ES2282831T3 - Comprimidos que contienen domperidona rapidamente dispersables en agua. - Google Patents
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Abstract
Comprimidos de rápida dispersión en agua, que contienen domperidona para administración oral en una cantidad con eficacia terapéutica, que comprenden domperidona o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, caracterizados porque contienen alrededor del 60 - 80% (p/p) de un granulado "auxiliar" y alrededor del 10 - 30% (p/p) de un agente de desintegración, expresados en relación al peso total de los comprimidos, un agente saborizante y un lubricante, cuyas formulaciones tienen una integridad estructural incrementada, teniendo una friabilidad inferior al 1, 0%, y las cuales son susceptibles de dispersarse en agua dentro de un período de 3 minutos, para proporcionar una dispersión que pasa a través de un tamiz con un tamaño de malla de 710 µm de diámetro, que presenta un sabor placentero y la ausencia de gránulos perceptibles en la boca.
Description
Comprimidos que contienen domperidona
rápidamente dispersables en agua.
La presente invención se refiere a comprimidos
dispersables en agua que contienen domperidona o sales
farmacéuticamente aceptables de la misma para administración oral.
Las formulaciones comprenden domperidona, alrededor del 60 - 80% de
un granulado "auxiliar" (p/p), y alrededor del 10 - 30% de
celulosa microcristalina (p/p), expresado en relación al peso final
de los comprimidos, un edulcorante, un agente saborizante, y un
lubricante.
La mayor parte de los comprimidos dispersables
en agua presentan altos porcentajes de agentes desintegradores que
tienden a debilitar la estructura del comprimido conduciendo a
valores de alta friabilidad y baja dureza. Existen descripciones de
otros comprimidos dispersables en agua que contienen micropartículas
que se hinchan en contacto con el medio acuoso; en esos
comprimidos, estas micropartículas son percibidas como granos
individuales en la boca de una manera desagradable. En general, los
comprimidos dispersables en agua son también muy porosos y muy
sensibles a la humedad. Para evitar todas las desventajas descritas
anteriormente, la presente invención propone una formulación con
porcentajes más bajos de agentes desintegradores que las
formulaciones conocidas, y que utiliza un granulado "auxiliar"
caracterizado por su alta solubilidad en agua, para mejorar el
tiempo de desintegración de los comprimidos y la respectiva
disolución del ingrediente activo. El uso del granulado
"auxiliar" proporciona la reducción del porcentaje de agentes
desintegradores que son responsables de los problemas mencionados
anteriormente en relación con los valores de baja dureza y de alta
friabilidad de los comprimidos. El granulado "auxiliar" se
obtiene mediante granulación en mojado de D-manitol
con goma de almidón de maíz hasta un porcentaje del 3% de maíz y el
97% de D-manitol. Los gránulos de manitol actúan
como un "auxiliar" o como un "facilitador" de fluidez y
comprimibilidad de la mezcla, y contribuye a la rápida dispersión
del comprimido, debido a su alta solubilidad en agua. Las
formulaciones tienen una integridad estructural incrementada,
teniendo por ejemplo una friabilidad inferior al 1,0%, presentan
valores de dureza de entre 3 y 6 Kp, y son susceptibles de
dispersarse en agua en unos 3 minutos, con preferencia en 2 minutos,
y más preferiblemente en un 1 minuto, para proporcionar una
dispersión que pasa a través de un tamiz con un tamaño de malla de
710 \mum y
\hbox{presenta un sabor agradable y la ausencia
de gránulos perceptibles en la boca.}
Esta invención se refiere también al
procedimiento para la preparación de dichas preparaciones
farmacéuticas.
La domperidona,
5-cloro-1-[1-[3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzimidazol-1-il)
propil]
piperidina-4-il]-1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ona,
es una base débil (pKa = 7,89) prácticamente insoluble en agua y
con una relación de lípido a agua (log P) de 3,90. Es un potente
antagonista de la dopamina_{2} periférica que ejerce su acción
gastrocinética por actuación sobre los receptores de dopamina_{2}
periférica en el estómago, y es un compuesto único con ambas
actividades gastrocinética y antiemética. A diferencia con la
metoclopramida, otro antagonista del receptor de dopamina, la
domperidona no cruza fácilmente la barrera
sangre-cerebro, por lo que tiene por el contrario
unos efectos colaterales extrapiramidales mínimos. Clínicamente, la
domperidona ha demostrado ser útil en el tratamiento de diversos
desórdenes de movilidad gástrica, en particular gastritis crónica y
sub-aguda, para evitar los síntomas GI asociados al
uso de agonistas de dopamina en la enfermedad de Parkinson, en
gastroparesis diabética, en anorexia nerviosa, y en pacientes con
gastroparesis post-vagotomía.
Con frecuencia se administran compuestos
terapéuticamente activos a los pacientes en forma de comprimido
cuando el medicamento está previsto para administración oral,
puesto que los comprimidos son una forma farmacéutica especialmente
conveniente para su fabricación, almacenamiento y uso general. Sin
embargo, se pueden presentar problemas con la administración de
tales comprimidos en pacientes que tengan dificultad para tragar,
por ejemplo niños, gente de más edad o pacientes más seriamente
enfermos, especialmente si los comprimidos son de un tamaño grande.
Las formas de dosificación en suspensión podría resolver este
problema, pero tienen otros inconvenientes: deben ser
reconstituidas con anterioridad a la administración y, algunas
veces, almacenadas en condiciones refrigeradas para impedir que se
deterioren. Las suspensiones son también inconvenientes de
transportar cuando se viaja y también conllevan el riesgo de una
medición y dosificación inapropiadas.
Se han utilizado procedimientos de secado por
congelación para preparar formas de dosificación de desintegración
rápida. Dependiendo de los procesos de fabricación, el producto
obtenido se caracteriza por una microestructura altamente porosa
del agente de soporte soluble, en la que el ingrediente activo se
dispersa homogéneamente. Aunque esta tecnología origina un producto
que se desintegra rápidamente en agua o en la cavidad oral, se
presenta el inconveniente de la pobre integridad física de su
estructura física, lo que limita gravemente otras operaciones de
fabricación tales como la formación de envases de blíster. Otro
inconveniente importante de la tecnología de secado por congelación
consiste en los altos costes producción, debido a los largos ciclos
de secado por congelación y a la complejidad y especificidad de las
plantas industriales, factores importantes que perjudican el uso a
gran escala de esta tecnología para el desarrollo de comprimidos de
desintegración rápida.
Otro tipo de comprimidos dispersables en agua
incluye formulaciones efervescentes que se basan en la formación de
un gas para romper rápidamente el comprimido, pero éstas incluyen
también métodos de fabricación caros y regulaciones estrictas para
tal fabricación.
Existe una necesidad de formas de dosificación
que tengan la conveniencia de administración de las suspensiones y
todas las ventajas de las formulaciones de comprimidos y cápsulas.
Un comprimido dispersable constituye una forma de dosificación que
cumple estas necesidades. Son fáciles de transportar y pueden ser
reconstituidas de forma segura y ventajosa en agua o un medio
acuoso inmediatamente antes de su administración a los pacientes,
evitando de ese modo la necesidad de almacenar soluciones o
dispersiones con riesgo de hidrólisis. El paciente podrá beber
fácilmente la dispersión obtenida.
Se conocen comprimidos de desintegración rápida
a partir del documento EP 0 211 946 o WO 8604817, los cuales
describen un comprimido de cloruro de potasio de liberación
controlada que comprende cristales de cloruro de potasio que tienen
un tamaño de malla de alrededor de 30 a alrededor de 50 mallas, que
están recubiertos con etilcelulosa y con hidroxipropilcelulosa. Los
comprimidos se desintegran rápidamente en un entorno acuoso; sin
embargo, estos comprimidos contienen micropartículas que cuando se
ingieren son percibidas como granos individuales en la boca de una
manera desagradable.
El documento EP 0 685 231, las Patentes US núms.
4.886.669 y 5.698.226, describen comprimidos dispersables en agua
que contienen lamotrigina y 0,25 a 40% p/p de una arcilla hinchable
farmacéuticamente aceptable que se encuentra presente en el
interior de los gránulos de un comprimido. Sin embargo, el uso de
arcillas hinchables puede retardar indeseablemente el tiempo de
desintegración del comprimido.
El documento EP 1 058 538 se refiere a
comprimidos de desintegración rápida que comprenden un medicamento
en forma multi-particulada, uno o más excipientes
inorgánicos insolubles en agua, uno o más agentes de desintegración
y, opcionalmente, uno o más excipientes sustancialmente solubles en
agua, siendo la cantidad de dichos ingredientes tal como para
proporcionar un tiempo de desintegración para el comprimido del
orden de 75 segundos o menos, típicamente 30 segundos o menos. Los
componentes solubles en agua están comprendidos en la gama de 0 -
25% de la formulación total en peso, más preferiblemente 4 - 16% en
peso. El relleno inorgánico sustancialmente insoluble en agua es
fosfato de calcio dibásico, hidratado o anhidro.
El documento EP 1 156 786 se refiere a
comprimidos de desintegración rápida tales como los diseñados para
disolverse en la boca en contacto con la saliva en menos de 10
segundos formando una suspensión fácil de tragar, y basada en una
sustancia activa en forma de microcristales o microgránulos
recubiertos, y una mezcla de portadores que comprende al menos un
agente de desintegración, un agente soluble y un agente
lubricante.
El documento de Patente EP 1 331 001 describe
nuevas formulaciones galénicas y dispersables de paracetamol que
comprenden una mezcla de paracetamol y de ácido cítrico en una
proporción de 85:15 a 90:10 p/p entre otros componentes
farmacéuticamente aceptables, en un estado de desecación
correspondiente con un porcentaje de agua de menos del 0,6% y que
está en forma de polvo, granulado o comprimido.
La solicitud EP 19990941105 se refiere a una
forma de dosificación que se desintegra rápidamente en la boca y
que forma una lechada viscosa tanto con las microcápsulas como con
el polvo.
La solicitud EP 19970927372 se refiere a un
comprimido que se desintegra rápidamente, intraoralmente, que
comprende un alcohol de azúcar o un sacárido que tiene un diámetro
medio de partícula de no más de 30 \mum, un ingrediente activo y
un agente de desintegración.
La solicitud EP 19990954046 se refiere a un
comprimido multi-particulada mejorado que se
desintegra en la boca por contacto con la saliva en menos de 40
segundos, caracterizado por partículas de principio activo
recubierto, teniendo dichas partículas propiedades de compresión
intrínseca, y por una mezcla de portadores que están en la
proporción de mezcla de portadores en relación a las partículas de
principio activo recubierto de 0,4 a 0,6 partes en peso.
La solicitud EP 20000113571 describe una forma
de dosificación farmacéutica de fusión-instantánea
que comprende un medicamento y una combinación de cuatro
excipientes que consisten en un super-desintegrante,
un agente dispersante, un agente de distribución y un ligante. Los
cuatro excipientes pueden ser granulados en seco con el ingrediente
activo y con ingredientes convencionales adecuados.
La solicitud EP 20010904162 se refiere a una
formulación dispersable en agua de paroxetina para administración
oral inmediata que comprende una mezcla seca de paroxetina, un
agente de dispersión soluble en agua elegido entre polivinil
pirrolidona, carbonato de calcio y glicolato de almidón de sodio, y
un agente de enmascaramiento de sabor elegido en forma de potasio,
resinas de intercambio iónico de ácido poliacrílico,
\beta-ciclodextrina, copolímeros de lecitina y de
ácido metacrílico, presentado como polvo o moldeado en
comprimidos.
La solicitud EP 20020727563 se refiere a
comprimidos de desintegración rápida obtenidos por compresión
directa, que comprenden meloxicam o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, que contienen 20 - 50% (p/p) de almidón y que
están libres de celulosa.
La solicitud EP 20030764046 se refiere a un
procedimiento para la preparación de una forma de dosificación de
comprimido dispersable que comprende antibióticos de
\beta-lactama para administración oral y un agente
de desintegración que se utiliza tanto
intra-granularmente como
extra-granularmente.
\global\parskip0.940000\baselineskip
La solicitud EP 20030706747 se refiere a
comprimidos de desintegración rápida que comprenden un ingrediente
activo y uno o más agentes de desintegración caracterizados porque
las comprimidos comprenden aglomerados que tienen partículas
aglomeradas de al menos 50 \mum, comprendiendo dichos aglomerados
al menos el 10% en peso de un agente de
súper-desintegración elegido entre celulosa
croscarmellosa, crospovidona y glicolato de almidón de sodio, y
estando libres de ingrediente activo.
La solicitud EP 20030769384 se refiere a
comprimidos dispersables que comprenden deferacirox o sales
farmacéuticamente aceptables del mismo en un cantidad de entre 5 y
40% en peso sobre peso total del comprimido, y que comprenden al
menos un relleno en una cantidad total de alrededor del 35 al 55%,
al menos un agente de desintegración en una cantidad total de
alrededor del 10 al 35%, al menos un ligante en una cantidad total
del 1,5 al 5%, al menos un surfactante en una cantidad total de
alrededor del 0,2 al 1%, al menos un deslizante en una cantidad
total de alrededor del 0,1 al 0,5%, y al menos un lubricante en una
cantidad total menos de alrededor del 0,4% en peso, estando todos
ellos expresados en relación al peso total del comprimido.
La solicitud EP 20030784317 se refiere a
comprimidos dispersables de cefalexina que comprenden una
granulación de cefalexina con agentes de desintegración y con
dióxido de silicio coloidal y solución de ligante para formar
gránulos, secar y mezclar los gránulos con agentes de
desintegración, rellenos, lubricantes y, opcionalmente, otros
excipientes.
La solicitud WO 2004/000281 se refiere a
comprimidos que se desintegran rápidamente previstas para ser usados
como comprimidos dispersables u orodispersables. Las mismas se
ingieren ya sea por dispersión directa en la boca o ya sea en agua,
y contienen celulosa microcristalina silicificada.
Existen varias formulaciones de comprimidos con
buena desintegración, pero dichos comprimidos tienen diversas
desventajas. Normalmente, esos comprimidos tienen altos porcentajes
de agentes de desintegración y son muy porosos, siendo así muy
sensibles a la humedad. Además, la presencia de tales ingredientes
tiende a debilitar la estructura del comprimido, conduciendo a
valores de alta friabilidad y baja dureza.
El objetivo de la presente invención consiste en
evitar los inconvenientes mencionados anteriormente y proporcionar
un comprimido de rápida dispersión en agua, que comprende
domperidona para proporcionar una dispersión que pase a través de
un tamiz de tamaño de malla de 710 \mum de diámetro, que sea capaz
de dispersarse en agua dentro de un tiempo de 3 minutos, con
preferencia de 2 minutos, y más preferiblemente de 1 minuto, que
tenga una integridad estructural incrementada, por ejemplo que
tenga una friabilidad inferior a 1,0%, con un sabor agradable, y la
ausencia de gránulos perceptibles en la boca.
La presente invención describe también el
procedimiento para obtener las formulaciones mencionadas
anteriormente.
Nada de lo existente en la técnica anterior
describe comprimidos rápidamente dispersables en agua que contengan
domperidona.
La presente invención se refiere a comprimidos
de dispersión rápida en agua que contienen domperidona, para
administración oral. Las formulaciones comprenden domperidona o
sales farmacéuticamente aceptables de la misma, alrededor del 60 -
80% de gránulos de manitol (p/p), alrededor del 10 - 30% de celulosa
microcristalina (p/p), expresado en relación al peso total de los
comprimidos, un agente edulcorante y saborizante y un lubricante
para proporcionar una dispersión que pase a través de un tamiz de
malla de 710 \mum. Las citadas formulaciones son susceptibles de
dispersarse en agua en 3 minutos, con preferencia en 2 minutos, y
más preferiblemente en 1 minuto, que tienen una integridad
estructural incrementada, que tienen por ejemplo una friabilidad
inferior al 1,0% y valores de dureza comprendidos entre 3 y 6 Kp, y
que presentan un sabor agradable y la ausencia de gránulos
perceptibles en la boca.
Los elementos componentes de la forma de
dosificación son:
- (1)
- El ingrediente activo, domperidona
- (2)
- Granulado "auxiliar"
- (3)
- Agentes de desintegración
- (4)
- Agentes edulcorantes
- (5)
- Agentes saborizantes
- (6)
- Lubricantes
El ingrediente activo, domperidona o sales
farmacéuticamente aceptables de la misma, se
pre-mezcla con, o se asocia a, la mitad de la
celulosa microcristalina, se mezclan y se calibran a través de un
tamiz de un tamaño de malla de 0,7 mm de diámetro, y esta
pre-mezcla combinada con el granulado
"auxiliar" y con el resto de celulosa microcristalina y
mezclada, se añade a los otros excipientes, principalmente agentes
edulcorantes y saborizantes y se mezclan, y finalmente ase añaden
al lubricante y, por último, se mezclan durante un corto
tiempo.
Los gránulos de manitol se preparan mediante
granulación de alto cizallamiento, con un 13% de goma de almidón de
maíz y, tras un secado hasta una humedad de un 3,0%, contienen
alrededor del 3% de almidón de maíz y el 97% de
D-manitol (p/p). Tras el secado, los gránulos de
manitol son calibrados por medio de un tamiz con un tamaño de malla
de 1 mm de diámetro.
La presente invención también pone a disposición
los gránulos de manitol, su preparación y su uso en comprimidos
rápidamente dispersables en agua.
La presente invención describe también el
procedimiento para obtener las formulaciones mencionadas.
La Figura 1 presenta el efecto de la dureza
sobre el tiempo de desintegración (a) y sobre la friabilidad (b) de
los comprimidos de domperidona dispersables en agua de la presente
invención. Los resultados muestran que con valores de dureza
comprendidos entre 3 y 6 Kp, los tiempos de desintegración están
comprendidos entre 30 y 55 segundos (a) y las friabilidades
respectivas se mantienen entre 0,6 y 0,3% (b). Los resultados
sugieren que con valores de dureza superiores a 6 Kp, los tiempos
de desintegración deberían ser mayores de 1 minuto, lo que no se
pretende.
La Figura 2 presenta el perfil de disolución de
comprimidos Motilium® de comprimidos de la presente invención
preparados de acuerdo con la formulación presentada en el Ejemplo
10, y de una dispersión acuosa de comprimidos de la presente
invención preparada de acuerdo con el Ejemplo 10 y añadida al medio
de incubación. Los resultados presentados muestran que la
disolución es más rápida para la dispersión acuosa preparada con los
comprimidos de la presente invención (es decir, 100% de disolución
después de 1 minuto de incubación); después esto, para los
comprimidos dispersables en agua de la presente invención puestos
directamente en el medio de incubación (es decir, 94,8% de
disolución después de 3 minutos de incubación) y, por último, para
los comprimidos convencionales de Motilium® puestas directamente en
el medio de incubación (es decir, solamente el 23,2% de disolución
después de 3 minutos de incubación). Los resultados sugieren que el
efecto farmacéutico producido por la administración de las
formulaciones de la presente invención parece ser alcanzado más
rápidamente que con los comprimidos convencionales.
Mediante "comprimido dispersable" se
entiende un comprimido que se dispersa en fase acuosa, por ejemplo
en agua antes de su administración. Un comprimido dispersable en
agua, de acuerdo con la Farmacopea Británica y la Farmacopea
Europea, debe cumplir los requisitos de la prueba para comprimidos
dispersables en lo que se refiere al tiempo de dispersión (< 3
minutos) y calidad de la dispersión (es decir, pasar a través de un
tamiz de 710 \mum). La presente invención describe una comprimido
de dispersión rápida en agua que contiene domperidona, que está
capacitada para dispersarse en agua en un tiempo de 3 minutos,
preferiblemente en un tiempo de 2 minutos y lo más preferiblemente
en un tiempo de 1 minuto, que tiene una integridad estructural
incrementada, por ejemplo que tiene una friabilidad inferior al 1,0%
y valores de dureza de entre 3 y 6 Kp, para proporcionar una
dispersión que pueda pasar a través de un tamiz de 710 \mum, con
sabor agradable y ausencia de gránulos perceptibles en la boca.
La presente invención describe también el
procedimiento para obtener las formulaciones mencionadas.
Los elementos componentes de la forma de
dosificación, son:
- (1)
- Domperidona
- (2)
- Granulado "auxiliar"
- (3)
- Agentes de desintegración
- (4)
- Agentes edulcorantes
- (5)
- Agentes saborizantes
- (6)
- Lubricantes
El ingrediente activo, la domperidona, es un
polvo blanco prácticamente insoluble en agua. Se debe usar según
es, o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo
maleato, que sea soluble en agua. En la presente invención, el
agente activo no se microniza.
El manitol es una molécula de poliol muy soluble
en agua y con un sabor muy placentero. La mayor parte de los
comprimidos dispersables en agua aquí mencionados utilizan grandes
cantidades de agentes de desintegración con el fin de asegurar la
fácil desintegración del comprimido en agua. La principal desventaja
del uso de porcentajes muy altos de agentes de desintegración es la
baja dureza, la alta porosidad y la alta sensibilidad a la humedad
de los comprimidos. En la presente invención, con el fin de obtener
una buena dispersabilidad de los comprimidos de domperidona, se ha
utilizado un granulado "auxiliar" que comprende
D-manitol, caracterizado por su solubilidad muy
alta. Para mejorar la fluidez y la comprimibilidad de la mezcla con
el fin de obtener comprimidos con buenas propiedades, se granuló
manitol con goma de almidón de maíz. La goma de almidón de maíz se
preparó calentando la dispersión de almidón de maíz preparada al 13%
(p/p) con agua purificada. Los gránulos de manitol se preparan de
manera que contienen el 3% de almidón de maíz y el 97% de manitol.
Tras el secado a 45 \pm 5ºC a un valor de humedad < 3% (método
de Karl-Fisher), los gránulos fueron calibrados a
través de un tamiz con un tamaño de malla de 1,0 mm de diámetro.
Estos gránulos de manitol actúan como granulado "auxiliar" que
facilita la fluidez y la comprimibilidad de la mezcla final y, al
mismo tiempo, contribuyen a la rápida dispersión acuosa de la
formulación debido a su muy alta solubilidad en agua. Los gránulos
de manitol obtenidos pueden ser mezclados con el ingrediente activo
y con los restantes excipientes, y comprimidos.
Se han probado varios agentes de desintegración
en la presente invención como celulosa microcristalina (es decir,
Avicel PH101), almidón de maíz pre-gelatinizado (es
decir, Almidón 1500), glicolato de almidón de sodio (Explotab), y
carboximetilcelulosa de calcio. En general, se han utilizado
cantidades de agentes de desintegración inferiores a las utilizadas
por otros. Los ejemplos muestran diferentes formulaciones con
diferentes cantidades de desintegrantes utilizados por sí solos o
mezclados entre sí.
Los agentes edulcorantes se utilizan para
mejorar el sabor de la dispersión. Los edulcorantes utilizados en
la presente invención pueden ser agentes edulcorantes artificiales,
tales como, por ejemplo, aspartamo, sacarina sódica, acesulfama
potasio, o también azúcares naturales, u otros edulcorantes
farmacéuticamente aceptables conocidos en el estado de la técnica.
Se prefieren los edulcorantes artificiales en la presente invención,
debido al interés de la formulación que va a ser administrada a los
diabéticos.
Los agentes saborizantes se utilizan para
enmascarar el sabor de la sustancia activa en la formulación. En la
presente invención, los agentes saborizantes puede ser elegidos
preferentemente entre saborizantes convencionales, tales como
agentes saborizantes naturales, agentes saborizantes idénticos a los
naturales, y agentes saborizantes artificiales de diferentes
sabores.
Los lubricantes se eligen preferentemente en el
grupo de los lubricantes hidrófobos tales como los aceites grasos
hidrogenados, el estearato de magnesio y el ácido esteárico. El
lubricante preferido fue estearato de calcio.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para la preparación de los comprimidos de domperidona
rápidamente dispersables en agua según se ha definido en el primer
aspecto de la invención, comprendiendo dicho procedimiento la
preparación de los gránulos de manitol, la
pre-mezcla o asociación de la mitad de celulosa
microcristalina con domperidona, y el tamizado y mezclado de esta
pre-mezcla, la adición de gránulos de manitol a
esta pre-mezcla y a la parte restante de la celulosa
microcristalina y su mezclado, y la adición de otros excipientes,
en particular agentes edulcorantes y saborizantes, el mezclado
posterior y, por último, la adición del lubricante y mezclado de la
mezcla final.
Con preferencia, dicho procedimiento comprende
las siguientes etapas:
- a)
- Preparación de la goma de almidón de maíz por calentamiento.
- b)
- Preparación del granulado "auxiliar" mediante granulación en mojado del D-manitol con la goma de almidón de maíz mediante granulación de alto cizallamiento.
- c)
- Secado del granulado en secadora de lecho fluido o en horno estático horizontal a una humedad < 3,0% evaluada mediante el método de Karl-Fischer.
- d)
- Calibración del granulado a través de un tamiz con un tamaño de malla de 1,0 mm de diámetro.
- e)
- Pre-mezcla de la domperidona y de la mitad del agente de desintegración (es decir, la celulosa microcristalina), y calibración a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,7 mm de diámetro.
- f)
- Añadir a la pre-mezcla con los gránulos de manitol y con el resto del agente de desintegración, y mezclar.
- g)
- Añadir los otros excipientes tales como agentes edulcorantes y saborizantes, y mezclar.
- h)
- Homogeneización final de la mezcla con el lubricante durante un corto período de tiempo.
Con preferencia, el tiempo de dispersión de los
comprimidos de acuerdo con la invención es menor de 3 minutos, más
preferiblemente menor de 2 minutos y más preferiblemente menor de 1
minuto. Los comprimidos de domperidona dispersables en agua cumplen
los requisitos de la prueba para comprimidos dispersables en lo que
se refiere al tiempo de dispersión (< 3 minutos) y a la calidad
de la dispersión (es decir, pasar a través de un tamiz de 710
\mum) de acuerdo con la Farmacopea Británica y la Farmacopea
Europea, y tienen una integridad estructural incrementada, por
ejemplo unos valores de friabilidad inferior al 1,0% y de dureza
entre 3 y 6 Kp, con un sabor placentero y la ausencia de gránulos
perceptibles en la boca.
La presente invención proporciona también:
- a)
- La preparación del granulado "auxiliar" de D-manitol y de almidón de maíz;
- b)
- El uso de los gránulos de manitol según se ha definido anteriormente, en la preparación de las comprimidos de domperidona dispersables en agua;
- c)
- Comprimidos de rápida dispersión en agua, según se define aquí, que comprenden domperidona junto con gránulos de manitol, celulosa microcristalina, un edulcorante, un agente saborizante y un lubricante;
- d)
- Un procedimiento para la preparación de comprimidos de domperidona rápidamente dispersables en agua, que comprende las etapas de preparación de los gránulos de manitol y la preparación de la mezcla que ha de ser comprimida.
Los comprimidos de la presente invención pueden
sustituir a las formulaciones de suspensiones pediátricas
existentes que comprendan domperidona.
La presente invención se ilustra mediante los
ejemplos 7 a 10, pero sin que quede limitada por los mismos. Los
Ejemplos 1 a 6 representan formulaciones que no cumplen los
requisitos, en particular en lo que se refiere a la friabilidad, el
tiempo de desintegración o ambos.
Los Ejemplos 1, 2, 3 y 4, son ensayos que hemos
realizado con el fin de obtener, por compresión directa, los
comprimidos de domperidona de rápida dispersión en agua, con las
características previstas. En estos 4 ejemplos, los comprimidos
fueron preparados de acuerdo con el procedimiento general que
sigue:
- a)
- Los componentes secos fueron calibrados a través de tamices de tamaño de malla apropiado.
- b)
- Se realizó una mezcla seca de todos los componentes, salvo el edulcorante, agente el saborizante y el lubricante, y se mezcló durante 30 minutos.
- c)
- Se añadieron los agentes edulcorante y saborizante y se mezclaron durante 10 minutos.
- d)
- A continuación se añadió el lubricante y la combinación final se mezcló durante sólo 3 minutos.
Las composiciones de los comprimidos obtenidos
por compresión directa son las siguientes:
\newpage
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos se prepararon para un peso final
de 260 mg. El objetivo fue conseguir unos buenos valores de dureza
y de friabilidad y unos tiempos de desintegración adecuados para los
comprimidos de domperidona dispersables en agua. Según se puede
apreciar en la tabla que se ha presentado en lo que antecede, aunque
los valores de dureza son relativamente altos, la friabilidad y/o
los tiempos de desintegración están fuera de especificación.
Teniendo en cuenta los resultados obtenidos en
los Ejemplos 1 a 4, se decidió abandonar la compresión directa de
mezclas con grandes cantidades de agentes de desintegración y
adoptar la granulación en mojado de excipientes muy solubles en
combinación con cantidades más bajas de agentes de desintegración.
El excipiente muy soluble que se eligió fue
D-manitol y el agente ligante fue la goma de almidón
de maíz.
Los gránulos de manitol se prepararon como
sigue:
Para granulación en mojado, se preparó la goma
de almidón de maíz con un 13% (p/p) de almidón de maíz en agua
purificada. La goma fue preparada por calentamiento y agitación de
la suspensión de almidón de maíz hasta el incremento de la
viscosidad.
Los granos de manitol debían contener el 3% de
almidón de maíz. Para la preparación de 1 de gránulos de manitol,
la composición debía ser como sigue:
- a)
- El manitol se dispuso en un granulador de alto cizallamiento y se añadió la goma de almidón.
- b)
- La granulación se hizo según una granulación de alta velocidad hasta que concluyó la granulación (es decir, durante aproximadamente 2 minutos).
- c)
- Los gránulos mojados se secaron a 45º \pm 5ºC en un secador de lecho de fluido o en un horno horizontal estático hasta una humedad <3% medida mediante el método de Karl-Fischer.
- d)
- Los gránulos son calibrados a continuación mediante un tamiz con un tamaño de malla de aberturas de 1,0 mm, y pueden ser utilizados como materia prima en la fabricación de los comprimidos de domperidona de rápida dispersión en agua.
Los Ejemplos que siguen muestran formulaciones
preparadas con gránulos de manitol preparados como se ha descrito
anteriormente. El almidón pre-gelatinizado, el
glicolato de almidón de sodio y el dióxido de silicio coloidal,
fueron excluidos, y se incluyeron los gránulos de manitol en las
formulaciones.
En los Ejemplos 5 - 10, se prepararon los
comprimidos de acuerdo con el siguiente método general:
- a)
- Los gránulos de manitol se prepararon según se ha descrito anteriormente.
- b)
- Los componentes secos fueron calibrados mediante tamices con tamaño de malla de abertura conveniente.
- c)
- Se realizó y se mezcló una pre-mezcla de la mitad de la celulosa microcristalina y la Domperidona, a continuación se calibró a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,7 mm de diámetro.
- d)
- Adición de los gránulos de manitol a la pre-mezcla previa y de la otra mitad de celulosa microcristalina, y mezclado durante 15 minutos.
- e)
- Adición de los ingredientes restantes (edulcorante y saborizante), y mezclado durante 15 minutos.
- f)
- Se añadió el lubricante y la mezcla final fue homogeneizada durante 3 minutos.
Los comprimidos fueron reparados para un peso
final de 260 mg. El objetivo consistía en conseguir valores de
dureza comprendidos entre 3 y 6 Kp, valores de friabilidad < 1,0%
y tiempos de desintegración preferentemente < 1 min para
comprimidos de domperidona dispersables en agua. Según se puede
apreciar en la tabla, los Ejemplos 5 y 6 presentan dos agentes de
desintegración, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa
calcio; en estos ejemplos, los valores de dureza cumplen con la
especificación, pero los valores de friabilidad están fuera de la
especificación. En el Ejemplo 7, se excluyó la carboximetilcelulosa
calcio, la cantidad de celulosa microcristalina se fijó en
aproximadamente el 20% (es decir, el 19,2%) y la cantidad de
gránulos de manitol fue de alrededor del 70% (es decir, el 72,6%).
El Ejemplo 7 muestra unos buenos comportamientos para los tres
parámetros especificados: dureza, friabilidad y tiempo de
desintegración para los comprimidos de domperidona de rápida
dispersión en agua.
En los Ejemplos 8 y 9 probamos un cambio en las
proporciones del agente de desintegración (es decir, la celulosa
microcristalina), y de los gránulos de manitol, con el fin de
estudiar el efecto de este cambio en el comportamiento de la
formulaciones. El Ejemplo 8 presenta alrededor del 10% de celulosa
microcristalina (es decir, 11%), y alrededor del 80% de gránulos de
manitol (es decir, el 80,8%). El Ejemplo 9 presenta el 30% de
celulosa microcristalina y alrededor del 60% de gránulos de manitol
(es decir, el 61,8). Ambos Ejemplos muestran buenos resultados en
cuanto a los parámetros ensayados.
Hemos observado que con cantidades más altas de
celulosa microcristalina, la friabilidad se mantiene fuera de
especificación.
En vista de los presentes resultados, hemos
concluido que es posible obtener comprimidos de domperidona de
dispersión rápida en agua con una dureza comprendida entre 3 y 6 Kp,
una friabilidad inferior al 1% y un tiempo de desintegración por
debajo de 1 minuto, con formulaciones que contienen una cantidad de
celulosa microcristalina comprendida entre alrededor del 10 y el
30% (p/p) y gránulos de manitol entre el 60 y el 80% (p/p),
expresadas en relación con el peso total de la formulación.
Con la formulación que sigue (muy similar a la
del Ejemplo 7), hemos estudiado el efecto de la dureza sobre el
tiempo de desintegración y la friabilidad de las comprimidos de
domperidona rápidamente dispersables en agua.
Observamos que, con el incremento de la dureza
de los comprimidos, el tiempo de desintegración también se
incrementa. Con comprimidos con valores de dureza comprendidos entre
3 y 6 Kp, los tiempos de desintegración fueron de 30 a 155 segundos
(Véase la Figura 1 (a)). Debido a esto, la dureza de estos
comprimidos no debía ser mayor de 6 Kp, con el fin de no
incrementar los tiempos de desintegración hasta valores más altos de
1 minuto. Por otra parte, observamos que con valores de dureza
comprendidos entre 3 y 6 Kp, los valores de friabilidad estuvieron
entre 0,6 y 0,3%, respectivamente (véase la Figura 1 (b)). Los
resultados sugieren que la dureza no debe ser inferior a 3 Kp o
superior a 6 Kp, con el fin de que los comprimidos puedan cumplir
con los valores especificados para la friabilidad y el tiempo de
desintegración.
También hemos comparado la velocidad de
disolución de las formulaciones de domperidona de dispersión rápida
en agua de la presente invención (es decir, Ejemplo 10, lote CND01),
con comprimidos de Motilium® obtenidos en el mercado (lote 028Q159)
(véase la Figura 2). Los perfiles de disolución se realizaron en un
aparato de disolución con paletas. Los comprimidos fueron incubados
durante 30 minutos, en medio hidrocloruro 0,1 M, a un pH de 1,2,
agitadas a 50 rpm. Tras el tiempo de incubación, las muestras fueron
pasadas a través de un filtro de 0,45 \mum y analizadas mediante
HPLC, con detección a 280 nm. La Figura 2 presenta los perfiles de
disolución obtenidos para ambas formulaciones. Los puntos
representan el valor medio obtenido para 6 comprimidos de cada
formulación. Los datos muestran que después de 1, 2 y 3 minutos de
incubación, los comprimidos de domperidona dispersables en agua de
la presente invención liberaron el 25,1%, 60,2% y 94,8% del
ingrediente activo, respectivamente, mientras que los comprimidos
Motilium® liberaron, después de los mismos tiempos, solamente el
5,1%, 15,0% y 23,2%. Después de 6 minutos, la diferencia entre la
domperidona liberada por ambas formulaciones es todavía de
alrededor del 30%. Solamente después de 20 minutos de incubación, la
cantidad de domperidona liberada por ambas formulaciones presenta
valores similares. Con este experimento, concluimos que la
disolución de formulaciones de domperidona de la presente invención
es más rápida que la de los comprimidos convencionales existentes
en el mercado. Estos resultados sugieren que el efecto farmacológico
producido por la administración de las formulaciones de la presente
invención parece alcanzarse más rápidamente con que los comprimidos
convencionales.
Teniendo en cuenta que los comprimidos de
domperidona rápidamente dispersables en agua de la presente
invención van a ser dispersadas en agua y, después de eso,
ingeridas por el paciente, realizamos otro experimento para evaluar
el perfil de disolución de la domperidona a partir del comprimido
dispersado en agua. A este efecto, dispersamos una comprimido de la
presente invención (Ejemplo 10 (comprimido dispersado)) en 100 ml de
agua y añadimos esta dispersión al medio de incubación del aparato
de disolución. Los valores de domperidona disueltos que se han
presentado en la Figura 2, han sido corregidos teniendo en cuenta el
factor de dilución.
Los resultados obtenidos en este experimento
muestran que la domperidona se disolvió por completo tras 1 minuto
de incubación de la dispersión en el medio de incubación. Estos
resultados sugieren que el efecto farmacológico de la dispersión
obtenida tras la dispersión en agua de los comprimidos de la
presente invención podía producirse más rápidamente que tragando
los mismos comprimidos, y mucho más rápidamente con los comprimidos
convencionales de Motilium®.
Los comprimidos fueron evaluados de acuerdo con
los siguientes métodos:
Humedad: Moler 30 comprimidos de
domperidona dispersables en agua, y tomar una muestra de
aproximadamente 260 mg. Evaluar la humedad mediante el método de
Karl-Fischer. El valor obtenido debería ser <
3,0%.
Dureza: Evaluar la dureza de 30
comprimidos de domperidona dispersables en agua utilizando un
aparato Vanderkam VK200 o Scheuniger 6D. Los valores deberían estar
entre 3 y 6 Kp.
Friabilidad: Evaluar la pérdida de peso
utilizando un friabilizador Roche, utilizando 20 comprimidos de
domperidona dispersables en agua. Veinte comprimidos, pesados de
forma precisa, se sometieron a 100 rotaciones y se volvieron a
pesar a continuación, y se calculó la pérdida de peso debida a la
friabilidad como un porcentaje del peso inicial. Los resultados
deberían ser < 1,0%.
Tiempo de Desintegración: Utilizando un
aparato de desintegración con control de la temperatura del baño y
6 comprimidos por ensayo, evaluar el tiempo de desintegración en 900
ml de agua purificada, a 15 - 25ºC, según se describe en la
Farmacopea Europea. Los resultados deberían ser inferiores a 3
minutos.
Calidad de Dispersión: De acuerdo con la
prueba de uniformidad de dispersión de la Farmacopea Europea para
comprimidos dispersables, se colocaron dos comprimidos en 100 ml de
agua y se permitió que se dispersaran. Se produjo una dispersión
suave, que pasó a través de un tamiz con una abertura nominal de
malla de 710 \mum.
Ensayo: Pesar y moler 10 comprimidos
dispersables de domperidona. Tomar aproximadamente 1,3 g de polvo y
solubilizarlo en DMF. Diluirlo convenientemente en DMF, hacerlo
pasar a través de un filtro de 0,45 \mum en inyectarlo en HPLC
con detección a 280 nm. Preparar el estándar externo de domperidona
utilizando el mismo procedimiento. La fase estacionaria es una
columna C18 (es decir, LiCrospher 100 RP-18 (5
\mum)) y fase móvil metanol: acetato de amonio a 0,5% (60:40). El
flujo utilizado es de 1,5 ml/min. Los resultados deberían estar
entre 9,5 y 10,5 mg/
comprimido.
comprimido.
Ensayo de disolución: Realizar el ensayo
con 6 comprimidos, de acuerdo con el método descrito en la
Farmacopea Europea, en un aparato de disolución utilizando 900 ml
de hidrocloruro 0,1 N, a 37ºC \pm 0,5ºC, agitando a 50 rpm,
durante 30 minutos. Tras la incubación, el medio se filtró a través
de papel de filtro de 0,45 \mum y se inyectó en HPLC de acuerdo
con el método descrito para el ensayo. Los valores deberían ser
mayores del 80%.
Impurezas: El método es similar al
utilizado para el ensayo, pero la fase móvil es un gradiente
presentado como sigue:
El estándar externo para la evaluación de las
impurezas comprende domperidona, así como también droperidol.
Para probar la estabilidad de las formas de
dosificación farmacéutica de la presente invención, se estableció
un protocolo de estabilidad con 3 lotes diferentes de comprimidos de
domperidona de rápida dispersión en agua, producidos de acuerdo con
la invención (es decir, lotes CND 001, CND002 y CND 003). Los
comprimidos fueron dispuestos en blísteres de
Poliamida/Aluminio/PVC, sellados con hoja de aluminio de 25 \mum,
e incubados en condiciones aceleradas a 40º \pm 2ºC de
temperatura y 75% \pm 5% de humedad relativa durante 6 meses, y en
condiciones normales, a 25º \pm 2ºC de temperatura y con una
humedad relativa del 60% \pm 5%, durante 2 años. Se determinaron
periódicamente diversos parámetros.
Los resultados obtenidos de presentan como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Los Ejemplos 1 a 4 se refieren a comprimidos de
domperidona obtenidos por compresión directa de todos los
componentes de la mezcla, y representan comprimidos que no cumplen
con las especificaciones en lo que se refiere a friabilidad,
tiempos de desintegración o ambos.
Los Ejemplos 5 - 10 se refieren a formulaciones
que comprenden D-manitol como granulado
"auxiliar" obtenido por granulación en mojado y mezclado con
los demás componentes. Los Ejemplos 5 y 6 presentan dos agentes de
desintegración, es decir, celulosa microcristalina y
carboximetilcelulosa calcio. Para ambos ejemplos, los tiempos de
desintegración son muy rápidos (es decir, < 1 minuto), pero la
\hbox{friabilidad es > 1,0%, estando así fuera de
especificación.}
Los Ejemplos 7 a 10 presentan las formulaciones
optimizadas, que comprenden solamente un agente de desintegración,
es decir, celulosa microcristalina, cuyos parámetros cumplen con
todas las especificaciones, es decir, dureza (es decir, 3 - 6 Kp),
friabilidad (es decir, < 1,0%) y tiempo de desintegración (es
decir, < 1 minuto).
Para las formulaciones optimizadas hemos
observado que la dureza debería estar entre 3 y 6 Kp para asegurar
que la friabilidad y los tiempos de desintegración no exceden de los
valores especificados.
Las cantidades de celulosa microcristalina y de
gránulos de manitol podrían variar entre 10 a 30% (p/p) y 60 a 80%
(p/p) del peso total del comprimido, respectivamente, sin exceder de
los valores de friabilidad y/o de los tiempos de desintegración
especificados.
Los perfiles de disolución de domperidona
obtenidos para los comprimidos de Motilium® y para los comprimidos
dispersables en agua de la presente invención, sugieren que estos
últimas producen un efecto farmacológico más rápido que los
comprimidos convencionales.
Las pruebas de estabilidad realizadas
demostraron que las formulaciones optimizadas de la presente
invención son estables el material de embalaje elegido de
Poliamida/aluminio/PVC - blíster de aluminio, durante un período de
tiempo adaptado al período de validez establecido para productos
farmacéuticos. De acuerdo con DPMP/QWP/122/02, un medicamento se
considera estable si está dentro de las especificaciones
definidas/reglamentarias cuando se almacena a 25ºC/60% RH (2 años)
y 40ºC/75% RH (6 meses), lo que ha sido observado en las
formulaciones de la presente invención.
Para cumplir con las especificaciones definidas,
las formulaciones de comprimido de domperidona dispersable en agua
de la presente invención, deben presentar las siguientes
características:
- 1)
- Una cantidad de domperidona o de sus sales farmacéuticamente aceptables utilizadas en terapéutica con eficacia farmacológica;
- 2)
- Una cantidad de celulosa microcristalina comprendida entre 10 y 30% (p/p) en relación con el peso total del comprimido, para asegurar la desintegración del comprimido dentro de un período de tiempo definido;
- 3)
- Una cantidad de gránulos de manitol comprendida entre 60 y 80% (p/p) en relación con el peso total del comprimido, siéndolos gránulos de manitol preparados con D-manitol y goma de almidón de maíz, para asegurar la fluidez y la comprimibilidad de la mezcla, y la rápida disolución de la formulación.
- 4)
- Un agente edulcorante o saborizante, para enmascarar el ingrediente activo y para mejorar el sabor de la dispersión;
- 5)
- Un lubricante, para garantizar el buen comportamiento del proceso de compresión de la mezcla.
Para obtener las especificaciones previstas, los
comprimidos deberán ser preparados de acuerdo con el procedimiento
que se describe brevemente en lo que sigue:
- 1)
- Se preparan gránulos de manitol mediante granulación de alto cizallamiento de D-manitol con goma de almidón de maíz. Los gránulos mojados son secados a 45ºC \pm 5ºC en un secador de lecho fluido o en un horno horizontal estático a una humedad < 3% medida con el método de Karl-Fischer. Tras el secado, los gránulos son calibrados a través de un tamiz con un tamaño de malla con abertura de 1,0 mm.
- 2)
- Los restantes componentes secos se calibran mediante tamices con tamaños de malla convenientes.
- 3)
- Se realiza una pre-mezcla con la mitad de la celulosa microcristalina y la domperidona, y se mezcla, a continuación se calibra a través de un tamiz con un tamaño de malla de 0,7 mm de diámetro.
- 4)
- Se realiza la adición de los gránulos de manitol a la pre-mezcla anterior y a la otra mitad de celulosa microcristalina, y se mezclan durante 15 minutos.
- 5)
- Adición de los ingredientes restantes (edulcorante y saborizante), y mezcla durante 15 minutos.
- 6)
- A continuación se añade el lubricante y la mezcla final se homogeneíza durante solamente 3 minutos.
Claims (12)
1. Comprimidos de rápida dispersión en agua, que
contienen domperidona para administración oral en una cantidad con
eficacia terapéutica, que comprenden domperidona o sales
farmacéuticamente aceptables de la misma, caracterizados
porque contienen alrededor del 60 - 80% (p/p) de un granulado
"auxiliar" y alrededor del 10 - 30% (p/p) de un agente de
desintegración, expresados en relación al peso total de los
comprimidos, un agente saborizante y un lubricante, cuyas
formulaciones tienen una integridad estructural incrementada,
teniendo una friabilidad inferior al 1,0%, y las cuales son
susceptibles de dispersarse en agua dentro de un período de 3
minutos, para proporcionar una dispersión que pasa a través de un
tamiz con un tamaño de malla de 710 \mum de diámetro, que
presenta un sabor placentero y la ausencia de gránulos perceptibles
en la boca.
2. Preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizadas porque el agente de
desintegración consiste en celulosa microcristalina.
3. Preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizadas porque el granulado
"auxiliar" consiste en gránulos de
D-manitol.
4. Preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la
reivindicación 3, caracterizadas porque los gránulos de
D-manitol comprenden el 3% de almidón de maíz y el
97% de D-manitol, y presentan menos del 3,0% de
humedad, determinada por el método de
Karl-Fischer.
5. Preparaciones farmacéuticas de acuerdo con
las reivindicaciones 1 - 4, caracterizadas porque el agente
edulcorante es un edulcorante artificial, preferentemente sacarina
de sodio.
6. Preparaciones farmacéuticas de acuerdo con
las reivindicaciones 1 - 5, caracterizadas porque el agente
saborizante puede ser elegido entre saborizantes convencionales
tales como agentes saborizantes naturales, agentes saborizantes
idénticos a los naturales, y más preferiblemente agentes
saborizantes artificiales.
7. Preparaciones farmacéuticas de acuerdo con
las reivindicaciones 1 - 6, caracterizadas porque el
lubricante se elige en el grupo de los lubricantes hidrófobos, con
preferencia estearato de magnesio.
8. Preparaciones farmacéuticas de acuerdo con
las reivindicaciones 1 - 7, caracterizadas porque los valores
de dureza de los comprimidos están comprendidos entre 3 y 6 Kp.
9. Preparaciones farmacéuticas de acuerdo con
las reivindicaciones 1 - 8, caracterizadas porque los tiempos
de dispersión son con preferencia inferiores a 2 minutos, más
preferiblemente inferiores a 1 minuto.
10. Preparaciones farmacéuticas de acuerdo con
las reivindicaciones anteriores, diseñadas de tal modo que los
productos finales presentan y mantienen características de
estabilidad relacionadas con la cantidad de ingrediente activo, la
humedad, la dureza, la friabilidad, el tiempo de desintegración, la
calidad de dispersión, el ensayo de disolución y las impurezas,
cuyos valores aseguran estabilidad durante un período de tiempo
compatible con su comercialización en el mercado (es decir, al
menos 3 años).
11. Procedimiento para la preparación de
gránulos de manitol de acuerdo con la reivindicación 4, que se
caracteriza por la granulación de D-manitol
con goma de almidón de maíz mediante granulación de alto
cizallamiento, secado de los gránulos obtenidos a 45ºC \pm 5ºC en
un secador de lecho fluido o en un horno horizontal estático, y
calibración de los gránulos a través de un tamiz con un tamaño de
malla de 1,0 mm de diámetro.
12. Procedimiento para la preparación de las
formas de dosificación farmacéutica de acuerdo con las
reivindicaciones 1 - 9, en el que se realiza una
pre-mezcla de domperidona y la mitad de celulosa
microcristalina, y se calibra a través de un tamiz con un tamaño de
malla de 0,7 mm de diámetro y, después de ello, los gránulos de
manitol y la celulosa microcristalina restante se añaden y se
mezclan durante 15 minutos, se añaden agentes edulcorantes y
saborizantes y se mezclan durante 15 minutos y, por último, se añade
lubricante, y la mezcla final se homogeneíza durante un corto
período de tiempo.
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