ES2240760T3

ES2240760T3 - Composiciones de guaifenesina comprensibles y su procedimiento de fabricacion.

Info

Publication number: ES2240760T3
Application number: ES02741904T
Authority: ES
Inventors: Ajay Hasmukhlal Upadhyay
Original assignee: Rhodia Inc
Current assignee: Solvay USA Inc
Priority date: 2001-06-12
Filing date: 2002-06-07
Publication date: 2005-10-16
Anticipated expiration: 2022-06-07
Also published as: EP1397125A2; CA2450233C; CN1516579A; DE60203498T2; EP1397125B1; AU2002314972A1; WO2002100389A3; CN1269474C; WO2002100389A2; US20030012820A1; DE60203498D1; WO2002100389A8; TWI326217B; ATE291906T1; CA2450233A1

Abstract

Composición de guaifenesina que comprende guaifenesina y un aglutinante y que está en forma de partículas, donde mediante análisis granulométrico, en base al peso total de la composición, menos de aproximadamente un 30% en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a unos 425 ìm y más de aproximadamente un 80% en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a aproximadamente 45 ìm.

Description

Composiciones de guaifenesina compresibles y su procedimiento de fabricación.

Campo y antecedentes de la invención

La presente invención se refiere a composiciones de guaifenesina compresibles, es decir, a composiciones de guaifenesina que pueden ser comprimidas para crear formas de dosificación de guaifenesina.

En Estados Unidos se emplean normalmente cuatro métodos para fabricar comprimidos, a saber: compresión directa, mezcla de polvos en seco, mezcla de polvos en seco precomprimidos y granulación en húmedo, como se explica en la patente US 4.439.453. Normalmente, se prefiere el método de compresión directa.

En el método de compresión directa, todos los ingredientes necesarios para formar los comprimidos se incorporan en una composición fluida. La composición no requiere de un preprocesamiento o mezcla con ayudas adicionales para ser transformada en pastillas. Es decir, la granulación fluida que se suministra al fabricante de pastillas se puede cargar directamente en una prensa para formar los comprimidos. Por ejemplo, el analgésico aspirina se transforma en comprimidos usando un método de compresión directa ya que la aspirina cristalina es blanda y presenta una buena plasticidad/elasticidad al comprimirse.

Sin embargo, la guaifenesina en si misma se considera como no compresible y no se puede modificar fácilmente para producir directamente granulados compresibles de la misma. Se han desarrollado composiciones de guaifenesina compresibles que comprenden partículas de guaifenesina y un aglutinante y están disponibles comercialmente. Sin embargo, se ha comprobado que las composiciones compresibles de guaifenesina conocidas son altamente sensibles a las condiciones de procesado cuando se usan para ser dosificadas en comprimidos. Tales composiciones se pueden emplear únicamente dentro de unos márgenes críticos de fuerzas de compresión relativamente restringidos para hacer formas de dosificación en comprimidos con una calidad aceptable. Las formas de dosificación elaboradas a partir de tales composiciones presentan una alta e inaceptable friabilidad y también escasa e inaceptable dureza cuando se aplican fuerzas de compresión inferiores a las que están dentro del margen crítico y tienden la "capsulación", es decir, rotura y separación de una parte de la forma de dosis del cuerpo de la forma de dosis cuando las fuerzas de compresión son superiores a las que perteneces al margen crítico. Las composiciones de guaifenesina compresibles conocidas también tienden a mostrar unas características de flujo inadecuadas, es decir, tales composiciones fluyen relativamente despacio o sólo fluyen con ayuda de agitación por vibración mecánica, lo que ralentiza la producción de formas de dosis en comprimidos a partir de tales composiciones.

Es necesario en la técnica una composición de guaifenesina que presente resistencia y flexibilidad en relación a las condiciones de procesado y que se pueda procesar bajo fuerzas compresivas relativamente bajas con el fin de producir formas de dosificación en comprimidos que muestren baja friabilidad, alta dureza y que sean resistentes a la capsulación bajo fuerzas compresivas relativamente altas. También es muy deseable que las composiciones de guaifenesina compresibles presenten propiedades de flujo mejoradas y que permitan una procesado más rápido de la composición, por ejemplo un mayor flujo de la composición permite una más rápida transferencia de la misma a los dispositivos de compresión para formar dosis comprimidas.

Breve descripción de la invención

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición de guaifenesina que comprende guaifenesina y un aglutinante y que está en forma de partículas de forma que, mediante análisis granulométrico en base al peso total de la composición, menos de aproximadamente un 30% en peso de las partículas presenten un tamaño de partícula superior a unos 425 micrómetros y más de aproximadamente un 80% en peso de las partículas presenten un tamaño de partícula superior a 45 micrómetros.

Las composiciones de guaifenesina de la presente invención proporcionan un mejor resistencia y mayor flexibilidad en lo que se refiere a las condiciones de procesado aplicadas en la producción de formas de dosificación en comprimidos a partir de ellas, se pueden procesar bajo fuerzas compresivas relativamente bajas para producir formas de dosificación comprimidas que presentan baja friabilidad y alta dureza y son resistentes a la capsulación bajo fuerzas compresivas relativamente altas. La composición de guaifenesina de la presente invención también presenta propiedades de flujo mejoradas y permite un procesado más rápido de la composición, es decir, permite transferir más rápidamente la composición a los dispositivos de compresión.

En un segundo aspecto, la presente invención se refiere a un método para hacer composiciones de guaifenesina que comprende:

-: mezclar una mezcla consistente en guaifenesina, un aglutinante y agua para formar aglomerados;

-: secar los aglomerados para formar partículas secas;

-: clasificar las partículas secas en primeras partículas con unos tamaños de partícula inferiores o iguales a un límite de clasificación seleccionado y en unas segundas partículas con unos tamaños de partícula superiores al límite de clasificación;

-: moler las segundas partículas secas para reducir su tamaño a menos del límite de clasificación; y

-: combinar las segundas partículas molidas con las primeras.

En otro aspecto, la presente invención se refiere a un método para hacer una forma de dosificación de guaifenesina que consiste en comprimir una composición de guaifenesina, tal composición contiene guaifenesina y un aglutinante y está en forma particulada, método donde, mediante análisis granulométrico, en base al peso total de la composición menos de aproximadamente un 30 por ciento en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a aproximadamente 425 micrómetros y más de aproximadamente un 80 por ciento en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a aproximadamente 45 \mum.

Descripción detallada de la invención y realizaciones preferentes

En una realización preferente, menos de aproximadamente un 25% en peso (wt%) de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a alrededor de 425 \mum.

En una realización preferente, más de aproximadamente el 85% en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a alrededor de 45 \mum.

En una realización preferente, entre el 10 y el 60% en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior 45 \mum e inferior a 150 \mum. En una realización aún más preferente, entre el 15 y el 55% en peso, y más preferentemente entre un 17 y un 55% en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a 45 \mum e inferior a 150 \mum.

En una realización preferente, la composición de guaifenesina comprende guaifenesina, un aglutinante y un solubilizante. De manera opcional, todo el solubilizante o parte del mismo se puede sustituir por un desintegrante.

En una realización aún más preferente, la composición de guaifenesina es una composición de guaifenesina "tambor a tolva" compresible directamente que es posible ser comprimida directamente en una forma de dosificación en comprimido, tal como por ejemplo una tableta o pastilla, sin que sea necesario añadir otros componentes. En una realización especialmente preferente, la composición de guaifenesina directamente compresible "tambor a tolva" comprende guaifenesina, un aglutinante, un solubilizante, un deslizante y un lubricante. De manera opcional, todo el solubilizante o parte del mismo se puede sustituir por un desintegrante. En una realización aún más especialmente preferente, la composición de guaifenesina "tambor a tolva" que se puede comprimir directamente comprende, en base al peso total de los ingredientes en seco:

-: entre el 85 y el 97% en peso, preferentemente entre el 90 y el 97% en peso y especialmente entre el 92 y el 96,5% en peso de guaifenesina,

-: entre el 1,0 y el 7% en peso, preferentemente entre el 1,5 y el 5% en peso y especialmente entre el 2 y el 4% en peso del aglutinante,

-: entre el 0,2 y el 4% en peso, preferentemente entre el 0,4 y el 3% en peso y especialmente entre el 0,5 y el 2% en peso del solubilizante y/o desintegrante,

-: entre el 0,1 y el 2% en peso, preferentemente entre el 0,2 y el 1,8% en peso y especialmente entre el 0,25 y el 1,5% en peso del deslizante, y

-: entre el 0,1 y 2% en peso, preferentemente entre el 0,2 y el 1,8% en peso y especialmente entre el 0,25 y el 1,5% en peso del lubricante.

El componente guaifenesina de la composición de la presente invención puede ser cualquier guaifenesina particulada aceptable desde el punto de vista farmacéutico. En una realización preferente, la guaifenesina es guaifenesina particulada de grado USP. De manera preferente, mediante análisis granulométrico, y en base al peso total de las partículas, más de aproximadamente un 10% en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior al 75 \mum y más de aproximadamente el 55% en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a 45 \mum.

Como compuesto aglutinante para la composición de la presente invención es adecuado cualquier compuesto aceptable farmacéuticamente que pueda compactar las partículas de guaifenesina. Los compuestos aglutinantes adecuados son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, polivinilpirrolidonas, derivados de hidroxialquilcelulosa como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa y mezclas de las mismas. En una realización preferente, el compuesto aglutinante comprende una polivinilpirrolidona. Polivinilpirrolidonas adecuadas son, por ejemplo, aquellas que tienen un peso molecular promedio en peso (Mw) entre 25.000 y 1.500.000. En una realización preferente, la polivinilpirrolidona tiene un peso molecular promedio en peso de entre 40.000 y 60.000.

Cualquier solubilizante aceptable farmacéuticamente conocido en la técnica es adecuado como componente solubilizante para la composición de la presente invención. En una realización preferente, el solubilizante comprende un polisacárido aceptable farmacéuticamente. Solubilizantes polisacáridos adecuados incluyen, por ejemplo, maltodextrina, sorbitol y lactosa. En una realización especialmente preferente, el solubilizante polisacárido comprende una maltodextrina, en especial una maltodextrina que tiene un valor equivalente de dextrosa de entre 4 y 20.

Cualquier compuesto aceptable farmacéuticamente que sea esencialmente insoluble en agua, aunque capaz de hincharse en agua para acelerar la desintegración y disolución en un medio acuoso de las formas de dosificación comprimidas elaboradas a partir de la composición de la presente invención es adecuado como desintegrante para la composición de la presente invención. En la técnica se conocen desintegrantes adecuados e incluyen, por ejemplo, carboximetilalmidón sódico, también conocido como glicolato sódico de almidón, celulosa microcristalina, proteína de soja, ácido algínico, polivinilpirrolidona reticulada, conocida también como povidona reticulada, y carboximetilcelulosa sódica, también conocida como croscarmelosa sódica, además de sus mezclas. De manera preferente, el desintegrante comprende croscarmelosa sódica.

El componente deslizante de la composición de la presente invención sirve como densificador, facilitador de flujo y deshumectante. Los deslizantes aceptables farmacéuticamente adecuados para utilizar en la composición de la presente invención, por ejemplo sílice, talco, fosfato tricálcico, son conocidos en la técnica. En una realización preferente, como deslizante se emplea una sílice. Las sílices adecuadas incluyen sílices precipitadas y sílices ahumadas.

Cualquier lubricante aceptable farmacéuticamente es adecuado como lubricante de la composición de la presente invención. En la técnica se conocen lubricantes adecuados e incluyen, por ejemplo, ácido esteárico o mezclas de ácidos grasos, aceites vegetales hidrogenados, triglicéridos de ácidos grasos, estearatos metálicos como ejemplo estearato de zinc y estearato de magnesio o sales metálicas de mezclas de ácidos grasos, laurilsulfato sódico, poletilenglicol y talco, además de mezclas de los mismos. De manera preferente, el lubricante comprende ácido esteárico.

En una realización preferente, para generar una mezcla de alto cizallamiento se emplea un mezclador de alta cizalla equipado con un impulsor de alto cizallamiento elevado y un troceador. Tanto los mezcladores verticales de alto cizallamiento como los mezcladores horizontales de alto cizallamiento son adecuadas como mezcladores de alto cizallamiento. Se prefiere un mezclador de alto cizallamiento vertical con un impulsor accionado por la parte superior o por la inferior y uno o más troceadores que tengan cada uno entre 2 y 12 cuchillas. La guaifenesina presenta un punto de fusión relativamente bajo, es decir, de entre 78ºC y 82ºC. La mezcla en un mezclador vertical de alto cizallamiento implica un menor riesgo de sobrecalentamiento y degradación de la composición de guaifenesina durante el mezclado que si se emplea un mezclador horizontal de alto cizallamiento.

En una realización preferente, la guaifenesina se carga en un mezclador y se mezcla en condiciones efectivas para distribuir partículas en polvo de guaifenesina en el interior de la mezcladora. En una realización preferente, la guaifenesina se mezcla a altas velocidades de impulsión y troceado; por ejemplo, en la producción a gran escala de aproximadamente 400 kg de producto granulado, a una velocidad de impulsión superior a 50 revoluciones por minuto (rpm) y a una velocidad de troceado superior a 800 rpm, durante aproximadamente 1 a 10 minutos.

En una realización preferente, una vez que las partículas de guaifenesina están distribuidas en el mezclador, en éste se carga el aglutinante, un solubilizante o desintegrante y agua. De manera preferente, la cantidad de agua a emplear oscila entre 2 y 20, más preferentemente entre 5 y 15 partes en peso (pbw) de agua por 100 partes en peso de la cantidad combinada de guaifenesina, aglutinante y solubilizante. En una realización preferente, el aglutinante, el solubilizante y el agua se combinan antes de ser añadidos al mezclador. La guaifenesina, el aglutinante, el solubilizante y el agua se mezclan después en condiciones efectivas para distribuir el aglutinante, el solubilizante y el agua en el polvo de guaifenesina y formar una masa húmeda. Se puede añadir el desintegrante en seco, en la fase de mezcla, en una fase de combinación posterior o tanto en la fase de mezcla como en una fase de combinación posterior. Si se va a añadir un desintegrante a la composición durante la fase de mezcla, entonces el desintegrante seco debería añadirse al polvo de guaifenesina antes de añadir el agua y el aglutinante, o como alternativa, introducirlo en el mezclador después de añadir el agua y el aglutinante. En una realización preferente, la mezcla se continúa durante un periodo de tiempo efectivo para producir aglomerados de polvo de guaifenesina, aglutinante, solubilizante y/o desintegrante y agua. En una realización preferente, la mezcla se continúa hasta que una muestra de aglomerados se pueda comprimir a mano formando una masa cohesiva. Las condiciones de mezclado adecuadas son aquellas de alto cizallamiento, por ejemplo a velocidades de impulsión y troceado altas. Por ejemplo, en la producción a gran escala de aproximadamente 400 kilogramos (kg) de producto granulado, una velocidad de impulsión superior a 50 revoluciones por minuto (rpm) y una velocidad de troceado superior a 800 rpm, durante aproximadamente 1 a 30 minutos, preferentemente entre 5 y 25 minutos.

En una realización preferente, la masa húmeda de aglomerados que se ha producido en la fase de mezcla anteriormente descrita se muele en húmedo bajo condiciones efectivas para reducir el tamaño de los aglomerados. En una realización más preferente, la mezcla se muele en húmedo en un molino cónico utilizando un impulsor circular o cuadrado a una velocidad de impulsión alta, por ejemplo entre 250 rpm y 1.500 rpm. En una realización, la mezcla se muele en húmedo usando un tamiz. Preferentemente, la mezcla se muele en húmedo a una velocidad de impulsión entre moderada y alta usando un tamiz con unas aberturas redondas o cuadradas que miden más de 9 milímetros cuadrados (mm^{2}). En una realización preferente, la mezcla húmeda se traslada desde el mezclador de alta cizalla al molino cónico mediante vacío.

En una realización preferente, la mezcla molida en húmedo se seca a baja temperatura, preferentemente a una temperatura inferior a 65ºC. Una temperatura de secado relativamente baja evita que se sobrecaliente el componente de guaifenesina de la composición de guaifenesina y evita un secado rápido y un endurecimiento no deseados de las superficies de las partículas, lo que retrasaría la transferencia de humedad desde el interior de la partícula y provocaría un secado inadecuado. En una realización aún más preferente, la mezcla molida en húmedo se seca a una temperatura de entre 20ºC y 65ºC, en especial de entre 20ºC y 40ºC. El secado puede realizarse usando el equipamiento usual conocido en la técnica. Por ejemplo, en lecho fluidizado o en un horno equipado con bandejas de secado. En una realización preferente, la fase de secado del proceso de la presente invención se realiza en lecho
fluidizado.

En una realización más preferente, la mezcla molida en húmedo se seca en lecho fluidizado a baja temperatura, preferentemente a una temperatura inferior a 65ºC, con un relativamente alto caudal de gas fluidizante; por ejemplo, en la producción a gran escala de aproximadamente 400 kilogramos (kg) de producto granulado, un caudal de gas de entre 36,8 y 142 m^{3} (entre 1.300 y 5.000 pies cúbicos) por minuto (cfm), en especial de entre 36,8 y 127 m^{3} (entre 1.300 y 4.500 pies cúbicos). El caudal de gas puede aumentar a medida que se secan las partículas. En una realización preferente se usa aire como gas fluidizante.

En una realización aún más preferente, la mezcla molida en húmedo se seca hasta una humedad específica, en base al peso total de mezcla seca, inferior a aproximadamente un 1,5% en peso de agua, preferentemente inferior a aproximadamente un 1,2% en peso, en especial inferior a aproximadamente un 1,0% en peso de agua, y en particular inferior a un 0,85% en peso de agua, en base al peso total de composición seca.

En una realización especialmente preferente, la mezcla seca se clasifica en unas primeras partículas que tienen un tamaño de partícula inferior o igual a un límite de clasificación seleccionado y en unas segundas partículas que tienen un tamaño de partícula superior al límite de clasificación. Las segundas partículas se muelen en seco, por ejemplo en un molino cónico, para reducir su tamaño de partícula a menos de o igual al límite de clasificación y las partículas molidas en seco se combinan después con las primeras partículas.

En una realización más preferente, las segundas partículas se muelen en seco en un molino cónico usando un impulsor circular o cuadrado a una velocidad entre lenta y moderada, por ejemplo entre 500 y 1.000 rpm, y usando un tamiz con unas aberturas de entre 1,0 y 2,0 mm.

Para una composición de guaifenesina determinada, el límite de clasificación se selecciona mediante un proceso iterativo para obtener la distribución de tamaño de partícula deseada en el producto acabado. En una realización preferente, el límite de clasificación se selecciona para que sea un valor superior o igual a 850 \mum, por ejemplo 850 \mum (correspondiente a un tamiz con una malla US 20), 1,0 mm (correspondiente a un tamiz con una malla US 18), 1,18 mm (correspondiente a un tamiz con una malla US 16) ó 1,40 mm (correspondiente a un tamiz con una malla US 14). En una realización más preferente, el límite de clasificación es de 1,18 mm. En general, las composiciones en las que se usa una cantidad relativamente alta de aglutinante tienden a incluir una cantidad mayor de partículas relativamente grandes y requieren fijar un límite de clasificación relativamente bajo para conseguir que la distribución del tamaño de partícula esté dentro de la escala deseada, y las composiciones en las que se usa una cantidad relativamente baja de aglutinante tienden a incluir una mayor cantidad de partículas relativamente pequeñas y requieren fijar un límite de clasificación relativamente alto para conseguir que la distribución del tamaño de partícula esté dentro de la escala deseada.

En la realización descrita de la composición de guaifenesina compresible directamente de la presente invención en un tambor a tolva, se añade un deslizante y un lubricante, y opcionalmente un desintegrante, a las partículas de la mezcla seca y se mezclan, por ejemplo, con un mezclador-V, para obtener directamente la composición de guaifenesina tambor a tolva directamente compresible.

En una realización preferente, la composición de la presente invención tiene una humedad específica, calculada mediante titulación Karl Fischer, de hasta aproximadamente un 1,5% en peso, preferentemente de hasta aproximadamente un 1,2% en peso, y en especial de entre un 0,3 y un 1,0% en peso.

En una realización preferente, la composición de guaifenesina de la presente invención presenta una densidad, medida en cilindro VanKel, de entre 0,40 y 0,70 gramos por centímetro cúbico (g/cc), preferentemente entre 0,50 y 0,60 g/cc.

En una realización preferente, la composición de guaifenesina de la presente invención presenta una velocidad de flujo mayor o igual a 6,5 gramos por segundo (g/seg), preferentemente mayor o igual a 7,0 g/seg, en especial mayor o igual a 7,5 g/seg, medida en un medidor de flujo VanKel, preferentemente sin necesitar vibración para arrastrar el flujo.

La composición de guaifenesina puede comprender además, y de manera opcional, cantidades menores de otros excipientes y aditivos convencionales aceptados farmacéuticamente conocidos en la técnica, por ejemplo surfactantes como laurilsulfato sódico, o cantidades adecuadas de aditivos de liberación retardada, por ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, goma xantano, alginato sódico.

La composición de guaifenesina puede además, y de manera opcional, combinarse con uno o más componentes coactivos, por ejemplo analgésicos, anticongestivos, antitusivos, antihistaminas, inhibidores de tos y/u otros expectorantes. Componentes coactivos adecuados incluyen, por ejemplo, uno o más de los siguientes: clorhidrato de seudoefedrina, bromhidrato de dextrometorfano, maleato de clorfeniramina y acetaminofeno. En una realización preferente, la presente invención se refiere a una composición compresible que comprende entre un 1% en peso y un 99% en peso, preferentemente entre un 25% en peso y un 99% en peso, de la composición de guaifenesina descrita anteriormente en la composición y entre el 1% en peso y el 99%, preferentemente entre el 1% en peso y el 75%, del ingrediente coactivo.

La formulación completa, es decir la realización de la composición de la presente invención tambor a tolva directamente compresible, es útil para producir formas de dosificación orales finales, por ejemplo pastillas y comprimidos, empleando métodos convencionales. Tales pastillas contienen todos los ingredientes necesarios para cumplir con los requisitos de la farmacopea norteamericana, por ejemplo disolución USP, siendo por ello adecuados para su venta en el mercado.

En una realización preferente, una forma de dosificación de guaifenesina comprimida que se obtiene comprimiendo la composición de guaifenesina compresible de la presente invención bajo una fuerza de compresión inferior o igual a 1,5 toneladas presenta una dureza superior a 15,0 kilopondios (kp), preferentemente superior o igual a 15,5 kp, en especial superior a 16,0 kp, medida con un medidor de dureza Schleuniger.

En una realización preferente, formas de dosificación de guaifenesina comprimida que se hacen comprimiendo la composición de guaifenesina compresible de la presente invención con una fuerza de compresión inferior o igual a 2,5 toneladas no presentan ninguna capsulación.

En una realización preferente, las formas de dosificación de guaifenesina comprimida que se hacen comprimiendo la composición de guaifenesina compresible de la presente invención con una fuerza de compresión de entre 0,5 y 2,5 toneladas presentan menos de un 1,0%, y preferentemente menos de un 0,8%, de friabilidad.

La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. A menos que se especifique de otra forma, todos los tantos por ciento en peso (wt%) de los ejemplos están referidos al peso total de los ingredientes secos.

En los ejemplos se usaron polvos de guaifenesina de grado USP GP-A, GP-B, GP-C y GP-D con las distribuciones de tamaño de partícula correspondientes mencionadas anteriormente. Rhodia Inc. Pulverizó la guaifenesina GP-A, y los polvos de guaifenesina GP-B, GP-C y GP-D se obtuvieron de otras fuentes comerciales. En las tablas que se presentan a continuación, el resultado "%R" para una muestra se refiere a la cantidad de muestra que queda retenida en el tamaño de tamiz correspondiente que se describe en la tabla, expresado como tanto por ciento en peso de la cantidad de muestra total, y el resultado "%CR" para una muestra se refiere a la cantidad acumulada de la muestra retenida en todos los tamaños de tamiz que sean mayores que el tamaño de tamiz correspondiente, expresado como tanto por ciento en peso de la cantidad de muestra total.

Distribuciones de Tamaño de Partícula de Guaifenesina en Polvo

1

Ejemplos 1 y 2

Una masa de 6 kg de composición de guaifenesina del Ejemplo 1 se hizo de la siguiente manera. Se mezcló guaifenesina (5,700 kg (95% en peso) de polvo de guaifenesina GP-A) en un mezclador vertical de alto cizallamiento con impulsión superior (con una capacidad de trabajo de 12,5 litros, equipado con un impulsor y un troceador de 2 cuchillas (GRAL-25, Máquinas Colette, grupo GEA)) durante un minuto usando una velocidad de cuchilla principal de 295 rpm a 0,5 kW y una velocidad de triturador de 1.460 rpm a 0,5 kW. Se añadió una mezcla de aglutinante (0,180 kg (3% en peso) de Povidona K-30, 0,060 kg (1% en peso) de Maltodextrina MD040 y 0,720 kg de agua) a la guaifenesina a una velocidad de 128 g/minuto durante aproximadamente 7 minutos y 30 segundos, con mezcla en contínuo a una velocidad de cuchilla principal de 295 rpm a 0,8 kW y una velocidad de triturador de 1.460 rpm a 0,8 kW. Después de completarse la adición de la mezcla de aglutinante, se continuó la mezcla durante un minuto a una velocidad de cuchilla principal de 295 rpm a 0,8 kW y una velocidad de cuchilla de 1.460 rpm a 0,8 kW y después durante dos minutos más a una velocidad de cuchilla principal de 295 rpm a 0,8 kW y una velocidad de triturador de 2.870 rpm a 0,8 kW.

La mezcla se transfirió manualmente desde el mezclador vertical a un molino cónico (Quadrol Comil 197) y se molió en húmedo usando un impulsor circular que giraba a 690 rpm y un tamiz con aberturas de 9,5 mm^{2}. La mezcla molida en húmedo se secó en un secador de lecho fluidizado (Glatt WSG-5, Glatt GMBH) a una temperatura de entrada de entre 25 y 48ºC, a una temperatura de producto de 23 a 25ºC y a un volumen de aire del 30% con un contenido de humedad del 0,68% en peso referido al peso total de la mezcla seca.

La mezcla seca se molió después en seco en un molino (Oscilador GLT001, Frewitt) usando un tamaño de abertura de tamiz de 850 \mum y un rotor giratorio a entre 200 y 300 ciclos por minuto.

Se le añadió un deslizante (0,030 kg (0,5% en peso) Syloid 244 FP) y un lubricante (0,030 kg (0,5% en peso) de ácido esteárico) a la mezcla molida y se mezcló en un mezclador-V 16 quart durante 15 minutos.

La composición del Ejemplo 2 se obtuvo, en esencia, siguiendo el proceso del Ejemplo 1, exceptuando que:

-: 2(i) la mezcla de aglutinante contenía 0,120 kg (2% en peso) de Povidona K-30, 0,060 kg (1% en peso) de Povidona K-90, 0,060 kg (1% en peso) de Maltodextrina MD040 y 0,8750 kg de agua,

-: 2(ii) la mezcla de aglutinante se añadió a una velocidad de 135 g/minuto,

-: 2(iii) después de añadir la mezcla de aglutinante, se continuó con la mezcla durante un minuto a una velocidad de cuchilla principal de 295 rpm a 1,0 kW y una velocidad de triturador de 1.460 rpm a 1,0 kW y después durante dos minutos más a una velocidad de cuchilla principal de 295 rpm a 1,1 kW y una velocidad de triturador de 2.870 rpm a 1,1 kW, y

-: 2(iv) la mezcla molida en húmedo se secó hasta obtener un contenido de humedad del 0,75%.

Ejemplos 3 a 7

Una masa de 430 kg de composición del Ejemplo 3 se hizo de la siguiente manera. Se mezcló guaifenesina (408,50 kg (95% en peso) de polvo de guaifenesina GP-A) en un mezclador vertical de alto cizallamiento de impulsión inferior (con una capacidad de trabajo de entre 400 y 1.000 litros y equipado con un impulsor y un troceador de 12 cuchillas (Powerex VG-1500, Glatt Gmb)) durante un minuto usando una velocidad de cuchilla principal de aproximadamente 70 rpm a 4,4 kW y una velocidad de triturador aproximada de entre 1.100 y 1.125 rpm a 1,4 kW. Se añadió una mezcla de aglutinante (12,9 kg (3% en peso) de Povidona K-30, 4,3 kg (1% en peso) de Maltodextrina MD040 y 51,6 kg de agua) a la guaifenesina a una velocidad de entre 3,4 y 4 kg/minuto durante aproximadamente 20 minutos, en mezcla en contínuo a una velocidad de cuchilla principal de 70 rpm a 14,3 kW y una velocidad de triturador de entre 1.100 y 1.125 rpm a 1,7 kW. La temperatura de la mezcla no pasó de 38ºC aproximadamente.

La mezcla se transfirió manualmente desde el mezclador vertical a un molino cónico (Glatt Sieve 300, Glatt GmbH) y después se molió en húmedo usando un impulsor circular que giraba a 350 rpm sin tamiz. La mezcla molida en húmedo se secó en un secador de lecho fluidizado (Glatt GPC300, Glatt GmbH) a una temperatura de entrada de entre 38 y 60ºC, una temperatura de producto de entre 27 y 33ºC y un volumen de aire de entre aproximadamente 2.900 y 3.900 cfm hasta un contenido de humedad de 0,66% en peso en base al peso total de mezcla seca.

La mezcla seca se molió después en seco en un molino (Glatt Sieve 180, Glatt GmbH) usando un tamaño de abertura de tamiz de 1,0 mm y un rotor oscilante a 700 ciclos por minuto.

Se le añadió un deslizante (2,13 kg (0,5% en peso en base a los ingredientes secos totales ) de Syloid 244 FP) y un lubricante (2,13 kg (0,5% en peso en base a los ingredientes secos totales) de ácido esteárico) a la mezcla molida y se mezcló en un mezclador-V de 40 pies cúbicos durante 15 minutos.

La composición del Ejemplo 4 se obtuvo básicamente según el proceso usado en el Ejemplo 3, exceptuando que:

-: 4(i) se hicieron por separado cuatro masas de 425,7 kg cada una y después se combinaron como en el punto 4(v) a continuación, para formar la masa de 1.720 kg del Ejemplo 4,

-: 4(ii) para cada una de las cuatro masas, se molió la mezcla de guaifenesina, aglutinante, solubilizante y agua usando un molino cónico (Quadro Comil 196S) a 900 rpm usando un impulsor cuadrado y un tamiz con un tamaño de abertura de 1 cm,

-: 4(iii) para cada una de las cuatro masas, se secó la mezcla molida en húmedo hasta un contenido de humedad de entre el 0,6 y 1,0%,

-: 4(iv) para cada una de las cuatro masas, se clasificó la mezcla seca usando un vibrador (Sweco) equipado bien con un tamiz que tenía una malla 16 US o bien con un tamiz que tenía una malla 18 US en unas primeras partículas que tenían unos tamaños inferiores o iguales al límite de clasificación de la malla correspondiente 16 US o US 18 y en unas segundas partículas que tenían unos tamaños superiores al límite de clasificación correspondiente, solamente aquellas partículas de cada masa que eran superiores al límite de clasificación para la masa se molieron en seco en un molino cónico (Glatt Sieve (180)) usando un impulsor redondo que giraba a 700 rpm y un tamiz que tenía unas aberturas de 1,0 mm y después se combinaron las partículas molidas en seco de cada masa con las partículas de la masa que tenían un tamaño inferior al límite de clasificación para la masa, y

-: 4(v) se combinaron las cuatro masas, se añadieron 8,52 kg (0,5% en peso) de deslizante y 8,52 kg (0,5% en peso) de lubricante y se mezclaron las masas combinadas, el deslizante y el lubricante en un mezclador-V de 100 pies cúbicos durante 10 minutos.

La composición del Ejemplo 5 se obtuvo básicamente según el proceso usado en el Ejemplo 3, exceptuando
que:

-: 5(i) se hicieron por separado cuatro masas de 425,7 kg cada una y después se combinaron como en el punto 5(v) a continuación, para formar la masa de 1.720 kg del Ejemplo 5,

-: 5(ii) para cada una de las cuatro masas, la guaifenesina se mezcló en un mezclador vertical durante 10 minutos antes de añadir la mezcla de aglutinante

-: 5(ii) para cada una de las cuatro masas, la mezcla de guaifenesina, aglutinante, solubilizante y agua se transfirió en vacío desde el mezclador vertical de alta cizalla a un molino cónico (Glatt Sieve 300) y se molió en húmedo a 1.250 rpm usando un impulsor cuadrado y un tamiz con un tamaño de abertura de 1 cm,

-: 5(iii) para cada una de las cuatro masas, se secó la mezcla molida en húmedo hasta un contenido de humedad de entre 0,4 y 0,9%,

-: 5(iv) para cada una de las cuatro masas, se clasificó la mezcla seca usando un vibrador (Sweco) equipado bien con un tamiz que tenía una malla 16 US en unas primeras partículas que tenían unos tamaños inferiores o iguales al límite de clasificación de la malla correspondiente 16 US y en unas segundas partículas que tenían unos tamaños superiores al límite de clasificación 16 US, aquellas partículas de cada masa que eran superiores al límite de clasificación se molieron en seco en un molino cónico (Quadro Comil 196S) usando un impulsor cuadrado que giraba a 900 rpm y un tamiz que tenía unas aberturas de 1,0 mm y después se combinaron las partículas molidas en seco de cada masa con las partículas de la masa que tenían un tamaño inferior al límite de clasificación, y

-: 5(v) se combinaron las cuatro masas, se añadieron 8,52 kg (0,5% en peso) de deslizante y 8,52 kg (0,5% en peso) de lubricante y se mezclaron las masas combinadas, el deslizante y el lubricante en un mezclador-V de 100 pies cúbicos durante 10 minutos.

La composición del Ejemplo 6 se obtuvo básicamente según el proceso usado en el Ejemplo 3, exceptuando que:

-: 6(i) se hicieron por separado masas de 425,7 kg cada una y después se combinaron como en el punto 6(vi) a continuación, para formar la masa de 1.720 kg del Ejemplo 6,

-: 6(ii) para cada una de las cuatro masas, se mezcló la mezcla de aglutinante que contenía 38,40 kg de agua y el polvo de guaifenesina en un mezclador vertical de alto cizallamiento durante 10 minutos antes de añadir la mezcla de aglutinante,

-: 6(iii) para cada una de las cuatro masas, la mezcla de guaifenesina, aglutinante, solubilizante y agua se transfirió en vacío desde el mezclador vertical de alto cizallamiento a un molino cónico (Glatt Sieve 300) y se molió en húmedo a 1.250 rpm usando un impulsor redondo y un tamiz con aberturas cuadradas de 1,0 cm,

-: 6(iv) para cada una de las cuatro masas, se secó la mezcla molida en húmedo hasta un contenido de humedad de entre el 0,6 y el 0,9%,

-: 6(v) para cada una de las cuatro masas, se clasificó la mezcla seca usando un vibrador (Sweco) equipado con un tamiz que tenía una malla 16 US en unas primeras partículas que tenían unos tamaños inferiores o iguales al límite de clasificación de la malla 16 US y en unas segundas partículas que tenían unos tamaños superiores al límite de clasificación de la malla 16 US, solamente aquellas partículas de cada masa que eran superiores al límite de clasificación se molieron en seco en un molino cónico (Quadro Comil 196S) usando un impulsor cuadrado que giraba a 900 rpm y un tamiz que tenía unas aberturas de 1,7 mm y después se combinaron las partículas molidas en seco de cada masa con las partículas de la masa que tenían un tamaño inferior al límite de clasificación, y

-: 6(vi) se combinaron las cuatro masas, se añadieron 8,52 kg (0,5% en peso) de deslizante y 8,52 kg (0,5% en peso) de lubricante y se mezclaron las masas combinadas, el deslizante y el lubricante en un mezclador-V de 100 pies cúbicos durante 10 minutos.

La composición del Ejemplo 7 se obtuvo básicamente según el proceso usado en el Ejemplo 3, exceptuando que:

-: 7(i) la mezcla de aglutinante contenía 30,0 kg de agua,

-: 7(ii) el aglutinante se añadió a la masa a una velocidad de 13,2 kg/minuto durante un periodo de tiempo de unos 4 minutos,

-: 7(iii) se continuó mezclando durante 30 segundos después terminar de añadir la mezcla de aglutinante,

-: 7(iv) se hizo circular agua de refrigeración por la camisa de enfriamiento del mezclador vertical para controlar la temperatura de la mezcla (la temperatura de la mezcla no sobrepasó los 12ºC),

-: 7(v) la mezcla molida en húmedo se secó hasta un contenido de humedad de 0,6%, y,

-: 7(vi) la mezcla seca se clasificó usando un vibrador (Sweco) equipado con un tamiz que tenía una malla 16 US en unas primeras partículas que tenían unos tamaños inferiores o iguales al límite de clasificación de la malla 16 US y en unas segundas partículas que tenían unos tamaños superiores al límite de clasificación de la malla 16 US, solamente aquellas partículas de cada masa que eran superiores al límite de clasificación se molieron en seco en un molino cónico (Quadro Comil 196S) usando un impulsor cuadrado que giraba a 900 rpm y un tamiz que tenía unas aberturas de 1,7 mm y después se combinaron las partículas molidas en seco de cada masa con las partículas de la masa que tenían un tamaño inferior al límite de clasificación.

Ejemplos 8 a 10

Una masa de 6 kg de la composición del Ejemplo 8 se obtuvo de la siguiente manera. Se mezcló guaifenesina (5.700 kg (95% en peso) de una mezcla de polvo de guaifenesina GP-A y GP-C) en un mezclador vertical de alto cizallamiento de impulsión inferior (Sejong SM-15) durante 9 minutos usando una velocidad de cuchilla principal de 600 rpm a menos de 2 amperios y una velocidad de triturador de aproximadamente 1.750 rpm a menos de 2 amperios. Se añadió una mezcla de aglutinante (0,180 kg (3% en peso) de Povidona K-30, 0,60 kg (1% en peso) de Maltodextrina MD040 y 0,72 kg de agua) a la guaifenesina a una velocidad de aproximadamente 180 g/minuto durante aproximadamente 6 minutos, en mezcla en contínuo.

La mezcla se transfirió manualmente desde el mezclador vertical a un molino cónico (Quadro Comil 197) y se molió en húmedo usando un impulsor circular que giraba a una velocidad máxima del 40% y un tamiz cuadrado con aberturas de 9,5 mm. La mezcla molida en húmedo se secó en un secador de lecho fluidizado (Glatt WSG-5) a una temperatura de entrada de entre 30 y 40ºC, una temperatura de producto de entre 20 y 25ºC y un volumen de aire de un máximo del 40% hasta un contenido de humedad de 0,75% en base al peso total de mezcla seca.

La mezcla seca se clasificó usando un vibrador (Sweco) equipado con un tamiz que tenía una malla 16 US en unas primeras partículas (que tenían unos tamaños inferiores o iguales al límite de clasificación de la malla 16 US) y en unas segundas partículas (que tenían unos tamaños superiores al límite de clasificación de la malla 16 US). Solamente aquellas partículas de cada masa que eran superiores al límite de clasificación se molieron en seco en un molino (Quadro Comil 197) usando un impulsor circular que giraba a una velocidad máxima del 40% y un tamiz que tenía unas aberturas de 1,7 mm y después se combinaron las partículas molidas en seco con las partículas que tenían un tamaño inferior o igual al límite de clasificación.

Se le añadió un deslizante (0,030 kg (0,5% en peso) de Syloid 244 FP) y un lubricante (0,030 kg (0,5% en peso) de ácido esteárico) a la mezcla molida y se mezcló en un mezclador-V quart durante 15 minutos.

La composición del Ejemplo 9 se obtuvo básicamente según el proceso usado en el Ejemplo 8, exceptuando que:

-: 9(i) se usó polvo de guaifenesina GP-B,

-: 9(ii) el polvo de guaifenesina se mezcló en un mezclador vertical de alto cizallamiento durante 2 minutos antes de añadir la mezcla de aglutinante, y

-: 9(iii) la mezcla molida en húmedo se secó hasta un contenido de humedad del 0,5%.

La composición del Ejemplo 10 se obtuvo básicamente según el proceso usado en el Ejemplo 8, exceptuando que:

-: 10(i) se usó polvo de guaifenesina GP-D,

-: 10(ii) el polvo de guaifenesina se mezcló en un mezclador vertical de alto cizallamiento durante 2 minutos antes de añadir la mezcla de aglutinante,

-: 10(iii) la mezcla de aglutinante incluía 0,78 kg de agua y se cargó en el mezclador vertical a una velocidad de unos 115 g/minuto, y

-: 10(iv) la mezcla molida en húmedo se secó hasta un contenido de humedad del 0,78%.

La distribución del tamaño de partícula, la densidad de la masa, el contenido de humedad y las propiedades de flujo se midieron para cada una de las composiciones de los Ejemplos 1 a 10 y para cada ejemplo comparativo C1 a C4. Los ejemplos comparativos C1 a C4 son composiciones de guaifenesina directamente compresible que se pueden adquirir comercialmente. La distribución del tamaño de partícula se midió mediante análisis granulométrico usando tamices con los tamaños de malla indicados. La densidad de la masa se midió usando un cilindro VanKel. El contenido de humedad se midió mediante titulación Karl Fischer. Las propiedades de flujo se midieron usando un medidor de flujo VanKel de registro en cinta. La composición del Ejemplo comparativo C3 necesitaba vibración para inducir el flujo. Los resultados se reflejan a continuación en las Tablas 1A, 1B y 1C.

TABLA 1A

2

TABLA 1B

3

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TABLA 1C

4

La elaboración de pastillas se evaluó para las composiciones de los Ejemplos 1 a 10 y para los ejemplos comparativos C1 a C4. Se hicieron pastillas usando una prensa de pastillas (Manesty Betapress Series 16, Manesty Machines Ltd, U.K.). La dureza de las pastillas se midió usando un medidor de dureza Schleuniger y se mide en kilopondios (kp). La friabilidad y la capsulación se midieron usando un medidor Vankel introduciendo 20 pastillas en un tambor giratorio cada 100 vueltas. La capsulación se mide como el porcentaje de pastillas que presentan agrietamiento y separación. La friabilidad se da como porcentaje de pérdida de peso, en base al peso de las partículas que no presentan capsulación. Los resultados se presenta en las Tablas 2A a 2G.

TABLA 2A

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5

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TABLA 2B

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6

TABLA 2C

7

TABLA 2D

8

TABLA 2E

9

TABLA 2F

10

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TABLA 2G

11

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Las propiedades de disolución de las pastillas que se hicieron comprimiendo la composición del Ejemplo 1 bajo una fuerza de 1 tonelada (dureza de 16,0 kp) y las pastillas que se hicieron comprimiendo la composición del Ejemplo 3 con una fuerza de 1,5 toneladas (dureza de 16,3 kp), como se muestra en las Tablas 2A y 2B, se midieron mediante el método de disolución USP (farmacopea US) usando 900 ml de agua y paletas que giraban a 50 rpm. La concentración de guaifenesina disuelta se determinó en base a la absorción UV a una longitud de onda de 274 nm. Los resultados se muestran en la Tabla 3A.

TABLA 3A

12

Las composiciones de guaifenesina elaboradas según el método de la presente invención proporcionan ventajas de producción si se comparan con composiciones análogas hechas con otros métodos. La composición de guaifenesina de la presente invención mejora la dureza y flexibilidad en lo que referente a las condiciones de procesado empleadas para producir formas de dosificación comprimidas a partir de tales composiciones, se puede procesar con fuerzas compresivas relativamente bajas para producir formas de dosificación que presentan baja friabilidad y alta dureza y son resistentes a la capsulación bajo fuerzas compresivas relativamente altas. La composición de guaifenesina de la presente invención también proporciona propiedades de flujo mejoradas y permite un procesamiento más rápido de la composición, es decir, un flujo más rápido de la composición permite una transferencia más rápida de la composición a la maquinaria de compresión.

Claims

1. Composición de guaifenesina que comprende guaifenesina y un aglutinante y que está en forma de partículas, donde mediante análisis granulométrico, en base al peso total de la composición, menos de aproximadamente un 30% en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a unos 425 \mum y más de aproximadamente un 80% en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a aproximadamente 45 \mum.

2. Composición según la reivindicación 1, donde la composición comprende guaifenesina, un aglutinante, un solubilizante, un deslizante y un lubricante.

3. Composición según la reivindicación 1, donde la composición comprende guaifenesina, un aglutinante de polivinilpirrolidona, una maltodextrina, una sílice y ácido esteárico.

4. Composición según la reivindicación 1, donde la composición, en base al peso total de ingredientes secos, contiene entre un 85 y un 97,5 por ciento en peso de guaifenesina, entre un 1,0 y un 7 por ciento en peso de un aglutinante, entre un 0,2 y un 4 por ciento en peso de un solubilizante o un desintegrante o un solubilizante y un desintegran-
te, entre un 0,1 y un 2 por ciento en peso de un deslizante y entre un 0,1 y un 2 por ciento en peso de un lubricante.

5. Composición según la reivindicación 1, donde la guaifenesina está en forma de partículas y donde mediante análisis granulométrico, en base al peso total de las partículas de guaifenesina, entre un 10 y un 60 por ciento en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a 45 \mum e inferior a 150 \mum.

6. Composición según la reivindicación 1, donde mediante análisis granulométrico, en base al peso total de las partículas de guaifenesina, más de aproximadamente un 10 por ciento en peso de las partículas de guaifenesina presentan un tamaño de partícula superior a 75 \mum y más de aproximadamente un 55 por ciento en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a 45 \mum.

7. Composición según la reivindicación 1, donde menos del 25 por ciento en peso aproximadamente de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a 425 \mum aproximadamente, un 85 por ciento en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a aproximadamente 45 \mum, y entre un 17 y un 55 por ciento en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a 45 \mum e inferior a 150 \mum.

8. Composición según la reivindicación 1, donde la composición presenta una velocidad de flujo superior o igual a 6,5 gramos por segundo, medido en medidor de flujo VanKel.

9. Composición de guaifenesina que comprende entre 85 y 97,5 por ciento en peso de guaifenesina, entre un 1,0 y un 7 por ciento en peso de un aglutinante, entre un 0,2 y un 4 por ciento en peso de un solubilizante o un desintegrante o un solubilizante y un desintegrante, entre un 0,1 y un 2 por ciento en peso de un deslizante y entre un 0,1 y un 2 por ciento en peso de un lubricante y está en forma de partículas y donde, mediante análisis granulométrico en base al peso total de la composición, menos de aproximadamente un 30 por ciento en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a 425 \mum, más de aproximadamente un 80 por ciento en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a aproximadamente 45 \mum, y entre 10 y 60 por ciento en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a 45 \mum e inferior a 150 \mum.

10. Composición de guaifenesina que comprende entre 85 y 97,5 por ciento en peso de guaifenesina, entre un 1,0 y un 7 por ciento en peso de un aglutinante, entre un 0,2 y un 4 por ciento en peso de un solubilizante o un desintegrante o un solubilizante y un desintegrante, entre un 0,1 y un 2 por ciento en peso de un deslizante y entre un 0,1 y un 2 por ciento en peso de un lubricante y está en forma de partículas y donde, mediante análisis granulométrico en base al peso total de la composición, menos de aproximadamente un 25 por ciento en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a 425 \mum, más de aproximadamente un 85 por ciento en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a aproximadamente 45 \mum, y entre un 17 y un 55 por ciento en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a 45 \mum e inferior a 150 \mum.

11. Método para hacer una composición de guaifenesina compresible que comprende:

mezclar una mezcla que comprende guaifenesina, un aglutinante y agua para formar aglomerados;

secar los aglomerados para formar partículas secas;

clasificar las partículas secas en unas primeras partículas con unos tamaños de partícula inferiores o iguales a un límite de clasificación seleccionado y en unas segundas partículas con unos tamaños de partícula superiores al límite de clasificación;

moler las segundas partículas secas para reducir su tamaño a menos del límite de clasificación; y

combinar las segundas partículas molidas con las primeras partículas para formar la composición de guaifenesina.

12. Método según la reivindicación 11, donde la mezcla en condiciones de alto cizallamiento se realiza en un mezclador vertical de alto cizallamiento.

13. Método según la reivindicación 11, donde antes del secado, los aglomerados se muelen en húmedo en condiciones efectivas para reducir el tamaño de los aglomerados.

14. Método según la reivindicación 11, donde el secado se realiza a menos de 65ºC.

15. Método según la reivindicación 11, donde el secado se realiza en lecho fluidizado a menos de 65ºC y con un flujo de gas de fluidización de entre 36,8 m^{3} (1.300 pies cúbicos) y 142 m^{3} (5.000 pies cúbicos) por minuto.

16. Método según la reivindicación 11, donde el límite de clasificación es mayor o igual a 850 \mum.

17. Método según la reivindicación 11, donde el límite de clasificación es mayor o igual a 1,18 milímetros.

18. Método según la reivindicación 11, donde las segundas partículas secas se muelen en seco en un molino cónico.

19. Método según la reivindicación 11, en donde mediante análisis granulométrico, en base al peso total de las partículas de guaifenesina, entre un 10 y un 60 por ciento en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a 45 \mum e inferior a 150 \mum.

20. Método para hacer una composición de guaifenesina compresible que comprende:

mezclar una mezcla que comprende guaifenesina, un aglutinante, un solubilizante o un desintegrante y agua para formar aglomerados;

moler en húmedo los aglomerados;

secar los aglomerados molidos en húmedo para formar partículas secas;

clasificar las partículas secas en unas primeras partículas con un tamaño de partícula inferior o igual a un límite de clasificación seleccionado superior a 850 \mum y en unas segundas partículas con un tamaño de partícula superior al límite de clasificación;

moler en seco las segundas partículas secas para reducir su tamaño a menos del límite de clasificación; y

combinar las segundas partículas molidas con las primeras partículas para formar la composición de guaifenesina y en donde mediante análisis granulométrico, en base al peso total de la composición, menos de aproximadamente un 30 por ciento en peso de las partículas de la composición presentan un tamaño de partícula superior a aproximadamente 425 \mum, más de aproximadamente un 80 por ciento en peso de las partículas de la composición presentan un tamaño de partícula superior a aproximadamente 45 \mum y entre 10 y 60 por ciento en peso de las partículas de la composición presentan un tamaño de partícula de superior a 45 \mum e inferior a 150 \mum.

21. Método para hacer una forma de dosificación de guaifenesina que comprende comprimir una composición de guaifenesina, dicha composición comprende guaifenesina y un aglutinante y está en forma de partículas y donde mediante análisis granulométrico, en base al peso total de la composición, menos de aproximadamente un 30 por ciento en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a aproximadamente 425 \mum, más de aproximadamente un 80 por ciento en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a aproximadamente 45 \mum.

22. Método según la reivindicación 21, donde mediante análisis granulométrico, en base al peso total de la composición, entre un 10 y un 60 por ciento en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a 45 \mum e inferior a 150 \mum.

23. Método según la reivindicación 21, donde la composición de guaifenesina presenta una velocidad de flujo superior o igual a 6,5 gramos por segundo, medida sin vibración usando un medidor de flujo VanKel.

24. Método según la reivindicación 21, donde las formas de dosificación que se hacen comprimiendo la composición de guaifenesina con una fuerza de compresión inferior o igual a 1,5 toneladas presentan una dureza superior a 15,0 kilopondios.

25. Método según la reivindicación 21, donde las formas de dosificación que se hacen comprimiendo la composición de guaifenesina con una fuerza de compresión inferior o igual a 2,5 toneladas no presentan sustancialmente capsulación.

26. Método según la reivindicación 21, donde las formas de dosificación que se hacen comprimiendo la composición de guaifenesina con una fuerza de compresión de entre 0,5 y 2,5 toneladas presentan menos de 1,0% de friabilidad.

27. Método según la reivindicación 21, donde antes de la fase de compresión, la composición de guaifenesina se mezcla con uno o más ingredientes coactivos seleccionados de entre clorhidrato de seudoefedrina, bromhidrato de dextrometorfano, maleato de clorfeniramina y acetaminofeno.

28. Método para hacer una forma de dosificación de guaifenesina que comprende comprimir una composición de guaifenesina, dicha composición comprende guaifenesina, un aglutinante, un solubilizante, un deslizante y un lubricante y está en forma de partículas y donde mediante análisis granulométrico, en base al peso total de la composición, menos de aproximadamente un 30 por ciento en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a aproximadamente 425 \mum, más de aproximadamente un 80 por ciento en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a aproximadamente 45 \mum, y entre un 10 y un 60 por ciento en peso de las partículas presentan un tamaño de partícula superior a 45 \mum e inferior a 150 \mum, donde la composición presenta una velocidad de flujo superior o igual a 6,5 gramos por segundo, medida sin vibración mediante medidor de flujo VanKel, donde las formas de dosificación que se hacen comprimiendo la composición de guaifenesina con una fuerza de compresión inferior o igual a 1,5 toneladas presentan una dureza superior a 15,0 kilopondios, donde las formas de dosificación que se hacen comprimiendo la composición de guaifenesina con una fuerza de compresión inferior o igual a 2,5 toneladas no presentan sustancialmente capsulación y donde las formas de dosificación que se hacen comprimiendo la composición de guaifenesina con una fuerza de compresión de entre 0,5 y 2,5 toneladas presentan menos de 1,0% de friabilidad.