TW201519915A - 適合對小動物投予之快速崩解錠及其簡便之製造方法 - Google Patents

Abstract

本發明之課題在於提供一種可對玩賞動物等小動物容易、確實、及安全地進行投藥的適當之口腔內崩解錠、及可容易地調整該口腔內崩解錠中之適當之有效成分量的製造方法。 本發明係關於一種含有對粉末狀態之醫藥組成物添加預先製備之崩解性添加劑摻合物並進行混合、打錠的小動物用之口腔內快速崩解錠之製造方法，及其特徵在於口腔內崩解時間為20秒以內的小動物用之口腔內快速崩解錠等。

Description

適合對小動物投予之快速崩解錠及其簡便之製造方法

本發明係關於一種適合對玩賞動物等小動物進行藥劑投予的口腔內快速崩解錠及其簡便之製法等。

對玩賞動物等小動物投予經口藥時，由於作為投藥對象之動物拒絕服藥，故而較為困難。無論錠劑、散劑、液劑均不咽下而被吐出等，因此大多不能成功投藥。於該情形時，存在因強制服藥而進行投藥之飼主等負傷、或有損玩賞動物與飼主之信賴關係的情況。

於錠劑之情形時，可相對容易地進行投藥，但難以調整錠劑中之有效成分量。即，針對玩賞動物之藥劑多挪用、轉用容易獲得之人用製劑，但通常人用製劑對玩賞動物等小動物而言有效成分量過度。為了調整有效成分量而將錠劑分割、或擂碎而進行粉末化，已經失去作為錠劑之投藥之便利性。又，即便於湊巧可獲得有效成分量適當之錠劑之情形時，亦有如下情況：對於拒絕服藥之動物而言，若強迫其服用上述通常之人用錠劑，則噎到之危險性提高。

如上所述，關於以玩賞動物等小動物為對象之經口藥，先前存在如下課題：並無可容易、確實、及安全地進行投藥的適當劑型，進而，難以調整適當之有效成分量。

關於主要以人為對象之口腔內崩解錠，先前已知如下技術。

例如，專利文獻1中記載有使甘露醇、木糖醇、無機賦形劑、崩解劑及羧甲纖維素(Carmellose)於水之存在下均勻分散後進行乾燥而成的崩解性粒子組成物。該組成物之特徵在於：形成於甘露醇粒子中固體分散木糖醇而成之複合粒子，且無機賦形劑、崩解劑及羧甲纖維素分散於該複合粒子中。該崩解性粒子組成物可藉由對使該等各成分分散於水性介質中而成之分散液進行噴霧造粒、或噴霧於甘露醇等載體而製造。

又，專利文獻2記載有含有有效成分及相對於整體為10%(w/w)以上之羧甲基纖維素(Carboxymethyl Cellulose)的口腔內崩解錠。該口腔內崩解錠係將各成分混合後以打錠機進行製備。

進而，專利文獻3中記載有含有作為藥效成分之氯雷他定(Loratadine)之口腔內崩解錠之製造方法。該製造方法之特徵在於：進行2階段造粒步驟，第1造粒步驟中，將氯雷他定與結合劑、賦形劑、崩解劑等之至少1種添加劑進行造粒，第2造粒步驟中，將第1造粒步驟中獲得之造粒物與和第1造粒步驟同樣之結合劑、賦形劑、崩解劑等之至少1種添加劑一併進一步進行造粒。作為崩解劑之一例，可列舉羧甲纖維素。

進而，專利文獻4中記載有口腔內崩解錠劑之製造方法。該製造方法包括：對賦形劑與藥物之混合物噴霧水溶性且親水性之崩解成分水懸濁液而獲得含藥物之造粒物A的步驟，對賦形劑噴霧同樣之崩解成分水懸濁液而獲得不含藥物之造粒物B的步驟，及將以上述方式獲得之造粒物A及造粒物B壓縮成形的步驟。

[先前技術文獻] [專利文獻]

專利文獻1：國際公開手冊WO2011/019045

專利文獻2：日本特開2008-285434號公報

專利文獻3：日本特開2012-31138號公報

專利文獻4：日本專利第4551627號說明書

本發明所欲解決之課題在於提供一種可對玩賞動物等小動物容易、確實、及安全地進行投藥的適當之口腔內崩解錠、及可容易地調整該口腔內崩解錠中之適當之有效成分量的製造方法。

更具體而言，本發明提供以下態樣。

[態樣1]一種小動物用口腔內快速崩解錠，其特徵在於：其口腔內崩解時間為20秒以內。

[態樣2]一種小動物用口腔內快速崩解錠之製造方法，其含有對粉末狀態之醫藥組成物添加預先製備之崩解性添加劑摻合物並進行混合、打錠。

[態樣3]如態樣2記載之製造方法，其中，粉末狀態之醫藥組成物係藉由將固體狀醫藥組成物擂碎進行粉末化而獲得者。

[態樣4]如態樣3記載之製造方法，其中，固體狀醫藥組成物為人用錠劑或硬膠囊劑之固體內容物。

[態樣5]如態樣2至4中任一態樣記載之製造方法，其中，不對醫藥組成物所含之有效成分進行分離、萃取而添加崩解性添加劑摻合物並進行 混合、打錠。

[態樣6]一種口腔內快速崩解錠，其係藉由如態樣2至5中任一態樣記載之製造方法所得之小動物用口腔內快速崩解錠，且其特徵在於：其口腔內崩解時間為20秒以內。

本發明之口腔內快速崩解錠一旦被投予至口腔內即於極短時間內開始崩解，因此噎到之危險性亦降低，且不會被吐出。其結果為，作為投藥對象之小動物對服藥難以拒絕，大大有助於維持玩賞動物等小動物與飼主之信賴關係。

進而，於本發明之口腔內崩解錠之製造方法中，可容易地調整該口腔內崩解錠所含之有效成分量，以使之對利用先前之人用錠劑之作為投予對象之小動物成為適當之投藥用量。

本發明之小動物用口腔內快速崩解錠之特徵在於：其口腔內崩解時間為20秒，較佳為15秒以內。其結果為，本發明之口腔內快速崩解錠於被投予之小動物之口腔內立即濕潤而開始崩解，且味覺及口感優異。又，口腔內快速崩解錠之硬度通常為15N以上，較佳為30N以上。

此處，所謂「小動物」，並不限定於特定種類，包括例如狗、貓及兔子等通常家庭中飼養作玩賞動物(寵物)的動物。

又，「口腔內崩解時間」係利用本說明書中以下記載之方法 進行測定。

本發明之口腔內快速崩解錠係對應作為治療對象之疾患及症狀等含適當量從業者公知之任意藥效成分(化合物)作為有效成分，具有各種用途。作為該藥效成分，除了與人用共通使用者，亦包括僅用於小動物者。

例如，於將口腔內快速崩解錠製備作為針對小動物之消化管運動改善劑的情形時，作為有效成分，例如，可使用兼具胃酸分泌抑制作用以及由穩定之膽鹼酯酶阻礙作用獲得之唾液等分泌促進作用的從業者公知之人用H2受體拮抗劑。又，於將口腔內快速崩解錠製備作為嘔吐抑制劑之情形時，作為有效成分，例如，可使用從業者公知之人用H1受體拮抗劑。

進而，本發明之口腔內快速崩解錠中，除了相關有效成分及崩解劑(崩解性添加劑)成分，亦可視需要含有賦形劑、塑化劑、界面活性劑、潤滑劑、酸味料、甜味料、矯味劑、香料、著色劑、穩定化劑等醫藥上允許之其他任意成分。作為該等任意成分，例如，可使用醫藥品添加物辭典(藥事日報公司)、日本藥典中記載之適合成分。再者，該等各種任意成分之種類並無特別限制。又，只要可實現本發明之所需效果，則崩解劑成分、有效成分、及任意成分之摻合比率並無特別限制，從業者可酌情決定。如上所述之口腔內崩解錠劑可藉由打錠等從業者公知之任意方法而進行製劑化。

本發明之口腔內快速崩解錠之製造方法並無特別限制，尤其以如下方法進行製造為佳。

即，本發明之口腔內快速崩解錠可利用包括如下操作之方法 進行製造：對粉末狀態之醫藥組成物添加預先製備之崩解性添加劑摻合物並進行混合、打錠。此處，粉末狀態之醫藥組成物之來源及製備方法並無特別限制，例如，可藉由將固體狀醫藥組成物擂碎進行粉末化而獲得，該醫藥組成物較佳為人用之錠劑或硬膠囊劑之固體內容物。

粉末狀態之醫藥組成物與崩解性添加劑摻合物之混合(固體分散)及打錠可利用從業者公知之任意手段、方法實施。此時，可容易地調整該口腔內崩解錠中所含之有效成分量，以根據投予對象及投予目的等而成為適當之投藥用量。又，無需分離、萃取醫藥組成物中所含之有效成分。

大多情形時，小動物用投藥量比人少，因此，藉由如上所述之粉末狀態之醫藥組成物與崩解性添加劑摻合物之混合(固體分散)操作可簡便且實用地製造本發明之口腔內快速崩解錠。

該粉末狀態之醫藥組成物並不具有快速崩解性，藉由與崩解性添加劑摻合物一併進行製劑化，而對本發明之口腔內快速崩解錠賦予優異之成型性及崩解性。

作為錠劑等之崩解機制，有「Wicking(滲透)」、「Swelling(膨脹)」、「Deformation(變形)」及「Repulsion(排斥)」4種說法。其中，所謂Wicking，係水分經由錠劑中所含之崩解劑等成分而滲透，結果錠劑中所含之各粒子間結合力變弱而進行的崩解機制。作為對上述Wicking促進效果較高之崩解劑之代表例，已知有酸型羧甲基纖維素。又，所謂Swelling，係水滲透至崩解劑中，結果崩解劑自身膨潤而進行之崩解機制。

因此，該崩解性添加劑摻合物中較佳為含有以下物質。

首先，可列舉作為崩解劑成分被稱為羧甲纖維素之物質，即作為醫藥品添加劑而使用之酸型羧甲基纖維素。與酸型羧甲基纖維素同樣，例如羧甲基纖維素之鈣鹽及羧甲基纖維素鈉之交聯物均不溶於水，而於錠劑等中被用作崩解劑。另一方面，羧甲基纖維素之鈉鹽為水溶性，可用於結合劑等目的。再者，亦有時將羧甲基纖維素之鹽記載為羧甲纖維素(Carmellose)。

進而，作為第二崩解劑成分，可列舉酸型羧甲基纖維素以外之從業者公知之任意崩解劑。然而，為了獲得如上所示之不同崩解機制之複合效果，較佳為使用對Wicking以外之機制、例如Swelling之促進效果優異之崩解劑作為第二崩解劑成分。作為此種崩解劑之較佳例，可列舉：交聯聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、羥丙基澱粉、及澱粉等。再者，交聯聚維酮為1-乙烯基-2-吡咯啶酮之交聯聚合物之通稱，交聯羧甲纖維素鈉為羧甲基纖維素鈉之交聯物之通稱。

該等之中，較佳為選自交聯聚維酮、交聯羧甲纖維素鈉、羧甲基澱粉鈉、低取代羥丙基纖維素、或羧甲基纖維素鈣中之1種或2種以上之任意組合。

進而，作為第三成分，可含有從業者公知作為賦形劑之任意化合物。作為其代表例，可列舉：甘露醇、赤藻糖醇、山梨糖醇、D-葡萄糖醇(麥芽糖醇)、木糖醇、海藻糖、乳糖及麥芽糖等糖或糖醇。進而，作為較佳例，可列舉：甘露醇、赤藻糖醇、海藻糖、山梨糖醇、及D-葡萄糖醇(麥芽糖醇)。作為賦形劑，可使用適當選自該等之中之2種以上化合物。

進而，上述崩解性添加劑摻合物中，例如，出於調整崩解力、結合力及錠劑之服用感等各特性之目的，亦可於無損由上述三種成分獲得之本發明之效果的範圍內酌情添加混合從業者公知之各種任意成分。作為上述成分之例，可列舉：塑化劑、無機賦形劑、甜味劑、香料及著色料等。

關於上述崩解性添加劑摻合物中之各成分之摻合量，從業者可根據各成分之種類、成為混合之對象之醫藥組成物中的有效成分之種類及用途、最終製品即口腔內崩解錠之用途等而酌情決定。通常，相對於崩解性添加劑摻合物總重量，第一崩解劑成分為10~50重量%之範圍，第二崩解劑成分為1~20重量%之範圍，及賦形劑為30~89重量%之範圍。

再者，上述崩解性添加劑摻合物較佳為具有如下之物性。

(1)平均粒徑：50~200微米，(2)水分：0.5~3重量%。

再者，該等物性值係利用以下之條件、方法進行測定。

平均粒徑：使用75mm自動振盪篩器(M-2型、筒井理化學器械股份有限公司)對崩解性添加劑摻合物2g進行測定。

水分：使用鹵素水分測定器(HB43型、METTLERTOLEDO股份有限公司)對崩解性添加劑摻合物5g進行測定。

因此，上述崩解性添加劑摻合物之製造方法並無特別限制。例如，可藉由如下方法進行製造，該方法包括：使用該三種成分中之任意二種成分之第一濕式造粒步驟，及至少使用由第一濕式造粒步驟所獲得之造粒物、及第一濕式造粒步驟中未使用之剩餘的一種成分(或僅使用剩餘之一種成分)的第二濕式造粒步驟。

上述第一及第二造粒步驟係以藉由在水之存在下使各成分 分散並進行乾燥而形成複合體的方法、即濕式造粒法進行。作為濕式造粒法之具體例，可列舉：噴霧乾燥、轉動造粒、攪拌造粒、及流體化床造粒等噴霧法、冷凍乾燥法、以及混練造粒等，可使用該等從業者公知之任意方法進行製造。

酸型羧甲基纖維素等崩解劑為親水性，因此利用濕式造粒，於水之存在下進行攪拌等施加物理力之操作，藉此，粒子會自乾燥粉末時之凝集狀態成為更分散之狀態。利用水噴霧進行分散化及乾燥之流體化床造粒、噴霧乾燥、轉動造粒及攪拌造粒等可最容易地進行分散，且乾燥速度較快，因此該等方法較佳。

該等之中，流體化床造粒法為一面以熱風吹刮起粉體一面噴霧水或含有結合劑之水溶液等而進行的造粒法，噴霧條件等之調節較為容易等，因此為最佳方法。

再者，上述崩解性添加劑摻合物可適當含有之、上述三種成分以外之從業者公知之各種任意成分可於第一及/或第二濕式造粒步驟中適當添加。或者，亦可進而設置第三步驟以後之濕式造粒步驟，並於該階段添加混合該等任意成分。

進而，於第一及第二各濕式造粒步驟中，關於噴霧(spray)速度或空氣送氣溫度、排氣溫度、空氣送氣量等各條件，從業者可根據各成分之種類、量等而酌情決定。

於利用流體化床造粒法之第一濕式造粒步驟及第二濕式造粒步驟之任一者中，出於溶解槽或攪拌裝置之設置等裝置上之限制、及溶劑中溶解、懸浮有添加成分時添加成分之穩定性問題、以及為了設為無損 崩解性成分之功能之造粒條件等理由，較佳為噴霧液中不含各三種成分之任一者。作為噴霧液之介質，只要為不對崩解性添加劑摻合物之特性造成影響、且為醫藥品或食品上允許之溶劑即可，例如可列舉水、乙醇、甲醇、丙酮等，尤佳為水。

再者，本說明書中所引用之全部先前技術文獻之記載內容係作為參照而被組入本說明書中。

以下，利用實施例進而具體地對本發明進行說明，但本發明並不限定於該等實施例。

再者，於以下之實施例中，本發明之口腔內快速崩解錠之硬度(N)係使用數位硬度計(KHT-40N、藤原製作所股份有限公司)分別進行3次測定，並以其等之平均值作為測定結果。

又，關於口腔內崩解時間，係測定將錠劑1錠含於口腔內並保持以不施加力之方式夾於舌與上顎間之狀態直至錠劑完全崩解的時間。令2名成年男子各實施2次，並以其等之平均值作為測定結果。

實施例1

(用以由不具有快速崩解性之既存錠劑製造口腔內快速崩解錠的添加劑摻合物之製造方法)

將羧甲纖維素(NS-300、五德藥品股份有限公司)100g、交聯聚維酮(Polyplasdone INF-10、ISP Japan)20g、甘露醇(D-甘露醇、Merck股份有限公司)375g投入至流體化床造粒機(LAB-1、Powrex股份有限公司)中，並噴霧純化水240g，藉此進行造粒，而獲得平均粒徑約100μm、水分約1%之造粒物(崩解性添加劑摻合物)。

實施例2

(自不具有快速崩解性之含尼紮替丁(NIZATIDINE)錠劑減少有效成分量而得之口腔內快速崩解錠的製造方法)

對每1錠含有75mg尼紮替丁(H2受體拮抗劑：胃酸分泌抑制作用)作為有效成分的人用既存錠劑(Zeria新藥工業股份有限公司「Acinon錠75mg」、錠劑重量108mg、作為添加物而含有部分α化澱粉、結晶纖維素、羥丙基纖維素、交聯聚維酮、硬脂酸鎂、羥丙甲纖維素、氧化鈦、巴西棕櫚蠟)2錠添加輕質矽酸酐(Adsolider、Freund產業股份有限公司)10mg，此後以研缽擂碎，獲得含有尼紮替丁150mg之粉末226mg。於其中添加以實施例1之方法獲得之造粒物1764mg、蔗糖素(San-Ei Gen F.F.I.股份有限公司)10mg，於聚乙烯製的袋中充分混合。使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100、市橋精機股份有限公司)於打錠壓縮力5kN及3kN下將該混合粉末打錠，獲得直徑8.0mm、平面斜角、重量200mg、每1錠尼紮替丁含量15mg之口腔內快速崩解錠。該含尼紮替丁口腔內快速崩解錠(消化管運動改善劑)於打錠壓縮力為5kN及3kN之情形時，錠劑厚度分別為3.56mm及3.85mm，錠劑硬度分別為30N及16N，口腔內崩解時間(人)分別為15秒及13秒。再者，該有效成分對狗之用量為例如5mg/kg/day左右，因此本實施例中獲得之口腔內快速崩解錠相當於對體重3kg之小型狗之1日投予量。

實施例3

(自不具有快速崩解性之含二苯胺明鹽酸鹽錠劑減少有效成分量而得之口腔內快速崩解錠的製造方法)

將每1錠含25mg二苯胺明鹽酸鹽(H1受體拮抗劑)作為有效成分的人用既存錠劑(SS製藥股份有限公司「Drewell」、錠劑重量265mg、作為添加物而含有交聯羧甲纖維素鈉、矽酸酐、纖維素、乳糖、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯二醇、硬脂酸鎂、滑石、氧化鈦)3錠以研缽擂碎，而獲得含有二苯胺明鹽酸鹽75mg之粉末795mg。於其中添加以實施例1之方法獲得之造粒物2190mg、蔗糖素(San-Ei Gen F.F.I.股份有限公司)15mg，於聚乙烯製的袋中充分混合。使用簡易錠劑成形機(HANDTAB-100、市橋精機股份有限公司)以打錠壓縮力5kN將該混合粉末進行打錠，獲得直徑8.0mm、平面斜角、重量200mg、每1錠二苯胺明鹽酸鹽含量5mg之口腔內快速崩解錠(嘔吐抑制劑)。該含二苯胺明鹽酸鹽口腔內快速崩解錠之錠劑厚度為3.27mm，錠劑硬度為28N，口腔內崩解時間(人)為17秒。再者，該有效成分對狗及貓之用量為例如2~5mg/kg,q6-8h左右，因此本實施例中所獲得之口腔內快速崩解錠相當於對體重1~2.5kg之小型狗或貓之1次投予量。

[產業上之可利用性]

根據本發明，可提供一種可容易、確實且安全地進行對小動物之投予、且有效成分量可適當調整之口腔內快速崩解錠，及由容易獲得之既存不具有快速崩解性之人用錠劑簡便地製造該口腔內崩解錠之實用性製法。

Claims (6)

1. 一種小動物用口腔內快速崩解錠，其口腔內崩解時間為20秒以內。
2. 一種小動物用口腔內快速崩解錠之製造方法，其含有對粉末狀態之醫藥組成物添加預先製備之崩解性添加劑摻合物並進行混合、打錠。
3. 如申請專利範圍第2項之製造方法，其中，粉末狀態之醫藥組成物係藉由將固體狀醫藥組成物擂碎進行粉末化而獲得者。
4. 如申請專利範圍第3項之製造方法，其中，固體狀醫藥組成物為人用錠劑或硬膠囊劑之固體內容物。
5. 如申請專利範圍第2至4項中任一項之製造方法，其中，不對醫藥組成物所含之有效成分進行分離、萃取而添加崩解性添加劑摻合物並進行混合、打錠。
6. 一種口腔內快速崩解錠，其係藉由申請專利範圍第2至5項中任一項之製造方法所獲得的小動物用口腔內快速崩解錠；其口腔內崩解時間為20秒以內。