,2H),7.46(t,J=8.8,2H),8.10(td,J=2.1,8.8Hz,2H)。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(24.3mg)及び1−(4−フルオロフェニル)−2−(ピペラジン−1−イル)エタノン塩酸塩(29.5mg)を出発材料として用いて、実施例1.3、段階Eに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、褐色のオイルを得た(28.2mg)。C20H19FN4O2に対して計算された正確な質量:366.15。実測:LCMS m/z=367.3(M+H)+。
tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(1.00g、5.37mmol)をDMF(20mL)に溶解させた。次いで、1−(2−ブロモエチル)−4−フルオロベンゼン(2.62g、12.9mmol)及び炭酸カリウム(2.23g、16.1mmol)を溶液に添加した。反応物を肉厚封管中でマイクロ波照射下で120℃で1時間加熱した。生成物をHPLC(5〜95%アセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物のTFA塩(1.65g)をオイルとして得た。C17H25FN2O2に対して計算された正確な質量:308.2。実測:LCMS m/z=309.4(M+H)+。
tert−ブチル4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.65g、5.37mmol)及び4M HClのジオキサン(6mL)溶液を43℃で1時間撹拌した。生成物をHPLC(5〜50%アセトニトリル/水)によって精製して、標記化合物のTFA塩(510mg)を固体として得た。C12H17FN2に対して計算された正確な質量:208.1。実測:LCMS m/z=209.0(M+H)+。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(24.3mg)及び1−(4−フルオロフェネチル)−ピペラジン塩酸塩(28.1mg)を出発材料として用いて、実施例1.3、段階Eに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、オレンジ色の固体を得た(34.2mg)。C20H21FN4Oに対して計算された正確な質量:352.17。実測:LCMS m/z=353.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.43−2.54(m,2H),2.65−2.70(m,2H),2.73−2.81(m,2H),3.36(t,J=4.80Hz,3H),3.90−3.97(m,3H),6.84(t,J=6.82Hz,1H),6.92−7.00(m,2H),7.15(dd,J=8.59,5.56Hz,2H),7.23−7.26(m,1H),7.63(d,J=1.01Hz,1H),7.68(d,J=1.01Hz,1H),8.13−8.22(m,1H)。
メタノール(45mL)中の2−アミノニコチン酸(2.07g、15mmol)のスラリーに2.0M TMS−ジアゾメタンのヘキサン溶液(15mL、30mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。生成した黄色の溶液を酢酸(10mL)でクエンチし、減圧濃縮し、ヘキサンと共沸させた。残留物をMeOHに取り、MP−カルボナート樹脂(10g、約30mmol)で30分間処理した。混合物をろ過して樹脂を除去し、ろ液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(1:9〜1:2 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標記化合物を白色固体として得た(1.63g)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ3.81(s,3H),6.62(dd,J=7.83,4.55Hz,1H),7.17(bs,2H),8.05(dd,J=7.83,2.02Hz,1H),8.21(dd,J=4.55,2.02Hz,1H)。
メチル2−アミノニコチナート(0.304g)のアセトニトリル(10mL)溶液に3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロアセトン(0.230mL)を添加した。生成した溶液を80℃に18時間加熱した。溶液を室温に冷却し、減圧濃縮した。残留物を水に取り、K2CO3(0.691g、5mmol)を添加し、混合物をEtOAcで3回抽出した。混合抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4を用いて脱水し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー(1:5〜1:1 EtOAc/ヘキサン)によって精製して、標記化合物を白色固体として得た(0.148g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.05(s,3H),7.03(t,J=7.07Hz,1H),7.99(s,1H),8.10(dd,J=7.07,1.26Hz,1H),8.35(dd,J=6.82,1.26Hz,1H)。
H2O/EtOH(1:2)5mL中のメチル2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボキシラートの溶液(0.148g、0.606mmol)に5M NaOH(0.195mL、0.975mmol)を添加した。溶液を2時間加熱還流させた。1M HCl(1.0mL、1.0mmol)で中和後、溶液を冷凍庫中で終夜冷却した。生成した沈殿をろ別し、EtOHで洗浄して、標記化合物を白色固体として得た(0.0676g)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.18(t,J=6.95Hz,1H),8.03(dd,J=7.20,1.14Hz,1H),8.66(s,1H),8.81(dd,J=6.82,1.01Hz,1H),13.34(bs,1H)。
2−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(34.5mg)及び1−(4−フルオロフェネチル)−ピペラジン塩酸塩(28.2mg)を出発材料として用いて、実施例1.3、段階Eに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、透明なオイルを得た(12.8mg)。C21H20F4N4Oに対して計算された正確な質量:420.16。実測:LCMS m/z=421.3(M+H)+。
1−ブロモ−3,3−ジメチルブタン−2−オン(90%、0.4439mL)及びメチル2−アミノニコチナート(0.304g)を出発材料として用いて、実施例1.6、段階Bに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、白色固体を得た(0.303g)。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),4.01(s,3H),6.78(t,J=6.95Hz,1H),7.42(s,1H),7.90(d,J=7.33Hz,1H),8.22(d,J=6.82Hz,1H)。
メチル2−tert−ブチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボキシラート(0.303g)を出発材料として用いて、実施例1.4、段階Cに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、白色固体を得た(0.0911g)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.40(s,9H),7.36(t,J=6.95Hz,1H),8.14(s,1H),8.21(d,J=7.07Hz,1H),8.91(dd,J=6.82,1.01Hz,1H)。
2−tert−ブチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(32.7mg)及び1−(4−フルオロフェネチル)−ピペラジン塩酸塩(28.2mg)を出発材料として用いて、実施例1.3、段階Eに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、透明なオイルを得た(12.8mg)。C24H29FN4Oに対して計算された正確な質量:408.23。実測:LCMS m/z=409.5(M+H)+。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ1.36(s,9H),2.57(bs,2H),2.59−2.66(m,2H),2.70(t,J=4.93Hz,2H),2.76−2.84(m,2H),3.30−3.38(m,2H),3.93(bs,2H),6.74(t,J=6.95Hz,1H),6.93−7.02(m,2H),7.10−7.20(m,2H),7.20−7.25(m,1H),7.36(s,1H),8.08(dd,J=6.69,1.14Hz,1H)。
1−ブロモ−2,2−ジメトキシプロパン(0.271mL)及びメチル2−アミノニコチナート(0.304g)を出発材料として用いて、実施例1.6、段階Bに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、ベージュ色の固体を得た(0.102g)。1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ2.54(s,3H),4.04(s,3H),6.82(t,J=6.95Hz,1H),7.43(s,1H),7.93(dd,J=7.33,1.26Hz,1H),8.22(dd,J=6.57,1.26Hz,1H)。
H2O/EtOH(1:2)6mL中のメチル2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボキシラート(0.100g、0.525mmol)の溶液に1M NaOH(578μl、578μmol)を添加した。溶液を1時間加熱還流させた。溶液を室温に冷却し、減圧濃縮して、標記化合物を白色固体として得た(0.104g)。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ2.33(s,3H),4.14(bs,1H),6.77(t,J=6.82Hz,1H),7.56(dd,J=7.07,1.52Hz,1H),7.62(s,1H),8.38(dd,J=6.57,1.26Hz,1H)。
2−メチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸、ナトリウム塩(26.4mg)及び1−(4−フルオロフェネチル)−ピペラジン塩酸塩(28.1mg)を出発材料として用いて、実施例1.3、段階Eに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、白色固体を得た(27.9mg)。C21H23FN4Oに対して計算された正確な質量:366.19。実測:LCMS m/z=367.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.46(s,3H),2.58−2.64(m,4H),2.67(bs,2H),2.73−2.82(m,2H),3.38(t,J=4.80Hz,2H),3.93(bs,2H),6.77(t,J=6.82Hz,1H),6.92−7.01(m,2H),7.10−7.21(m,3H),7.38(s,1H),8.07(dd,J=6.69,1.14Hz,1H)。
ブロモアセトフェノン(0.398g)及びメチル2−アミノニコチナート(0.304g)を出発材料として用いて、実施例1.6、段階Bに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、白色固体を得た(0.310g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.08(s,3H),6.88(t,J=6.95Hz,1H),7.32−7.38(m,1H),7.41−7.48(m,2H),7.96(s,1H),7.99(dd,J=7.07,1.26Hz,1H),8.01−8.05(m,2H),8.32(dd,J=6.57,1.26Hz,1H)。
メチル2−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボキシラート(0.310g)を出発材料として用いて、実施例1.8、段階Bに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、白色固体を得た(0.320g)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.13(t,J=6.95Hz,1H),7.34−7.42(m,1H),7.50(t,J=7.58Hz,2H),7.93−8.03(m,3H),8.61(s,1H),8.82(dd,J=6.69,1.14Hz,1H)。
2−フェニル−H−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸、ナトリウム塩(28.6mg)及び1−(4−フルオロフェネチル)−ピペラジン塩酸塩(28.1mg)を出発材料として用いて、実施例1.3、段階Eに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、白色固体を得た(37.8mg)。C26H25FN4Oに対して計算された正確な質量:428.20。実測:LCMS m/z=429.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.58(bs,2H),2.63−2.69(m,J=8.34Hz,2H),2.74(bs,2H),2.77−2.85(m,2H),3.44(bs,2H),3.97(bs,2H),6.84(t,J=6.82Hz,1H),6.93−7.03(m,2H),7.10−7.20(m,2H),7.29−7.37(m,2H),7.39−7.47(m,2H),7.92(s,1H),7.96−8.02(m,2H),8.18(dd,J=6.82,1.26Hz,1H)。
Schlosser et al.,Tetrahedron 60,2004,7731−7742に記載のように調製された1−(2−ブロモ−1−フルオロエチル)−4−フルオロベンゼン(334mg、1.511mmol)をDMF(1.5mL)に溶解させた。tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(310mg、1.662mmol)、炭酸水素カリウム(151mg、1.511mmol)及びヨウ化カリウム(25.08mg、0.151mmol)を添加し、混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、ジクロロメタンで2回抽出した。混合抽出物を硫酸ナトリウムを用いて脱水し、ろ過し、濃縮乾固させた。粗生成物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、1:1)によって精製して、標記化合物を白色固体として得た(142mg、28.8%)。C17H24F2N2O2に対して計算された正確な質量:326.18。実測:LCMS m/z=327.4(M+H)+。1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),2.62(ddd,J=33.3,14.3,2.8Hz,1H)2.62−2.45(m,4H),2.90(ddd,J=17.3,14.3,8.6Hz,1H),3.46(t,J=4.8Hz,4H),5.63(ddd,J=40.5,8.6,2.5Hz,1H),7.07(t,J=8.6Hz,2H),7.32(dd,J=8.5,5.6Hz,2H)。
塩化アセチル(0.152mL、2.145mmol)を氷冷メタノール(4mL)に激しく撹拌しながら滴下した。添加終了後、氷浴を除去し、溶液を室温で撹拌した。15分後、tert−ブチル4−(2−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)エチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(140mg、0.429mmol)を含むフラスコに溶液を移し、混合物を室温で4時間撹拌した。沈殿をろ過によって単離し、氷冷メタノール及びエーテルで洗浄し、KOHを用いて減圧乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た(104mg、81%)。C12H16F2N2:226.13に対して計算された正確な質量。実測:LCMS m/z=227.4(M+H)+。1H NMR (400MHz,D2O)δ3.35(ddd,J=35.6,14.3,2.2Hz,1H),3.56−343(m,8H),3.65(ddd,J=14.3,13.3,10.3Hz,1H),5.99(ddd,J=49.1,10.3,1.8Hz,1H),7.08(t,J=8.9Hz,2H),7.35(dd,J=7.7,5.5Hz,2H)。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸(24.3mg)及び1−(2−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)エチル)ピペラジン塩酸塩(29.9mg)を用いて、実施例1.3、段階Eに記載の方法に類似した方法で標記化合物を調製して、白色固体を得た(31.0mg)。C20H20F2N4Oに対して計算された正確な質量:370.16。実測:LCMS m/z=370.9(M+H)+。
2−アミノニコチン酸(152.19g、1.102mol)の混合物にクロロアセトアルデヒド(45wt%水溶液、230mL及び1.31mol)を添加した。生成したスラリーを効率的に撹拌しながら油浴中で60℃に加熱した。スラリーは次第に均一になり、温度を20〜22℃上昇させる強い発熱反応が認められた。加熱を停止し、反応混合物を室温に冷却した。固体が析出し始め、生成したスラリーをイソプロパノール(870mL)で希釈し、混合物を室温で1時間撹拌し、続いて0〜10℃に更に1時間冷却した。固体をろ別し、イソプロパノール(435mL)及びヘプタン(2×140mL)で洗浄し、真空乾燥機中で40℃で乾燥させて、標記化合物(200.3g、92%)を淡褐色固体として得た。C8H6N2O2に対して計算された正確な質量:162.04。実測:LCMSm/z=163.0(M+H)+。1HNMR(400MHz,D2O)δ7.53(t,J=7.0Hz,1H),7.96(d,J=1Hz,1H),8.25(d,J=1Hz,1H),8.45(d,J=7.4Hz,1H),8.93(d,J=6.7Hz,1H)。
方法1:イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸塩酸塩(10.0g、50.4mmol)に塩化チオニル(98g、60mL、822mmol)を添加した。生成した混合物にN,N−ジメチルホルムアミド(1.6mL)を添加した。ガス発生が認められ、反応混合物を50℃に終夜(18時間)加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、生成物をろ過し、酢酸イソプロピル(40mL)、続いて10%イソプロパノールの酢酸イソプロピル(40mL)溶液で洗浄した。こうして得られた白色固体を減圧乾燥させて、標記化合物を得た(10.2g、93%)。化合物を更に精製せずに段階Eに使用した。
方法1:2−(2,4−ジフルオロフェニル)酢酸(100g、0.58mol)、ホウ酸(3.63g、58.7mmol)及びフェニルボロン酸(3.58g、29.36mmol)をトルエン(700mL)に溶解させた。15分後、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(121g、0.65mol)を分割添加し、生成した混合物を撹拌しながら110℃に加熱した。反応フラスコには水を除去するDean−Stark装置が備わっていた。理論量の水が収集されるまで、混合物を48時間軽く還流し続けた。反応終了後、混合物を20〜25℃に冷却し、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮した。残留物を酢酸エチル(500mL)で希釈し、水(75mL)で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウム(Na2SO4)を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、粘着性固体を得た。この固体を酢酸エチル/ヘプタン(2:1、350mL)を用いてすりつぶした。こうして形成された固体をろ過し、乾燥させて、標記化合物(146.5g、74%)を淡黄色固体として得た。C17H22F2N2O3に対して計算された正確な質量:340.16;実測:LCMS m/z=341.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ1.42(s,9H),3.25−3.39(m,4H),3.42−3.48(m,2H),3.49−3.56(m,2H),3.74(s,2H),7.02(dt,J=2.7,8.5Hz,1H),7.18(dt,J=2.6,9.7Hz,1H),7.25−7.33(m,1H)。
tert−ブチル4−(2−(2,4−ジフルオロフェニル)アセチル)ピペラジン−1−カルボキシラート(101.2g、297mmol)をTHF(800mL)に溶解させ、ボラン−テトラヒドロフラン複合体(1.0M、666mL、666mmol)を添加した。温度を20℃未満に維持しながら、添加を慎重に実施した。次いで、反応混合物を50〜55℃に2時間加熱した。反応を出発材料の消費についてLC/MSによってモニターした。粗製混合物を酢酸エチル(150mL)を用いて1時間慎重にクエンチし、続いてメタノール(150mL)を添加した。ガス発生が治まった後、ロータリーエバポレーターを用いて溶媒の約2/3を除去し、残留溶液を酢酸イソプロピル(800mL)で希釈した。温度を25℃未満に維持しながら、水酸化ナトリウム(25%溶液、160g)を滴下した。添加終了後、次いで、反応混合物を55〜60℃に2時間加熱し、次いで室温に徐々に冷却した。層を分離させ、塩基性水層を廃棄した。有機層を硫酸ナトリウム(50g)を用いて脱水し、ろ過した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去した。残留オイルをイソプロパノール(800mL)に溶解させ、HCl(約10〜11N、79mL)を30分間徐々に添加した。添加終了後、混合物を65〜70℃に4時間加熱し、次いで氷浴中で0〜10℃に2時間冷却した。沈殿をろ過し、イソプロパノール(100ml)で洗浄し、乾燥させて、標記化合物を白色固体として得た(75.6g、85%)。C12H16F2N2に対して計算された正確な質量:226.13;実測:LCMS m/z=227.2(M+H)+。1H NMR (400MHz,DMSO−d6)δ2.95−3.75(m,12H),6.03−6.80(br,1H),7.04−7.12(m,1H),7.24(dt,J=2.6,9.6Hz,1H),7.39−7.50(m,1H)。
1−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン塩酸塩(13.0g、43.45mmol)をアセトニトリル(130mL)に懸濁させた。この溶液にジイソプロピルエチルアミン(23.1g、179mmol)を添加した。添加中、氷浴中で冷却して温度を20℃未満に維持した。反応混合物は徐々に均一になった。反応混合物にイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニルクロリド塩酸塩(10.2g、47.0mmol)を添加した。混合物を撹拌し、反応の進行をLC/MSによってモニターした。固体沈殿が急速に形成された。混合物を周囲で30分間撹拌し、45〜50℃に徐々に加熱し、次いで3時間撹拌した。反応混合物のLC/MSによれば反応は80%終了し、したがって酸塩化物の追加の部分(2.9g、9.2mmol)を添加した。混合物を45〜50℃で終夜(18時間)撹拌した。ロータリーエバポレーターを用いて溶媒を除去し、残留物を水(75mL)に溶解させた。溶液のpHを25%水酸化ナトリウムで10〜11に調節した。油層を分離し、酢酸イソプロピル(2×40mL)で抽出した。混合有機相を水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム(10g)を用いて脱水し、ろ過した。ろ液を濃縮して、標記化合物の粗製フリーベース(freebase)(13.7g、収率85%)を黄褐色固体として得た。C20H20F2N4Oに対して計算された正確な質量:370.16;実測:LCMS m/z=370.9(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ ppm2.38(t,J=1Hz,2H),2.52(m,4H),2.74(t,J=1Hz,2H),3.13(t,J=1Hz,2H),3.67(t,J=1Hz,2H),6.93(t,J=7Hz,1H),6.99(dt,J=7Hz,1Hz,1H),7.14(dt,J=6Hz,1Hz,1H),7.21(d,J=6Hz,1H),7.38(q,J=6Hz,1H),7.61(m,,1H),7.95(m,1H),8.62(d,J=6Hz,1H)。
段階Eで調製した(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン(10.2g、27.5mmol)をイソプロパノール(110mL)に溶解させた。塩酸(10N、6.05mL)を添加し、混合物を40℃に加熱し、1時間撹拌した。固体沈殿が形成された。混合物を室温に冷却し、20〜25℃で終夜撹拌した。固体をろ過し、イソプロパノール(30mL)で洗浄し、真空乾燥機中で60℃で終夜乾燥させて、標記化合物を得た(10.6g、86%)。C20H20F2N4Oに対して計算された正確な質量:370.16;実測:LCMS m/z=371.4(M+H)+。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6)δ 3.14(m,2H),3.22(m,2H),3.69−3.78(br,8H),4.45−4.77(br,1H),7.09(dt,J=1,8Hz,1H),7.25(dt,J=1,8Hz,1H),7.44(q,J=8Hz,1H),7.55(t,J=8Hz,1H),7.99(d,J=7Hz,1H),8.21(s,1H),8.50(d,J=1Hz,1H),9.01(d,J=8Hz,1H),12.05−12.25(br s,1H)。
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニルクロリド(2.00g、11.07mmol)を、tert−ブチルピペラジン−1−カルボキシラート(2.269g、12.18mmol)とトリエチルアミン(5.40mL、38.8mmol)のTHF(15mL)溶液に添加した。溶液を室温で30分間撹拌した。溶媒を減圧除去して、標記化合物(1.25g)を固体として得た。C17H22N4O3に対して計算された正確な質量330.2、実測331.2(M+H)+。
tert−ブチル4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−カルボキシラート(1.25g、3.78mmol)と4M HClのジオキサン(15mL)溶液を43℃で30分間撹拌した。沈殿をろ過し、ヘキサンで洗浄し、減圧乾燥させて、標記化合物のHCl塩を固体として得た(980mg)。C12H14N4Oに対して計算された正確な質量230.1。実測231.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ3.02−3.15(m,2H)3.57−3.71(m,2H),3.88−4.03(m,2H),4.15−4.68(m,2H),7.56(t,J=7.07Hz,1H),8.03(d,J=7.07Hz,1H),8.25(d,J=2.02Hz,1H),8.50(d,J=2.0Hz,1H),9.02(d,J=6.57Hz,1H)。
1−(2−ブロモエチル)−4−メトキシベンゼン(48mg、187μmol)をイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル(ピペラジン−1−イル)メタノン塩酸塩(50mg、187μmol)と炭酸カリウム(78mg、562μmol)のDMF(3.0mL)溶液に添加した。混合物をマイクロ波照射下で120℃で20分間加熱した。残留物を分取HPLCによって精製して、固体(TFA塩)を収率15.7%(14.1mg)で得た。C21H24N4O2に対して計算された正確な質量:364.2。実測:LCMS m/z=365.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,アセトニトリル−d3)δ2.97−3.02(m,2H)3.23−3.29(m,2H),3.30−3.75(m,8H),3.76(s,3H),6.86−6.90(m,2H),7.15−7.19(m,2H),7.43(t,J=7.1Hz,1H),7.84(d,J=7.1Hz,1H),7.93(d,J=2.0Hz,1H),8.06(d,J=2.0Hz,1H),8.64(dd,J=0.6,6.8Hz,1H)。
段階A:6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸の調製
段階A:5,7−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボン酸の調製
段階A:7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリルの調製
A.pCMV
種々の発現ベクターが当業者に利用可能であるが、利用するベクターはpCMVであることが好ましい。このベクターは、Budapest Treaty for the International Recognition of the Deposit of Microorganisms for the Purpose of Patent Procedureの規定のもとでAmerican Type Culture Collection(ATCC)(10801 University Blvd.,Manassas,VA 20110−2209 USA)に1998年10月13日に寄託された。DNAはATCCによって試験され、生存可能であることが確認された。ATCCは、pCMVに以下の受託番号を割り当てた:ATCC#203351。
IP蓄積アッセイ(実施例3)ではHEK293細胞に移入され、DOI結合アッセイ(実施例3)ではCOS7細胞に移入された。当分野で周知である幾つかのプロトコルを使用して細胞に移入することができる。以下のプロトコルは、COS7又は293細胞に対して本明細書で使用する代表的な移入手順である。
組換えヒト5−HT2Aセロトニン受容体を移入したCOS7細胞を移入後48時間培養し、収集し、氷冷リン酸緩衝食塩水pH7.4(PBS)で洗浄し、次いで48,000gで4℃で20分間遠心分離した。次いで、細胞ペレットを、20mM HEPES、pH 7.4及び0.1mM EDTAを含む洗浄緩衝剤に再懸濁させ、Brinkman Polytronを用いて氷上でホモジナイズし、48,000gで4℃で20分間再遠心分離した。次いで、得られたペレットを20mM HEPES、pH7.4に再懸濁させ、氷上でホモジナイズし、遠心分離した(48,000g 4℃で20分間)。放射性リガンド結合アッセイに使用するまで、粗製膜ペレットを−80℃で貯蔵した。
5−HT2作動物質[125I]DOIを放射性リガンドとして使用して、ヒト5−HT2Aセロトニン受容体の放射性リガンド結合アッセイを実施した。非特異的結合を明確にするために、10μM DOIをすべてのアッセイに使用した。競合的結合試験では、0.5nM[125I]DOIを使用し、化合物を0.01nMから10μMの範囲で分析した。アッセイを96ウェルPerkin Elmer GF/Cろ板においてアッセイ緩衝剤(50mM Tris−HCl、pH7.4、0.5mM EDTA、5mM MgCl2及び10μMパージリン)中で総体積200μlで実施した。アッセイインキュベーションを室温で60分間実施し、Brandell細胞採取機を用いて0.5%PEIに予浸されたWhatman GF/Cガラス繊維フィルター上での反応混合物の急速な減圧ろ過によって終了させた。次いで、フィルターを氷冷洗浄緩衝剤(50mM Tris−HCl、pH7.4)で数回洗浄した。次いで、プレートを室温で乾燥させ、Wallac MicroBetaシンチレーションカウンターで計数した。本発明のある化合物及びその対応する活性値を表Bに示す。
本発明の化合物のヒト血小板凝集能力を試験した。Chrono−Log Optical血小板凝集計モデル410を使用して、凝集アッセイを実施した。ヒト血液(約100mL)をヒトドナーから3.8%クエン酸ナトリウムを含むガラスVacutainer(淡青色の蓋)に室温で収集した。100gで室温で15分間遠心分離して多血小板血しょう(PRP)を単離した。水性PRP層の除去後、2400gで20分間高速遠心分離して乏血小板血しょう(PPP)を調製した。血小板を数え、PPPで希釈してその濃度を250,000細胞/μLにした。製造者の仕様書に従って凝集アッセイを実施した。手短に述べると、PRP 450μLの懸濁液をガラスキュベット中で撹拌し(1200rpm)、ベースラインを確立後、1μM ADP、続いて食塩水又は1μM 5−HT及び(所望の濃度の)目的化合物を添加し、凝集応答を記録した。使用したADP濃度は、最大凝集の約10〜20%を引き起こす。5−HT濃度は、最大増強を生じる濃度に対応した。対照の光学濃度、及び阻害剤を含む試料の光学濃度の最大減少から凝集阻害パーセントを計算した。相乗効果のみを評価した。本発明のある化合物は、このアッセイにおいて約80μMから約15nMの活性値を有した。本発明の別の化合物は、このアッセイにおいて約8μMから約50nMの活性値を有した。
A.5−HT2A受容体
5−HT2A受容体クローンを活性化する本発明の化合物の能力をIP蓄積アッセイによって試験することができる。手短に述べると、ヒト5−HT2A受容体を含むpCMV発現ベクターをHEK293細胞に一過性導入する(受容体の配列については、米国特許第6,541,209号、配列番号24を参照されたい。)。IP蓄積アッセイは下記パートCに記載のように実施することができる。
常時活性型5−HT2A受容体クローンを阻害する本発明の化合物の能力をIP蓄積アッセイによって試験することができる。手短に述べると、常時活性型ヒト5−HT2A受容体を含むpCMV発現ベクターを293細胞に一過性導入する(受容体の配列については、米国特許第6,541,209号、配列番号30を参照されたい。)。常時活性型ヒト5−HT2A受容体は、細胞内ループ3(IC3)及び細胞質側末端が対応するヒトINI 5−HT2C cDNAで置換されている以外は、パートAに記載のヒト5−HT2A受容体を含む。IP蓄積アッセイは下記パートCに記載のように実施することができる。
移入の翌日、培地を除去し、細胞をPBS 5mLで洗浄し、続いて慎重に吸引する。次いで、細胞を0.05%トリプシン2mLで20〜30秒間トリプシン処理し、続いて温めた培地10mLを添加し、軽くすりつぶして細胞を解離させ、追加の温めた培地13mLを静かに添加する。次いで、細胞を数え、55,000個の細胞を96ウェル無菌ポリ−D−リシン処理プレートに添加する。5%CO2恒温器中で37℃で6時間インキュベートして、細胞を付着させる。次いで、培地を慎重に吸引し、イノシトールを含まない温かい培地100μLプラス0.5μCi 3H−イノシトールを各ウェルに添加し、プレートを5%CO2恒温器中で37℃で18〜20時間インキュベートする。
この実施例では、本発明の化合物の逆作動物質活性を、これらの化合物が新規環境においてラットにおけるDOI誘導性歩行運動低下を減衰させ得るかどうかを判定することによって試験した。DOIは、血液脳関門を通過する強力な5−HT2A/2C受容体作動物質である。使用する標準プロトコルを以下に手短に述べる。
体重200〜350gの雄性スプレーグドーリーラットをすべての試験に使用した。ラットをケージ1個当たり3から4匹収容した。
(R)―DOI HCl(C11H16INO2.HCl)をSigma−Aldrichから入手し、0.9%食塩水に溶解させた。本発明の化合物は、Arena Pharmaceuticals Inc.,San Diego,CAにおいて合成され、100%PEG400に溶解された。DOIを1mL/kgの量でs.c.注射し、本発明の化合物を1mL/kgの量でp.o.投与した。
「Motor Monitor」(Hamilton−Kinder,Poway,CA)をすべての活性測定に使用した。この装置は、赤外フォトビームを用いて立ち上がり回数(rears)を記録した。
結果(10分間の総立ち上がり回数)をt検定によって解析した。P<0.05を有意とみなした。図6に示すように、化合物18は、ラットにおけるDOI誘導性歩行運動低下を減衰させた。さらに、図7に示すように、化合物19も、ラットにおけるDOI誘導性歩行運動低下を減衰させた。
この実施例では、本発明の化合物の5−HT2A受容体占有率を測定することができる。試験は、アカゲザルにおいてPET及び18F−アルタンセリンを用いて実施することができる。
占有試験に使用されるPET放射性リガンドは、18F−アルタンセリンである。18F−アルタンセリンの放射合成(radiosynthesis)は、高比活性で実施され、5−HT2A受容体をin vivoで放射性標識するのに適している(Staley et al.,Nucl.Med.Biol.,28:271−279(2001)及びその中で引用されている参考文献を参照されたい。)。品質管理問題(化学的及び放射化学的純度、比活性、安定性など)及び放射性リガンドの適切な結合を、PET実験に使用する前にラット脳切片において確認する。
手短に述べると、放射性医薬品を無菌0.9%食塩水、pH約6〜7に溶解させる。本発明の化合物を60%PEG 400と40%無菌食塩水の混合物にPET実験当日に溶解させる。
サルにケタミン(10mg/kg)を使用して麻酔をかけ、サルを0.7から1.25%イソフルランを用いて維持する。典型的には、サルは2本のi.v.ラインを各腕に1本ずつ有する。1本のi.v.ラインを使用して放射性リガンドを投与し、他方のラインを使用して、放射性リガンド及び非標識薬物の薬物動態学的データ用血液試料を採取する。一般に、放射性リガンドを投与しながら、急速血液試料(rapid blood sample)を採取する。放射性リガンドは、次いでスキャンの終点までに漸減する。体積約1mLの血液を時点ごとに採取して、遠心沈殿させる。血しょうの一部を血中放射能について計数する。
小脳を基準領域として使用し、分布容積領域(DVR)法を使用することによって、PETデータを解析する。この方法は、非ヒト霊長類及びヒトの試験において、18F−アルタンセリンPETデータの解析に適用されている(Smith et al.,Synapse,30:380−392,(1998))。
この実施例では、睡眠及び覚醒に対する本発明の化合物の効果を基準薬物ゾルピデムと比較することができる。薬物を明期間(非活動期)の最中に投与する。
動物は、温度制御された記録室中で12/12の明/暗サイクル(午前7:00に点灯)下で収容され、食物及び水を自由に摂取することができる。室温(24±2℃)、湿度(50±20%相対湿度)及び点灯条件はコンピュータによって連続的にモニターされる。薬物は、上述したように経口経管栄養によって投与され、投薬間隔は最低3日である。動物をNIHガイドラインに従って毎日検査する。
EEG及びEMGデータを覚醒(W)、REMS、NREMSについて10秒ごとに視覚的に採点する。採点データを解析し、30分ごとに各状態に費やされる時間として表す。各状態に対する睡眠期間の長さ及び期間の数を1時間ごとの値域で計算する。「期間」は、連続した最低2回の所与の状態からなる。NREMS内のEEGデルタパワー(0.5〜3.5Hz)も1時間ごとの値域で解析する。NREMS中のEEGスペクトルは、高速フーリエ変換アルゴリズムを用いてすべての時点で人為的結果なしにオフラインで得られる。デルタパワーが通常は最低である時間である23:00から1:00の間のNREMSにおける平均デルタパワーに対してデルタパワーを正規化する。
Claims (50)
- 式(Ia)の化合物から選択される化合物、並びに薬学的に許容されるその塩、溶媒和物及び水和物。
R1、R2、R3、R4及びR5は、H、C1−C6アシル、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルカルボキサミド、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルフィニル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルウレイル、アミノ、アリール、アリール−C1−C4−アルキレニル、カルボ−C1−C6−アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C7シクロアルキル、C2−C6ジアルキルカルボキサミド、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルキルスルフィニル、C1−C6ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ及びスルホンアミドからなる群から各々独立に選択され、
R6及びR7は、H、C1−C6アシル、C1−C3アルキル、アリール、カルボキサミド、カルボキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロシクリルからなる群から各々独立に選択され、
R8及びR9は、H、C1−C6アシル、C1−C3アルキル、アリール、カルボキサミド、C1−C3アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3−C7シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9は一緒になってオキソを形成し、又は
R8とR9は、それら両方が結合している原子と一緒になってC3−C7シクロアルキル環を形成し、
R10、R11、R12、R13及びR14は、H、C1−C6アシル、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルコキシカルボニルアミノ、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C1−C6アルキルカルボキサミド、C1−C6アルキルスルフィニル、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルウレイル、アミノ、カルボ−C1−C6アルコキシ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C6シクロアルキル、C3−C7シクロアルキルカルボニル、C2−C8ジアルキルアミノ、C2−C6ジアルキルカルボキサミド、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルキルスルフィニル、C1−C6ハロアルキルスルホニル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル、スルホンアミド及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択され、該フェニル基は、場合によっては、1、2又は3個のハロゲンで置換されている。) - R1及びR2が、H、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルスルホニル、アリール、アリール−C1−C4−アルキレニル、カルボ−C1−C6アルコキシ、カルボキシ、シアノ、C3−C7シクロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル及びヒドロキシルからなる群から各々独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1及びR2が、H、メチル、t−ブチル、フェニル、シアノ、トリフルオロメチル、クロロ及びブロモからなる群から各々独立に選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1がHであり、R2がシアノ、クロロ又はブロモである、請求項1に記載の化合物。
- R1とR2がどちらもHである、請求項1に記載の化合物。
- R3、R4及びR5が、H、メチル、メトキシ及びブロモからなる群から各々独立に選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R3、R4及びR5が各々Hである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。
- R6及びR7が、H及びメチルからなる群から各々独立に選択される、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R6とR7がどちらもHである、請求項1から8のいずれか一項に記載の化合物。
- R8及びR9が、H、C1−C3アルキル、アリール、C1−C3アルコキシ、C3−C7シクロアルキル、C1−C3ハロアルキル、ハロゲン及びヒドロキシルからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9が一緒になってオキソを形成し、又は
R8とR9が、それら両方が結合している原子と一緒になってC3−C7シクロアルキル環を形成する、
請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。 - R8とR9がどちらもHである、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R8とR9が一緒にオキソを形成する、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物。
- R10、R11、R12、R13及びR14が、H、C1−C6アシルオキシ、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C1−C6アルキルアミノ、C2−C8ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルカルボキサミド、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、アミノ、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C6シクロアルキル、C2−C6ジアルキルカルボキサミド、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル、スルホンアミド及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択され、該フェニル基が、場合によっては、1、2又は3個のハロゲンで置換されている、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R10、R11、R12、R13及びR14が、H、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、−NHSO2CH3、メチルスルホニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、シクロヘキシル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、チエン−2−イル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択される、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。
- R10とR12がどちらもFであり、
R11、R13及びR14が各々Hである、
請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物。 - 式(Ie)の化合物及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物から選択され、
R6及びR7が、H及びC1−C3アルキルからなる群から各々独立に選択され、
R8及びR9が、H及びハロゲンからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9が一緒になってオキソを形成し、
R10、R11、R12、R13及びR14が、H、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキル、C2−C8ジアルキルアミノ、C1−C6アルキルスルホンアミド、C1−C6アルキルスルホニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、C3−C6シクロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6ハロアルキル、ヘテロアリール、ハロゲン、ヘテロシクリル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択される、
請求項1に記載の化合物。 - 式(Ie)の化合物及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物から選択され、
R6とR7がどちらもHであり、
R8及びR9が、H及びFからなる群から各々独立に選択され、又は
R8とR9が一緒になってオキソを形成し、
R10、R11、R12、R13及びR14が、H、メチル、メトキシ、ジメチルアミノ、−NHSO2CH3、メチルスルホニル、カルボキサミド、カルボキシ、シアノ、シクロヘキシル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、モルホリン−4−イル、ピロリジン−1−イル、チエン−2−イル、ヒドロキシル、ニトロ、フェニル及びスルホン酸からなる群から各々独立に選択される、
請求項1に記載の化合物。 - 以下の化合物及び薬学的に許容されるその塩、溶媒和物又は水和物から選択される請求項1に記載の化合物:
(3−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
8−(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−カルボニル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−カルボニトリル;
(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
1−(4−フルオロフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
(4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(2−(トリフルオロメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(2−tert−ブチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)(4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(4−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(2−フルオロ−2−(4−フルオロフェニル)エチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(3−クロロイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル(4−(4−メトキシフェネチル)ピペラジン−1−イル)メタノン;
(4−(3,4−ジメトキシフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(3−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(4−クロロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(3−クロロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(2−クロロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(2−フルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
(4−(2,4−ジクロロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−(4−(ピロリジン−1−イル)フェニル)エタノン;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−(4−(トリフルオロメトキシ)フェニル)エタノン;
N−(2−ヒドロキシ−5−(2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)アセチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
1−(2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(ビフェニル−4−イル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−(4−(メチルスルホニル)フェニル)エタノン;
(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(5,7−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
1−(4−シクロヘキシルフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−(ジフルオロメトキシ)フェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−フェニルプロパン−1−オン;
1−(4−クロロ−2−フルオロ−5−メチルフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチルフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−(4−(チオフェン−2−イル)フェニル)エタノン;
(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)(7−メトキシイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)メタノン;
2−ヒドロキシ−5−(2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)アセチル)ベンズアミド;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)エタノン;
4−(2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)アセチル)ベンゾニトリル;
1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(4−(ジメチルアミノ)フェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
1−(5−クロロ−2−メトキシ−4−メチル−3−ニトロフェニル)−2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
2−(4−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニル)ピペラジン−1−イル)−1−(4−モルホリノフェニル)エタノン;及び
(6−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イル)(4−(2,4−ジフルオロフェネチル)ピペラジン−1−イル)メタノン。 - 請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬剤組成物。
- 個体における5−HT2A媒介性障害を治療する方法であって、該治療を必要とする該個体に治療有効量の請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物又は請求項21に記載の薬剤組成物を投与することを含む、方法。
- 前記5−HT2A媒介性障害が睡眠障害である、請求項22に記載の方法。
- 前記睡眠障害が睡眠異常である、請求項23に記載の方法。
- 前記睡眠障害が不眠症である、請求項23に記載の方法。
- 前記睡眠障害が錯睡眠である、請求項23に記載の方法。
- 個体における徐波睡眠を増大させる方法であって、該増大を必要とする該個体に治療有効量の請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物又は請求項21に記載の薬剤組成物を投与することを含む、方法。
- 個体における睡眠強化を改善する方法であって、該改善を必要とする該個体に治療有効量の請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物又は請求項21に記載の薬剤組成物を投与することを含む、方法。
- 個体における睡眠持続を改善する方法であって、該改善を必要とする該個体に治療有効量の請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物又は請求項21に記載の薬剤組成物を投与することを含む、方法。
- 個体における血小板凝集に関連する症状を治療する方法であって、該治療を必要とする該個体に治療有効量の請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物又は請求項21に記載の薬剤組成物を投与することを含む、方法。
- 5−HT2A媒介性障害の治療のための医薬品の製造における請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 睡眠障害の治療のための医薬品の製造における請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 睡眠異常の治療のための医薬品の製造における請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 不眠症の治療のための医薬品の製造における請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 錯睡眠の治療のための医薬品の製造における請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 徐波睡眠を増大させるための医薬品の製造における請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 睡眠強化を改善するための医薬品の製造における請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 睡眠持続を改善するための医薬品の製造における請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 血小板凝集に関連する症状の治療のための医薬品の製造における請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 療法によるヒト又は動物の体の治療方法に使用するための、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- 5−HT2A媒介性障害の治療方法に使用される、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- 睡眠障害の治療方法に使用される、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- 睡眠異常の治療方法に使用される、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- 不眠症の治療方法に使用される、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- 錯睡眠の治療方法に使用される、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- 徐波睡眠を増大させるための方法に使用される、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- 睡眠強化を改善するための方法に使用される、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- 睡眠持続を改善するための方法に使用される、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- 血小板凝集に関連する症状の治療方法に使用される、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを混合することを含む、組成物を調製するプロセス。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US96484907P | 2007-08-15 | 2007-08-15 | |
US60/964,849 | 2007-08-15 | ||
PCT/US2008/009740 WO2009023253A2 (en) | 2007-08-15 | 2008-08-14 | IMIDAZO[L,2-α]PYRIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF THE 5-HT2A SEROTONIN RECEPTOR USEFUL FOR THE TREATMENT OF DISORDERS RELATED THERETO |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010536757A true JP2010536757A (ja) | 2010-12-02 |
JP2010536757A5 JP2010536757A5 (ja) | 2012-09-13 |
JP5393677B2 JP5393677B2 (ja) | 2014-01-22 |
Family
ID=39828967
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010521039A Active JP5393677B2 (ja) | 2007-08-15 | 2008-08-14 | 5−HT2Aセロトニン受容体に関連した障害の治療のための5−HT2Aセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9567327B2 (ja) |
EP (1) | EP2190844B3 (ja) |
JP (1) | JP5393677B2 (ja) |
ES (1) | ES2421237T7 (ja) |
WO (1) | WO2009023253A2 (ja) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MY141862A (en) | 2003-07-22 | 2010-07-16 | Arena Pharm Inc | Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
PE20061130A1 (es) | 2004-11-19 | 2007-01-05 | Arena Pharm Inc | Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a |
CN101479261A (zh) | 2006-05-18 | 2009-07-08 | 艾尼纳制药公司 | 3-吡唑基-苯甲酰胺-4-醚、其仲胺及其衍生物作为5-ht2a血清素受体的调节剂用于治疗与其相关的病症 |
EP2018372B1 (en) | 2006-05-18 | 2015-05-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
EP2018371B1 (en) | 2006-05-18 | 2015-03-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
TWI415845B (zh) | 2006-10-03 | 2013-11-21 | Arena Pharm Inc | 用於治療與5-ht2a血清素受體相關聯病症之作為5-ht2a血清素受體之調節劑的吡唑衍生物 |
ES2421237T7 (es) | 2007-08-15 | 2013-09-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
WO2009123714A2 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
WO2010062321A1 (en) | 2008-10-28 | 2010-06-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto |
CN104784173B (zh) | 2008-10-28 | 2019-07-26 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗5-ht2a5-羟色胺受体相关障碍的5-ht2a5-羟色胺受体调节剂组合物 |
US20120220581A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-08-30 | Janssen-Cilag, S.A. | IMIDAZO[1,2-b]PYRIDAZINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS PDE10 INHIBITORS |
WO2011075596A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of certain 3-phenyl-pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
AR080754A1 (es) | 2010-03-09 | 2012-05-09 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de imidazo (1,2-a) pirazina y su uso como inhibidores de pde10 |
JP2013534808A (ja) * | 2010-05-14 | 2013-09-09 | ユニバーシティー オブ ロチェスター | A3g:rna複合体を標的化するための組成物および方法 |
CA2838645C (en) | 2011-06-27 | 2020-03-10 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo[4,3-a]quinoxaline derivatives |
US9669035B2 (en) | 2012-06-26 | 2017-06-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising PDE 2 inhibitors such as 1-aryl-4-methyl-[1,2,4]triazolo-[4,3-A]]quinoxaline compounds and PDE 10 inhibitors for use in the treatment of neurological of metabolic disorders |
ES2607184T3 (es) | 2012-07-09 | 2017-03-29 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Inhibidores de la enzima fosfodiesterasa 10 |
EP2968320B1 (en) | 2013-03-15 | 2020-11-11 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
KR102495941B1 (ko) | 2013-12-03 | 2023-02-06 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 신규한 방법 |
US9868722B2 (en) | 2013-12-10 | 2018-01-16 | Cleave Biosciences, Inc. | Monocyclic pyrimidine/pyridine compounds as inhibitors of P97 complex |
WO2015154025A1 (en) | 2014-04-04 | 2015-10-08 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
RU2016143091A (ru) | 2014-04-04 | 2018-05-08 | Интра-Селлулар Терапиз, Инк. | Органические соединения |
CN104557922A (zh) * | 2014-12-31 | 2015-04-29 | 定陶县友帮化工有限公司 | 6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-8-甲酸的合成方法 |
US10022355B2 (en) * | 2015-06-12 | 2018-07-17 | Axovant Sciences Gmbh | Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of REM sleep behavior disorder |
BR112018000728A2 (pt) | 2015-07-15 | 2018-09-04 | Axovant Sciences Gmbh | resumo método para a profilaxia e/ou tratamento de alucinações visuais em um sujeito com necessidade do mesmo |
AU2017211791B2 (en) | 2016-01-26 | 2022-01-06 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
DK3407889T3 (da) | 2016-03-25 | 2021-08-09 | Intra Cellular Therapies Inc | Organiske forbindelser og deres anvendelse til behandling og forebyggelse af lidelser i centralnervesystemet |
US10682354B2 (en) | 2016-03-28 | 2020-06-16 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compositions and methods |
US11331316B2 (en) | 2016-10-12 | 2022-05-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Amorphous solid dispersions |
JP6987868B2 (ja) | 2016-12-29 | 2022-01-05 | イントラ−セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッドIntra−Cellular Therapies, Inc. | 有機化合物 |
US10961245B2 (en) | 2016-12-29 | 2021-03-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Substituted heterocycle fused gamma-carbolines for treatment of central nervous system disorders |
WO2018175969A1 (en) | 2017-03-24 | 2018-09-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel compositions and methods |
WO2019060298A1 (en) | 2017-09-19 | 2019-03-28 | Neuroenhancement Lab, LLC | METHOD AND APPARATUS FOR NEURO-ACTIVATION |
US11717686B2 (en) | 2017-12-04 | 2023-08-08 | Neuroenhancement Lab, LLC | Method and apparatus for neuroenhancement to facilitate learning and performance |
US11478603B2 (en) | 2017-12-31 | 2022-10-25 | Neuroenhancement Lab, LLC | Method and apparatus for neuroenhancement to enhance emotional response |
KR102031652B1 (ko) * | 2018-01-19 | 2019-10-14 | 서울대학교산학협력단 | 전이체 단백질 과발현 관련 질환의 양성자방출단층촬영 방사성추적자, 형광영상 진단 및 광역학 치료를 위한 전이체 단백질 표적 리간드 및 이의 제조방법 |
US11364361B2 (en) | 2018-04-20 | 2022-06-21 | Neuroenhancement Lab, LLC | System and method for inducing sleep by transplanting mental states |
EP3843738A4 (en) | 2018-08-31 | 2022-06-01 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | NEW METHODS |
EP3843739A4 (en) | 2018-08-31 | 2022-06-01 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | NEW METHODS |
WO2020056418A1 (en) | 2018-09-14 | 2020-03-19 | Neuroenhancement Lab, LLC | System and method of improving sleep |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06500124A (ja) * | 1991-03-07 | 1994-01-06 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | セロトニン作動性5―ht3拮抗薬として新規イミダゾピリジン |
JP2003505458A (ja) * | 1999-07-22 | 2003-02-12 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | N−(インドールカルボニル)ピペラジン誘導体 |
JP2006502180A (ja) * | 2002-09-20 | 2006-01-19 | ファイザー株式会社 | 5−ht4レセプターモジュレーターとしてのn−置換されたピペリジニル−イミダゾピリジン化合物 |
WO2006086705A1 (en) * | 2005-02-10 | 2006-08-17 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted bis aryl and heteroaryl compounds as selective 5ht2a antagonists |
JP2007504220A (ja) * | 2003-09-03 | 2007-03-01 | ガラパゴス・エヌブイ | イミダゾ[1,5−a]ピリジン又はイミダゾ[1,5−a]ピペリジン誘導体および5HT2A受容体関連障害に対する薬剤の製造のためのその使用 |
Family Cites Families (147)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1643310A1 (de) | 1966-12-29 | 1971-06-03 | Dow Chemical Co | 4-Alkyl-2,5-dimethoxy-alpha-methyl-phenaethylamin und seine pharmakologisch vertraeglichen Salze |
US4099012A (en) | 1975-08-28 | 1978-07-04 | Ciba-Geigy Corporation | 2-pyrazolyl-benzophenones |
DE2926517A1 (de) | 1979-06-30 | 1981-01-15 | Beiersdorf Ag | Substituierte 3-aryl-pyrazole und 5-aryl-isoxazole und verfahren zu ihrer herstellung |
DE2928485A1 (de) | 1979-07-14 | 1981-01-29 | Bayer Ag | Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen |
IL61721A (en) | 1980-12-16 | 1984-03-30 | Blank Izhak | Nitroglycerin preparations |
US4555399A (en) | 1983-11-18 | 1985-11-26 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Aspirin tablet |
US4985352A (en) | 1988-02-29 | 1991-01-15 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | DNA encoding serotonin 1C (5HT1c) receptor, isolated 5HT1c receptor, mammalian cells expressing same and uses thereof |
IT1227626B (it) | 1988-11-28 | 1991-04-23 | Vectorpharma Int | Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione |
CA2022886A1 (en) | 1989-08-08 | 1991-02-09 | Raymond Baker | Substituted pyridines, their preparation, formulations and use in dementia |
US5661024A (en) | 1989-10-31 | 1997-08-26 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | DNA encoding a human serotonic (5-HT2) receptor and uses thereof |
US5077409A (en) | 1990-05-04 | 1991-12-31 | American Cyanamid Company | Method of preparing bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor |
US5128351A (en) | 1990-05-04 | 1992-07-07 | American Cyanamid Company | Bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor |
JPH04334357A (ja) | 1991-05-02 | 1992-11-20 | Fujirebio Inc | 酵素阻害作用を有するアシル誘導体 |
FR2682379B1 (fr) | 1991-10-09 | 1994-02-11 | Rhone Poulenc Agrochimie | Nouveaux phenylpyrazoles fongicides. |
FR2690440B1 (fr) | 1992-04-27 | 1995-05-19 | Rhone Poulenc Agrochimie | Arylpyrazoles fongicides. |
US5905080A (en) | 1993-08-20 | 1999-05-18 | Smithkline Beecham, P.L.C. | Amide and urea derivatives as 5HT1D receptor antagonists |
FR2722369B1 (fr) | 1994-07-13 | 1998-07-10 | Rhone Poulenc Agrochimie | Compositions fongicides a base de derives 3-phenyl-pyrazoles pour le traitement du materiel vegetal de multiplication, nouveaux derives 3-phenyl-pyrazoles et leurs applications fongicides |
JPH10510512A (ja) | 1994-10-04 | 1998-10-13 | 藤沢薬品工業株式会社 | 尿素誘導体とacat阻害剤としての用途 |
CA2135253A1 (en) | 1994-11-07 | 1996-05-08 | Michael Dennis | Compound screening based on a window of chemical-messenger-independent activity |
EA000304B1 (ru) | 1995-02-02 | 1999-04-29 | Смитклайн Бичам Плс | Производные индола как антагонисты рецептора 5-ht |
US6540981B2 (en) | 1997-12-04 | 2003-04-01 | Amersham Health As | Light imaging contrast agents |
WO1996025157A1 (en) | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
US5856326A (en) | 1995-03-29 | 1999-01-05 | Merck & Co., Inc. | Inhibitors of farnesyl-protein transferase |
CA2218486A1 (en) | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Vectorpharma - Eon N.A. | Composite with sodium starch glycolate as a support material and products thereof |
US5861431A (en) | 1995-06-07 | 1999-01-19 | Iotek, Inc. | Incontinence treatment |
WO1997003967A1 (en) | 1995-07-22 | 1997-02-06 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use |
US6054472A (en) | 1996-04-23 | 2000-04-25 | Vertex Pharmaceuticals, Incorporated | Inhibitors of IMPDH enzyme |
US6005008A (en) | 1996-02-16 | 1999-12-21 | Smithkline Beecham Corporation | IL-8 receptor antagonists |
GB9607219D0 (en) | 1996-04-04 | 1996-06-12 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
ATE226189T1 (de) | 1996-05-24 | 2002-11-15 | Neurosearch As | Saure gruppen enthaltende phenylderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als chloridkanalblocker |
AU2962297A (en) | 1996-05-24 | 1998-01-05 | Neurosearch A/S | Phenyl derivatives useful as blockers of chloride channels |
BR9709938A (pt) | 1996-06-27 | 1999-08-10 | Smithkline Beecham Corp | Antagonistas dos receptores de il-8 |
EP0954291B1 (en) | 1996-10-25 | 2005-12-28 | Shire Laboratories Inc. | Soluble form osmotic dose delivery system |
WO1998024785A1 (en) | 1996-12-02 | 1998-06-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Indole-urea derivatives with 5-ht antagonist properties |
US6420541B1 (en) | 1998-04-14 | 2002-07-16 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof |
US6541209B1 (en) | 1997-04-14 | 2003-04-01 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof |
WO1998047879A1 (en) | 1997-04-22 | 1998-10-29 | Neurosearch A/S | Substituted phenyl derivatives, their preparation and use |
US6696475B2 (en) | 1997-04-22 | 2004-02-24 | Neurosearch A/S | Substituted phenyl derivatives, their preparation and use |
US6028083A (en) | 1997-07-25 | 2000-02-22 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Esters of (+)-α-(2,3-dimethoxyphenyl)-1-[2-(4-fluorophenyl) ethyl]-4-piperidinemethanol |
AU8673198A (en) | 1997-07-29 | 1999-02-22 | Smithkline Beecham Corporation | Il-8 receptor antagonists |
NZ502990A (en) | 1997-08-27 | 2002-02-01 | Hexal Ag | Pharmaceutical compositions of meloxicam with improved solubility and bioavailability |
CA2303848C (en) | 1997-10-31 | 2008-09-30 | Rhone-Poulenc Rorer Limited | Substituted anilides |
JPH11183942A (ja) | 1997-12-19 | 1999-07-09 | Nippon Mitsubishi Oil Corp | エレクトロクロミック素子 |
TR200002616T2 (tr) | 1997-12-22 | 2000-11-21 | Bayer Corporation | Simetrik ve simetrik olmayan sübstitüe edilmiş difenil üreler kullanılarak raf kinazın inhibe edilmesi |
US7517880B2 (en) | 1997-12-22 | 2009-04-14 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Inhibition of p38 kinase using symmetrical and unsymmetrical diphenyl ureas |
PT1042305E (pt) | 1997-12-22 | 2005-10-31 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Inibicao de quinase p38 utilizando difenilureias simetricas e assimetricas |
ES2156845T1 (es) | 1998-04-14 | 2001-08-01 | Arena Pharm Inc | Receptores de serotonina humana no endogenos constitutivamente activados y moduladores de moleculas pequeñas para estos. |
US6140509A (en) | 1998-06-26 | 2000-10-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors and small molecule modulators thereof |
GB9816263D0 (en) | 1998-07-24 | 1998-09-23 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
US6358698B1 (en) | 1998-10-07 | 2002-03-19 | Acadia Pharmacueticals Inc. | Methods of identifying inverse agonists of the serotonin 2A receptor |
JP3960754B2 (ja) | 1998-10-22 | 2007-08-15 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | 置換されたフェニル誘導体、その製造方法及びその使用方法 |
US6150393A (en) | 1998-12-18 | 2000-11-21 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Small molecule modulators of non-endogenous, constitutively activated human serotonin receptors |
US6180138B1 (en) | 1999-01-29 | 2001-01-30 | Abbott Laboratories | Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption |
HUP0201314A3 (en) | 1999-03-26 | 2003-02-28 | Euro Celtique Sa | Aryl substituted pyrazoles, imidazoles, oxazoles, thiazoles and pyrroles, and the use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
GB9909409D0 (en) | 1999-04-24 | 1999-06-23 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
US6469006B1 (en) | 1999-06-15 | 2002-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Antiviral indoleoxoacetyl piperazine derivatives |
IT1312115B1 (it) | 1999-06-24 | 2002-04-04 | Nicox Sa | Composti amorfi e relative composizioni farmaceutiche |
KR20020087041A (ko) | 1999-07-28 | 2002-11-21 | 아벤티스 파마슈티칼스 프로덕츠 인크. | 치환된 옥소아자헤테로사이클릴 화합물 |
US6541477B2 (en) | 1999-08-27 | 2003-04-01 | Scios, Inc. | Inhibitors of p38-a kinase |
WO2001021160A2 (en) | 1999-09-23 | 2001-03-29 | Axxima Pharmaceuticals Aktiengesellschaft | Carboxymide and aniline derivatives as selective inhibitors of pathogens |
US6531291B1 (en) | 1999-11-10 | 2003-03-11 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Antimicrobial activity of gemfibrozil and related compounds and derivatives and metabolites thereof |
EP1108720A1 (en) | 1999-12-08 | 2001-06-20 | Basf Aktiengesellschaft | Herbicidal 2-Pyrazolyl-6-Aryloxy-Pyri(mi)dines |
WO2001044193A1 (en) | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Biostream Therapeutics | 1,3,4-substituted piperidine analogs and uses thereof in treating addictions |
MXPA02006137A (es) | 1999-12-20 | 2002-12-05 | Neuromed Tech Inc | Bloqueadores del canal de calcio parcialmente saturados. |
WO2001064676A2 (en) | 2000-02-28 | 2001-09-07 | Scios, Inc. | INHIBITORS OF p38-α KINASE |
FR2810979B1 (fr) | 2000-06-29 | 2002-08-23 | Adir | Nouveaux derives de diphenyluree, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
AU2002223492A1 (en) | 2000-11-14 | 2002-05-27 | Neurosearch A/S | Use of malaria parasite anion channel blockers for treating malaria |
AR035521A1 (es) | 2000-12-22 | 2004-06-02 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 3-indolina y composicion farmaceutica que los comprende |
US20020156068A1 (en) | 2001-03-22 | 2002-10-24 | Behan Dominic P. | Anti-psychosis combination |
NZ530826A (en) | 2001-06-29 | 2004-09-24 | Eurand Pharmaceuticals Ltd | Water-insoluble drugs co-ground with a cross-linked polymeric carrier in dry conditions so they are more soluble and bioavailable |
JP4733877B2 (ja) | 2001-08-15 | 2011-07-27 | 富士通セミコンダクター株式会社 | 半導体装置 |
ATE544750T1 (de) | 2001-09-21 | 2012-02-15 | Bristol Myers Squibb Co | Lactamhaltige verbindungen und ihre derivate als faktor-xa-hemmer |
WO2003062206A2 (en) | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Small molecule modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
US6743864B2 (en) | 2002-03-12 | 2004-06-01 | Basell Poliolefine Italia S.P.A. | Polyolefin compositions having high tenacity |
WO2004034963A2 (en) | 2002-05-17 | 2004-04-29 | Eisai Co., Ltd. | Methods and compositions using cholinesterase inhibitors |
WO2004028450A2 (en) | 2002-09-24 | 2004-04-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Process of making phenylpyrazoles useful as selective 5ht2a modulators and intermediates thereof |
AU2003290638A1 (en) | 2002-11-08 | 2004-06-03 | Interdigital Technology Corporation | Composite channel quality estimation techniques for wireless receivers |
AU2003284402A1 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-15 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Antagonist to melanin-concentrating hormone receptor |
US20060229335A1 (en) | 2002-12-24 | 2006-10-12 | Bradley Teegarden | Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a |
CA2515544A1 (en) | 2003-02-11 | 2004-08-26 | Kemia Inc. | Compounds for the treatment of viral infection |
CA2519265A1 (en) | 2003-03-28 | 2004-10-07 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor |
GB0309781D0 (en) | 2003-04-29 | 2003-06-04 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
MY141862A (en) | 2003-07-22 | 2010-07-16 | Arena Pharm Inc | Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the prophylaxis and treatment of disorders related thereto |
SI1558582T1 (sl) | 2003-07-22 | 2006-06-30 | Arena Pharm Inc | Diaril in arilheteroaril secninski derivati kot modulatorji 5-HT2A serotoninskega receptorja, koristnega za profilakso in zdravljenje motenj, ki so znjim povezane |
AU2004266233A1 (en) | 2003-08-13 | 2005-03-03 | Amgen, Inc. | Melanin concentrating hormone receptor antagonist |
US7091236B1 (en) | 2003-08-20 | 2006-08-15 | Sciele Pharma, Inc. | Method for increasing the bioavailability of glycopyrrolate |
US20050054691A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | St. Jude Children's Research Hospital | Carboxylesterase inhibitors |
WO2005077345A1 (en) | 2004-02-03 | 2005-08-25 | Astrazeneca Ab | Compounds for the treatment of gastro-esophageal reflux disease |
EP1727803B3 (en) | 2004-03-23 | 2014-04-23 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing substituted n-aryl-n'-[3-(1h-pyrazol-5-yl)phenyl] ureas and intermediates thereof |
US20060014705A1 (en) | 2004-06-30 | 2006-01-19 | Howitz Konrad T | Compositions and methods for selectively activating human sirtuins |
US20060172992A1 (en) | 2004-08-13 | 2006-08-03 | Eisai Co., Ltd. | Therapeutic agent for overactive bladder resulting from cerebral infarction |
WO2006018662A2 (en) | 2004-08-16 | 2006-02-23 | Prosidion Limited | Aryl urea derivatives for treating obesity |
US20060063754A1 (en) | 2004-09-21 | 2006-03-23 | Edgar Dale M | Methods of treating a sleep disorder |
CA2584507C (en) | 2004-10-20 | 2016-04-26 | Resverlogix Corp. | Flavanoids and isoflavanoids for the prevention and treatment of cardiovascular diseases |
CA2575764A1 (en) | 2004-10-27 | 2006-05-11 | Neurogen Corporation | Diaryl ureas as cb1 antagonists |
WO2006049734A2 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Hypnion, Inc. | Quetiapine analogs and methods of use thereof |
KR101358078B1 (ko) | 2004-11-01 | 2014-02-06 | 주식회사 유스팜인터내셔널 | 근위축성 측삭 경화증의 신경퇴행을 감소시키기 위한 방법및 조성물 |
PE20061130A1 (es) | 2004-11-19 | 2007-01-05 | Arena Pharm Inc | Derivados de 3-fenil-pirazol como moduladores del receptor de serotonina 5-ht2a |
GB0426313D0 (en) | 2004-12-01 | 2005-01-05 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
WO2006060654A2 (en) | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Divergence, Inc. | Pesticidal compositions and methods |
US20080015223A1 (en) | 2004-12-03 | 2008-01-17 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Pyrazole Derivatives as Modulators of the 5-Ht2a Serotonin Receptor Useful for the Treatment of Disorders Related Thereto |
DE102004061593A1 (de) | 2004-12-21 | 2006-06-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Substituierte N-heterocyclische Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
EP1831172B1 (en) | 2004-12-28 | 2009-02-18 | Council of Scientific and Industrial Research | Substituted carbamic acid quinolin-6-yl esters useful as acetylcholinesterase inhibitors |
ES2465469T3 (es) | 2005-01-14 | 2014-06-05 | Gilead Connecticut, Inc. | Diaril ureas 1,3-sustituidas como moduladores de la actividad quinasa |
AU2006206687A1 (en) | 2005-01-19 | 2006-07-27 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Diaryl and arylheteroaryl urea derivatives as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the prophylaxis or treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy |
ES2344574T3 (es) | 2005-01-21 | 2010-08-31 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Formulaciones farmaceuticas estables de zonisamida y procedimientos para su preparacion. |
AR052886A1 (es) | 2005-01-26 | 2007-04-11 | Arena Pharm Inc | Procedimientos para preparar fenilpirazol ureas sustituidas y para la obtencion de sus intermediarios de sintesis |
CN101107254B (zh) | 2005-01-27 | 2010-12-08 | 詹森药业有限公司 | 在中枢神经系统病症的治疗中作为5ht2抑制剂的杂环四环四氢呋喃衍生物 |
WO2006089871A2 (en) | 2005-02-23 | 2006-08-31 | Neurosearch A/S | Diphenylurea derivatives useful as erg channel openers for the treatment of cardiac arrhythmias |
US7998974B2 (en) | 2005-03-03 | 2011-08-16 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Fused heterocyclic compounds and their use as sirtuin modulators |
GB0504828D0 (en) | 2005-03-09 | 2005-04-13 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB0505437D0 (en) | 2005-03-17 | 2005-04-20 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
GB0505725D0 (en) | 2005-03-19 | 2005-04-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
TWI320783B (en) | 2005-04-14 | 2010-02-21 | Otsuka Pharma Co Ltd | Heterocyclic compound |
DE602006013115D1 (de) | 2005-04-26 | 2010-05-06 | Hypnion Inc | Benzisoxazolpiperidinverbindungen und verfahren zu deren anwendung |
EP1734039A1 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-20 | Esbatech AG | Aryl urea compounds as BETA-secretase inhibitors |
CA2613522A1 (en) | 2005-06-27 | 2007-01-04 | Exelixis, Inc. | Imidazole based lxr modulators |
US7754724B2 (en) | 2005-06-30 | 2010-07-13 | Dow Agrosciences Llc | N-substituted piperazines |
US8093401B2 (en) | 2005-08-04 | 2012-01-10 | Sirtris Pharmaceuticals, Inc. | Sirtuin modulating compounds |
US7544685B2 (en) | 2005-08-17 | 2009-06-09 | H. Lundbeck A/S | 2,3-dihydroindole compounds |
AR055203A1 (es) | 2005-08-31 | 2007-08-08 | Otsuka Pharma Co Ltd | Derivados de benzotiofeno con propiedades antipsicoticas |
AU2006299656A1 (en) | 2005-09-29 | 2007-04-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions of a 5-HT2a serotonin receptor modulator useful for the treatment of disorders related thereto |
JP2009533442A (ja) | 2006-04-10 | 2009-09-17 | アリーナ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 5−ht2aセロトニン受容体関連障害の治療のために有用な5−ht2aセロトニン受容体のモジュレータとしての3−ピリジニル−ピラゾール誘導体 |
GB0608655D0 (en) | 2006-05-03 | 2006-06-14 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic Treatment |
EP2051978A2 (en) | 2006-05-18 | 2009-04-29 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Acetamide derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
EP2018371B1 (en) | 2006-05-18 | 2015-03-04 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Primary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
EP2018372B1 (en) | 2006-05-18 | 2015-05-13 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms and processes for the preparation of phenyl-pyrazoles useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
CN101479261A (zh) | 2006-05-18 | 2009-07-08 | 艾尼纳制药公司 | 3-吡唑基-苯甲酰胺-4-醚、其仲胺及其衍生物作为5-ht2a血清素受体的调节剂用于治疗与其相关的病症 |
WO2008027483A1 (en) | 2006-08-31 | 2008-03-06 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Benzofuran derivatives as modulators of the 5-ht2a receptor |
TWI415845B (zh) | 2006-10-03 | 2013-11-21 | Arena Pharm Inc | 用於治療與5-ht2a血清素受體相關聯病症之作為5-ht2a血清素受體之調節劑的吡唑衍生物 |
TW200823204A (en) | 2006-10-17 | 2008-06-01 | Arena Pharm Inc | Biphenyl sulfonyl and phenyl-heteroaryl sulfonyl modulators of the histamine H3-receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
WO2008054748A2 (en) | 2006-10-31 | 2008-05-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Indazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
US8969402B2 (en) | 2006-11-15 | 2015-03-03 | Steven A. Rich | Combined acetylcholinesterase inhibitor and quaternary ammonium antimuscarinic therapy to alter progression of cognitive diseases |
US9034890B2 (en) | 2006-11-15 | 2015-05-19 | Steven A. Rich | Combined acetylcholinesterase inhibitor and quaternary ammonium antimuscarinic therapy to alter progression of cognitive diseases |
US8097633B2 (en) | 2006-11-15 | 2012-01-17 | Rich Steven A | Uses for quaternary ammonium anticholinergic muscarinic receptor antagonists in patients being treated for cognitive impairment or acute delirium |
KR20090094125A (ko) | 2006-12-08 | 2009-09-03 | 엑셀리시스, 인코포레이티드 | Lxr 및 fxr 조절자 |
ES2421237T7 (es) | 2007-08-15 | 2013-09-30 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de imidazo[1,2-a]piridin como moduladores del receptor serotoninérgico 5ht2a en el tratamiento de trastornos relacionados con el mismo |
DK2200610T3 (en) | 2007-09-21 | 2018-04-23 | Acadia Pharm Inc | ADMINISTRATION OF PIMAVANSERIN WITH OTHER AGENTS |
EP2254564A1 (en) | 2007-12-12 | 2010-12-01 | Glaxo Group Limited | Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline |
WO2009123714A2 (en) | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor |
CN104784173B (zh) | 2008-10-28 | 2019-07-26 | 艾尼纳制药公司 | 用于治疗5-ht2a5-羟色胺受体相关障碍的5-ht2a5-羟色胺受体调节剂组合物 |
WO2010062321A1 (en) | 2008-10-28 | 2010-06-03 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto |
GB201111712D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | Pharmaceutical compositions |
KR20150017763A (ko) | 2012-06-11 | 2015-02-17 | 싸이코제닉스 아이엔씨. | 파킨슨병 치료와 관련된 운동 장애 부작용의 치료 |
JOP20210047A1 (ar) | 2012-10-25 | 2017-06-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | عامل وقائي و/أو علاجي للأعراض السلوكية والنفسية المصحوبة بمرض تنكسي عصبي أو الأعراض الإندفاعية المصحوبة بمرض ذهني، يحتوي على بريكسبيرازول أو ملحه |
WO2014085362A1 (en) | 2012-11-27 | 2014-06-05 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Methods for the treatment of parkinson's disease psychosis using pimavanserin |
KR101472682B1 (ko) | 2013-07-23 | 2014-12-15 | 고려대학교 산학협력단 | 메타물질 제조 방법, 이에 의해 제조된 메타물질 구조 필름 및 이를 이용한 광학 이미징 시스템 |
-
2008
- 2008-08-14 ES ES08795334T patent/ES2421237T7/es active Active
- 2008-08-14 EP EP08795334.5A patent/EP2190844B3/en active Active
- 2008-08-14 US US12/673,463 patent/US9567327B2/en active Active
- 2008-08-14 JP JP2010521039A patent/JP5393677B2/ja active Active
- 2008-08-14 WO PCT/US2008/009740 patent/WO2009023253A2/en active Application Filing
-
2017
- 2017-01-06 US US15/400,670 patent/US10058549B2/en active Active
-
2018
- 2018-08-13 US US16/101,896 patent/US20190142826A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-09-09 US US17/015,358 patent/US20210128552A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06500124A (ja) * | 1991-03-07 | 1994-01-06 | ジー.ディー.サール アンド カンパニー | セロトニン作動性5―ht3拮抗薬として新規イミダゾピリジン |
JP2003505458A (ja) * | 1999-07-22 | 2003-02-12 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | N−(インドールカルボニル)ピペラジン誘導体 |
JP2006502180A (ja) * | 2002-09-20 | 2006-01-19 | ファイザー株式会社 | 5−ht4レセプターモジュレーターとしてのn−置換されたピペリジニル−イミダゾピリジン化合物 |
JP2007504220A (ja) * | 2003-09-03 | 2007-03-01 | ガラパゴス・エヌブイ | イミダゾ[1,5−a]ピリジン又はイミダゾ[1,5−a]ピペリジン誘導体および5HT2A受容体関連障害に対する薬剤の製造のためのその使用 |
WO2006086705A1 (en) * | 2005-02-10 | 2006-08-17 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituted bis aryl and heteroaryl compounds as selective 5ht2a antagonists |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20210128552A1 (en) | 2021-05-06 |
ES2421237T3 (es) | 2013-08-29 |
US20190142826A1 (en) | 2019-05-16 |
US20170151236A1 (en) | 2017-06-01 |
WO2009023253A2 (en) | 2009-02-19 |
EP2190844A2 (en) | 2010-06-02 |
EP2190844B1 (en) | 2013-04-10 |
US20110263592A1 (en) | 2011-10-27 |
ES2421237T7 (es) | 2013-09-30 |
US9567327B2 (en) | 2017-02-14 |
WO2009023253A3 (en) | 2009-04-09 |
EP2190844B3 (en) | 2013-07-17 |
US10058549B2 (en) | 2018-08-28 |
JP5393677B2 (ja) | 2014-01-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5393677B2 (ja) | 5−HT2Aセロトニン受容体に関連した障害の治療のための5−HT2Aセロトニン受容体のモジュレーターとしてのイミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体 | |
US20210380537A1 (en) | Pyrazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto | |
AU2007254244B2 (en) | 3-pyrazolyl-benzamide-4-ethers, secondary amines and derivatives thereof as modulators of the 5-HT2A serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto | |
TWI409062B (zh) | 作為5-ht2a5-羥色胺受體之調節子而有用於與該受體有關的疾病之治療之3-苯基吡唑衍生物 | |
JP2009533442A (ja) | 5−ht2aセロトニン受容体関連障害の治療のために有用な5−ht2aセロトニン受容体のモジュレータとしての3−ピリジニル−ピラゾール誘導体 | |
JP2013545740A (ja) | バニロイド受容体リガンドとしての置換された複素芳香族カルボキサミド誘導体および尿素誘導体 | |
WO2008054748A2 (en) | Indazole derivatives as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor useful for the treatment of disorders related thereto | |
JP2010502618A (ja) | セロトニン5−ht2a受容体のモジュレータとしてのベンゾフラン誘導体 | |
JP2013542231A (ja) | バニロイド受容体リガンドとしての置換された二環式芳香族カルボキサミド誘導体および尿素誘導体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110803 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110803 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120724 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130507 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130729 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130805 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130904 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131004 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131015 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5393677 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |