ES2582012T3 - Composiciones farmacéuticas de levetiracetam - Google Patents

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ES2582012T3 ES11196040.7T ES11196040T ES2582012T3 ES 2582012 T3 ES2582012 T3 ES 2582012T3 ES 11196040 T ES11196040 T ES 11196040T ES 2582012 T3 ES2582012 T3 ES 2582012T3
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levetiracetam
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Ali TÜRKYILMAZ
Ediz Yildirim
Yelda Erdem
Hakan Gürpinar
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Abstract

Una composición de comprimido farmacéutico de levetiracetam que comprende a. de un 4,0 a un 10,0 % (p/p) de croscarmelosa de sodio, b. de un 0,10 a un 5,0 % (p/p) de polivinilpirrolidona, c. de un 0,01 a un 3,0 % (p/p) de dióxido de silicio coloidal, d. de un 0,10 a un 2,0 % (p/p) de estearato de magnesio, e. de un 1,0 a un 10,0 % (p/p) de recubrimiento que comprende poli(alcohol vinílico) y goma xantana.

Description

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DESCRIPCION
Composiciones farmaceuticas de levetiracetam Campo tecnico de la invencion
La presente invencion se refiere a las composiciones de comprimidos farmaceuticos de levetiracetam. Ademas, la invencion se refiere al procedimiento para fabricar las composiciones y a su uso para el tratamiento de la epilepsia.
Antecedentes de la invencion
Levetiracetam es un antiepileptico disponible como comprimidos de liberacion inmediata y prolongada para administracion oral. El nombre qmmico de levetiracetam, un unico enantiomero, es
(-)-(S)-a-etil-2-oxo-1-pirrolidinacetamida y su estructura qmmica se muestra en la formula I.
MHz
■f &
Formula I
imagen1
Levetiracetam se comercializa bajo la marca comercial Keppra® y se administra por via oral en una dosis terapeutica de 250 mg, 500 mg, 750 mg y 1o0o mg.
Los comprimidos de Keppra contienen la cantidad autorizada de levetiracetam y los ingredientes inactivos contienen dioxido de silicio coloidal, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio, polietilenglicol, poli(alcohol vimlico), talco, dioxido de titanio y agentes colorantes.
En el caso de levetiracetam, son deseables formas de dosificacion alta de comprimidos, incluyendo dosis altas de levetiracetam, que, sin embargo, a menudo causan problemas, tales como mala compresibilidad, baja fluidez, adhesion y aglomeracion del ingrediente activo, siendo los problemas mas pronunciados con formas de dosificacion de alta concentracion (por ejemplo, comprimidos de 750, 1000 mg).
A fin de mantener el peso del comprimido en un intervalo bajo deseable, tal como, por ejemplo, en un intervalo de menos de aproximadamente 1500 mg, en vista de la situacion de que los comprimidos relativamente mas grandes son menos preferentes en terminos de cumplimiento por parte del paciente, se debe controlar la cantidad de excipientes. Por otro lado, los excipientes son normalmente necesarios para lograr propiedades tecnologicas satisfactorias. En el caso de levetiracetam, especialmente cuando se usa en dosis altas, el logro de un buen equilibrio de propiedades tecnologicas, en particular, fluidez y compresibilidad apropiadas, y propiedades de producto, en particular, comportamiento en disolucion, es problematico.
Se ha observado que la cantidad de levetiracetam en las formulaciones de comprimidos comprende generalmente aproximadamente un 85,0 % o mas del peso del comprimido total. Por lo tanto, para obtener formulaciones de comprimidos deseables de levetiracetam en formas de dosificacion apropiadas la cantidad de excipientes debe ser menor. Por otro lado, se observa que en la tecnica anterior se han usado cantidades altas de aglutinantes para superar los problemas de fluidez y compresibilidad.
Por consiguiente, una forma de dosificacion con caractensticas ffsicas apropiadas evita problemas futuros, tales como astillado o rotura durante el envasado y transporte y durante el volteo en la paila para recubrimiento con peffcula. Si un comprimido es demasiado friable, se astilla o rompe durante el envasado y transporte. Se observa en la tecnica anterior que, para incrementar la dureza y friabilidad de los comprimidos de levetiracetam, se incrementan la fuerza de compresion y la proporcion de aglutinante, pero se ha descubierto en cada caso que no se pudo producir de una manera practica un comprimido suficientemente duro y no friable.
Otro problema de la tecnica anterior es la formulacion de ingredientes activos altamente solubles, tales como levetiracetam, en formas de dosificacion alta. Los procedimientos de granulacion por via seca son diffcilmente aplicables en dicho caso, debido a que no es facil lograr una dureza adecuada, de esta manera, los comprimidos se vuelven friables y presentan malas caractensticas de union. Por lo tanto, el procesamiento del comprimido esta altamente influenciado por el ingrediente activo, levetiracetam. Por ejemplo, los procedimientos de granulacion por via seca o compresion directa son diffcilmente aplicables con este compuesto, debido a que no es facil lograr la dureza adecuada y los comprimidos resultantes son friables y presentan malas caractensticas de union y compresibilidad y, como resultado de estas malas propiedades, el comprimido puede volverse inestable durante el tiempo de conservacion. Por lo tanto, la granulacion de cualquier clase debe implicar un agente de granulacion por via humeda,
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tal como agua, pero el principio activo, levetiracetam, es higroscopico y, por ejemplo, es muy soluble en agua. Cuando se pulveriza demasiada agua, la combinacion se puede coagular y volverse muy pastosa. Entonces este material pastoso procede a granulos duros. Despues de la etapa de secado, estos granulos pueden pesar mucho y pueden ser muy duros, de modo que puede ser diffcil comprimirlos. Incluso si se usa un agente de granulacion por via humeda alternativo, tal como alcohol, y los granulos no se vuelven tan drasticamente pastosos como se observa con agua, el secado todavfa es un problema en tanto que la pasta permanece dura y pesada y no se puede comprimir en un peso de comprimido adecuado.
Por consiguiente, el procedimiento de granulacion por via humeda aplica mejores caractensticas de union a la formulacion, pero las etapas y el medio de granulacion se tienen que elegir cuidadosamente, asf como los excipientes usados para lograr las caractensticas ffsicas apropiadas del comprimido.
En la tecnica anterior, hay muchas patentes que incluyen formulaciones de levetiracetam, tales como el documento WO 2007/012439, que divulga una composicion farmaceutica que comprende levetiracetam y de un 2,0 a un 9,0 % en peso de disgregante, un 0,0 a un 3,0 % en peso de deslizante, un 0,5 a un 6,0 % en peso de aglutinante y un 0,0 a un
1,0 % en peso de lubricante, con respecto al peso total de la composicion farmaceutica, asf como un procedimiento para la preparacion de la misma. La presente solicitud de patente permanece en silencio acerca de los problemas de la tecnica anterior mencionados anteriormente y no se sugiere ninguna mejora para superar los problemas indicados.
Por lo tanto, existe una necesidad de mejorar las caractensticas farmacotecnicas y fisicoqmmicas, en relacion con la estabilidad durante el almacenamiento y el procedimiento para fabricar dichas composiciones de comprimidos farmaceuticos de levetiracetam de acuerdo con las formulaciones usadas actualmente.
Sumario de la invencion
Por lo tanto, el objeto principal de la presente invencion es proporcionar composiciones de comprimidos farmaceuticos mejoradas y novedosas de levetiracetam para su administracion oral que contengan una alta porcion de levetiracetam como ingrediente activo, que superen los problemas descritos anteriormente en la tecnica anterior y tengan ventajas aditivas frente a ellas.
Por consiguiente, otro objeto de la presente invencion es proporcionar una forma de dosificacion mejorada con caractensticas ffsicas apropiadas que tenga una dureza y friabilidad suficientes con tiempo de disgregacion, propiedades de lubricacion y propiedades de flujo satisfactorios.
Otro objeto de la presente invencion es obtener composiciones de comprimidos farmaceuticos estables de levetiracetam durante el tiempo de conservacion.
Otro objeto de la presente invencion es obtener mejores fluidez y compresibilidad de levetiracetam durante el procedimiento de fabricacion sin usar aglutinantes adicionales.
Un objeto adicional de la presente invencion es formular el ingrediente activo, altamente soluble, levetiracetam, en formas de dosificacion alta mediante el procedimiento de granulacion por via humeda.
Ademas, otro objeto de la presente invencion es proporcionar una formulacion de dosificacion solida para su administracion oral que contenga levetiracetam como ingrediente activo, en una concentracion alta, que se pueda preparar en formas de dosificacion de diferente concentracion ajustando proporcionalmente las cantidades de los excipientes y el ingrediente activo, proporcionando asf excelentes caractensticas farmacotecnicas y ffsicoqmmicas, en relacion con su estabilidad durante el almacenamiento, sin afectar al perfil de disolucion y biodisponibilidad del ingrediente activo.
Un aspecto adicional de la presente invencion es proporcionar un procedimiento, particularmente un procedimiento de granulacion por via humeda, para la preparacion de una formulacion de dosificacion solida estable que contenga una alta porcion de levetiracetam como ingrediente activo, mejorando asf las caractensticas farmacotecnicas y fisicoqmmicas de la composicion.
En un modo de realizacion preferente de acuerdo con la presente invencion, se obtiene dicha novedad con la composicion de comprimido farmaceutico de levetiracetam que comprende
a. croscarmelosa de sodio,
b. polivinilpirrolidona,
c. dioxido de silicio coloidal
d. estearato de magnesio
e. recubrimiento que comprende poli(alcohol vimlico) y goma xantana.
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De acuerdo con un modo de realizacion preferente de la presente invencion, la proporcion en peso de poli(alcohol vimlico) con respecto a goma xantana es de 100:1 a 1:100 (p/p).
De acuerdo con un modo de realizacion preferente de la presente invencion, el recubrimiento esta exento de hidroxipropilmetilcelulosa.
De acuerdo con un modo de realizacion preferente de la presente invencion, dicha composicion no comprende aglutinantes adicionales que se seleccionen del grupo que comprende polietilenglicoles, celulosa microcristalina, sacarosa, manitol y sorbitol y sus mezclas.
De acuerdo con un modo de realizacion preferente de la presente invencion, la cantidad de croscarmelosa de sodio es desde un 4,0 a un 10 %, preferentemente desde un 5,0 a un 8 %, mas preferentemente desde un 5,50 a un 7,0 % en peso de la composicion total.
De acuerdo con un modo de realizacion preferente de la presente invencion, la cantidad de polivinilpirrolidona es desde un 0,10 a un 5,0 %, preferentemente desde un 1,0 a un 3,0 % en peso de la composicion total.
De acuerdo con un modo de realizacion preferente de la presente invencion, la cantidad de dioxido de silicio coloidal es desde un 0,01 a un 3,0%, preferentemente desde un 0,10 a un 1,0%, mas preferentemente desde un 0,10 a un 0,50 % en peso de la composicion total.
De acuerdo con un modo de realizacion preferente de la presente invencion, la cantidad de estearato de magnesio es desde un 0,10 a un 2,0 %, preferentemente desde un 0,50 a un 1,0 % en peso de la composicion total.
De acuerdo con un modo de realizacion preferente de la presente invencion, la cantidad de levetiracetam es desde un
50.0 a un 95,0 %, preferentemente desde un 60,0 a un 95,0 % en peso de la composicion total.
De acuerdo con un modo de realizacion preferente de la presente invencion, la cantidad de recubrimiento es desde un
1.0 a un 10,0 %, preferentemente desde un 1,50 a un 5,0 %, mas preferentemente desde un 2,0 a un 3,0 % en peso de la composicion total.
De acuerdo con un modo de realizacion preferente de la presente invencion, el recubrimiento comprende adicionalmente lecitina, dioxido de titanio y agentes colorantes.
En un modo de realizacion preferente adicional de la presente invencion, la composicion de comprimido farmaceutico de levetiracetam comprende
a. de un 5,50 a un 7,0 % (p/p) de croscarmelosa de sodio,
b. de un 1,0 a un 3,0 % (p/p) de polivinilpirrolidona,
c. de un 0,10 a un 0,50 % (p/p) de dioxido de silicio coloidal,
d. de un 0,50 a un 1,0 % (p/p) de estearato de magnesio,
e. de un 2,0 a un 3,0 % (p/p) de recubrimiento que comprende poli(alcohol vimlico) y goma xantana, con respecto al peso total de la composicion.
De acuerdo con un modo de realizacion preferente de la presente invencion, la composicion se administra por via oral.
De acuerdo con un modo de realizacion preferente de la presente invencion, la dureza del comprimido esta entre 100 N y 300 N.
De acuerdo con un modo de realizacion preferente de la presente invencion, la friabilidad del comprimido es menos de un 1,0 %, preferentemente menos de un 0,50 %.
Otro modo de realizacion preferente de la presente invencion proporciona un procedimiento para preparar la composicion de comprimido farmaceutico de levetiracetam de acuerdo con la presente invencion, que comprende las siguientes etapas:
(a) cargar levetiracetam y croscarmelosa de sodio en un secador de lecho fluido,
(b) granular la mezcla con solucion de granulacion que comprende una mezcla de 44,0:56,0 % de alcohol
etflico:agua con polivinilpirrolidona en un secador de lecho fluido,
(c) moler los granulos y tamizar los granulos secos,
(d) mezclar dioxido de silicio coloidal y estearato de magnesio, y combinarlos,
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(e) comprimir la mezcla de combinacion para formar comprimidos,
(f) recubrir dichos comprimidos.
Las ventajas y modos de realizacion adicionales de la presente invencion seran evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada.
Descripcion detallada de la invencion
De acuerdo con la presente invencion, se proporciona la composicion de comprimido farmaceutico mejorada empleando excipientes farmaceuticamente aceptables adecuados y el recubrimiento que comprende poli(alcohol vimlico) y goma xantana, ademas, se obtienen propiedades farmacotecnicas y fisicoqmmicas adecuadas para la formulacion de comprimidos con granulacion por via humeda.
Las propiedades farmacotecnicas de los comprimidos farmaceuticos incluyen friabilidad, dureza y fluidez de los granulos. Algunos de los problemas que se experimentan al producir comprimidos que comprenden ingredientes activos de solubilidad alta en dosis altas son la friccion y el choque que muy a menudo provocan que los comprimidos se astillen o rompan.
La friabilidad de los comprimidos se define de acuerdo con la farmacopea EP, los comprimidos farmaceuticos deben tener una friabilidad que no supere el 1 %, con un mdice de Carr desde 1-25, preferentemente desde 1-15. La prueba de friabilidad esta estrechamente relacionada con la dureza de los comprimidos y esta disenada para evaluar la capacidad del comprimido para soportar la abrasion durante el envasado y la manipulacion.
La dureza de los comprimidos constituye otra propiedad farmacotecnica importante durante la fabricacion de comprimidos. La dureza de los comprimidos se asocia con varias propiedades de los comprimidos, incluyendo densidad y porosidad. La dureza se incrementa generalmente con el almacenamiento normal de los comprimidos, y depende de la forma, propiedades qmmicas, asf como la presion aplicada durante la compresion. Si un comprimido es demasiado duro, entonces puede que no se disgrege en el periodo de tiempo requerido para satisfacer las especificaciones de disolucion. Por el contrario, si un comprimido es demasiado blando, entonces puede que no pueda soportar la manipulacion durante el procesamiento posterior, tal como el recubrimiento o el envasado.
Otra propiedad importante significativa que determina la propiedad farmacotecnica de comprimidos es la propiedad de flujo o fluidez. La propiedad de flujo o fluidez es una caractenstica requerida a fin de producir comprimidos de un peso consistente y concentracion uniforme. Esto significa que es deseable una buena fluidez para la uniformidad de contenido y menos variacion de peso en los comprimidos finales. Ademas de esto, se requiere compresibilidad para formar una masa compacta, intacta y estable cuando se aplica presion. Se pueden obtener formulaciones farmaceuticas con caractensticas de compresibilidad y propiedad de flujo aceptables para granulos incorporando excipientes adecuados. La propiedad de flujo de los granulos de comprimidos se define por medio del termino conocido como "mdice de compresibilidad de Carr".
Ademas, otra propiedad de importancia significativa durante la evaluacion de los comprimidos es la disolucion de los comprimidos. La velocidad de disolucion del farmaco a partir de las partmulas primarias del comprimido constituye el factor importante en la absorcion del farmaco y para muchas formulaciones es la etapa limitante de la velocidad. Por lo tanto, la velocidad de disolucion es una indicacion de la disponibilidad del ingrediente activo a partir del comprimido, especialmente si esta recubierto.
Como ya se ha mencionado, levetiracetam tiene solubilidad alta y su tendencia se vuelve mas fuerte cuando se formula y mezcla con excipientes. Por lo tanto, la seleccion de los excipientes tiene una importancia en la presente invencion.
Se ha descubierto sorprendentemente que los objetos de la presente invencion mencionados anteriormente se logran empleando la composicion de comprimido farmaceutico de levetiracetam que comprende croscarmelosa de sodio, polivinilpirrolidona, dioxido de silicio coloidal, estearato de magnesio y un recubrimiento que comprende poli(alcohol vimlico), preferentemente parcialmente hidrolizado, y goma xantana.
Mas espedficamente, se ha descubierto que el recubrimiento que comprende poli(alcohol vimlico) y goma xantana mejora las propiedades farmacotecnicas de los comprimidos. Las propiedades de potenciador adhesivo y emulsionante de la goma xantana al combinarse con las propiedades del poli(alcohol vimlico), tal como la propiedad de barrera a humedad alta, tienen un efecto sinergico sobre la disolucion y la estabilidad de las composiciones de comprimidos de levetiracetam. Especialmente, cuando la proporcion en peso de poli(alcohol vimlico) con respecto a goma xantana es de 100:1 a 1:100 (p/p) se obtienen mejores resultados. De acuerdo con otro modo de realizacion de la presente invencion, el recubrimiento esta exento de hidroxipropilmetilcelulosa. El recubrimiento comprende adicionalmente lecitina, dioxido de titanio y agentes colorantes, tales como quinolina, colorantes FD&C, indigo carmm, amarillo anaranjado.
Ademas, otra propiedad de importancia significativa durante la evaluacion de los comprimidos es obtener mejor fluidez y compresibilidad de levetiracetam durante el procedimiento de fabricacion. Se ha proporcionado sin usar aglutinantes
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adicionales. La cantidad levetiracetam en formulaciones de comprimidos generalmente comprende aproximadamente un 85,0 % o mas del peso del comprimido total. Por lo tanto, para obtener formulaciones de comprimidos deseables de levetiracetam en formas de dosificacion apropiadas la cantidad de excipientes debe ser menor.
De acuerdo con un modo de realizacion de la presente invencion, se sometio a prueba la composicion de comprimido farmaceutico de la presente invencion para determinar su perfil de disolucion en 900 ml de agua a 37 °C usando un procedimiento de pala de la USP y levetiracetam se disuelve mas de un 85,0 % en 30 min, preferentemente se disuelve mas de un 85,0 % en 15 min.
Otro modo de realizacion de la presente invencion es el uso del procedimiento de granulacion por via humeda para la preparacion de composiciones de comprimidos farmaceuticos de levetiracetam, que comprende: cargar levetiracetam y croscarmelosa de sodio en el secador de lecho fluido, preparar la solucion de aglutinante disolviendo polivinilpirrolidona K-30 en una mezcla de alcohol etflico y agua purificada (44 %:56 %) durante 10 minutos, pulverizar la solucion de aglutinante sobre la mezcla en polvo a fin hacer la granulacion, secar el granulo hasta que se obtenga la perdida deseada en el valor de secado en el secador de lecho fluido con una temperatura de secado de 55 ± 2 °C, anadir dioxido de silicio coloidal a la mezcla de granulos y moler a traves de un tamiz de tamano 1,0 mm a velocidad alta, mezclar el granulo molido durante 15 min, anadir estearato de magnesio, mezclar durante 5 min, comprimir la mezcla de combinacion para formar comprimidos y recubrir dichos comprimidos.
La presente invencion se define adicionalmente por referencia a los siguientes ejemplos. Aunque el ejemplo no pretende limitar el alcance de la presente invencion, se debe considerar en vista de la descripcion detallada anteriormente. Sera evidente para los expertos en la tecnica que se pueden realizar muchas modificaciones, tanto en los materiales como en los procedimientos, sin apartarse del alcance de la invencion.
Ejemplo 1
La composicion de comprimido farmaceutico de levetiracetam que consiste en un 88,3 % (p/p) de levetiracetam, un 6,0 % (p/p) de croscarmelosa de sodio, un 1,78 % (p/p) de polivinilpirrolidona K-30 un 0,35 % de dioxido de silicio coloidal un 0,71 % (p/p) de estearato de magnesio,
un 2,86 % (p/p) de recubrimiento que comprende poli(alcohol vimlico) parcialmente hidrolizado, goma xantana, lecitina, dioxido de titanio y agentes colorantes,
con respecto al peso total del comprimido.
Ejemplo 2
La composicion farmaceutica de la presente invencion se sometio a prueba para determinar su perfil de disolucion (se usa el ejemplo 1, se someten a prueba 12 comprimidos y se registra su valor promedio) en 900 ml de agua a 37 °C usando un procedimiento de pala de la USP que gira a 50 rpm. Los resultados se muestran en la tabla 1.
Tabla 1
Tiempo (min)
Levetiracetam (%)
5
35
10
63
15
87
20
93
30
100
45
101
Ejemplo 3
La composicion farmaceutica del ejemplo 1 tambien se somete a prueba de acuerdo con su "compresibilidad de Carr", segun se muestra en la tabla 2. Los indices de fluidez habituales son el mdice de Carr. El incremento en la densidad aparente de un polvo esta relacionado con la cohesividad de un polvo. De modo que la medida de la densidad
aparente de un polvo es esencial para definir las caractensticas de flujo. El mdice de Carr da la orientacion de la fluidez del polvo. Es mas deseable un mdice de Carr mas bajo de excipientes para un flujo de polvo aceptable. A continuacion, se muestra la clasificacion del mdice de Carr y la fluidez del polvo (de acuerdo con la farmacopea europea 7.0);
Indice de Carr (mdice de compresibilidad)
(%) caracter de flujo
1-10
Excelente
11-15
Bueno
16-20
Normal
21-25
Pasable
26-31
Malo
32-37
Muy malo
>38
Muy, muy malo
5 Tabla 2
Ejemplo
1
Compresibilidad de Carr (%)
9,5

Claims (16)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Una composicion de comprimido farmaceutico de levetiracetam que comprende
    a. de un 4,0 a un 10,0 % (p/p) de croscarmelosa de sodio,
    b. de un 0,10 a un 5,0 % (p/p) de polivinilpirrolidona,
    c. de un 0,01 a un 3,0 % (p/p) de dioxido de silicio coloidal,
    d. de un 0,10 a un 2,0 % (p/p) de estearato de magnesio,
    e. de un 1,0 a un 10,0 % (p/p) de recubrimiento que comprende poli(alcohol vimlico) y goma xantana.
  2. 2. La composicion de comprimido farmaceutico de levetiracetam de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la proporcion en peso de poli(alcohol vimlico) con respecto a goma xantana es de 100:1 a 1:100 (p/p).
  3. 3. La composicion de comprimido farmaceutico de levetiracetam de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, en la que el recubrimiento esta exento de hidroxipropilmetilcelulosa.
  4. 4. La composicion de comprimido farmaceutico de levetiracetam de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 3, en la
    que dicha composicion no comprende aglutinantes adicionales que se seleccionan del grupo que comprende
    polietilenglicoles, celulosa microcristalina, sacarosa, manitol y sorbitol y sus mezclas.
  5. 5. La composicion de comprimido farmaceutico de levetiracetam de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en la
    que la cantidad de croscarmelosa de sodio es desde un 5,0 a un 8,0 %, preferentemente desde un 5,50 a un 7,0 % en
    peso de la composicion total.
  6. 6. La composicion de comprimido farmaceutico de levetiracetam de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en la que la cantidad de polivinilpirrolidona es desde un 1,0 a un 3,0 % en peso de la composicion total.
  7. 7. La composicion de comprimido farmaceutico de levetiracetam de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en la que la cantidad de dioxido de silicio coloidal es desde un 0,10 a un 1,0 %, mas preferentemente desde un 0,10 a un 0,50 % en peso de la composicion total.
  8. 8. La composicion de comprimido farmaceutico de levetiracetam de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en la que la cantidad de estearato de magnesio es desde un 0,50 a un 1,0 % en peso de la composicion total.
  9. 9. La composicion de comprimido farmaceutico de levetiracetam de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, en la que la cantidad de levetiracetam es desde un 50,0 a un 95,0 %, preferentemente desde un 60,0 a un 95,0 % en peso de la composicion total.
  10. 10. La composicion de comprimido farmaceutico de levetiracetam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la cantidad de recubrimiento es desde un 1,50 a un 5,0 %, mas preferentemente desde un 2,0 a un 3,0 % en peso de la composicion total.
  11. 11. La composicion de comprimido farmaceutico de levetiracetam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el recubrimiento comprende adicionalmente lecitina, dioxido de titanio y agentes colorantes.
  12. 12. La composicion de comprimido farmaceutico de levetiracetam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende
    a. de un 5,50 a un 7,0 % (p/p) de croscarmelosa de sodio,
    b. de un 1,0 a un 3,0 % (p/p) de polivinilpirrolidona,
    c. de un 0,10 a un 0,50 % (p/p) de dioxido de silicio coloidal,
    d. de un 0,50 a un 1,0 % (p/p) de estearato de magnesio,
    e. de un 2,0 a un 3,0 % (p/p) de recubrimiento que comprende poli(alcohol vimlico) y goma xantana, con respecto al peso total de la composicion.
  13. 13. La composicion de comprimido farmaceutico de levetiracetam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la composicion se administra por via oral.
  14. 14. La composicion de comprimido farmaceutico de levetiracetam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la dureza del comprimido esta entre 100 N y 300 N.
    10
  15. 15. La composicion de comprimido farmaceutico de levetiracetam de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la friabilidad del comprimido es menos de un 1,0 %, preferentemente es menos de un 0,50 %.
  16. 16. Un procedimiento de granulacion por via humeda para preparar la composicion de comprimido farmaceutico de levetiracetam de cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que comprende las siguientes etapas:
    (a) cargar levetiracetam y croscarmelosa de sodio en un secador de lecho fluido,
    (b) granular la mezcla con solucion de granulacion que comprende una mezcla de 44,0:56,0 % de alcohol etflico:agua con polivinilpirrolidona en un secador de lecho fluido,
    (c) moler los granulos y tamizar los granulos secos,
    (d) mezclar dioxido de silicio coloidal y estearato de magnesio, y combinarlos,
    (e) comprimir la mezcla de combinacion para formar comprimidos,
    (f) recubrir dichos comprimidos.
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