ES2258171T3 - Composiciones farmaceuticas de agonista parcial de 5ht4. - Google Patents
Composiciones farmaceuticas de agonista parcial de 5ht4.Info
- Publication number
- ES2258171T3 ES2258171T3 ES02796711T ES02796711T ES2258171T3 ES 2258171 T3 ES2258171 T3 ES 2258171T3 ES 02796711 T ES02796711 T ES 02796711T ES 02796711 T ES02796711 T ES 02796711T ES 2258171 T3 ES2258171 T3 ES 2258171T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- composition according
- tegaserod
- mixture
- procedure
- weight
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
- A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Una composición farmacéutica sólida para administración oral que comprende tegaserod en forma de base o sal en una cantidad de hasta 10% en peso, un diluyente en una cantidad de 70 a 90% en peso, un desintegrante en una cantidad de menos de 15% en peso, y en donde las cantidades en peso se basan en el peso total de la composición.
Description
Composiciones farmacéuticas de agonista parcial
de 5HT_{4}.
La presente invención se refiere a composiciones
farmacéuticas para administrar tegaserod y a procedimientos para
fabricar tales composiciones.
El tegaserod
(3-(5-metoxi-1H-indol-3-ilmetilen)-N-pentilcarbazimidamida)
y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo se conocen de EP
505322 y bajo las marcas comerciales ZELMAC y ZELNORM. La Solicitud
PCT publicada WO 00/10526 describe composiciones, por ejemplo
composiciones farmacéuticas orales sólidas, de tegaserod y el uso en
la incontinencia anal.
A pesar de los méritos de las composiciones
mencionadas anteriormente, sigue existiendo una necesidad de
composiciones más económicas y estables que puedan formularse
eficazmente.
En un aspecto esta invención proporciona una
composición farmacéutica sólida para administración oral que
comprende
tegaserod en forma de base o sal en una cantidad
de hasta 10% en peso,
un diluyente en una cantidad de 70 a 90% en peso,
y
un desintegrante en una cantidad de menos de 15%
en peso,
en donde las cantidades en peso se basan en el
peso total de la composición.
Se entiende que el término "desintegrante"
significa una substancia o mezcla de substancias que facilita la
desintegración de la composición después de la administración para
que el ingrediente activo se libere de la composición tan
eficazmente como sea posible para permitir su disolución rápida
(véase, por ejemplo, "Remington's Pharmaceutical Science" 18ª
edición (1990), "The Theory and Practicle of Industrial
Pharmacy" Lachman y otros, Lea & Febiger (1970)).
El agente activo usado en las composiciones de
acuerdo con la presente invención es tegaserod, un agente activo
serotonérgico que actúa sobre el sistema gastrointestinal como
agonista parcial del receptor 5-HT_{4}. Es
escasamente soluble y sensible a los ácidos. El agente activo está
preferiblemente en forma de sal, por ejemplo hidrogenomaleato o
hidrocloruro, o en forma libre.
Los agonistas parciales del receptor
5-HT_{4} son útiles para la prevención y el
tratamiento de trastornos de la movilidad gastrointestinal, por
ejemplo el síndrome del intestino irritable (IBS), la enfermedad del
reflujo gastroesofágico (GERD), la dispepsia funcional (FD), el
íleo postoperatorio (POI), la gastroporesis diabética y la
constipación crónica.
El tegaserod es un agonista parcial de
5-HT_{4} de fórmula
o una forma de sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo la sal de
hidrogenomaleato (en lo sucesivo aquí "hml"). El tagaserod
tiene una solubilidad de aproximadamente 0,02% a 25ºC en agua y es
sensible a los ácidos. Se ha encontrado que pueden producirse
composiciones del mismo que proporcionan buena disolución incluso en
el
estómago.
En una modalidad, la composición de la invención
comprende menos de 15%, por ejemplo menos de 14%, preferiblemente
12% o menos, por ejemplo aproximadamente 10% o menos, por ejemplo de
5 a 10%, de desintegrante basado en el peso total de la composición.
Se ha observado que el uso de tal contenido bajo de desintegrante
mejora la velocidad de disolución.
El diluyente puede comprender lactosa, manitol,
sacarosa, sulfato cálcico, fosfato cálcico o celulosa
microcristalina (MCC USP (AvicelTM PH-102, FMC
Corp.). El diluyente puede estar presente en una cantidad de 50 a
90%, preferiblemente de 70 a 90%, más preferiblemente de 65 a 85%.
Preferiblemente, el diluyente es lactosa, más preferiblemente como
monohidrato de \alpha-lactosa y/o como material
amorfo (Spray dried lactoseTM, Formost Corp.).
Como desintegrante, la composición de la presente
invención puede comprender:
- crospovidona (por ejemplo con un peso molecular
> 10^{6} daltons), por ejemplo Polyplasdone XL®, Kollidon CL®,
Polyplasdone XL-10®,
- almidón pregelatinizado (por ejemplo con PM
30000-120000 daltons), por ejemplo, starch 1500™
(Colorcon UK).
Preferiblemente, el desintegrante es crospovidona
que preferiblemente es insoluble en agua. Idealmente, el
desintegrante exhibe rápidamente alta capilaridad o capacidad de
hidratación pronunciada con la tendencia a formación de gel.
El tamaño de partícula del desintegrante puede
ser de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 micrómetros. Una
distribución del tamaño de partícula preferida es de 10 a 400, por
ejemplo menos de 400 micrómetros, por ejemplo, para Polyplasdone
XL®, menos de 80 micrómetros, por ejemplo, menos de 74 micrómetros,
para, por ejemplo, Polyplasdone XL-10®,
aproximadamente 50% mayor que 50 micrómetros y un máximo de 1% mayor
que 250 micrómetros de tamaño para, por ejemplo, Kollidon CL®. Una
crospovidona preferida es Polyplasdone XL®, por ejemplo con una
densidad de aproximadamente 0,213 g/cm^{3} (aparente) o 0,273
g/cm^{3} (vibración).
El contenido de crospovidona preferido de la
composición es de aproximadamente 8% a aproximadamente 14%, lo más
preferiblemente de aproximadamente 9% a aproximadamente 12%, en
peso.
La composición de la presente invención puede
comprender además un deslizante, por ejemplo dióxido de silicio
coloidal (Aerosil, Degussa). Puede usarse de aproximadamente 0,05% a
aproximadamente 1% en peso de deslizante, por ejemplo
aproximadamente 0,1% de Aerosil o similar.
La composición puede comprender además uno o más
lubricantes, por ejemplo, en una cantidad dentro del intervalo de 3
a 8%, por ejemplo de 5 a 7%, en peso de la composición.
Ejemplos de tales lubricantes incluyen:
- estearato magnésico (Faci),
- benzoato sódico
- gliceril-mono-ácido graso, por
ejemplo que tiene un peso molecular de 200 a 800 daltons, por
ejemplo monoestearato de glicerilo (por ejemplo, Danisco, Reino
Unido),
- behenato de glicerilo (por ejemplo,
CompritolATO888™, Gattefossé France)
- éster palmitoesteárico de glicerilo (por
ejemplo, Precirol™, Gattefossé France)
- polioxietilenglicol (PEG, BASF)
- aceite de semillas de algodón hidrogenado
(Lubitrab, Edward Mendell Co Inc),
- aceite de semillas de ricino (Cutina HR,
Henkel)
En una modalidad preferida el lubricante es
behenato de glicerilo. Se ha observado que el uso de behenato de
glicerilo mejora las propiedades de lubricación, evita la adhesión
de las tabletas y ayuda a estabilizar la composición. Además, no
existe un impacto o es insignificante sobre la velocidad de
disolución in vitro del tegaserod y la desintegración de
tabletas de la composición. Preferiblemente, la cantidad de behenato
de glicerilo usada es aproximadamente 6% en peso.
El behenato de glicerilo comprende típicamente
mezclas de behenato de glicerilo y dibehenato de glicerilo. Para
los propósitos de la presente descripción el término "behenato de
glicerilo" se usa para indicar mezclas de behenato de glicerilo y
dibehenato de glicerilo y también cada componente separadamente, es
decir behenato de glicerilo o dibehenato de glicerilo; por ejemplo
de acuerdo con la nomenclatura usada en la monografía
USP24/NF19.
La composición de la invención puede comprender
uno o más aglutinantes, por ejemplo en una cantidad en el intervalo
de 1 a 10%, por ejemplo de 2 a 8%, por ejemplo aproximadamente 5% en
peso. Particularmente, pueden usarse los siguientes
aglutinantes:
- hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC2910,
Pharmacoat603TM, Shin-Etsu Chemical Co Ltd)
- copolividona (KollidonTM VA64, BASF)
- almidón de patata, almidón de trigo, almidón de
maíz, por ejemplo, que tiene un peso molecular de 30000 a
120000,
o una mezcla de los mismos. Preferiblemente, de
aproximadamente 1% a aproximadamente 10%, por ejemplo de
aproximadamente 4% a aproximadamente 6%, en peso de
hidroxipropilmetilcelulosa se usa como aglutinante. De acuerdo con
la invención, se ha observado que la presencia de
hidroxipropilmetilcelulosa mejora la disolución de tegaserod incluso
en presencia de una baja cantidad de desintegrante.
Otros excipientes convencionales que pueden estar
presentes opcionalmente en la composición de la invención incluyen
conservantes, estabilizantes, antiadherentes o acondicionantes del
flujo o deslizantes silíceos, por ejemplo dióxido de silicio (por
ejemplo Syloid®, Aerosil®), así como colores FD&C tales como
óxidos férricos.
Otros excipientes descritos en la literatura,
como por ejemplo en Fiedler's "Lexicon der Hilfstoffe", 4ª
Edición, ECV Aulendorf 1996 y "Handbook of Pharmaceutical
Excipients" Wade y Weller Ed.(1994), pueden usarse en las
composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención.
Una composición preferida de la invención puede
comprender de aproximadamente 0,5 a 15% en peso de tegaserod; menos
de 15% en peso de desintegrante, por ejemplo crospovidona; de 3 a 7%
en peso de lubricante, por ejemplo behenato de glicerilo; de 50 a
90% en peso de diluyente, por ejemplo lactosa; de 0,1% a 1% en peso
de deslizante y opcionalmente de 1% a 10% de aglutinante, por
ejemplo hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC).
Las composiciones de esta invención pueden estar
libres o substancialmente libres de tensioactivo.
En un aspecto adicional la presente invención
proporciona una composición oral, por ejemplo una tableta, que
comprende el agente activo tegaserod.
Las dosificaciones diarias requeridas para poner
en práctica el método de la presente invención variarán dependiendo
de, por ejemplo, el modo de administración y la gravedad del estado
que ha de tratarse. Una dosis diaria indicada está en el intervalo
de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg, por ejemplo de 2 a 24
mg, de agente activo para uso oral, convenientemente administrado de
una vez o en dosificaciones divididas.
En una modalidad la presente invención
proporciona una tableta de conformación redonda con un diámetro de
6 a 10 mm, preferiblemente 7 mm.
En un aspecto adicional la presente invención
proporciona un procedimiento para la producción de las composiciones
de la invención. Las composiciones de la invención pueden prepararse
tratando el agente activo con excipientes. La composición de la
invención puede formarse como tabletas mediante procedimientos que
implican granulación, especialmente bajo condiciones secas.
Ventajosamente, la composición de la invención puede formarse como
tabletas mediante compresión directa. Se contemplan los siguientes
procedimientos A, B y C.
Procedimiento
A
La composición de la invención puede
obtenerse
- (i)
- preparando una mezcla de tegaserod, diluyente y lubricante,
- (ii)
- tamizando la mezcla
- (iii)
- añadiendo el desintegrante, el deslizante, el lubricante y opcionalmente el aglutinante y combinando la mezcla tamizada de la etapa (ii) y
- (iv)
- formando tabletas mediante compresión directa.
Parte del lubricante puede añadirse en la mezcla
de la etapa (i), el resto en la mezcla final de la etapa (iii) o la
cantidad total de lubricante puede añadirse en la mezcla final de la
etapa (iii).
Las combinaciones en polvo resultantes de la
etapa (iii) se comprimen en una prensa de troquel simple (Korsh
EKO), una prensa giratoria de 6 estaciones (Korsh PH106), una prensa
giratoria de 17 estaciones (Korsh PH 230) o una prensa giratoria de
43 estaciones (Fette PT2090).
Todos los componentes pueden mezclarse entre sí,
tamizarse y mezclarse de nuevo. Las tabletas se forman a
continuación mediante compresión directa.
Procedimiento
B
La composición de la invención puede
obtenerse
- (i)
- preparando una mezcla de tegaserod y diluyente,
- (ii)
- tamizando la mezcla
- (iii)
- añadiendo el desintegrante, el deslizante y opcionalmente el aglutinante y combinando la mezcla tamizada de la etapa (ii), y
- (iv)
- añadiendo el lubricante mediante lubricación por pulverización cuando se forman las tabletas mediante compresión directa.
Una prensa giratoria de 43 estaciones (Fette PT
2090) con un sistema de pulverización de estearato magnésico puede
usarse convenientemente para llevar a cabo la etapa (iv).
Los componentes pueden mezclarse entre sí,
tamizarse y mezclarse de nuevo. El lubricante se añade mediante
lubricación por pulverización cuando las tabletas se forman mediante
compresión directa.
Procedimiento
C
En otra modalidad, las composiciones de la
invención pueden obtenerse
- (i)
- preparando una mezcla de tegaserod, diluyente, desintegrante, deslizante y opcionalmente aglutinante,
- (ii)
- compactando la mezcla de la etapa (i) mediante compactación con rodillo,
- (iii)
- moliendo la mezcla de la etapa (ii), y
- (iv)
- formando tabletas mediante compresión o añadiendo el lubricante mediante lubricación por pulverización cuando se forman tabletas mediante compresión.
Las tabletas pueden formarse comprimiendo el
polvo resultante en una prensa de troquel simple (Korsh EKO), una
prensa giratoria de 6 estaciones (Korsh PH106), una prensa giratoria
de 17 estaciones (Korsh PH230), una prensa giratoria de 43
estaciones (Fette PT2090) o una prensa giratoria de 43 estaciones
(Fette PT2090) con el sistema de pulverización de estearato
magnésico.
Lo siguiente es una descripción a modo de ejemplo
solo de composiciones y procedimientos de la invención.
Se prepara una tableta de 6 mg usando el método
de compresión directa.
| Componente | Cantidad (tableta de 125 mg) p/p |
| Maleato de tegaserod | 6,65 |
| Lactosa secada por pulverización | 82,85 |
| Crospovidona | 6,00 |
| Aerosil | 0,50 |
| Behenato de glicerilo | 4,00 |
Se forma una combinación mezclando maleato de
tegaserod, lactosa, crospovidona, Aerosil y behenato de glicerilo.
Esta combinación se tamiza y la mezcla se combina de nuevo. Las
combinaciones de polvo resultantes se comprimen usando una prensa
giratoria de 17 estaciones (Korsh PH 230) equipada con troqueles
superiores redondos de 7 mm.
Se prepara una tableta de 6 mg usando el método
de compresión directa
| Componente | Cantidad (tableta de 125 mg) % p/p |
| Maleato de tegaserod | 6,65 |
| Lactosa secada por pulverización | 72,25 |
| Hidroxipropilmetilcelulosa | 5 |
| Crospovidona | 10,00 |
| Aerosil | 0,10 |
| Behenato de glicerilo | 6,00 |
Se forma una precombinación mezclando maleato de
tegaserod, hidroxipropilmetilcelulosa, una parte de behenato de
glicerilo y una parte de lactosa. Esta precombinación se mezcla con
los excipientes restantes excepto el behenato de glicerilo. Esta
combinación se lubrica con la parte restante de behenato de
glicerilo.
La combinación final se comprime usando una
prensa giratoria (Korsh PH 343 o Fette PT2090) equipada con
troqueles superiores redondos de 7 mm.
Se prepara una tableta de 6 mg usando el método
de compresión directa con lubricación por pulverización in
situ.
| Componente | Cantidad (tableta de 125 mg) % p/p |
| Maleato de tegaserod | 6,65 |
| Lactosa secada por pulverización | 84,85 |
| HPMC | 3,00 |
| Crospovidona | 5,00 |
| Aerosil | 0,50 |
| Estearato magnésico | < 0,3 |
Se forma una combinación mezclando maleato de
tegaserod, lactosa, crospovidona, Aerosil y Compritol. Esta
combinación y la mezcla se combinan de nuevo. El lubricante
estearato magnésico se añade mediante lubricación por pulverización.
Las combinaciones en polvo resultante se comprimen usando una prensa
giratoria de 43 estaciones (Fette PT 2090) equipada con troqueles
superiores redondos de 7 mm.
Se prepara una tableta de 6 mg usando
compactación con rodillo
| Componente | Cantidad (tableta de 125 mg) % p/p |
| Maleato de tegaserod | 6,65 |
| Lactosa secada por pulverización | 76,85 |
| Crospovidona | 10,00 |
| Aerosil | 0,50 |
| Behenato de glicerilo | 6,00 |
Las composiciones se preparan mezclando maleato
de tegaserod, lactosa, crospovidona, Aerosil y behenato de
glicerilo. La mezcla se compacta mediante compactación con rodillo y
se muele. Las tabletas se forman mediante compresión.
La presente invención proporciona así una
composición farmacéutica oral sólida que comprende un agonista
parcial de receptor 5-HT_{4} y una cantidad de
desintegrante inferior que la usada hasta ahora.
Ejemplo
Comparativo
Las composiciones de la presente invención tienen
típicamente las siguientes ventajas en comparación con las
composiciones descritas en WO 00/10526:
A - Las tabletas fabricadas de acuerdo con la
presente invención son menos higroscópicas que las tabletas
fabricadas de acuerdo con WO 00/10526 (procedimiento de granulación
en húmedo):
Se fabrican tabletas (6 mg de tegaserod) como se
describe en el Ejemplo 2 anteriormente y también como se describe
en el Ejemplo 3 de WO 00/10526. Las tabletas de ambas partidas se
exponen a una atmósfera de 60% de humedad relativa a 25ºC durante
un período de 72 horas. El incremento de peso de las tabletas se
mide y se calcula el incremento de porcentaje de peso debido a la
absorción de vapor de agua. Los resultados obtenidos se dan
posteriormente.
| Tipo de tableta | Captación de agua en % en peso después de la |
| exposición de tabletas de 6 mg no protegidas a | |
| 25ºC/60% de h.r. durante 72 horas | |
| Ejemplo 2 de la presente invención: compresión directa | aproximadamente 2% |
| Ejemplo 3 de WO 00/10526 (granulación en húmedo) | aproximadamente 5% |
B - Las tabletas fabricadas de acuerdo con la
presente invención (por ejemplo, ejemplo 2: compresión directa)
tienen perfiles de disolución de tegaserod similares a tabletas
fabricadas con WO 00/10526 (procedimiento de granulación en
húmedo):
Tabletas (6 mg de tegaserod) preparadas de
acuerdo con el Ejemplo 2 de la presente solicitud y de acuerdo con
el Ejemplo 3 de WO 00/10526 se suspenden en partes alícuotas de 900
ml de tampones acuosos a diversos pHs, y en agua corriente, con
agitación mediante una paleta giratoria (50 rpm). El porcentaje de
disolución de tagaserod, después del tratamiento de la suspensión
durante 30 minutos, se calcula para cada tipo de tableta, para cada
régimen de tratamiento. Los resultados obtenidos se dan
posteriormente.
| tableta de 6 mg; porcentaje de tegaserod disuelto después de 30 minutos (álabe giratorio, 50 rpm) | ||||
| Tipo de tableta | Tampón USP | Tampón USP | Tampón USP | agua |
| pH 4,5 (900 ml) | pH 6,5 (900 ml) | pH 7,5 (900 ml) | (500 ml) | |
| Ejemplo 2 de la presente invención: | 19,4 | 94,8 | 91,6 | 96,4 |
| compresión directa | ||||
| Ejemplo 3 de WO 00/10526 | 19,9 | 98,1 | 95,7 | 99,0 |
C - Los procedimientos de fabricación descritos
en la presente invención son más simples, más cortos y más
económicos que el procedimiento descrito en WO 00/10526 (granulación
en húmedo).
La invención proporciona composiciones de
tegaserod con menos componentes que las conocidas hasta ahora y un
procedimiento en seco simple sin granulación. Las formulaciones de
la presente invención son menos higroscópicas, vencen los problemas
de adhesión y proporcionan una disolución completa o
substancialmente completa en menos de 30 minutos.
Claims (19)
1. Una composición farmacéutica sólida para
administración oral que comprende
- tegaserod en forma de base o sal en una cantidad de hasta 10% en peso,
- un diluyente en una cantidad de 70 a 90% en peso,
- un desintegrante en una cantidad de menos de 15% en peso, y
en donde las cantidades en peso se
basan en el peso total de la
composición.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el tegaserod está en la forma de la sal
de maleato.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, que comprende además un deslizante.
4. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, que comprende además un lubricante.
5. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, que comprende además un aglutinante.
6. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en la que el diluyente se selecciona del
grupo que consiste en lactosa, manitol, sacarosa, fosfato cálcico o
celulosa microcristalina.
7. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en la que el diluyente es lactosa.
8. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en la que el desintegrante está presente
en una cantidad de 12% en peso o menos basado en el peso total de la
composición.
9. Una composición de acuerdo con cualquier
reivindicación precedente, en la que el desintegrante es
crospovidona.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 9, en la que el lubricante
está presente en una cantidad de 3 a 7% basado en el peso total de
la composición.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 10, en la que el lubricante
es monoestearato de glicerol o behenato de glicerol.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 3 a 11, en la que el deslizante
es dióxido de silicio coloidal.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 3 a 12, en la que el aglutinante
es hidroxipropilmetilcelulosa.
14. Un procedimiento para la producción de una
composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente,
procedimiento que se lleva a cabo bajo condiciones substancialmente
secas usando granulación.
15. Un procedimiento para la producción de una
composición de acuerdo con cualquier reivindicación precedente,
procedimiento que comprende:
(i) preparar una mezcla de tegaserod, diluyente y
lubricante,
(ii) tamizar la mezcla,
(iii) añadir el desintegrante, el deslizante, el
lubricante y opcionalmente el aglutinante y combinar la mezcla
tamizada de la etapa (ii), y
(iv) formar tabletas mediante compresión
directa.
16. Un procedimiento para la producción de una
composición de acuerdo con la reivindicación 15, en el que los
componentes se mezclan con tegaserod, se tamizan y se mezclan de
nuevo antes de formar las tabletas.
17. Un procedimiento para la producción de una
composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
13, procedimiento que comprende:
(i) preparar una mezcla de tegaserod y
diluyente,
(ii) tamizar la mezcla,
(iii) añadir el desintegrante, el deslizante y
opcionalmente el aglutinante y combinar la mezcla tamizada de la
etapa (ii),
(iv) añadir el lubricante mediante lubricación
por pulverización cuando se forman las tabletas mediante compresión
directa.
18. Un procedimiento para la producción de una
composición de acuerdo con la reivindicación 17, en el que todos
los componentes se mezclan con tegaserod, se tamizan y se mezclan de
nuevo antes de formar las tabletas.
19. Un procedimiento para la producción de una
composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
13, procedimiento que comprende:
(i) preparar una mezcla de tegaserod, diluyente,
desintegrante, deslizante y opcionalmente aglutinante,
(ii) compactar la mezcla de la etapa (i) mediante
compactación con rodillo,
(iii) moler la mezcla de la etapa (ii), y
(iv) formar tabletas mediante compresión.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP01403339 | 2001-12-21 | ||
| EP01403339A EP1321142A1 (en) | 2001-12-21 | 2001-12-21 | Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2258171T3 true ES2258171T3 (es) | 2006-08-16 |
Family
ID=8183045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02796711T Expired - Lifetime ES2258171T3 (es) | 2001-12-21 | 2002-12-20 | Composiciones farmaceuticas de agonista parcial de 5ht4. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20050106236A1 (es) |
| EP (2) | EP1321142A1 (es) |
| JP (1) | JP4718776B2 (es) |
| KR (1) | KR100980144B1 (es) |
| CN (1) | CN100464749C (es) |
| AR (1) | AR037937A1 (es) |
| AT (1) | ATE320807T1 (es) |
| AU (1) | AU2002361198B2 (es) |
| BR (1) | BR0215148A (es) |
| CA (1) | CA2470668C (es) |
| CO (1) | CO5640102A2 (es) |
| CY (1) | CY1105559T1 (es) |
| DE (1) | DE60210139T2 (es) |
| DK (1) | DK1458377T3 (es) |
| EC (1) | ECSP105163A (es) |
| EG (1) | EG24194A (es) |
| ES (1) | ES2258171T3 (es) |
| HU (1) | HU226589B1 (es) |
| IL (2) | IL162451A0 (es) |
| MX (1) | MXPA04006157A (es) |
| MY (1) | MY139546A (es) |
| NO (1) | NO20042779L (es) |
| NZ (1) | NZ533585A (es) |
| PE (1) | PE20030872A1 (es) |
| PL (1) | PL369509A1 (es) |
| PT (1) | PT1458377E (es) |
| RU (1) | RU2322978C2 (es) |
| SI (1) | SI1458377T1 (es) |
| TW (1) | TWI260221B (es) |
| WO (1) | WO2003053432A1 (es) |
| ZA (1) | ZA200404467B (es) |
Families Citing this family (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU228179B1 (en) * | 1998-08-21 | 2013-01-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical, oral compositions containing 5-ht4 agonists or antagonists as active agent |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| DE602004028678D1 (de) | 2003-01-28 | 2010-09-23 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Zusammensetzungen zur Behandlung von Magen-Darm-Störungen |
| US20050119328A1 (en) * | 2003-03-25 | 2005-06-02 | Hetero Drugs Limited | Novel crysalline forms of tegaserod maleate |
| WO2004104577A2 (en) * | 2003-05-21 | 2004-12-02 | Bayer Healthcare Ag | Diagnostics and therapeutics for diseases associated with 5-hydroxytryptamine (serotonin) receptor 4 (5-ht4) |
| MY137386A (en) * | 2003-07-24 | 2009-01-30 | Novartis Ag | Stable modifications of tegaserod hydrogen maleate |
| SG146608A1 (en) | 2003-09-12 | 2008-10-30 | Amgen Inc Dw Us | Rapid dissolution formulation of a calcium receptor-active compound |
| EP1594493A2 (en) * | 2003-12-16 | 2005-11-16 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of tegaserod base and salts thereof |
| CZ298399B6 (cs) * | 2005-05-02 | 2007-09-19 | Zentiva, A. S. | Zpusob prípravy 2-[(5-methoxy-1 H-indol-3-yl) methylen]-N-pentylkarbazimidamidu (tegaserodu) |
| US20070259052A1 (en) | 2006-05-05 | 2007-11-08 | Shire International Licensing B.V. | Assay for lanthanum hydroxycarbonate |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| WO2008151257A2 (en) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2009149279A2 (en) | 2008-06-04 | 2009-12-10 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010009319A2 (en) | 2008-07-16 | 2010-01-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2018129556A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| PL2384318T3 (pl) | 2008-12-31 | 2018-04-30 | Ardelyx, Inc. | Związki i sposoby inhibicji mediowanego przez NHE antyportu w leczeniu zaburzeń związanych z retencją płynów lub nadmiarem soli i chorób przewodu pokarmowego |
| EP2887964B1 (en) | 2012-08-21 | 2019-07-03 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| US10376481B2 (en) | 2012-08-21 | 2019-08-13 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting NHE-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| EP2968439A2 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
| JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
| RS58969B1 (sr) | 2013-04-12 | 2019-08-30 | Ardelyx Inc | Jedinjenja koja se vezuju za nhe3 i postupci za inhibiranje transporta fosfata |
| CN104922083B (zh) * | 2015-04-15 | 2017-12-22 | 湖南尔康湘药制药有限公司 | 磺胺嘧啶片及其制备方法 |
| WO2017064538A1 (en) * | 2015-10-16 | 2017-04-20 | Nobel Ilac Sanayii Ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical compositions of nilotinib hydrochloride |
| JP7292207B2 (ja) | 2017-01-09 | 2023-06-16 | アルデリックス， インコーポレイテッド | 消化管障害を処置するために有用な化合物 |
| WO2018129557A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Ardelyx, Inc. | Inhibitors of nhe-mediated antiport |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0820586A (ja) * | 1994-07-05 | 1996-01-23 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途 |
| IL117438A (en) * | 1995-03-16 | 2001-12-23 | Lilly Co Eli | Indazolecarboxamides, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| JPH09194374A (ja) * | 1995-11-14 | 1997-07-29 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 消化器疾患治療剤 |
| ATE220543T1 (de) * | 1996-04-23 | 2002-08-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Rasch-freisetzende ph-unabhängige feste dosisformen enthaltend cisaprid |
| US5739151A (en) * | 1996-07-19 | 1998-04-14 | Sepracor Inc. | Method for treating emesis and central nervous system disorders using optically pure (+) norcisapride |
| HU228179B1 (en) * | 1998-08-21 | 2013-01-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical, oral compositions containing 5-ht4 agonists or antagonists as active agent |
| US6465502B1 (en) * | 1998-12-23 | 2002-10-15 | Novartis Ag | Additional therapeutic use |
| AU3574500A (en) * | 1999-03-25 | 2000-10-16 | Yuhan Corporation | Rapidly disintegrable tablet for oral administration |
| ES2310166T3 (es) * | 1999-08-03 | 2009-01-01 | Lilly Icos Llc | Composicion farmaceutica que contiene tadalafil. |
-
2001
- 2001-12-21 EP EP01403339A patent/EP1321142A1/en not_active Withdrawn
-
2002
- 2002-12-17 EG EG2002121358A patent/EG24194A/xx active
- 2002-12-19 TW TW091136675A patent/TWI260221B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-12-19 AR ARP020105024A patent/AR037937A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 IL IL16245102A patent/IL162451A0/xx active IP Right Grant
- 2002-12-20 NZ NZ533585A patent/NZ533585A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 RU RU2004122631/15A patent/RU2322978C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 SI SI200230334T patent/SI1458377T1/sl unknown
- 2002-12-20 JP JP2003554189A patent/JP4718776B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 AT AT02796711T patent/ATE320807T1/de active
- 2002-12-20 ES ES02796711T patent/ES2258171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 WO PCT/EP2002/014674 patent/WO2003053432A1/en active IP Right Grant
- 2002-12-20 MX MXPA04006157A patent/MXPA04006157A/es active IP Right Grant
- 2002-12-20 CA CA2470668A patent/CA2470668C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 EP EP02796711A patent/EP1458377B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 DK DK02796711T patent/DK1458377T3/da active
- 2002-12-20 KR KR1020047009594A patent/KR100980144B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 BR BR0215148-0A patent/BR0215148A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 CN CNB028255321A patent/CN100464749C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-20 DE DE60210139T patent/DE60210139T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-20 HU HU0402492A patent/HU226589B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2002-12-20 PT PT02796711T patent/PT1458377E/pt unknown
- 2002-12-20 PL PL02369509A patent/PL369509A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-12-20 US US10/499,721 patent/US20050106236A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-20 MY MYPI20024825A patent/MY139546A/en unknown
- 2002-12-20 AU AU2002361198A patent/AU2002361198B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-01-06 PE PE2003000004A patent/PE20030872A1/es not_active Application Discontinuation
-
2004
- 2004-06-07 ZA ZA200404467A patent/ZA200404467B/en unknown
- 2004-06-10 IL IL162451A patent/IL162451A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-07-01 NO NO20042779A patent/NO20042779L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-07-15 CO CO04067463A patent/CO5640102A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-05-04 CY CY20061100579T patent/CY1105559T1/el unknown
-
2008
- 2008-10-07 US US12/287,232 patent/US20090104263A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-06-16 EC EC2010005163A patent/ECSP105163A/es unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2258171T3 (es) | Composiciones farmaceuticas de agonista parcial de 5ht4. | |
| ES2393640T3 (es) | Comprimidos bucodisgregables | |
| JP5409382B2 (ja) | 口腔内崩壊錠 | |
| ES2370943T3 (es) | Composiciones farmacéuticas estabilizadas que comprenden fesoterodina. | |
| ES2622495T3 (es) | Composición farmacéutica que contiene un antagonista de canales de calcio de dihidropiridina y método para su preparación | |
| ES2701161T3 (es) | Composiciones farmacéuticas que comprenden monohidrato de lactato de 4-amino-5-fluoro-3-[6-(4-metil-piperazin-1-il)-1H-bencimidazol-2-il]-1H-quinolin-2-ona | |
| US20100016322A1 (en) | Water Dispersible Pharmaceutical Formulation and Process for Preparing The Same | |
| US20040197402A1 (en) | Oxcarbazepine dosage forms | |
| WO2007086457A1 (ja) | 乾式直打速崩壊性錠剤 | |
| JPWO2013047353A1 (ja) | ヒドロキシアルキルセルロース微粒子を含有する口腔内崩壊錠 | |
| US9675551B2 (en) | Sublingual pharmaceutical composition containing an antihistamine agent and method for the preparation thereof | |
| EP3679927A1 (en) | A method of manufacturing a pharmaceutical composition comprising nefopam and acetaminophen, and the pharmaceutical composition obtained thereby | |
| JP6116847B2 (ja) | シクロデキストリンとの混合体を含有する錠剤 | |
| EP3911305B1 (en) | A method of manufacturing a pharmaceutical composition comprising nefopam and acetaminophen, and the pharmaceutical composition obtained thereby | |
| ES2582012T3 (es) | Composiciones farmacéuticas de levetiracetam | |
| ES2471077T3 (es) | Composición de comprimido de ferrimanitol-ovoalb�mina | |
| JP2006510665A (ja) | 新規な経口即時放出型投与剤形 | |
| KR20210052495A (ko) | 경구 투여용 의약 조성물 | |
| ES2960207T3 (es) | Combinación de dosis fijas de liberación inmediata de memantina y donepezilo | |
| RU2799763C2 (ru) | Способ производства фармацевтической композиции, содержащей нефопам и ацетаминофен, и полученная на их основе фармацевтическая композиция | |
| JP3637968B1 (ja) | 胃内崩壊性錠剤 | |
| WO2010100658A2 (en) | Stable olanzapine tablets and the process for its preparation | |
| JP2022072050A (ja) | エドキサバンを含有する口腔内崩壊錠 |