WO2014171306A1 - 小動物への投与に適した速崩壊錠とその簡便な製造方法 - Google Patents

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disintegrating
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disintegrating tablet
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隆弘 平邑
智仁 岡林
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株式会社ダイセル
ニチリン化学工業株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
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    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods

Definitions

  • the present invention relates to an intraoral quick disintegrating tablet suitable for drug administration to small animals such as pets, a simple production method thereof, and the like.
  • Patent Document 1 describes a disintegrating particle composition in which mannitol, xylitol, an inorganic excipient, a disintegrant, and carmellose are uniformly dispersed in the presence of water and then dried.
  • a characteristic of such a composition is that composite particles are formed by solidly dispersing xylitol in mannitol particles, and an inorganic excipient, a disintegrant and carmellose are dispersed in the composite particles.
  • the disintegrating particle composition is produced by spray granulating a dispersion in which each of these components is dispersed in an aqueous medium, or spraying it on a carrier such as mannitol.
  • Patent Document 2 describes an orally disintegrating tablet containing 10% (w / w) or more of carboxymethylcellulose with respect to the active ingredient and the whole.
  • the orally disintegrating tablet is prepared by a tableting machine after mixing each component.
  • Patent Document 3 describes a method for producing an orally disintegrating tablet containing loratadine, which is a medicinal ingredient.
  • the production method is a two-stage granulation process, wherein in the first granulation process, loratadine and at least one additive such as a binder, an excipient and a disintegrant are granulated, and the second granulation process is performed.
  • the granulation step the granulated product obtained in the first granulation step is further granulated together with at least one additive such as a binder, an excipient, and a disintegrant as in the first granulation step.
  • Carmellose is mentioned as an example of the disintegrant.
  • Patent Document 4 describes a method for producing an orally disintegrating tablet.
  • the production method includes spraying a water suspension of a water-soluble but hydrophilic disintegrating component into a mixture of an excipient and a drug to obtain a granulated product A containing the drug, and the same as the excipient A step of spraying an aqueous suspension of a disintegrating component to obtain a granulated product B containing no drug, and a step of compression-molding the granulated product A and the granulated product B thus obtained.
  • the problem to be solved by the present invention is a suitable orally disintegrating tablet that can be easily, reliably and safely administered to small animals such as pets, and a suitable active ingredient in the orally disintegrating tablet.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing the same, in which the amount can be easily adjusted.
  • the present invention provides the following aspects.
  • a method for producing an orally rapidly disintegrating tablet for small animals comprising adding a disintegrant additive preparation prepared in advance to a pharmaceutical composition in a powder state, mixing and tableting.
  • the solid pharmaceutical composition is a solid content of a tablet or hard capsule for humans.
  • the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention When the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention is administered into the oral cavity, it starts to disintegrate within a very short time, so that the risk of aspiration is also reduced and it is not discharged. As a result, the small animals to be administered do not reject the medication and greatly contribute to maintaining the trust relationship between the small animals such as pets and the owner. Furthermore, in the method for producing an orally disintegrating tablet of the present invention, the amount of the active ingredient contained in the orally disintegrating tablet is adjusted so as to be an appropriate dosage for a small animal to be administered using a conventional human tablet. It can be adjusted easily.
  • the intraoral rapidly disintegrating tablet for small animals according to the present invention is characterized in that the oral disintegration time is 20 seconds, preferably within 15 seconds.
  • the rapidly disintegrating tablet in the oral cavity of the present invention immediately wets in the oral cavity of the administered small animal and starts to disintegrate, and is excellent in taste and touch.
  • the hardness of an orally rapidly disintegrating tablet is usually 15 N or more, preferably 30 N or more.
  • the “small animal” is not limited to a specific type.
  • an animal that is raised in a general household as a pet (pet) such as a dog, a cat, and a rabbit. Including.
  • oral disintegration time is measured by the method described below in this specification.
  • the intraoral rapidly disintegrating tablet of the present invention contains an appropriate amount of any medicinal ingredient (compound) known to those skilled in the art as an active ingredient according to the disease and symptoms to be treated, and has various uses.
  • This medicinal component includes those used only for small animals in addition to those commonly used for humans.
  • an intraoral rapidly disintegrating tablet as a gastrointestinal motility improving agent for small animals
  • a person skilled in the art having an active ingredient for example, a gastric acid secretion inhibiting action and a salivary secretion promoting action by a gentle cholinesterase inhibiting action
  • Known human H2 receptor antagonists can be used.
  • a human H1 receptor antagonist known to those skilled in the art can be used as an active ingredient.
  • the rapidly disintegrating tablet in the oral cavity of the present invention in addition to the active ingredient and the disintegrant (disintegrant additive) component, if necessary, an excipient, a fluidizing agent, a surfactant, a lubricant. , And any other pharmaceutically acceptable ingredient such as a sour agent, sweetener, flavoring agent, flavoring agent, coloring agent, and stabilizer.
  • an excipient such as a sour agent, sweetener, flavoring agent, flavoring agent, coloring agent, and stabilizer.
  • any other pharmaceutically acceptable ingredient such as a sour agent, sweetener, flavoring agent, flavoring agent, coloring agent, and stabilizer.
  • a sour agent such as a sour agent, sweetener, flavoring agent, flavoring agent, coloring agent, and stabilizer.
  • the corresponding components described in the Pharmaceutical Additives Dictionary (Pharmaceutical Daily) and the Japanese Pharmacopoeia can be used.
  • Such orally disintegrating tablets can be formulated by any method known to those skilled in the art, such as tableting.
  • the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention can be produced by a method including adding a disintegrating additive formulation prepared in advance to a powdered pharmaceutical composition, mixing and tableting.
  • a disintegrating additive formulation prepared in advance to a powdered pharmaceutical composition
  • mixing and tableting there are no particular restrictions on the origin and preparation method of the pharmaceutical composition in the powder state, but it can be obtained, for example, by grinding a solid pharmaceutical composition into a powder.
  • a solid content of the hard capsule is preferable.
  • Mixing (solid trituration) and tableting of a pharmaceutical composition in powder form and a disintegrant additive formulation and tableting can be performed by any means and method known to those skilled in the art.
  • the amount of the active ingredient contained in the orally disintegrating tablet can be easily adjusted so as to obtain an appropriate dosage according to the administration subject and administration purpose. Moreover, it is not necessary to separate and extract the active ingredient contained in the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition in a powder state does not have fast disintegrating properties, and is formulated with a disintegrating additive formulation to impart excellent moldability and disintegrating properties to the intraoral quick disintegrating tablet of the present invention. .
  • Wicking is a disintegration mechanism in which moisture penetrates through components such as a disintegrant contained in a tablet, and as a result, the binding force between particles contained in the tablet weakens and proceeds.
  • Acid type carboxymethyl cellulose is known as a representative example of such a disintegrant having a high effect of promoting wicking.
  • Swelling is a disintegration mechanism in which the disintegrant itself swells and proceeds as a result of water permeating into the disintegrant.
  • the disintegrating additive formulation contains the following substances.
  • acid-type carboxymethylcellulose which is a substance called carmellose as a disintegrant component and is used as a pharmaceutical additive.
  • acid-type carboxymethylcellulose for example, calcium salt of carboxymethylcellulose and a crosslinked product of sodium carboxymethylcellulose are both insoluble in water and used as a disintegrant in tablets and the like.
  • sodium salt of carboxymethyl cellulose is water-soluble and is used for the purpose of a binder or the like.
  • the salt of carboxymethylcellulose may be described as carmellose.
  • examples of the second disintegrant component include any disintegrant known to those skilled in the art other than acid-type carboxymethylcellulose.
  • a disintegrant excellent in the effect of promoting swelling as a second disintegrant component other than Wicking, for example.
  • a disintegrant include crospovidone, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, hydroxypropyl starch, and starch.
  • Crospovidone is a common name for a crosslinked polymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone
  • croscarmellose sodium is a common name for a crosslinked product of sodium carboxymethylcellulose.
  • any compound known to those skilled in the art as an excipient is included.
  • Representative examples thereof include sugars or sugar alcohols such as mannitol, erythritol, sorbitol, D-glutitol (maltitol), xylitol, trehalose, lactose and maltose.
  • preferred examples include mannitol, erythritol, trehalose, sorbitol, and D-glutitol (maltitol).
  • two or more compounds appropriately selected from these can be used.
  • the above-mentioned disintegrating additive formulation contains the above-mentioned three optional ingredients known to those skilled in the art. As long as the effects of the present invention due to the components are not impaired, they may be appropriately added and mixed. Examples of such components include fluidizing agents, inorganic excipients, sweeteners, fragrances, and coloring agents.
  • the amount of each component in the above-mentioned disintegrant additive formulation depends on the type of each component, the type and use of the active ingredient in the pharmaceutical composition to be mixed, the use of the orally disintegrating tablet as the final product, etc. Thus, those skilled in the art can appropriately determine.
  • the first disintegrant component is 10 to 50% by weight
  • the second disintegrant component is 1 to 20% by weight
  • the excipient is 30 to 89% by weight based on the total weight of the disintegrant additive formulation % Range.
  • said disintegrating additive formulation has the following physical properties. (1) Average particle size: 50 to 200 microns, (2) Water content: 0.5 to 3% by weight.
  • Average particle size 2 g of the disintegrant additive formulation is measured using a ⁇ 75 mm automatic shaking sieve (M-2 type, Tsutsui Rika Instruments Co., Ltd.).
  • Moisture 5 g of disintegrating additive formulation is measured using a halogen moisture meter (HB43 type, METTLER TOLEDO).
  • the method for producing the above-described disintegrating additive formulation there is no particular limitation on the method for producing the above-described disintegrating additive formulation.
  • the above first and second granulation steps are performed by a method of forming a composite by dispersing and drying each component in the presence of water, that is, a wet granulation method.
  • a wet granulation method include spraying methods such as spray drying, tumbling granulation, stirring granulation, and fluidized bed granulation, freeze-drying methods, and kneading granulation. It can be produced by any method known to those skilled in the art.
  • disintegrants such as acid-type carboxymethylcellulose are hydrophilic
  • by performing an operation of applying physical force such as stirring in the presence of water by wet granulation particles from the aggregated state at the time of dry powder becomes more dispersed.
  • Fluidized bed granulation for dispersion and drying by water spray, spray drying, tumbling granulation, stirring granulation, etc. can be performed most easily and the drying speed is fast, so these methods are preferable. .
  • the fluidized bed granulation method is a granulation method performed by spraying water or an aqueous solution containing a binder while blowing up the powder with warm air, and it is easy to adjust the spraying conditions and the like. Is the most preferred method.
  • each of the first and second wet granulation processes various conditions such as spraying speed, air supply temperature, exhaust temperature, air supply amount, etc. are determined according to the type and amount of each component.
  • the contractor can decide as appropriate.
  • the spray liquid medium may be any solvent that does not affect the properties of the disintegrating additive formulation and is acceptable for pharmaceuticals and foods. Examples include water, ethanol, methanol, acetone, and the like. Is preferred.
  • the hardness (N) of the intraorally rapidly disintegrating tablet of the present invention was measured three times using a digital hardness meter (KHT-40N, Fujiwara Seisakusho Co., Ltd.). The average value was taken as the measurement result.
  • the disintegration time in the oral cavity one tablet was included in the oral cavity, and the time until the tablet was completely disintegrated was measured while maintaining the state of being sandwiched between the tongue and the upper jaw so as not to apply force. Two adult males were performed twice, and the average value was taken as the measurement result.
  • Carmellose (NS-300, Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) 100 g, Crospovidone (Polyplastidone INF-10, ISP Japan) 20 g, Mannitol (D-mannitol, Merck Ltd.) 375 g were fluidized bed granulator (LAB-1, The resulting mixture was granulated by spraying 240 g of purified water to obtain a granulated product (disintegrating additive formulation) having an average particle size of about 100 ⁇ m and a water content of about 1%.
  • This nizatidine-containing intraoral quick disintegrating tablet (gastrointestinal motility improving agent) has tablet thicknesses of 3.56 mm and 3.85 mm, tablet hardness of 30 N and 16 N, respectively, when the tableting compression force is 5 kN and 3 kN.
  • the disintegration time (human) was 15 seconds and 13 seconds, respectively.
  • the intraoral quick disintegrating tablet obtained in this example corresponds to a daily dose for a small dog weighing 3 kg.
  • Example 2190 mg of the granulated product obtained by the method of Example 1 and 15 mg of sucralose (Saneigen FFI Co., Ltd.) were added and mixed well in a polyethylene bag.
  • This mixed powder was tableted using a simple tablet molding machine (HANDTAB-100, Ichihashi Seiki Co., Ltd.) at a tableting compression force of 5 kN, and the diameter was 8.0 mm, the plane corner angle was 200 mg, and diphenhydramine per tablet.
  • An intraoral rapidly disintegrating tablet (vomiting inhibitor) having a hydrochloride content of 5 mg was obtained.
  • This diphenhydramine hydrochloride-containing intraoral quick disintegrating tablet had a tablet thickness of 3.27 mm, a tablet hardness of 28 N, and an oral disintegration time (human) of 17 seconds. Since the dose of this active ingredient to dogs and cats is, for example, about 2 to 5 mg / kg, q6-8h, the intraorally rapidly disintegrating tablet obtained in this example is a small body weight of 1 to 2.5 kg. This corresponds to a single dose for dogs and cats.
  • the present invention it is possible to easily, reliably and safely administer to a small animal, and an intraoral quick disintegrating tablet in which the amount of an active ingredient is appropriately adjusted, and it is readily available and has existing quick disintegrating properties.
  • a practical production method for simply producing the orally disintegrating tablet from a non-human tablet is provided.

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Abstract

　本発明の課題は、愛玩動物などの小動物に対して、容易、確実、及び安全に投薬することが出来る適当な口腔内崩壊錠、及び、該口腔内崩壊錠における適切な有効成分量を容易に調整することができるその製造方法を提供することである。　本発明は、粉末状態の医薬組成物に予め調製した崩壊性添加剤配合物を加えて混合、打錠することを含む、小動物用の口腔内速崩壊錠の製造方法、及び、口腔内崩壊時間が２０秒以内であることを特徴とする小動物用の口腔内速崩壊錠等に関する。

Description

小動物への投与に適した速崩壊錠とその簡便な製造方法
　本発明は、愛玩動物などの小動物への薬剤投与に適した、口腔内速崩壊錠とその簡便な製法等に関する。
　愛玩動物などの小動物への経口薬の投与は、投薬対象である動物が服薬を拒むために難しい。錠剤、散剤、液剤のいずれであっても、嚥下せずに吐き出される等によって、投薬に成功しないことが多い。このような場合に、服薬を強制することにより、投薬を行う飼い主等が怪我を負ったり、愛玩動物と飼い主との信頼関係を損なうこともある。
　錠剤の場合には、比較的容易に投薬することが出来るが、錠剤における有効成分量を調整することが難しい。即ち、愛玩動物向けの薬剤は、入手容易なヒト用の製剤を流用・転用したものが多いが、一般的にヒト用の製剤は、愛玩動物などの小動物にとっては、有効成分量が過剰である。有効成分量を調整するために錠剤を分割したり、すりつぶして粉末化するようでは、もはや錠剤としての投薬の利便性が失われてしまう。また、都合よく有効成分量が適切な錠剤が入手できる場合であっても、服薬を拒む動物に対して、このような通常のヒト用の錠剤の服用を強いると誤嚥の危険性を高めることにもなる。
　以上のように、愛玩動物などの小動物を対象とした経口薬に関しては、従来、容易、確実、及び安全に投薬することが出来る適当な剤形がなく、更に、適切な有効成分量を調整することが困難である、という課題を抱えている。
　主にヒトを対象とした口腔内崩壊錠に関しては、従来、以下のような技術が知られている。
　例えば、特許文献１には、マンニトール、キシリトール、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースを水の存在下で均質に分散させたのち乾燥してなる崩壊性粒子組成物が記載されている。かかる組成物の特徴はマンニトール粒子中にキシリトールが固体分散してなる複合粒子を形成し、無機賦形剤、崩壊剤及びカルメロースがその複合粒子中に分散していることである。該崩壊性粒子組成物は、これらの各成分を水性媒体に分散させた分散液を噴霧造粒するか、又は、マンニトール等の担体に噴霧することによって製造される。
　また、特許文献２には、有効成分および全体に対して１０％(w/w)以上のカルボキシメチルセルロースを含有する口腔内崩壊錠が記載されている。該口腔内崩壊錠は各成分を混合した後に、打錠機で調製されている。
　更に、特許文献３には、薬効成分であるロラタジンを含有する口腔内崩壊錠の製造方法が記載されている。該製造方法は２段階の造粒工程を行うことであって、第１造粒工程ではロラタジンと結合剤、賦形剤、崩壊剤等の少なくとも１種の添加剤を造粒し、第２造粒工程では、第１造粒工程で得られた造粒物を、第１造粒工程と同様の結合剤、賦形剤、崩壊剤等の少なくとも１種の添加剤と共に更に造粒することを特徴とする。崩壊剤の一例としてカルメロースが挙げられている。
　更に、特許文献４には、口腔内崩壊錠剤の製造方法が記載されている。該製造方法は、賦形剤と薬物との混合物に、水溶性であるが親水性の崩壊成分の水懸濁液を噴霧し薬物を含む造粒物Ａを得るステップと、賦形剤に同様な崩壊成分の水懸濁液を噴霧し薬物を含まない造粒物Ｂを得るステップ、及び、こうして得られた造粒物Ａ及び造粒物Ｂを圧縮成形するステップを含む。
国際公開パンフレットＷＯ２０１１／０１９０４５ 特開２００８－２８５４３４号公報 特開２０１２－３１１３８号公報 特許第４５５１６２７号明細書
　本発明が解決しようとする課題は、愛玩動物などの小動物に対して、容易、確実、及び安全に投薬することが出来る適当な口腔内崩壊錠、及び、該口腔内崩壊錠における適切な有効成分量を容易に調整することができるその製造方法を提供することである。
　本発明は、より具体的には以下の態様を提供するものである。
［態様１］口腔内崩壊時間が２０秒以内であることを特徴とする小動物用の口腔内速崩壊錠。
［態様２］粉末状態の医薬組成物に予め調製した崩壊性添加剤配合物を加えて混合、打錠することを含む、小動物用の口腔内速崩壊錠の製造方法。
［態様３］粉末状態の医薬組成物が固形状医薬組成物をすりつぶして粉末化することによって得られるものである、態様２記載の製造方法。
［態様４］固形状の医薬組成物がヒト用の錠剤又はハードカプセル剤の固体内容物である、態様３記載の製造方法。
［態様５］医薬組成物に含まれる有効成分を分離・抽出することなく、崩壊性添加剤配合物を加えて混合、打錠する、態様２ないし４のいずれか一つに記載の製造方法。
［態様６］態様２ないし５のいずれか一つに記載の製造方法によって得られる小動物用の口腔内速崩壊錠であって、口腔内崩壊時間が２０秒以内であることを特徴とする該口腔内速崩壊錠。
本発明の口腔内速崩壊錠は口腔内に投与すると極めて短時間内に崩壊が始まるために、誤嚥の危険性も低下し、吐き出されることがなくなる。その結果、投薬対象となる小動物が服薬に対して拒絶しなくなり、愛玩動物等の小動物と飼い主との信頼関係の維持に大きく寄与する。
　更に、本発明の口腔内崩壊錠の製造方法においては、従来のヒト用錠剤を用いて投与対象となる小動物に適切な投薬用量となるように、該口腔内崩壊錠に含まれる有効成分量を容易に調整することができる。
本発明に係る小動物用の口腔内速崩壊錠は、口腔内崩壊時間が２０秒、好ましくは１５秒以内であることを特徴とする。その結果、本発明の口腔内速崩壊錠は投与された小動物の口腔内で直ちに湿潤して崩壊を開始し、かつ、味覚や舌触りに優れたものとなる。又、口腔内速崩壊錠の硬度は、通常、１５Ｎ以上、好ましくは３０Ｎ以上である。
　ここで、「小動物」とは、特定の種類に限定されるものではないが、例えば、犬、猫、及びウサギ等のような愛玩動物（ペット）として一般家庭で飼育されているような動物を含む。
　また、「口腔内崩壊時間」は本明細書において以下に記載する方法で測定されるものである。
　本発明の口腔内速崩壊錠は、治療対象となる疾患及び症状等に応じて、有効成分として、当業者に公知の任意の薬効成分（化合物）が適当量含まれており、様々な用途を有する。この薬効成分としては、ヒト用にも共通して用いられるものに加えて小動物に対してのみ用いられるものも含まれる。
　例えば、口腔内速崩壊錠を小動物に対する消化管運動改善剤として調製する場合には、有効成分として、例えば、胃酸分泌抑制作用の他に穏やかなコリンエステラーゼ阻害作用による唾液等分泌促進作用を併せ持つ当業者に公知のヒト用のＨ２受容体拮抗剤を使用することが出来る。又、口腔内速崩壊錠を嘔吐抑制剤として調製する場合には、有効成分として、例えば、当業者に公知のヒト用のＨ１受容体拮抗剤を用いることが出来る。
　更に、本発明の口腔内速崩壊錠には、かかる有効成分及び崩壊剤（崩壊性添加剤）成分に加えて、必要に応じて、賦形剤、流動化剤、界面活性剤、滑沢剤、酸味料、甘味料、矯味剤、香料、着色剤、安定化剤など医薬上許容されるその他の任意の成分を含むことが出来る。これら任意成分として、例えば、医薬品添加物辞典（薬事日報社）、日本薬局方に記載の該当成分を用いることができる。尚、これら各種の任意成分の種類に特に制限はない。又、本発明の所望の効果が奏される限り、崩壊剤成分、有効成分、及び、任意成分の配合割合に特に制限はなく、当業者が適宜決めることが出来る。このような口腔内崩壊錠剤は、打錠等の当業者に公知の任意の方法によって製剤化することが出来る。
　本発明の口腔内速崩壊錠の製造方法に特に制限はないが、特に以下の方法で製造することが好ましい。
　即ち、本発明の口腔内速崩壊錠は、粉末状態の医薬組成物に予め調製した崩壊性添加剤配合物を加えて混合、打錠することを含む方法で製造することが出来る。ここで、粉末状態の医薬組成物の由来及び調製方法に特に制約はないが、例えば、固形状医薬組成物をすりつぶして粉末化することによって得られ、該医薬組成物は、ヒト用の錠剤又はハードカプセル剤の固体内容物であることが好ましい。
　粉末状態の医薬組成物と崩壊性添加剤配合物との混合（固体倍散）及び打錠は当業者に公知の任意の手段・方法で実施することが出来る。この際に、投与対象及び投与目的等に応じて、適切な投薬用量となるように、該口腔内崩壊錠に含まれる有効成分量を容易に調整することができる。又、医薬組成物に含まれる有効成分を分離・抽出する必要はない。
　殆どの場合に、小動物用の投薬量はヒトに比べて少ないので、このような粉末状態の医薬組成物と崩壊性添加剤配合物との混合（固体倍散）操作によって本発明の口腔内速崩壊錠を簡便且つ実用的に製造できる。
　該粉末状態の医薬組成物は速崩壊性を有するものではなく、崩壊性添加剤配合物と共に製剤化することによって、本発明の口腔内速崩壊錠に優れた成型性と崩壊性を付与される。
　錠剤等の崩壊機構としては、「Wicking」、「Swelling」、「Deformation」及び「Repulsion」の４つが提唱されている。この中で、Wickingとは錠剤中に含まれる崩壊剤などの成分を介して水分が浸透する結果、錠剤に含まれる各粒子間の結合力が弱まって進行する崩壊機構である。このようなWickingを促進する効果が高い崩壊剤の代表例として酸型カルボキシメチルセルロースが知られている。又、Swellingとは、崩壊剤に水が浸透する結果、崩壊剤自体が膨潤して進行する崩壊機構である。
　従って、該崩壊性添加剤配合物には以下の物質が含まれていることが好ましい。
　まず、崩壊剤成分としてカルメロースと称される物質であり、医薬品添加剤として使用されている酸型カルボキシメチルセルロースを挙げることが出来る。酸型カルボキシメチルセルロースと同様に、例えばカルボキシメチルセルロースのカルシウム塩及びカルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋物はいずれも水に不溶性であり錠剤等に崩壊剤として用いられる。一方、カルボキシメチルセルロースのナトリウム塩は水溶性であり結合剤等の目的で用いられる。尚、カルボキシメチルセルロースの塩がカルメロースと記載される場合もある。
　更に、第二の崩壊剤成分として、酸型カルボキシメチルセルロース以外の当業者に公知の任意の崩壊剤を挙げることができる。しかしながら、上記に示したような異なる崩壊機構の複合的効果を得るために、Wicking以外の機構、例えば、Swellingを促進する効果に優れた崩壊剤を第二の崩壊剤成分として使用することが好ましい。このような崩壊剤の好適例としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、及び、スターチ等を挙げることが出来る。尚、クロスポビドンは１－ビニルー２－ピロリドンの架橋重合物の通称であり、クロスカルメロースナトリウムはカルボキシメチルセルロースナトリウムの架橋物の通称である
　この中でも、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、又はカルボキシメチルセルロースカルシウムから選択される一つ又は２つ以上の任意の組合わせが好ましい。　　　
　更に、第三の成分として、当業者に賦形剤として公知の任意の化合物が含まれる。その代表例として、マンニトール、エリスリトール、ソルビトール、Ｄ－グルチトール（マルチトール）、キシリトール、トレハロース、ラクトース及びマルトース等の糖又は糖アルコールを挙げることが出来る。更に、好適例として、マンニトール、エリスリトール、トレハロース、ソルビトール、及びＤ－グルチトール（マルチトール）を挙げることが出来る。賦形剤としてはこれらの中から適当に選択された２種類以上の化合物を用いることも出来る。
　更に、上記の崩壊性添加剤配合物には、例えば、崩壊力、結合力及び錠剤の服用感等の諸特性を調整する目的で、当業者に公知の各種の任意成分を、上記の三つの成分による本発明の効果を損なわない範囲で、適宜、添加混合しても良い。このような成分の例として、流動化剤、無機賦形剤、甘味剤、香料及び、着色料等を挙げることが出来る。
　上記の崩壊性添加剤配合物における各成分の配合量は各成分の種類、混合の対象となる医薬組成物中の有効成分の種類及び用途、最終製品である口腔内崩壊錠の用途等に応じて、当業者が適宜決めることが出来る。通常、崩壊性添加剤配合物全重量に対して、第一の崩壊剤成分は１０～５０重量％、第二の崩壊剤成分は　１～２０重量％、及び、賦形剤は３０～８９重量％の範囲である。
　尚、上記の崩壊性添加剤配合物は以下のような物性を有していることが好ましい。
（１）平均粒子径：５０～２００ミクロン、（２）水分：０．５～３重量％。
　尚、これら物性値は以下の条件・方法で測定される。
平均粒子径：崩壊性添加剤配合物２ｇを、φ７５ｍｍ自動振とう篩器（M－２型、筒井理化学器械株式会社）を用いて測定する。
水分：崩壊性添加剤配合物５ｇをハロゲン水分測定器（ＨＢ４３型、メトラートレド株式会社）を用いて測定する。
　従って、上記の崩壊性添加剤配合物の製造方法に特に制限はない。例えば、該三成分の中の任意の二成分を用いる第一湿式造粒工程と、第一湿式造粒工程で得られた造粒物と第一湿式造粒工程で用いられなかった残りの一成分を少なくとも用いる（又は、残りの一成分のみを用いる）第二湿式造粒工程を含む、方法によって製造することが出来る。
　上記の第一及び第二の造粒工程は水の存在下で各成分を分散させ乾燥することによって複合体を形成する方法、すなわち湿式造粒法で行われる。湿式造粒法の具体例としては、噴霧乾燥、転動造粒、撹拌造粒、及び流動層造粒などの噴霧法、凍結乾燥法、並びに、混練造粒等を挙げることができ、これらの当業者に公知の任意の方法で製造することができる。
　酸型カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤は親水性であるため、湿式造粒により、水の存在下にて撹拌などの物理的な力を加える操作を行うことによって、乾燥粉末時の凝集状態から、粒子がより分散した状態となる。水噴霧による分散化と乾燥を行う流動層造粒、噴霧乾燥、転動造粒、及び撹拌造粒などは、分散を最も容易に行うことができ、乾燥速度が速いので、これらの方法が好ましい。
　この中で、流動層造粒法は粉体を温風で吹き上げながら、水又は結合剤を含む水溶液等を噴霧して行う造粒法であり、噴霧条件等の調節が容易であること等から、最も好ましい方法である。
　尚、上記の崩壊性添加剤配合物に適宜含まれ得る、上記の三つの成分以外の当業者に公知の各種の任意成分は、第一及び／又は第二湿式造粒工程で適宜添加することが出来る。或いは、更に第三工程以降の湿式造粒工程を設けて、その段階で、これら任意成分を添加混合することも可能である。
　更に、第一及び第二の各湿式造粒工程において、噴霧(スプレー)速度やエアー給気温度、排気温度、エアー給気量などの諸条件は、各成分の種類・量等に応じて当業者が適宜決めることが出来る。
　流動層造粒法による第一湿式造粒工程及び第二湿式造粒工程のいずれにおいても、溶解槽や攪拌装置の設置などの装置上の制約、及び溶媒に添加成分を溶解・懸濁した際の添加成分の安定性の問題、更には崩壊性成分の機能を損なわない造粒条件とする為などの理由から、噴霧液には各三成分のいずれも含まれないことが好ましい。噴霧液の媒体としては、崩壊性添加剤配合物の特性に影響を及ぼさず、医薬品や食品に許容される溶媒であればよく、例えば水、エタノール、メタノール、アセトンなどが挙げられるが、特に水が好ましい。
　尚、本明細書において引用された全ての先行技術文献の記載内容は、参照として本明細書に組み入れられる。
　以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
　尚、以下の実施例において、本発明の口腔内速崩壊錠の硬度（N）は、デジタル硬度計（KHT-40N、株式会社藤原製作所）を用いて、それぞれ３回の測定を行い、それらの平均値を測定結果とした。
また、口腔内崩壊時間については、錠剤１錠を口腔内に含み、力を加えないように舌と上顎で挟んだ状態を保って、錠剤が完全に崩壊するまでの時間を測定した。成人男２名が２回ずつ実施し、それらの平均値を測定結果とした。
（速崩壊性を有しない既存錠剤から口腔内速崩壊錠を製造するために用いられる添加剤配合物を製造する方法）
　カルメロース（ＮＳ－３００、五徳薬品株式会社）１００ｇ、クロスポビドン（ポリプラスドンＩＮＦ－１０、ＩＳＰジャパン）２０ｇ、マンニトール（Ｄ－マンニトール、メルク株式会社）３７５ｇを流動層造粒機（LAB－１、株式会社パウレック）に投入し、精製水２４０ｇを噴霧することによって造粒し、平均粒子径約１００μｍ、水分約１％の造粒物（崩壊性添加剤配合物）を得た。
（速崩壊性を有しないニザチジン含有錠剤から有効成分量を低減した口腔内速崩壊錠を製造する方法）
　有効成分として１錠当たり７５ｍｇのニザチジン（Ｈ２受容体拮抗剤：胃酸分泌抑制作用）を含有する、ヒト用の既存錠剤（ゼリア新薬工業株式会社「アシノン錠７５ｍｇ」、錠剤重量１０８ｍｇ、添加物として部分アルファー化デンプン，結晶セルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，クロスポビドン，ステアリン酸マグネシウム，ヒプロメロース，酸化チタン，カルナウバロウを含む）２錠を、軽質無水ケイ酸（アドソリダー、フロイント産業株式会社）１０ｍｇを加えてから乳鉢ですりつぶし、ニザチジン１５０ｍｇを含有する粉末２２６ｍｇを得た。ここへ実施例１の方法で得た造粒物１７６４ｍｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社）１０ｍｇを加え、ポリエチレン製の袋の中でよく混合した。この混合粉末を、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ－１００、市橋精機株式会社）を用いて、打錠圧縮力５ｋＮおよび３ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、平面隅角、重量２００ｍｇ、１錠当たりのニザチジン含有量１５ｍｇの口腔内速崩壊錠を得た。このニザチジン含有口腔内速崩壊錠（消化管運動改善剤）は、打錠圧縮力が５ｋＮおよび３ｋＮの場合、錠剤厚みがそれぞれ３.５６ｍｍおよび３.８５ｍｍ、錠剤硬度がそれぞれ３０Ｎおよび１６Ｎ、口腔内崩壊時間（ヒト）がそれぞれ１５秒および１３秒であった。尚、この有効成分の犬への用量は例えば５ｍｇ／ｋｇ／ｄａｙ程度であるので、本実施例で得られた口腔内速崩壊錠は、体重３ｋｇの小型犬に対する１日投与量に相当する。
（速崩壊性を有しないジフェンヒドラミン塩酸塩含有錠剤から有効成分量を低減した口腔内速崩壊錠を製造する方法）
　有効成分として１錠当たり２５ｍｇのジフェンヒドラミン塩酸塩（Ｈ１受容体拮抗剤）を含有する、ヒト用の既存錠剤（エスエス製薬株式会社「ドリエル」、錠剤重量２６５ｍｇ、添加物としてクロスカルメロースナトリウム、無水ケイ酸、セルロース、乳糖、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、マクロゴール、ステアリン酸マグネシウム、タルク、酸化チタンを含む）３錠を乳鉢ですりつぶし、ジフェンヒドラミン塩酸塩７５ｍｇを含有する粉末７９５ｍｇを得た。ここへ実施例１の方法で得た造粒物２１９０ｍｇ、スクラロース（三栄源エフ・エフ・アイ株式会社）１５ｍｇを加え、ポリエチレン製の袋の中でよく混合した。この混合粉末を、簡易錠剤成形機（ＨＡＮＤＴＡＢ－１００、市橋精機株式会社）を用いて、打錠圧縮力５ｋＮにおいて打錠し、直径８．０ｍｍ、平面隅角、重量２００ｍｇ、１錠当たりのジフェンヒドラミン塩酸塩含有量５ｍｇの口腔内速崩壊錠（嘔吐抑制剤）を得た。このジフェンヒドラミン塩酸塩含有口腔内速崩壊錠は、錠剤厚みが３.２７ｍｍ、錠剤硬度が２８Ｎ、口腔内崩壊時間（ヒト）が１７秒であった。尚、この有効成分の犬及び猫への用量は例えば２～５ｍｇ／ｋｇ，ｑ６－８ｈ程度であるので、本実施例で得られた口腔内速崩壊錠は、体重１～２.５ｋｇの小型犬や猫に対する１回投与量に相当する。
　本発明によって、小動物への投与を容易、確実、かつ安全に行うことが出来、且つ、有効成分量が適切に調整された口腔内速崩壊錠、及び、入手容易で既存の速崩壊性を有しないヒト用錠剤から該口腔内崩壊錠を簡便に製造する実用的な製法が提供される。

Claims (6)

  1. 口腔内崩壊時間が２０秒以内であることを特徴とする小動物用の口腔内速崩壊錠。
  2. 粉末状態の医薬組成物に予め調製した崩壊性添加剤配合物を加えて混合、打錠することを含む、小動物用の口腔内速崩壊錠の製造方法。
  3. 粉末状態の医薬組成物が固形状医薬組成物をすりつぶして粉末化することによって得られるものである、請求項２記載の製造方法。
  4. 固形状の医薬組成物がヒト用の錠剤又はハードカプセル剤の固体内容物である、請求項３記載の製造方法。
  5. 医薬組成物に含まれる有効成分を分離・抽出することなく、崩壊性添加剤配合物を加えて混合、打錠する、請求項２ないし４のいずれか一つに記載の製造方法。
  6. 請求項２ないし５のいずれか一つに記載の製造方法によって得られる小動物用の口腔内速崩壊錠であって、口腔内崩壊時間が２０秒以内であることを特徴とする該口腔内速崩壊錠。
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