ES2344574T3 - Formulaciones farmaceuticas estables de zonisamida y procedimientos para su preparacion. - Google Patents
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Abstract
Forma de dosificación farmacéutica estable que comprende, en una mezcla íntima, zonisamida en partículas sólidas y por lo menos un agente humectante farmacéuticamente aceptable que se selecciona de entre sulfatos de alquilo, sulfonatos de alquilarilo, sulfosuccinatos de dialquil sódico, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, docusato sódico, poloxámero, ésteres de sorbitán y polisorbato.
Description
Formulaciones farmacéuticas estables de
zonisamida y procedimientos para su preparación.
La presente invención se refiere a la forma de
dosificación farmacéutica estable según la reivindicación 1 que
comprende zonisamida como ingrediente activo. La invención se
refiere asimismo al procedimiento según la reivindicación 10 y a la
composición según la reivindicación 21.
La zonisamida es conocida como una
1,2-bencisoxazol-3-metanosulfonamida
o
3-(sulfamoilmetil)-1,2-bencisoxazol.
Actualmente está disponible, en cápsulas, como agente
antiepiléptico que presenta unos efectos anticonvulsivantes y
antineurotóxicos.
El documento WO 02/31499 da a conocer una
cápsula que comprende zonisamida.
Las cápsulas de zonisamida en la técnica
anterior se pueden preparar mediante unos procedimientos
convencionales de mezcla de los polvos de zonisamida y los
excipientes farmacéuticos adecuados seguida del llenado de las
cubiertas de las cápsulas de gelatina dura con los polvos mezclados
para formar las cápsulas. Sin embargo, las cápsulas de zonisamida
preparadas mediante el procedimiento de la técnica anterior
presentan por lo menos dos inconvenientes. Primero, los polvos del
interior de las cápsulas de zonisamida de la técnica anterior
forman unos grumos durante el periodo de almacenamiento de las
cápsulas. En segundo lugar, a consecuencia de la formación de
grumos en los polvos, la tasa de liberación de zonisamida medida por
unos estudios de disolución in vitro resulta reducida.
Existe una necesidad de mejorar la preparación
de las cápsulas farmacéuticas que contienen zonisamida como
ingrediente activo. La invención presente supera los problemas que
se presentan en las cápsulas de zonisamida de la técnica anterior
proporcionando unas cápsulas de zonisamida estables nuevas
preparadas mediante un procedimiento ejemplificado por un
procedimiento nuevo para la preparación de formulaciones
farmacéuticas de zonisamida. Las cápsulas de zonisamida de la
invención preparadas mediante los procedimientos nuevos o
procedimientos similares son estables puesto que no se forman grumos
con los ingredientes dentro de las cápsulas durante el
almacenamiento, dando como resultado unas tasas de disolución
estables.
La invención presente se refiere a una
composición farmacéutica estable nueva de zonisamida que comprende
una cápsula que se llena con una mezcla íntima de la reivindicación
1. La invención proporciona también el procedimiento según la
reivindicación 10 para la preparación de una cápsula farmacéutica
estable nueva de zonisamida, cuyo procedimiento comprende:
- (i)
- a formación de una mezcla íntima de los componentes, comolienda, comicronización y/o cocompactación de los componentes, y/o someter los componentes a uno o más procedimiento intensos similares; y
- (ii)
- el llenado de la cápsula con una mezcla íntima para obtener una cápsula farmacéutica estable de zonisamida.
Alternativamente, en el procedimiento para la
preparación de la composición farmacéutica estable de zonisamida
mediante la mezcla íntima, se mezclan uno o más excipientes
farmacéuticos con la mezcla íntima formada en la etapa (i) para
obtener una combinación y después las partes de la cápsula se llenan
con la combinación de la etapa (ii), en la que el "uno o más
excipientes farmacéuticos" son uno o más excipientes
farmacéuticos iguales o diferentes de dicho por lo menos un
excipiente farmacéutico utilizado en la etapa (i) para formar la
mezcla íntima. Por ejemplo, el "uno o más excipientes
farmacéuticos" puede ser un agente humectante farmacéuticamente
aceptable utilizado en la mezcla íntima, o unos excipientes
farmacéuticamente aceptables diferentes del agente humectante
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención incluye una composición
farmacéutica estable de zonisamida que puede estar en forma de una
cápsula farmacéutica estable de zonisamida preparada mediante el
procedimiento descrito en la solicitud presente de patente.
En la presente solicitud de patente, cuando una
composición o formulación farmacéutica se describe como estable, el
término "estable" significa que la composición o formulación
farmacéutica presenta una tasa de disolución que no disminuye,
cuando se somete a unas condiciones de almacenamiento aceleradas de
una temperatura de 40ºC con una humedad relativa del 75% durante 1,
2 y 3 meses, en más del 10%, preferentemente en más del 5%, de la
tasa de disolución inicial. Preferentemente, los ingredientes
sólidos en la composición o formulación farmacéutica "estable"
de la invención no forman grumos cuando se someten a unas
condiciones de almacenamiento aceleradas de una temperatura de 40ºC
con una humedad relativa del 75% durante 1, 2 y 3 meses.
En la presente invención la tasa de disolución
se puede medir utilizando la metodología siguiente: Aparato USP II
(pala), 75 rpm, 900 ml de agua a una temperatura de 37ºC, tiempo de
muestreo de 45 minutos y análisis con un detector UV a una de
longitud de onda de 284 nm.
Si la composición o formulación farmacéutica de
la presente invención forma grumos durante el almacenamiento en
unas condiciones aceleradas se determinará visualmente o mediante
análisis por tamizado. Si la composición o formulación se somete a
un análisis de tamizado, se llevará a cabo el procedimiento
siguiente. Primero, para determinar si por lo menos el 99,5% de la
composición o formulación puede pasar a través del tamiz con tamaño
de malla más pequeño se determina con una muestra de la composición
o formulación antes del almacenamiento a una temperatura de 40ºC y
una humedad relativa del 75%. Se hace referencia al tamaño de malla
más pequeño a continuación en la presente memoria como "tamaño de
malla mínimo inicial". Otra muestra de la composición o
formulación almacenada previamente a una temperatura de 40ºC y una
humedad relativa del 75% durante 1, 2 ó 3 meses se tamiza después
con la malla el tamaño de malla mínimo inicial. Si más del 97%,
preferentemente más del 99%, de la muestra que ha estado almacenada
puede pasar a través del tamaño de malla mínima inicial, la
composición o formulación se describe como libre de grumos.
En el procedimiento para la preparación de la
composición farmacéutica estable de zonisamida a través de la
mezcla íntima, la cantidad eficaz de por lo menos un agente
humectante farmacéuticamente aceptable en la mezcla íntima en la
etapa (i) puede ser del 0,1% en peso hasta 10% en peso de la
cantidad eficaz del por lo menos un deslizante farmacéuticamente
aceptable es de 0,1% en peso hasta 10% en peso, cuando por lo menos
el excipiente farmacéuticamente aceptable incluye uno o más
deslizantes, y del 1% en peso hasta el 90% en peso de todos los
hidratos de carbono combinados cuando por lo menos el excipiente
farmacéuticamente aceptable incluye uno o más hidratos de carbono,
en el que el % en peso se basa en el peso total de la mezcla íntima.
Por ejemplo, cuando por lo menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable en la mezcla íntima comprende un agente humectante
farmacéuticamente aceptable, el deslizante farmacéuticamente
aceptable y el hidrato de carbono farmacéuticamente aceptable, la
mezcla íntima puede contener, por ejemplo, además del polvo de
zonisamida, del 0,1% en peso hasta el 10% en peso del agente
humectante, del 0,1% en peso hasta el 10% del deslizante y del 1% en
peso hasta el 90% en peso del hidrato de
carbono.
carbono.
El agente humectante farmacéuticamente aceptable
se puede seleccionar de entre sulfatos de alquilo, por ejemplo
laurilsulfato sódico, estearilsulfato sódico, oleilsulfato sódico y
cetilsulfato sódico, sulfonatos de arilaquilo, por ejemplo,
dodecilbenceno sulfonato sódico y dialquilsulfosuccinatos sódicos,
por ejemplo, bis-(2-etilhexil)sulfosuccinato
sódico, y más preferentemente laurilsulfato sódico. Los ejemplos
adicionales de agentes humectantes farmacéuticamente aceptables
incluyen cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, docusato
sódico, poloxámero, ésteres de sorbitán y polisorbato. El
deslizante farmacéuticamente aceptable se puede seleccionar de entre
talco, estearato cálcico, fosfato cálcico tribásico, silicato
cálcico, celulosa en polvo, silicato de magnesio, trisilicato de
magnesio, almidón y, preferentemente, dióxido de silicona coloidal.
El hidrato de carbono farmacéuticamente aceptable se puede
seleccionar de entre sacarosa, manitol, sorbitol, lactosa y glucosa
en forma sólida.
La composición farmacéutica estable de
zonisamida en forma de una cápsula preparada según el procedimiento
descrito en la solicitud de patente presente puede contener 25, 50 ó
100 mg de zonisamida por cápsula.
Uno de los objetivos de la presente invención
consiste en proporcionar una formulación farmacéutica sólida, por
ejemplo en forma de cápsulas, que libera desde el 60% hasta el 100%
de zonisamida como el ingrediente activo en 45 minutos en la
liberación en un medio acuoso. La tasa de liberación de la
formulación farmacéutica se mantiene durante la vida útil de la
formulación.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en proporcionar una forma de dosificación sólida de zonisamida que
comprende la mezcla íntima según la reivindicación 1, en la cual la
mezcla íntima comprende un polvo sólido de zonisamida y por lo
menos un agente humectante farmacéuticamente aceptable, en el que la
forma de dosificación sólida es estable de modo que la tasa de
disolución medida a un tiempo de muestreo de 45 minutos, de la forma
de dosificación sólida no disminuye en más del 10% de su tasa de
disolución inicial durante el almacenamiento a una temperatura de
40ºC y una humedad relativa del 75% durante hasta tres meses, cuando
se ensaya por los parámetros descritos en la memoria presente.
Preferentemente, la forma de dosificación sólida es también estable
puesto que no se forma grumos al almacenarla a una temperatura de
40ºC y una humedad relativa de 75% durante hasta tres
meses.
meses.
En la presente solicitud de patente, el término
"mezcla íntima" hace referencia a una mezcla íntima que las
mezclas de polvo normales, por ejemplo, mezclas de polvo preparadas
mediante mezcla seca o mezcla de polvo de zonisamida con uno o más
excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "mezcla
íntima" se refiere a una mezcla de componentes más estrechamente
unidos. La mezcla íntima se puede obtener por comolienda,
comicronización y/o cocompactación de los componentes y
procedimientos intensos de forma similar.
Sin estar vinculados a ninguna hipótesis sobre
cómo se realiza la presente invención, se cree que la mezcla íntima
puede hacer que la formulación o composición farmacéutica estable de
zonisamida resulte estable porque por lo menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable en la mezcla íntima evita que los polvos
de zonisamida se adhieran entre sí para formar los grumos a lo
largo del tiempo con por lo menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable que recubre el polvo de zonisamuda y la separación del
polvo de zonisamida uno del otro. Al evitar la formación de grumos
durante el tiempo de almacenamiento, la tasa de disolución de la
composición o formulación farmacéutica de zonisamida preparada a
partir de la mezcla íntima de la zonisamida se puede mantener a un
valor que no cambia más del 10% con el tiempo a lo largo del
almacenamiento incluso hasta tres mese a unas condiciones
aceleradas.
Algunas de las formas de realización de la
presente invención se ilustran con los ejemplos de funcionamiento
siguientes, que presentan fines demostrativos. Un experto en la
materia puede poner en práctica la invención dentro del alcance de
los ejemplos de funcionamiento basados en las descripciones en la
solicitud de patente presente.
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Ejemplo comparativo
1-3
Los lotes siguientes de una composición
farmacéutica que contiene zonisamida se preparan mediante un
procedimiento de mezcla seca. Los ingredientes de la Parte I se
mezclan durante 15 minutos para formar una mezcla inicial. La Parte
II de los ingredientes se añade a la mezcla inicial y la mezcla
final se encapsula en unas cápsulas. Los ingredientes en la Parte I
y los ingredientes de la Parte II utilizados se presentan en la
Tabla 1.
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Ejemplo de funcionamiento
1
Los ingredientes de la parte I de la Tabla 2 se
granulan utilizando agua purificada como líquido para la
granulación. El granulado se seca, se muele y se mezcla con el
ingrediente de la Parte II. La mezcla final se encapsula en
cápsulas. Los ingredientes de la parte I y la parte II utilizados se
presentan en la Tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de trabajo
2
La preparación de la cápsula de zonisamida por
mezcla seca utilizando una mezcla íntima.
Los materiales de la Parte I se mezclan a través
de un granulador oscilante Frewitt, de 0,8 mm se mezcla con los
materiales de la Parte II y se encapsulan en las cápsulas. Los
materiales de la parte I y II se muestran en la Tabla 3.
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Se lleva a cabo un ensayo de estabilidad con las
muestras de los ejemplos comparativos 1-3 (cada lote
en la Tabla 1) inicialmente después de que se preparen y después de
varios tiempos de almacenamiento a unas condiciones aceleradas, es
decir, temperatura de 40ºC y una humedad relativa de 75% durante 1 ó
2 meses. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
El procedimiento de disolución: aparato USP II
(pala), 75 rpm, 900 ml de agua a una temperatura de 37ºC, tiempo de
muestreo 45 minutos, análisis utilizando un detector UV a una
longitud de onda de 284 nm.
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Los resultados de estabilidad generados en las
cápsulas de zonisamida de los ejemplos comparativos
1-3 demuestran una reducción en las tasas de
disolución al almacenar en unas condiciones aceleradas. Las
inspecciones visuales de las cápsulas de zonisamida de los Ejemplos
comparativos 1-3 indican que estas cápsulas
contienen grumos de ingredientes.
El contenido en agua de las cápsulas de
zonisamida del ejemplo comparativo 1 se determinan mediante el
procedimiento de Karl Fisher. Los resultados de Karl Fisher
muestran que el contenido en agua de las cápsulas de zonisamida se
mantiene al mismo nivel durante el almacenamiento a una temperatura
de 40ºC y una humedad relativa de 75%, o a una temperatura de 25ºC y
una humedad relativa del 60% (Tabla 5).
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Se lleva a cabo un ensayo de estabilidad con las
muestras de los ejemplos de funcionamiento 1 y 2 (cada lote en las
Tablas 2 y 3) inicialmente después de que se preparen y a varios
tiempos después de almacenarlos a unas condiciones aceleradas, es
decir, temperatura 40ºC y humedad relativa 75%, durante 1, 2 ó 3
meses. Los resultados se muestran en la Tabla 6.
Procedimiento de disolución: aparato USP II
(pala), 75 rpm, 900 ml de agua a una temperatura de 37ºC, tiempo de
muestreo 45 minutos, análisis utilizando un detector UV a una
longitud de onda de 284 nm.
Las inspecciones visuales de las cápsulas de
zonisamida de los ejemplos de funcionamiento 1 y 2 no muestran
presencia de grumos. Las cápsulas de zonisamida también se
comprueban para ver si son estables. Los resultados de la
disolución demuestran que las cápsulas de zonisamida de los Ejemplos
de funcionamiento 1 (K-34327) y 2
(K-34393) son estables.
Claims (21)
1. Forma de dosificación farmacéutica estable
que comprende, en una mezcla íntima, zonisamida en partículas
sólidas y por lo menos un agente humectante farmacéuticamente
aceptable que se selecciona de entre sulfatos de alquilo,
sulfonatos de alquilarilo, sulfosuccinatos de dialquil sódico,
cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, docusato sódico,
poloxámero, ésteres de sorbitán y polisorbato.
2. Forma de dosificación farmacéutica estable
según la reivindicación 1, en la que dicho por lo menos un agente
humectante farmacéuticamente aceptable se selecciona de entre el
grupo constituido por laurilsulfato sódico, estearilsulfato sódico,
oleilsulfato sódico, cetilsulfato sódico, dodecilbenceno sulfonato
sódico, bis-(2-etilhexil) sulfosuccinato sódico,
cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, docusato sódico,
poloxámero, ésteres de sorbitán y polisorbato.
3. Forma de dosificación farmacéutica estable
según la reivindicación 2, en la que dicho por lo menos un agente
humectante farmacéuticamente aceptable comprende laurilsulfato
sódico.
4. Forma de dosificación farmacéutica estable
según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende
por lo menos otro excipiente farmacéuticamente aceptable
seleccionado de entre deslizantes farmacéuticamente aceptables,
hidratos de carbono farmacéuticamente aceptables y la combinación de
dos o más de los mismos.
5. Forma de dosificación farmacéutica estable
según la reivindicación 4, en la que dicho por lo menos un
deslizante farmacéuticamente aceptable se selecciona de entre
talco, estearato cálcico, fosfato cálcico tribásico, silicato
cálcico, celulosa en polvo, silicato de magnesio, trisilicato de
magnesio, almidón y dióxido de silicio coloidal.
6. Forma de dosificación farmacéutica estable
según la reivindicación 5, en la que dicho por lo menos un
deslizante farmacéuticamente aceptable comprende dióxido de silicio
coloidal.
7. Forma de dosificación farmacéutica estable
según la reivindicación 4, en la que dicho por lo menos un hidrato
de carbono farmacéuticamente aceptable se selecciona de entre
sacarosa, glucosa, lactosa, manitol y sorbitol.
8. Forma de dosificación farmacéutica estable
según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que no se
forman grumos en la forma de dosificación durante el almacenamiento
a 40ºC y una humedad relativa del 75% hasta durante tres meses.
9. Forma de dosificación farmacéutica estable
según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que la
tasa de disolución de la zonisamida a partir de la forma de
dosificación sólida, medida utilizando el aparato USP II (pala), a
75 rpm, 900 ml de agua a 37ºC durante 45 minutos utilizando un
detector UV a 284 nm, no aumenta más de 10%, preferentemente no más
de 5%, de su tasa de disolución inicial durante el almacenamiento a
40ºC y una humedad relativa de 75% hasta tres meses.
10. Procedimiento para la preparación de una
cápsula farmacéutica de zonisamida estable, que comprende:
- (i)
- formar una mezcla íntima de los componentes, en el que los componentes comprenden polvo de zonisamida y una cantidad eficaz de por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, que comprende un agente humectante seleccionado de entre sulfatos de alquilo, sulfonatos de alquil-arilo, sulfosuccinatos de dialquilo sódico, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, docusato sódico, poloxámero, ésteres de sorbitán y polisorbato; y
- (ii)
- llenar las cubiertas de cápsula con una mezcla íntima para obtener una cápsula farmacéutica estable de zonisamida.
11. Procedimiento según la reivindicación 10, en
la que dicho por lo menos un agente humectante se selecciona de
entre el grupo constituido por laurilsulfato sódico, estearilsulfato
sódico, oleilsulfato sódico, cetilsulfato sódico, dodecilbenceno
sulfonato sódico, bis-(2-etilhexil) sulfosuccinato
sódico, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, docusato
sódico, poloxámero, ésteres de sorbitán y polisorbato.
12. Procedimiento según la reivindicación 11, en
el que dicho por lo menos un agente humectante farmacéuticamente
aceptable comprende laurilsulfato sódico.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 12, que comprende por lo menos otro excipiente
farmacéuticamente aceptable en la etapa (i) seleccionado de entre
hidratos de carbono farmacéuticamente aceptables, deslizantes
farmacéuticamente aceptables y las combinaciones de dos o más de los
mismos.
14. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 13, en el que la cantidad eficaz de por lo
menos un agente humectante farmacéuticamente aceptable es 0,1% en
peso hasta 10% en peso, la cantidad eficaz de dicho por lo menos un
deslizante farmacéuticamente aceptable es 0,1% en peso hasta 10% en
peso, cuando dicho por lo menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable incluye uno o más deslizantes, y 1% en peso hasta 90% en
peso de uno o más hidratos de carbono combinados cuando dicho por lo
menos un excipiente farmacéuticamente aceptable incluye uno o más
hidratos de carbono, en el que el % en peso se basa en el peso total
de la mezcla íntima.
15. Procedimiento según la reivindicación 13 ó
14, en el que por lo menos un deslizante farmacéuticamente aceptable
se selecciona de entre talco, estearato cálcico, fosfato cálcico
tribásico, silicato cálcico, celulosa en polvo, silicato de
magnesio, trisilicato de magnesio, almidón y dióxido de silicio
coloidal.
16. Procedimiento según la reivindicación 15, en
el que dicho por lo menos un deslizante farmacéuticamente aceptable
comprende dióxido de silicio coloidal.
17. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 16, en el que uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables adicionales se mezclan con la mezcla
íntima entre la etapa (i) y la etapa (ii) para obtener una
combinación, en el que en la etapa (ii) las cubiertas de la cápsula
se llenan con la combinación para formar la cápsula.
18. Procedimiento según la reivindicación 17, en
el que dichos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables
adicionales son uno o más excipientes farmacéuticos diferentes de
por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable incluido en
la mezcla íntima de la etapa (i).
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en
el que dichos uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables se
seleccionan de entre diluyentes, aglutinantes y disgregantes
farmacéuticamente aceptables.
20. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 19, en el que la mezcla íntima se forma por
compresión, comolienda, comicronización y/o cocompactación de los
componentes.
21. Composición farmacéutica de zonisamida
estable preparada mediante el procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 10 a 20.
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