CN101166516A - 稳定的唑尼沙胺药物制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的一个实施方案涉及一种制备稳定唑尼沙胺药用组合物的方法，包括用制粒液体对唑尼沙胺进行湿法制粒，得到一种颗粒状混合物作为稳定的唑尼沙胺药用组合物，其中制粒液体可选自纯水、醇及其混合物。将稳定的唑尼沙胺药用组合物装入胶囊壳，制得稳定的唑尼沙胺胶囊。本发明的另一实施方案涉及一种制备稳定的唑尼沙胺胶囊的方法，包括(i)将唑尼沙胺粉末和有效量的至少一种药学可接受的赋形剂通过压缩，共研磨，共微粉化和/或共加压，或用相似的强化处理方法对组分进行处理得到均质混合物；和(ii)将均质混合物装入到胶囊壳中得到稳定的唑尼沙胺药物胶囊。

Description

稳定的唑尼沙胺药物制剂及其制备方法
本申请要求2005年1月21日提交的美国临时申请第60/645,030号的优先权。
发明领域
本发明涉及一种稳定的包含唑尼沙胺作为活性成分的药物组合物及其制备方法，所述组合物可用一种制粒液体对唑尼沙胺进行湿法制粒制得。本发明还涉及稳定的药物胶囊及其制备方法，所述的药物胶囊含有包含唑尼沙胺在内的稳定药物组合物。
发明背景
唑尼沙胺称为1，2-苯并异噁唑-3-甲磺酰胺或3-(氨基磺酰基甲基)-1，2-苯并异噁唑。目前作为抗癫痫药物，以胶囊剂型提供，具有抗痉挛和抗神经毒性作用。
在现有技术中，可通过一种常规的方法，将唑尼沙胺粉末与适当的药物赋形剂混合，然后将混合粉末装入硬胶囊壳中形成胶囊，制备得到唑尼沙胺胶囊。但采用现有技术制备的唑尼沙胺胶囊至少有两个缺点。一是，储存期间，现有技术制备的唑尼沙胺胶囊中的粉末将形成团块；二是，块状粉末导致的结果是：唑尼沙胺体外溶出率研究测定的释放度降低。
因此，很有必要改进包含唑尼沙胺作为主要活性成分的药物胶囊的制备方法。本发明通过提供新型的稳定的唑尼沙胺胶囊克服现有技术中存在的问题，本发明至少举例了两种制备唑尼沙胺药物胶囊的新方法，并利用这些方法制备了新型的唑尼沙胺胶囊。采用本发明的两种新方法中任一方法或相近方法制备的唑尼沙胺胶囊比较稳定，这归因于贮存中胶囊中成分无团块形成，使溶出率比较稳定。
本发明的一个实施方案提供了一种新颖的稳定的唑尼沙胺药物组合物，所述组合物按如下方法制备：用一种制粒液体，例如纯水、醇及其混合物，对唑尼沙胺进行湿法制粒，形成一种粒状混合物作为稳定的唑尼沙胺药用组合物。稳定的唑尼沙胺药用组合物可包含一种或多种药学可接受赋形剂，例如稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，混合以唑尼沙胺和制粒液体。将稳定的唑尼沙胺药用组合物装入胶囊壳得到稳定的唑尼沙胺胶囊。
在本发明范围包括制备稳定的唑尼沙胺药用组合物的方法，包括用一种制粒液体对唑尼沙胺进行湿法制粒，形成稳定的颗粒状混合物形式的唑尼沙胺药用组合物，其中该方法任选进一步包括将一种或多种药学可接受赋形剂，如稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂与唑尼沙胺和制粒液体混合。该方法进一步包括将稳定的唑尼沙胺药用组合物装入胶囊壳。
本发明另一实施例涉及一种稳定的唑尼沙胺药物组合物，包括填充有均质混合物(intimate mixture)的胶囊壳，其中的均质混合物包括唑尼沙胺和有效量的至少一种药学可接受赋形剂，例如一种药学可接受碳水化合物，润湿剂和/或助流剂和/或其两种或多种的组合。本发明还提供一种制备稳定的唑尼沙胺药物组合物的方法，该方法包括：
(i)通过对组分进行压缩，共研磨，共微粉化和/或共加压，或用相似的强化处理方法对组分进行处理形成均质混合物，其中的组分包括唑尼沙胺粉末和至少一种药学可接受赋形剂，例如，碳水化合物，润湿剂和/或助流剂和/或其两种或多种的组合；和
(ii)将均质混合物装入胶囊壳得到一种稳定的唑尼沙胺组合物。
换句话说，在通过唑尼沙胺均质混合物制备稳定的唑尼沙胺药用组合物的方法中，将一种或多种药物赋形剂与步骤(i)中均质混合物混合得到一种组合物，并在步骤(ii)中将其装入胶囊，其中的“一种或多种药物赋形剂”为与步骤(i)中制备均质混合物所应用的“至少一种或多种药学赋形剂”相同或不同的一种或多种药物赋形剂。例如，该“一种或多种药物赋形剂”可为制备均质混合物中应用的药学可接受的润湿剂和/或助流剂，或除药学可接受的润湿剂和/或助流剂之外的药学可接受赋形剂。
本发明包括以本专利申请中描述的任何方法制备的稳定的唑尼沙胺药物胶囊形式的稳定的唑尼沙胺药用组合物。
发明详述
在本专利申请中，当一种组合物或剂型被描述为稳定，该术语“稳定”意味着该药物组合物或剂型在40℃和75％相对湿度的加速贮存条件下贮存1、2和3个月，其溶出率较初始溶出率降低不超过10％，优选不高于5％。更为理想的是，本发明“稳定”的药物组合物或剂型中的固体组分在40℃和75％相对湿度的加速贮存条件下贮存1、2和3个月，不形成团块。
在本发明中，可以用如下方法测定溶出率：USP装置II(浆型)，75rpm，900ml水，37℃，取样时间45min，UV检测器248nm分析。
可以通过肉眼观察或筛分分析法检测本发明药物组合物或制剂在加速条件下储存期间是否形成了团块。如将该组合物或制剂进行筛分分析，按如下步骤进行：首先，在贮存于40℃和75％相对湿度条件下之前，用组合物或剂型样品确定99.5％的该样品能通过的最小筛目，下文中的最小筛目是指“初始最小筛目”。然后用初始最小筛目对另一先前于40℃和75％相对湿度条件下贮存1、2或3月的组合物或剂型样品进行筛分，如果高于97％，优选高于99％的储存期间样品能通过初始最小筛目，则该组合物或剂型可被描述为无团块。
本发明的范围包括通过如下方法制备的一种稳定的唑尼沙胺药物组合物，所述方法包括
(a)将唑尼沙胺与一种制粒液体混合，任选加入至少一种药学可接受的赋形剂，赋形剂选自包含药学可接受的稀释剂、粘合剂、崩解剂和润滑剂，其中的制粒液体可选自纯水、醇及其混合物，以形成湿的粉末混合物；和
(b)研磨湿的和/或干的粉末混合物。
其中在步骤(a)和(b)之间或步骤(b)之后，有一干燥步骤，以形成稳定的唑尼沙胺药用组合物。本发明还包括制备这种唑尼沙胺药用组合物的方法。
本方法任选进一步包括，在步骤(a)后，对湿粉末混合物筛分，去除或破碎任何结团，以形成过筛的湿粒，在步骤(b)前或后干燥处理的过筛湿粒形成稳定的唑尼沙胺药用组合物。可在干燥粒中加入一种或多种赋形剂，根据情况(optionally)，本方法进一步包括将稳定的唑尼沙胺药用组合物装入胶囊壳，形成稳定的唑尼沙胺胶囊。
在利用均质混合物制备稳定的唑尼沙胺胶囊的方法中，在步骤(i)的均质混合物中的至少一种药学可接受赋形剂，例如碳水化合物，润湿剂和/或助流剂，其有效量可为：当“至少1种药学可接受赋形剂”包括1种或多种润湿剂和/或助流剂时，每种润湿剂或助流剂可为约0.1wt％到约10wt％；当“至少1种药学可接受赋形剂”包括1种或多种碳水化合物时，组合总碳水化合物量为约1wt％到约90wt％，其中的wt％按均质混合物的总重量计。
例如，当均质混合物中的“至少一种药学可接受赋形剂”包含一种药学可接受润湿剂，药学可接受助流剂和药学可接受碳水化合物时，均质混合物可以包含，例如，除了唑尼沙胺粉末外，约0.1wt％到约10wt％的润湿剂，约0.1wt％到约10wt％助流剂和约1wt％到约90wt％碳水化合物。当均质混合物中的“至少一种药学可接受赋形剂”包含一种药学助流剂和两种药学可接受碳水化合物时，均质混合物可以包含，例如，除了唑尼沙胺粉末外，约0.1wt％到约10wt％助流剂和约1wt％到约90wt％的组合碳水化合物。
药学可接受的润湿剂可从药学可接受的表面活性剂中选择，更优选的是药学可接受的阴离子表面活性，例如烷基硫酸盐(举例来说十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、油烯基硫酸钠和十六烷基硫酸钠)，烷基芳基硫酸盐(举例来说十二烷基苯磺酸钠)和二烷基磺基丁二酸钠(举例来说丁二酸二-(2-乙基己基)酯磺酸钠)，而最优选的是十二烷基硫酸钠。进一步举例药学可接受润湿剂包括氯化苄甲乙氧铵、氯化十六烷基吡啶鎓、多库酯钠、泊洛沙姆、聚山梨酯和脱水山梨醇酯。药学可接受的助流剂可选自滑石粉、硬脂酸钙、磷酸钙、硅酸钙、粉状纤维素、硅酸镁、三硅酸镁、淀粉，优选胶体二氧化硅。将唑尼沙胺粉末做成均质混合物采用的药学可接受赋性剂可选自药学可接受的固态形式碳水化合物，如蔗糖、甘露醇、山梨醇、乳糖和葡萄糖。药学可接受赋形剂的其它实例包括微晶纤维素和羟丙纤维素。
用本发明描述的任何方法制备的胶囊形式的稳定的唑尼沙胺药用组合物每胶囊含有25、50或100mg的唑尼沙胺。
本发明的一个目的是提供一种固体药物制剂，如胶囊形式，所述制剂在水环境中，约45min内释放约60％到约100％的活性成分-唑尼沙胺。在保质期内，药物制剂保持稳定的释放率。
本发明的另一目的是得到一种由均质混合物组成的唑尼沙胺的固体制剂，所述均质混合物包含唑尼沙胺粉末和至少一种药学可接受赋形剂，其中的固体制剂非常稳定以至在40℃和75％相对湿度环境中贮存直到3个月，当以本文所描述的参数测试时，在取样时间45min时测定的该固体制剂的溶出率较初始溶出率降低不超过10％。更为适宜的是，在40℃和75％相对湿度环境中贮存直到3个月，该固体制剂同样稳定，归因于无团块形成。
在本专利申请中，术语“均质混合物”是指较普通粉末，例如通过干混或混合唑尼沙胺和一种或多种药学可接受赋形剂得到的粉末混合物更均匀的混合物。术语“均质混合物”是指一种紧密堆积(closely-packed)组分的混合物。该均质混合物可以通过将组分共研磨，共微粉化和/或共加压及相似的强化处理制得。
至于本发明如何发挥作用，不必束缚于任何理论，相信该均质混合物可使唑尼沙胺药用组合物和制剂稳定化，因为均质混合物中的至少一种药学可接受赋形剂可包裹唑尼沙胺粉末并使唑尼沙胺粉末间相互分离，从而阻止唑尼沙胺粉末随时间流逝而相互黏附形成团块。通过阻止储存期间随时间流逝形成团块，由该均质混合物制备的唑尼沙胺药用组合物和制剂在贮存期间随时间流逝的溶出率可以保持在变化不超过10％的数值，即使在加速条件下贮存直到3个月，也是如此。
本发明的一些实施方案可通过下面的工作实施例加以阐明，这些实施例仅以阐释为目的，本领域技术人员在基于本专利申请公开的实施例范围之外仍可实施本发明。
实施例
比较实施例1-3
通过干混法制备下面批次的含有唑尼沙胺的药用组合物。部分I成分混合15min得到最初共混物，将部分II成分加入到最初共混物中，得到最终共混物，装入到胶囊中。使用的部分I和部分II成分见表1。
表1
              比较实施例1K-  比较实施例2K-  比较实施例3K-
              33094*         33395*         33396*
成分          (mg/胶囊)      (mg/胶囊)      (mg/胶囊)
部分I：
唑尼沙胺      100.0          100.0          100.0
微晶纤维素    170.0          170.0          140.0
胶体二氧化硅  1.5            1.5            1.5
月桂基硫酸钠  1.5            1.5            1.5
部分II：
微晶纤维素    55.5           55.5           45.5
胶体二氧化硅  1.5            1.5            1.5
氢化植物油    10.0           10.0           10.0
总计          340.0          340.0          300.0
胶囊壳号No.   1              0              0
                                                  
*批号
工作实施例1
用纯水做为制粒液体，将表2中部分I成分进行制粒，将制粒干燥，研磨并与部分II成分混合。最终共混物装入胶囊。使用的部分I和部分II成分见表2。
表2
              K-34327*
成分          (mg/胶囊)
部分I：
唑尼沙胺      207.9
微晶纤维素    100.0
月桂基硫酸钠  1.5
交联聚维酮    20.0
聚维酮        5.0
部分II：
氢化植物油    5.6
总计          340.0
胶囊壳号No.   0
                                                 
*批号
工作实施例2
用一种均质混合物以干混法制备唑尼沙胺胶裳
用0.8mm Frewitt振动式制粒器研磨部分I原料，混合以部分II原料，并装入胶囊。使用的部分I和II原料见表3。
表3
               K-34393*
成分           (mg/胶囊)
部分I：
唑尼沙胺       100.0
胶体二氧化硅   3.0
月桂基硫酸钠   3.0
部分II：
微晶纤维素     224.0
氢化植物油     10.0
总计           340.0
胶囊壳号No.    0
                                                   
*批号
比较实施例和工作实施例中唑尼沙胺胶囊的性质
比较实施例1-3中的样品(表1中的每一批)制备完毕后开始对其稳定性进行测试，样品贮存于在加速条件下，即40℃和75％相对湿度条件下，持续1个月或2个月，在不同时间点对其稳定性进行测试。结果见表4。
溶出测定方法，USP装置II(桨型)，75rpm，900ml水，37℃，取样时间45min，在284nm用紫外检测器分析。
表4
*最小值
对比较实施例1-3中的唑尼沙胺胶囊进行的稳定性实验结果证明，贮存于加速条件下的唑尼沙胺胶囊溶出率降低。对比较实施例1-3的唑尼沙胺胶囊进行目视检查，表明这些胶囊含有成分的结团。
用Karl Fischer法测定比较实施例1中唑尼沙胺胶囊的水含量。Karl Fischer结果表明，贮存于40℃和75％相对湿度或25℃和60％相对湿度下的唑尼沙胺胶囊的水含量保持在相同水平(表5)。
表5
Karl Fischer结果
Figure A20068000936200141
工作实施例1和2中的样品(表2和3中的每一批)制备完毕后对其稳定性进行测试，样品贮存于在加速条件下，即40℃和75％相对湿度条件下，持续1个月、2个月或3个月，在不同时间点对其稳定性进行测试。结果见表6。
溶出测定方法：USP装置II(桨型)，75rpm，900ml水，37，取样时间45min，在284nm用紫外检测器分析。
表6
Figure A20068000936200142
*最小值
对工作实施例1和2中的唑尼沙胺胶囊进行目检，表明这些胶囊无结团。这些胶囊也被证明是稳定的，溶出率结果表明，工作实施例1(K-34327)和2(K-34393)中的唑尼沙胺胶囊是稳定的。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1. 一种稳定的药物剂型，包括在均质混合物中的唑尼沙胺固体微粒和至少一种药学可接受赋形剂。
2. 权利要求1的稳定的药物剂型，其中所述剂型于40℃和75％相对湿度条件下贮存直到3个月，无结团形成。
3. 权利要求1的稳定的药物剂型，其中所述剂型于40℃和75％相对湿度条件下贮存直到3个月，无结团形成，并且于40℃和75％相对湿度条件下贮存直到3个月，唑尼沙胺在水环境中经45分钟从固体剂型溶出的溶出率较其初始溶出率降低不超过10％。
4. 权利要求1的稳定的药物剂型，其中所述剂型于40℃和75％相对湿度条件下贮存直到3个月，唑尼沙胺在水环境中经45分钟从固体剂型溶出的溶出率较其初始溶出率降低不超过10％。
5. 权利要求1的稳定的药物剂型，其中的至少一种药学可接受的赋形剂选自药学可接受润湿剂、药学可接受助流剂、药学可接受碳水化合物及其两种或多种的组合。
6. 权利要求1的稳定的药物剂型，其中的至少一种药学可接受的赋形剂包括至少一种药学可接受润湿剂，所述润湿剂选自烷基硫酸盐、烷基芳基磺酸盐和磺基琥珀酸二烷基酯钠。
7. 权利要求6的稳定的药物剂型，其中的至少一种药学可接受的润湿剂选自十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、油烯基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、丁二酸二-(2-乙基己基)酯磺酸钠、氯化苄甲乙氧铵、氯化十六烷基吡啶鎓、多库酯钠、泊洛沙姆、聚山梨酯和脱水山梨醇酯。
8. 权利要求6的稳定的药物剂型，其中的至少一种药学可接受的赋形剂包括十二烷基硫酸钠。
9. 权利要求1的稳定的药物剂型，其中的至少一种药学可接受的赋形剂包括至少一种药学可接受助流剂，所述助流剂选自滑石粉、硬脂酸钙、磷酸钙、硅酸钙、粉状纤维素、硅酸镁、三硅酸镁、淀粉和胶体二氧化硅。
10. 权利要求9的稳定的药物剂型，其中的至少一种药学可接受赋形剂包含胶体二氧化硅。
11. 权利要求1的稳定的药物剂型，其中的至少一种药学可接受赋形剂包括至少一种药学可接受碳水化合物，所述碳水化合物选自蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇和山梨醇。
12. 一种制备稳定唑尼沙胺药用组合物的方法，包括用制粒液体和一种或多种药学可接受赋形剂对唑尼沙胺进行湿法制粒，形成粒状混合物作为稳定的唑尼沙胺药用组合物，其中的制粒液体选自纯水、醇及其混合物。
13. 权利要求12的方法，进一步包括在湿法制粒步骤后加入一种或多种药学可接受的赋形剂。
14. 权利要求12或13的方法，其中的一种或多种药学可接受赋形剂选自药学可接受稀释剂、黏合剂、崩解剂和润滑剂。
15. 权利要求12的方法，进一步包括将颗粒状混合物装入胶囊壳。
16. 权利要求14的方法，进一步包括将颗粒状混合物装入胶囊壳。
17. 权利要求12的方法，其中湿法制粒步骤如下进行：将唑尼沙胺粉末与制粒液体混合，形成粉末混合物；并研磨该粉末混合物。
18. 权利要求17的方法，进一步包括在混合步骤和研磨步骤之间对粉末混合物进行干燥处理。
19. 权利要求17的方法，进一步包括在研磨步骤后对粉末混合物进行干燥处理。
20. 权利要求17的方法，进一步包括在湿法制粒步骤后对粉末混合物进行过筛处理以去除或破碎任何结团。
21. 权利要求20的方法，进一步包括在研磨步骤和过筛步骤之间对粉末混合物进行干燥。
22. 权利要求20的方法，进一步包括在过筛步骤后对粉末混合物进行干燥处理。
23. 一种制备稳定唑尼沙胺药物胶囊的方法，包括
(iii)形成多组分的均质混合物，其中的组分包括唑尼沙胺粉末和有效量的至少一种药学可接受赋形剂；和
(iv)将均质混合物装入胶囊壳，得到稳定的唑尼沙胺药物胶囊。
24. 权利要求23的方法，其中步骤(i)中的至少一种药学可接受赋形剂选自药学可接受碳水化合物、药学可接受润湿剂、药学可接受助流剂及其两种或多种的组合。
25. 权利要求24的方法，其中的至少一种药学可接受赋形剂的有效量为：当所述至少一种药学可接受赋形剂包括一种或多种润湿剂和/或助流剂时，每种润湿剂或助流剂为约0.1wt％到约10wt％；当所述至少一种药学可接受赋形剂包括一种或多种碳水化合物时，组合的总碳水化合物量为约1wt％到约90wt％，其中的wt％按均质混合物的总重量计。
26. 权利要求23的方法，其中的至少一种药学可接受赋形剂包括至少一种药学可接受润湿剂。
27. 权利要求26的方法，其中的至少一种药学可接受润湿剂选自药学可接受表面活性剂。
28. 权利要求27的方法，其中的药学可接受表面活性剂选自烷基硫酸盐、烷基芳基磺酸盐和磺基琥珀酸二烷基酯钠。
29. 权利要求26的方法，其中的至少一种药学可接受润湿剂选自十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、油烯基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、丁二酸二-(2-乙基己基)酯磺酸钠、氯化苄甲乙氧铵、氯化十六烷基吡啶鎓、多库酯钠、泊洛沙姆、聚山梨酯和脱水山梨醇酯。
30. 权利要求29的方法，其中至少一种药学可接受赋形剂包括十二烷基硫酸钠。
31. 权利要求23的方法，其中至少一种药学可接受赋形剂包括至少一种药学可接受助流剂。
32. 权利要求31的方法，其中至少一种药学可接受助流剂选自滑石粉、硬脂酸钙、磷酸钙、硅酸钙、粉状纤维素、硅酸镁、三硅酸镁、淀粉和胶体二氧化硅。
33. 权利要求23的方法，其中至少一种药学可接受赋形剂包括胶体二氧化硅。
34. 权利要求23的方法，其中在步骤(i)和步骤(ii)之间将一种或多种额外的药学可接受赋形剂与均质混合物混合，得到一种组合物，其中在步骤(ii)中将该组合物装入到胶囊壳中得到胶囊。
35. 权利要求34的方法，其中的一种或多种药学可接受赋形剂为除了包含在步骤(i)均质混合物中的至少一种药学可接受赋形剂之外的一种或多种药学可接受赋形剂。
36. 权利要求35的方法，其中的一种或多种药学可接受赋形剂选自药学可接受的稀释剂、黏合剂和崩解剂。
37. 权利要求23的方法，其中的均质混合物通过对组分进行压缩，共研磨，共微粉化和/或共加压的方法制得。
38. 根据权利要求12的方法制备的稳定的唑尼沙胺药用组合物。
39. 根据权利要求16的方法制备的稳定的唑尼沙胺药物胶囊。
40. 根据权利要求22的方法制备的稳定的唑尼沙胺药物胶囊。
41. 根据权利要求23的方法制备的稳定的唑尼沙胺药物胶囊。
42. 根据权利要求26的方法制备的稳定的唑尼沙胺药物胶囊。
43. 根据权利要求30的方法制备的稳定的唑尼沙胺药物胶囊。
44. 根据权利要求33的方法制备的稳定的唑尼沙胺药物胶囊。
45. 一种制备稳定唑尼沙胺药用组合物的方法，包括用制粒液体对唑尼沙胺进行湿法制粒，形成粒状混合物作为稳定的唑尼沙胺药用组合物，其中的制粒液体选自纯水、醇及其混合物。
46. 根据权利要求45的方法制备的稳定的唑尼沙胺药物胶囊。

Claims (44)

1.一种稳定的药物剂型，包括在均质混合物中的唑尼沙胺固体微粒和至少一种药学可接受赋形剂。
2.权利要求1的稳定的药物剂型，其中所述剂型于40℃和75％相对湿度条件下贮存直到3个月，无结团形成。
3.权利要求1的稳定的药物剂型，其中所述剂型于40℃和75％相对湿度条件下贮存直到3个月，无结团形成，并且于40℃和75％相对湿度条件下贮存直到3个月，唑尼沙胺在水环境中经45分钟从固体剂型溶出的溶出率较其初始溶出率降低不超过10％。
4.权利要求1的稳定的药物剂型，其中所述剂型于40℃和75％相对湿度条件下贮存直到3个月，唑尼沙胺在水环境中经45分钟从固体剂型溶出的溶出率较其初始溶出率降低不超过10％。
5.权利要求1的稳定的药物剂型，其中的至少一种药学可接受的赋形剂选自药学可接受润湿剂、药学可接受助流剂、药学可接受碳水化合物及其两种或多种的组合。
6.权利要求1的稳定的药物剂型，其中的至少一种药学可接受的赋形剂包括至少一种药学可接受润湿剂，所述润湿剂选自烷基硫酸盐、烷基芳基磺酸盐和磺基琥珀酸二烷基酯钠。
7.权利要求6的稳定的药物剂型，其中的至少一种药学可接受的润湿剂选自十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、油烯基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、丁二酸二-(2-乙基己基)酯磺酸钠、氯化苄甲乙氧铵、氯化十六烷基吡啶鎓、多库酯钠、泊洛沙姆、聚山梨酯和脱水山梨醇酯。
8.权利要求6的稳定的药物剂型，其中的至少一种药学可接受的赋形剂包括十二烷基硫酸钠。
9.权利要求1的稳定的药物剂型，其中的至少一种药学可接受的赋形剂包括至少一种药学可接受助流剂，所述助流剂选自滑石粉、硬脂酸钙、磷酸钙、硅酸钙、粉状纤维素、硅酸镁、三硅酸镁、淀粉和胶体二氧化硅。
10.权利要求9的稳定的药物剂型，其中的至少一种药学可接受赋形剂包含胶体二氧化硅。
11.权利要求1的稳定的药物剂型，其中的至少一种药学可接受赋形剂包括至少一种药学可接受碳水化合物，所述碳水化合物选自蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇和山梨醇。
12.一种制备稳定唑尼沙胺药用组合物的方法，包括用制粒液体对唑尼沙胺进行湿法制粒，形成粒状混合物作为稳定的唑尼沙胺药用组合物，其中的制粒液体选自纯水、醇及其混合物。
13.权利要求12的方法，进一步包括在湿法制粒步骤中或之后加入一种或多种药学可接受的赋形剂。
14.权利要求13的方法，其中的一种或多种药学可接受赋形剂选自药学可接受稀释剂、黏合剂、崩解剂和润滑剂。
15.权利要求12的方法，进一步包括将颗粒状混合物装入胶囊壳。
16.权利要求14的方法，进一步包括将颗粒状混合物装入胶囊壳。
17.权利要求12的方法，其中湿法制粒步骤如下进行：将唑尼沙胺粉末与制粒液体混合，形成粉末混合物；并研磨该粉末混合物。
18.权利要求17的方法，进一步包括在混合步骤和研磨步骤之间对粉末混合物进行干燥处理。
19.权利要求17的方法，进一步包括在研磨步骤后对粉末混合物进行干燥处理。
20.权利要求17的方法，进一步包括在湿法制粒步骤后对粉末混合物进行过筛处理以去除或破碎任何结团。
21.权利要求20的方法，进一步包括在研磨步骤和过筛步骤之间对粉末混合物进行干燥。
22.权利要求20的方法，进一步包括在过筛步骤后对粉末混合物进行干燥处理。
23.一种制备稳定唑尼沙胺药物胶囊的方法，包括
(i)形成多组分的均质混合物，其中的组分包括唑尼沙胺粉末和有效量的至少一种药学可接受赋形剂；和
(ii)将均质混合物装入胶囊壳，得到稳定的唑尼沙胺药物胶囊。
24.权利要求23的方法，其中步骤(i)中的至少一种药学可接受赋形剂选自药学可接受碳水化合物、药学可接受润湿剂、药学可接受助流剂及其两种或多种的组合。
25.权利要求24的方法，其中的至少一种药学可接受赋形剂的有效量为：当所述至少一种药学可接受赋形剂包括一种或多种润湿剂和/或助流剂时，每种润湿剂或助流剂为约0.1wt％到约10wt％；当所述至少一种药学可接受赋形剂包括一种或多种碳水化合物时，组合的总碳水化合物量为约1wt％到约90wt％，其中的wt％按均质混合物的总重量计。
26.权利要求23的方法，其中的至少一种药学可接受赋形剂包括至少一种药学可接受润湿剂。
27.权利要求26的方法，其中的至少一种药学可接受润湿剂选自药学可接受表面活性剂。
28.权利要求27的方法，其中的药学可接受表面活性剂选自烷基硫酸盐、烷基芳基磺酸盐和磺基琥珀酸二烷基酯钠。
29.权利要求26的方法，其中的至少一种药学可接受润湿剂选自十二烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、油烯基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十二烷基苯磺酸钠、丁二酸二-(2-乙基己基)酯磺酸钠、氯化苄甲乙氧铵、氯化十六烷基吡啶鎓、多库酯钠、泊洛沙姆、聚山梨酯和脱水山梨醇酯。
30.权利要求29的方法，其中至少一种药学可接受赋形剂包括十二烷基硫酸钠。
31.权利要求23的方法，其中至少一种药学可接受赋形剂包括至少一种药学可接受助流剂。
32.权利要求31的方法，其中至少一种药学可接受助流剂选自滑石粉、硬脂酸钙、磷酸钙、硅酸钙、粉状纤维素、硅酸镁、三硅酸镁、淀粉和胶体二氧化硅。
33.权利要求23的方法，其中至少一种药学可接受赋形剂包括胶体二氧化硅。
34.权利要求23的方法，其中在步骤(i)和步骤(ii)之间将一种或多种额外的药学可接受赋形剂与均质混合物混合，得到一种组合物，其中在步骤(ii)中将该组合物装入到胶囊壳中得到胶囊。
35.权利要求34的方法，其中的一种或多种药学可接受赋形剂为除了包含在步骤(i)均质混合物中的至少一种药学可接受赋形剂之外的一种或多种药学可接受赋形剂。
36.权利要求35的方法，其中的一种或多种药学可接受赋形剂选自药学可接受的稀释剂、黏合剂和崩解剂。
37.权利要求23的方法，其中的均质混合物可以通过对组分进行压缩，共研磨，共微粉化和/或共加压的方法制得。
38.根据权利要求12的方法制备的稳定的唑尼沙胺药用组合物。
39.根据权利要求16的方法制备的稳定的唑尼沙胺药物胶囊。
40.根据权利要求22的方法制备的稳定的唑尼沙胺药物胶囊。
41.根据权利要求23的方法制备的稳定的唑尼沙胺药物胶囊。
42.根据权利要求26的方法制备的稳定的唑尼沙胺药物胶囊。
43.根据权利要求30的方法制备的稳定的唑尼沙胺药物胶囊。
44.根据权利要求33的方法制备的稳定的唑尼沙胺药物胶囊。
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