CZ298399B6 - Zpusob prípravy 2-[(5-methoxy-1 H-indol-3-yl) methylen]-N-pentylkarbazimidamidu (tegaserodu) - Google Patents
Zpusob prípravy 2-[(5-methoxy-1 H-indol-3-yl) methylen]-N-pentylkarbazimidamidu (tegaserodu) Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298399B6 CZ298399B6 CZ20050278A CZ2005278A CZ298399B6 CZ 298399 B6 CZ298399 B6 CZ 298399B6 CZ 20050278 A CZ20050278 A CZ 20050278A CZ 2005278 A CZ2005278 A CZ 2005278A CZ 298399 B6 CZ298399 B6 CZ 298399B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- team
- solvent used
- reaction
- Prior art date
Links
- IKBKZGMPCYNSLU-RGVLZGJSSA-N tegaserod Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(/C=N/NC(=N)NCCCCC)=CNC2=C1 IKBKZGMPCYNSLU-RGVLZGJSSA-N 0.000 title claims abstract description 49
- 229960002876 tegaserod Drugs 0.000 title claims abstract description 49
- -1 5-methoxy-1 H-indol-3-yl Chemical group 0.000 title claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 3
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 title description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 24
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N pentan-1-amine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 229940100684 pentylamine Drugs 0.000 claims abstract description 9
- BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N hydrazinecarbothioamide Chemical compound NNC(N)=S BRWIZMBXBAOCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N thioacetazone Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(\C=N\NC(N)=S)C=C1 SRVJKTDHMYAMHA-WUXMJOGZSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 66
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 19
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 15
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 claims description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 11
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 claims description 2
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 claims description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 claims 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000002445 carbon-13 magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 claims 1
- 238000001160 cross-polarisation magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 claims 1
- TUWARWGEOHQXCO-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole-3-carbaldehyde Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(C=O)C2=C1 TUWARWGEOHQXCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 abstract description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 abstract 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 27
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 6
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl n'-phenylcarbamimidothioate;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.CCN(CC)CCSC(N)=NC1=CC=CC=C1 XILIYVSXLSWUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N aminoguanidine Chemical compound NNC(N)=N HAMNKKUPIHEESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 238000005570 heteronuclear single quantum coherence Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000007096 poisonous effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLOJUSNHIZMXQA-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-pentylguanidine Chemical class CCCCCN(N)C(N)=N YLOJUSNHIZMXQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGBRTADIOLJID-UHFFFAOYSA-N 1-amino-1-pentylguanidine hydrobromide Chemical compound CCCCCN(C(=N)N)N.Br RXGBRTADIOLJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZEJHDCUHDWXSE-UHFFFAOYSA-N 1-amino-2-pentylguanidine Chemical compound CCCCCNC(=N)NN MZEJHDCUHDWXSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 1-bromododecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCBr PBLNBZIONSLZBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminopyrimidine-5-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=C(C=O)C(N)=N1 GPWNWKWQOLEVEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 1
- DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 5-methoxyindole Chemical compound COC1=CC=C2NC=CC2=C1 DWAQDRSOVMLGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJGNUBADRQIDNQ-UHFFFAOYSA-N 5-phenylmethoxy-1h-indole-3-carbaldehyde Chemical compound C1=C2C(C=O)=CNC2=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 DJGNUBADRQIDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001609030 Brosme brosme Species 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150004776 HTR1E gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZQJFHZWDLMKDRH-UHFFFAOYSA-N [(5-methoxy-1H-indol-3-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound COC=1C=C2C(=CNC2=CC1)C=NNC(N)=S ZQJFHZWDLMKDRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000449 magic angle spinning nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQUPOMUBXOPGSN-UHFFFAOYSA-N methyl n'-aminocarbamimidothioate Chemical compound CSC(N)=NN WQUPOMUBXOPGSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000001225 nuclear magnetic resonance method Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy tegaserodu vzorce I a od neho odvozených farmaceuticky akceptovatelných solí, spocívající a) v príprave meziproduktu thiosemikarbazonu 5-methoxyindol-3-karboxaldehydu XI reakcí 5-methoxyindol-3-karboxaldehydu IX s thiosemikarbazidemII b) v prevedení meziproduktu XI dvoustupnovou reakcí v surový produkt I, kdy v prvním kroku reaguje sloucenina XI s alkylhalogenidem RX (kde R je C.sub.1.n. až C.sub.12.n. alkyl a X je F, Cl, Br, nebo I) za vzniku hydrohalogenidu S-alkyl izothiosemikarbazonu 5-methoxyindol-3-karboxaldehydu XII, který následne reakcí s pentylaminem poskytuje surový produkt I c) cištení získaného surového produktu I pomocí extrakce do vhodného organického rozpouštedla ze skupiny C.sub.2.n. až C.sub.4.n. alkylacetátu, halogenovaných organických rozpouštedel nebo alifatických etheru v prítomnosti vodného roztoku alkalického hydroxidu a prípadne rekrystalizací z rozpouštedla ze skupiny C.sub.2.n. až C.sub.4.n.alkyl acetátu.
Description
Způsob přípravy 2-[(5-methoxy-l H-indol-3-yl)methylen]-yV-pentylkarbazimidamidii (tegaserodu)
Oblast techniky
Vynález sc týká nového způsobu přípravy 2-[(5-methoxy-l If-indol-3-yl)mcthylcn]--N-pentylhydrazinkarboximidamidu vzorce 1
(I) io známého pod názvem tegaserod.
Tcgaserod je indolový derivát aminoguanidinu ze skupiny karbazimidamidů, využívaný k léčbě poruch gastrointcstinálního traktu (GIT) jako jsou chronická idiopatická konstipace nebo 1BS („irri table bowel syndrome“). V lidském organismu působí jako selektivní agou i sta 5-HT4 15 serotoninových receptorů (neváže sc na 5-HT\ a dopaminové receptory). Tegaserod aktivuje
5-HT4 receptory v GIT, a tím stimuluje pcristallický reflex, intersticiální sekreci a inhibuje útrobu í citlivost.
Dosavadní stav techniky
Příprava tegaserodu 1 a jeho meziproduktu byla popsána v několika patentech1 6 a publikacích ;,íi, kde je většinou uvedena jeho syntéza jako součást strukturně-aktivitní studie celé řady podobných sloučeni. Jedinými, k tomu vynálezu relevantními, publikovanými postupy přípravy tegase25 rodu jsou ty, které využívají kondenzace solí N-pentyl-V'-aminoguanidinu (hydrojodidu IV nebo hydrobromidu Vil), s obecným 3-fonnyl--5 alkoxyindolem v kyselem prostředí'7.
Η H
ΝΗΉΧ (VIII)X = Br3 (IV) X= ]’
Podle Med. Chem. 1995. 38, 233I-23387 je hydrojodid jV-pentyl-V-aminoguanidinu IV připraven z thiosemikarbazidu II, který' rekcí s methyljodidem poskytuje S-methyl izothiosemi30 karbazid hydrojodid III. l en pak reaguje s pentylaminem za vzniku hydrojodidu V-pentyl-JVaminoguanidinu IV (schéma I).
| Schéma 1 h2n. A Mel/a0H.. N NH? 30 mjn (II) | xs Η^Αη · Hl H tni) | CsHnNHj/MeOH | Η H Η2Ν'ΝγΝ- ΝΗ·ΗΙ (IV) |
| :eflux. 4 b |
. i .
CZ 298399 tm
Produkt IV je surový oranžový olej, který páchne jedovatým methyl merkaptancm, uvolňujícím se při reakci látky lil s pentylaminem. Surový IV může také obsahovat nezreagovaný výchozí thiosemikarbazid 1L který patří mezi zvláště nebezpečné jedy. Produkt IV sc podle autorů nijak nečistí a surový se použije do kondenzační reakce s 3-fbrmyl-5-aikoxyindolem (konkrétně 5-benzyloxyindol-3-karbaldehydem V) v kyselém prostředí (HCI. pH = 3 4) za vzniku hydrochloridu 5-benzyloxyanalogu tegaserodu VI v 69% výtěžku (schéma 2).
Schéma 2
io Při aplikaci této metody provedení na přípravu báze tegaserodu je v publikaci uvedena teplota tání získaného produktu 155 °C.
Jediný konkrétní publikovaný postup přípravy tegaserodu podle WO 2005/014544’ vychází také z thiosemikarbazidu II (schéma 3). V tomto případě je S—alkyl izothiosemikarbazid Vlí připraven 15 reakcí II s dodecylhromidem, který má v porovnání s methy Ijodideni tu výhodu, že není jedovaný a při reakci takto vzniklého S-dodecylizothiosemikarbazidu hydromidu VII s pentalaminem se neuvolňuje jedovaný a páchnoucí methyl merkaptan ale dodecylmerkaptan.
Schéma 3
A:
+ 0ΐ2Η25θΓ
CjHuNHs
-^Ci2Hz5
I .HBr Η2%Λνη
H (VID
B:
HN H2N'N%NH HBr
H (Vil)
C:
K takto připravenému N-pentyl-V - amínoguanidinu hydrobromidu Vil jc pak za sníženého tlaku přidáván plynný chlorovodík (pil je udržováno v rozmezí l až 4) a v několika porcích je přidán 5-niethoxyindol 3 karbaldehyd IX za vzniku surového tegaserodu hydrobromidu. při aplikaci cz B6 této metody provedení na přípravu báze tegaserodu je v publikaci' uvedena teplota tání získaného produktu 124 °C.
Značnou nevýhodou těchto dříve popsaných postupů jsou náročné podmínky pro kondenzaci 5 5-alkoxy-formylindolů se solemi /V-pentyl-V-aminoguanidinu. V případě prvního postupu přípravy probíhá kondenzace v prostředí koncentrované kyseliny HCI a pil se musí pohybovat v úzkém rozmezí (pH = 3 a 4). Druhá syntéza využívá pro kondenzaci přidávání plynného 1IC1 za soustavného udržování pH v rozmezí 1 až 4 za sníženého tlaku.
ío Tuto nevýhodu odstraňuje nový postup přípravy tegaserodu, který'jc předmětem vynálezu.
Podstata vynálezu
Vynález sc týká nového způsobu přípravy tegaserodu vzorce I, který se používá pro přípravu farmaceuticky využitelných solí, zejména pak tegaserodu hydrogenmaleátu.
Metoda je založena na přípravě dosud nepopsaného intermediátu - thiosemikarbazonu 5-methoxyindol-3-karbaldchydu vzorce XI
H
(XI)
Intermediát XI vzniká reakcí 5-methoxyindol-3-karbaldchydu IX s thiosemikarbazidem II (schéma 4Λ). Tato rekce není náročná na reakční podmínky, probíhá v široké škále rozpouštědel jako jsou C1-C4 alkoholy. C2-C\ karboxylové kyseliny, estery Cý-Cý. karboxylových kyselin sC|-Cj alkoholy, ethery, ketony, acetonitril, jejich směsi a směsi s vodou v libovolných 25 poměrech a v širokém rozmezí teplot, zejména od teploty místnosti do teploty varu reakční směsi.
Zvláště výhodným sc pro tuto reakci ukázalo použití Cj až C4 alkoholu, zejména ethanolu, a var reakční směsi. Využitím ethanolu jako rozpouštědla a za varu reakční směsi bylo dosaženo prakticky kvantitativního výtěžku intermediátu XI.
Produkt I je pak z intermediátu XI připraven dvojstupňovou reakcí (schéma 4B). V prvním kroku reaguje thiosemikarbazon Xi s alkylhalogenidcm RX (kde R je (j až C|2 alkyl a X je F, Cl, Br, nebo 1) za vzniku hydrohalogenidu S-alkyl izothioosemikarbazonu 5-methoxyindol-3-karboxaldchydu Xlf Meziprodukt XII může být izolován, nebo s výhodou rovnou (bez izolace z reakční směsi) vstupuje do reakce s ponty lam inem za vzniku surového produkt I v téměř kvantitativním 35 výtěžku vzhledem k XI.
- 3 CZ B6
Schéma 4
A:
| H | ||
| 1 | i | + u nh2 |
| i, | H2N |f | |
| H | S |
(IX) (Π)
(XI)
B: „one-pot, two-step proceduře“
H (XI)
H (XII)
H
C5HhNH2
(l)(surový)
C:
(I)( surový) (I)
Následuje čištění surového produktu I (schéma 4C), kdy se nejprve provede extrakce do vhodného organického rozpouštědla v přítomnosti vodného roztoku hydroxidu alkalického kovu (např. 15% NaOH). Rozpouštědlo muže být voleno ze skupiny C; až C4 aikylacetátů (např. ethylacetá5 tu), halogenovaných organických rozpouštědel (např. methylenchloridu. chloroformu), alifatických etherů apod. Organická fáze jc poté zahuštěna a rozmíchána s dalším podílem rozpouštědla, nejlépe ze skupiny C2 až C4 aikylacetátů (např. izopropylacetátu). Vyloučený pevný podíl je odfiltrován, promyt a usušen.
io Tegaserod báze I byl identifikován pomocí NMR spektroskopie metodami H a HC (tabulka 1) a dále DEPT 135, COSY 90 a HSQC. Čistota získané krystalické báze I byla ověřena pomocí
- d.
cz Bó analytické metody HPLC. Ukázalo se, že postupem podle vynálezu lze připravit tegaserod báze I o čistotě vyšší než 99,9 % (viz chromatogram - obr. 1).
Velkou výhodou postupu přípravy tegaserodu báze podle vynálezu jc výjimečná jednoduchost, 5 která z něho činí zvláště vhodný postup pro průmyslovou výrobu. Ukázalo se, že nejen druhá část syntézy vycházející z intermediátu XI, nýbrž celá příprava může být prováděna bez izolace veškerých intermediátu (je možné spojit reakce 4A a 4B), aniž by toto významné zjednodušení přípravy negativně ovlivnilo výsledný produkt.
ίο Postup není náročný na reakční podmínky - odpadá zavádění plynného HCI do reakční směsi, nebo použití koncentrované kyseliny pro udržení pH v úzkém rozmezí. Pro celou syntézu lze použít jediné rozpouštědlo, např. ethanol, který navíc nemusí být bezvodý. Není nutné provádět operace mino rozmezí teplot 0 až 100 °C.
Další výhodou jc i vysoká výtěžnost přípravy a rovněž vysoká čistota získaného produktu (viz chromatogram obr. 1) tegaserodu báze I, ze kterého lze připravit libovolnou čistou sůl. např, tegaserod hydrogcnmaleát různých krystalických forem, a jiné farmaceuticky akceptovatelné soli bez nutnosti dalšího čištění, které má obvykle za následek snížení výtěžku. Příprava těchto farmaceuticky akceptovatelných solí tegaserodu z tegaserodu báze spočívá v klasické neutrál izač20 ní reakci příslušnou kyselinou ze skupiny halogenovodíkových kyselin, jako je například kyselina chlorovodíková nebo bromovodíková, nebo anorganických kyslíkatých kyselin, jako jsou kyselina sírová a fosforečná, nebo organických kyselin, jako jsou například kyselina octová, šťavelová, maleinová, fumarová, citrónová, vinná, mandlová a kafrsulfonová.
Již při klasickém stanovení na bodotávku byla pro krystalickou bázi tegaserodu připravenou podle vynálezu zjištěna hodnota bodu tání v rozmezí teplot 131 až 133 °C, což je hodnota lišící se od dříve publikovaných výsledků. Postupem podle WO 2005/014544 byl získán tegaserod o teplotě tání 124°C a podle J. Med. Chem. 1995, 38, 2331-2338 byla hodnota teploty tání tegaserodu báze dokonce 155 °C. Na základě porovnání hodnot teplot tání lze usuzovat, že dříve 30 známými postupy přípravy17 byl získán buď nečištěný produkt, nebo že byla postupem podle vynálezu připravena nová krystalická forma tegasodu. Pomocí metody diferenční skenovací kalorimetrie DSC byl stanoven pík fázové přeměny při teplotě 132,5 °C (onset při teplotě 130,2) při rychlosti ohřevu 10°C/min (obr. 2). Je zřejmé, že se teplota tání tegaserodu báze získané postupem podle vynálezu významně liší od teplot tání produktů dříve známých syntéz. Strukturní 35 charakteristiky této krystalické formy, kterou nazveme formou 1. byly kromě DSC stanoveny práškové rentgenovou difrakčni metodou (XRPD) (obr.3. tabulka 2) a metodou nukleární magnetické rezonance v tuhé fázi (CP/pC MAS NMR) (obr. 4, tabulka 3).
Charakteristické reflexe z XRPD spektra 2Θ o nejvyšší relativní intenzitě (lrd uvedeno v závorce) 40 jsou: 15,10 (85); 16,92 (70); 21,82 (100); 22.83 (55) a 23,97 (47). Kompletní přehled naměřených hodnot 2Θ, d a Itd je zobrazen v tabulce 2. Charakteristické chemické posuny z CP/I3C MAS NMR spektra korelují s chemickými postupy v uhlíkovém NMR spektru, měřeném v roztoku dimethylsulfoxidu. Charakteristickými signály jsou například pík při 157,29 ppm. odpovídající Co kvarternímu uhlíku aminoguanidinového systému,pík C8 uhlíku při 145,66 ppm v -CH=N45 iminovém systému molekuly nebo signál při 54.39 ppm odpovídající methoxylovému substrátu na indolovém jádře v poloze 5. Pentylový substituent je charakterizován signály při 13,35 (C)4 methyl) a v rozmezí 22.24 až 42,24 ppm, kde se nachází signály čtyři methylenových skupin C|()-CB. Kompletní přehled chemických posunů krystalického tegaserodu báze připraveného podle vynálezu včetně přiřazení jednotlivých signálů je zobrazen v tabulce 3.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 znázorňuje záznam z HPLC analýzy tegaserodu báze 1 připraveného podle příkladu 1. 2a4A.
(/. ZVBJVV 130
Obr. 2 znázorňuje záznam DSC analýzy tegaserodu báze 1 připraveného podle příkladu 1,2 a 4Λ.
Obr. 3 znázorňuje XRPD difraktogram krystalického tegaserodu báze I připraveného podle příkladu 1,2a 4A.
Obr. 4 znázorňuje záznam zCP/l?C MAS NMR analýzy v tuhé fázi krystalického tegaserodu 5 báze I připraveného podle příkladu 1,2 a 4A.
Příklady provedení vynáIezu ία Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení.
Příklad 1: Příprava thiosemikarbazonu 5-methoxyindol-3· karbaldehydu XI
NH2
A. 647 mg 5-methoxyindol-3-karboxaldchydu (3.7 mol) IX bylo rozpuštěno v 10 ml horkého 15 methanolu a k roztoku byl přidán roztok thiosemikarbazidu (357 mg. 3,9 mmol) II v 5 ml horké 30% kyseliny octové. Reakční směs pak byla vařena pod zpětným chladičem 3 hodiny za sledování průběhu reakce na TLC. Po vyreagování výchozího indolu byla reakční směs ochlazena na teplotu místnosti a za míchání byla přidána destilovaná voda do zákalu reakční směsi. Vyloučené krystaly byly odsáty. Výtěžek přípravy 1 byl 70 %.
B: 1,773 g 5-methoxyindol-3-karboxaldehydu (10,12 mmol) IX a 930 mg Ihiosemikarbazidu (10,2 mol), 1,01 eq.) 11 bylo rozpuštěno v 50 ml ethanolu a vařeno pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin za sledování průběhu reakce na T LC. Po vyreagování výchozího indolu by l částečně oddestilován ethan o I a za postupného ochlazení necháno krystalovat přes noc. Vypadly krysta25 ly, které byly odsáty a sušeny. Výtěžek této přípravy XI byl 95 %. Teplota tání látky XI je 202 až 203 °C.
Příklad 2: Příprava surového tegaserodu (hydrojodidu) I- způsob přípravy z thiosemikarbazonu jo 5 methoxyindol-3-karbaldehydu XI
Do 100 ml baňky osazené míchadlem bylo naváženo 2,28 g thiosemikarbazonu XI (9,2 mmol) a k němu bylo přidáno 60 ml ethanolu. Suspenze byla zahřáta na 60 °C a při této teplotě bylo přidáno 1,1 ekvivalentu methyljodídu (0,6 ml). Pak byla zvýšena teplota a reakční směs byla 35 vařena pod zpětným chladičem 6 hodin (vzniká ΧΠ). Potom bylo přidáno 1,5 ekvivalentu pentylaminu (1.5 ml) a reakční směs by la vařena pod zpětným chladičem 48 hodin. Průběh reakce by l monitorován na TLC. Po vyreagování výchozí látky by l z reakční směsi na vakuové odparce oddestilovat ethanol a přebytek aminu. Surový odparek byl ochlazen v ledové lázni, Iriturován
CZ B6 s ethylacetátem a filtrován. Bvlo získáno 95 % surového produktu (vztaženo na XI) o teplotě tání
183 až 184 °C.
Příklad 3: Příprava tegaserodu I - způsob přípravy bez izolace meziproduktů XI a XII
onc-pot three-step
1,0 ekvivalent 5-methoxyindol· 3 -karbaldehydu IX a 1.1 ekvivalentu thiosemikarhazidu 11 bylo rozpuštěno v ethanolu (5 mlž 1 mmol) a reakční směs pak vařena pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin (do vyreagování výchozí látky podle TLC nebo GC). Pak byla reakční směs zahuštěna na io polovinu objemu a ochlazena. Vypadnou krystaly thiosemikarbazonu XI, které se nechají usadit na dno a je provedena částečná dekantace ethanolu. Pak byla reakční směs znovu zahřívána na 40 až 60 °C a při této teplotě bylo přidáno 1,1 ekvivalentu methyIjodidu. Teplota byla zvýšena k varu a reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem 6 hodin za vzniku hydrojodidu S-mcthyl izothiosemikarbazonu 5 -methoxyindolu XII (do vyreagování výchozí látky dle TLC 15 nebo CiC). Pak je přidán pentylamin (1,5 eq.) a reakční směs jc zahřívána na 90 až 95 °C po dobu minimálně 24 hodin, lépe 48 hodin (do vyreagování výchozí látky dle TLC nebo GC). Pokud již v reakční směsi není žádný výchozí látka, je z reakční směsi oddestilován ethanol a přebytečný amin na vakuové odparce. Surový odparek byl triturován s ochlazeným ethylacetátem a filtrován. Bylo získáno 94 % surového produktu o teplotě tání 181 až 187 °C.
Příklad 4: Příprava báze tegaserodu 1 ze surového produktu příkladů 2 a 3
A: 1,75 g surového produktu připraveného podle příkladu 2 bylo suspendováno v 50 ml ethyl2? acetátu. K suspenzi byl přidán 15% vodný roztok hydroxidu sodného. Za míchání a chlazení v ledové lázni se suspenze rozpustila. Byla oddělena organická fáze a louh 2krýt extrahován ethylacetátem. Extrakty byly spojeny, sušeny síranem, filtrovány a zahuštěny. Žáhu stek byl rozmíchán s izopropylacetátem a necháno krystalovat přes noc. Po filtraci a sušení bylo získáno 1,23 g báze 1(99%) o teplotě tání 131 °C.
B: 0,86 g surového produktu připraveného podle příkladu 3 bylo zpracováno podle postupu popsaném v příkladu 4A s výtěžkem báze tegaserodu I 0,53 g 88 %.
Přehled použitých analytických metod
HPLC vysokotlaká kapalinová chromatografie
HPLC analýza tegaserodu báze 1 připraveného podle příkladu 1, 2 a 4A je znázorněna na obrázku 1:
NMR. - nukleární magnetická rezonance
NMR analýza v kapalné fázi byla provedena na zařízení Bruker 250 DPX. Jako rozpouštědlo byl použit DMSO-d() a byly provedeny analýzy 1H, r'C, DEPT, COSY 90 a HSQC. Chemické posuny a přiřazení jednotlivých naměřených signálů vodíků a uhlíků do molekuly tegaserodu báze připravené podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce 1.
NMR analýza v tuhé fázi CP/L'C MAS NMR krystalického tegaserodu báze I připraveného podle příkladu 1, 2 a 4A je ukázána na obr. 4. Měření bylo provedeno na zařízení Bruker AVANCE
- 7 CL ZyíÚW B6
500 MHz a kyvctč o rozměru 4 mm a při frekvenci rotace 13 kHz. Chemické posuny v CP/bC
MAS NMR spektrum s přiřazením k jednotlivým uhlíkům jsou uvedeny v tabulce 3.
RTG prášková difrakce (XPRD)
XPRD difraktogram krystalického tegaserodu báze I, která byl připraven dle příkladu 1,2 a 4Λ je ukázán na obrázku 3.
Hodnoty charakteristických úhlů difrakce jsou uvedeny v tabulce 2. Difraktogram byl naměřen pomocí difraktometru X'PERT PRO MPD za následujících experimentálních podmínek: CuKct (λ^1.5402λ) záření, grafitový monochromátor. excitační napětí: 45 kV. anodový proud: 40 mA. měřený rozsah: 4M0° 20. velikost kroku: 0,008° 20, čas na krok: 50 s, rovný plochý vzorek: povrch o tloušťce: 2,5 mm; ozářena plocha: 10 mm.
DSC - diferenční skcnovací kalorimetrie
Záznam DSC analýzy tegaserodu báze I, připraveného podle příkladu 1,2 a 4A je znázorněn na obrázku 2. Byla použita rychlost ohřevu 10 °C/min (v rozmezí 50 až 300 °C).
Tabulka 1: Výsledky 'H. bC NMR analýzy tegaserodu báze I připraveného podle příkladu I, 2 a4A
| Poloha | δ(Ο | β(Η) | Mult, | /01,Π) | |
| 2 | 128,24 | 7,59 | s | ||
| 3 | 113,56 | - | |||
| 4 | 103,72 | 7,67 | d | 2,5 (4,6) | |
| 5 | 154,10 | - | |||
| 6 | 112,01 | 6,83 | d | 8,8 (6,7), | 2,5 (6,4) |
| 7 | 112,23 | 7,33 | d | 8,8 (7,6) | |
| 8 | 142,58 | 8,32 | s | ||
| 9 | 157,64 | - | |||
| 10 | 40,35 | 3,17 | bt | 6,8 | 2H |
| 11 | 29,33 | 1,52 | pent. | 6,8 | 2H |
| 12 | 28,88 | 1,32 | in | - | 2H |
| 13 | 22,11 | 1,31 | m | - | 2H |
| 14 | 14,10 | 0,93 | t | 6,8 | 3H |
| 15 | 55,32 | 3,83 | s | - | 311 |
| 16 | 125,29 | - | |||
| 17 | 132,13 | - |
- s cz 298399 bb
Tabulka 2: Hodnoty charakteristických úhlů difrakce 2Θ, mezirovinnych vzdáleností d a relativních intenzit z RTG záznamu (obr. 3) krystalického tegaserodu báze I připraveného podle příkladu 1,2 a 4Λ
| 28 [°] | d[A] | Kel |
| 7,37 | 11,98 | 6,35 |
| 8,83 | 10,01 | ~ 15,94 |
| 9,10 | 9,71 | 11,79 |
| 10,96 | 8,06 | 4,60 |
| Γ li,87 | 7,45 | 13,82 |
| 15,10 | 5,86 | 85,37 |
| 15,87 | 5,58 | 32,40 |
| 16,92 | 5,24 | 70,27 |
| 17,64 | 5,02 | 12,95 |
| 18,16 | 4,88 | 33,93 |
| 19,35 | 4,58 | 10,22 |
| 19,59 | 4,53 | 7,25 |
| 20,43 | 4.34 | 17,26 |
| 20,68 | 4,29 | 7,47 |
| 21,39 | 4,15 | 19,27 |
| 21,82 | 4,07 | 100,00 |
| 22,83 | 3,89 | 55,65 |
| 23,97 | 3,71 | 46,77 |
| 24,47 | 3,63 | 15,17 |
| 25,47 | 3,49 | 21,56 |
| 26,44 | 3,37 | 18,18 |
| 26,71 | 3,33 | 22,00 |
| 29,91 | 2,98 | 6,92 |
| 32,20 | 2,78 | 7,13 |
| 34,92 | 2,57 | 6,30 |
-0 CZ 298399 bo
Tabulka 3: Chemické posuny v CP/b MAS NMR spektrum tegascrodu báze I připraveného podle příkladu 1,2 a 4A
| CP/13C MAŠ NMR 8 (ppm) | number of carbon |
| 157,29 | C9 |
| 152,58 | Γ Cs |
| 145,66 | C8 |
| 133,50 | C|7 |
| 130,04 | c2 |
| 125,70 | C|6 |
| 112,95 | Có, c? |
| 109,01 | C3 |
| 106,78 | c4 |
| 54,38 | C15 |
| 42,24 | C10 |
| 31,22 | Cn |
| 28,40 | C [2 |
| 22,24 | CB |
| 13,34 | C14 |
Seznam literatury:
1. EP 0 505 322
2. SK 279 214
3. WO 2005/014544
4. WO 2004/085393
5. WO 2003/053432
6. EP 1321 142
7. Med. Chem. 1995,3^,2331 2338
8. Drugs of the Ftiiure 1999, 24, 38-44
- 10CZ 298399 bo
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Způsob přípravy tegaserodu, tj. 2-[(5-methoxy-lH--indol—3—yl)rncthylen]—Λ—pcntyHiydra5 zinkarboximidamidu vzorce I a od něho odvozených farmaceuticky akceptovatelných solí, vyznačující se tím, že a) se nechá reagovat thiosemikarbazid vzorce II μ>νΆΗ!H (II) io s 5-methoxyindol-3-karboxaldchydem vzorce IX (IX) za vzniku meziproduktu thiosemikarbazonu 5-methoxyindoI-3 karboxaldchydu vzorce XINH2b) meziprodukt vzorce XI se převede dvoustupňovou reakcí v surový produkt 1, kdy v prvním kroku reaguje sloučenina vzorce XI s alkylhalogenidem vzorce RX. kde R jc C| až C]2 alkyl a X jc F, Cl, Br, nebo I. za vzniku hydrohalogenidu S—alkyl izothiosemikarbazonu 5 methoxyindol-3-karboxaldchydu vzorce Xll který následně reakcí s pentylaminem poskytuje surový produkt vzorce 1,c) získaný surový produkt vzorce I se čistí pomocí extrakce do organického rozpouštědla zc skupiny C? až C4 alkylacetátú, halogenovaných organických rozpouštědel nebo alifatickýchΓ-' Ζ ->I1UT'U*47OJ77 etherů v přítomnosti vodného roztoku alkalického hydroxidu a případně rckrystalizací z rozpouštědla ze skupiny C2 až C4 alkyl acetátú načež sc popřípadě převede na svou farmaceuticky akceptovatelnou sůl.
- 2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že sc reakce látky vzorce IX s látkou vzorce II provádí v rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující C|-C4 alkoholy. C2-C3 karboxylové kyseliny, ester} C,-C? karboxylových kyselin sC’i-C\ alkoholy, ethery, ketony, acetonitril. jejich směsi a směsi s vodou v libovolných poměrech.
- 3. Způsob podle nároku 2. v y z n a č u j í c í se tím. žc použitým rozpouštědlem je směs mcthanolu. kyseliny octové a vody.
- 4. Způsob podle nároku 2. ethanol.
- 5. Způsob podle nároku 2, methanol.
- 6. Způsob podle nároku 2, izopropanol.
- 7. Způsob podle nároku 2, w-propanol.
- 8. Způsob podle nároku 2. butanol.
vyznačující s e tím. vyznačující s c tím. vyznačující s e tím. vyznačující s e tím. že použitým rozpouštědlem je žc použitým rozpouštědlem je žc použitým rozpouštědlem je že použitým rozpouštědlem je vyznačující se tím.žc použitým rozpouštědlem je - 9. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím. žc reakce látky vzorce IX s látkou vzorce II probíhá za varu.
- 10. Způsob podle nároku 1. vyznačující se tím, že reakce sloučeniny vzorce XI se sloučeninou vzorce RX se provádí v rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnující C|-C4 alkoholy, CVCX karboxylové kyseliny, estery C|-C; karboxylových kyselin sC’i-C; alkoholy, ethery, ketony, acetonitril a jejich směsi v libovolných poměrech.
11. Způsob podle nároku ethanol. 10, vyznačující s e tím, že použitým rozpouštědlem je 12. Způsob podle nároku methanol. 10, vyznačující s e tím, že použitým rozpouštědlem je 13. Způsob podle nároku izopropanol. 10. vyznačující s e tím. že použitým rozpouštědlem jc 14. Způsob podle nároku n- propanol. 10. vyznačující s e tím. že použitým rozpouštědlem je 15. Způsob podle nároku 10. vyznačující s e tím, žc použitým rozpouštědlem je butanol.16. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že reakce sloučeniny vzorce XI se sloučeninou vzorce RX se provádí v rozmezí teplot 40 až 100 °C.17, Způsob podle nároku 1. vyznačující se tím, že reakce sloučeniny vzorce XII s pentylaminem CýHHNl-l· se provádí v rozpouštědle zvoleném ze skupiny zahrnujícíCz 298399 tsoCi-C4 alkoholy. C2-C5 karboxylové kyseliny, estery C]-C\ karboxylových kyselin s C’|-C; alkoholy, ethery , ketony, acetonitril a jejich směsi v libovolných poměrech.18. Způsob podle nároku ethanol. 17. vyznačující s e tím. že použitým rozpouštědlem je 19. Způsob podle nároku methanol. 17. vyznačující s e tím. že použitým rozpouštědlem je 20. Způsob podle nároku izopropanol. 17. vyznačující s e tím, že použitým rozpouštědlem je 21. Způsob podle nároku n-propanol. 17, vyznačující s e tím. žc použitým rozpouštědlem je 22. Způsob podle nároku butanol. 17. vyznačující s e tím. že použitým rozpouštědlem je 23. Způsob podle nároku 1. v yznačující se t í m , ž e reakce sloučeniny vzorce XII s pentylaminem Cdl||Nll· se provádí za varu. 24. Způsob podle nároku 1, v yznačující s c t í m . že se sloučenina vzorce Xll nechá reagovat s pentylaminem Cýl I, ,NH2 po dobu 24 až 72 hodin.25. Způsob podle nároku 24, vyznačující se tím, žc sc sloučenina vzorce Xll nechá reagovat s pentylaminem CUlnNI-h po dobu 48 hodin.26. Způsob podle nároku 1, vyznačující sc tím, že pciitylamin jc do reakční směsi nasazen v molárním nároku 1,1 až 5 vzhledem k látce vzorce Xll.27. Způsob podle nároku I, vyznačující se tím. že převedení meziproduktu vzorce XI v produkt vzorce 1 se provádí bez izolace sloučeniny vzorce XII.28. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím. že se neizolují meziprodukty vzorce XI a XII.29. Způsob podle nároku 1, vyznačující extrahuje do ethylacetátu. s e tím. že se surový produkt vzorce 1 30. Způsob podle nároku 1, vyznačující extrahuje do chloroformu. s e tím. že se surový produkt vzorce I 31. Způsob podle nároku 1, vyznačující extrahuje do melhylenchloridu. s e tím. že sc surový produkt vzorce I 32. Způsob podle nároku 1, vyznačující extrahuje do dietliyletheru. s e tím. že sc surový produkt vzorce I 33. Způsob podle nároku 1. vyznačující extrahuje do /erc-butylmethyletheru. s c tím. že se surový produkt vzorce 1 34. Způsob podle nároku 1, vyznačující s c t í m . že extrakce surového produktu vzorce 1 se provádí v přítomnosti hydroxidu sodného nebo draselného.- Η -35. Způsob podle nároku 1. vyznačující se tím. že se na závěr procesu čištění produkt vzorce I získá rekry stal izací z izopropylacetátu.36. Krystalický produkt tegaserodu báze, připravitelný způsobem podle nároku 1, charakterizovaný hodnotami charakteristických úhlů definice 2Θ v práškovém RTG difraktogramu XRPD: 15.10; 16,92; 21,82; 22,83; 23,97.37. Kry stalický produkt tegaserodu báze, připravitelný způsobem podle nároku 1. charakterizovaný hodnotami charakteristických úhlů difrakce 20 v práškovém RTG difraktogramu XRPD: 7,37; 8,83; 9,10: 10,96; 11.87;'15,10; 15,87; 16,92; 17,64; 18,16; lí.35; 19,59; 20,34; 20.68; 21.39; 21,82; 22,83; 23.97; 24,47; 25,47; 26,44; 26.71; 29,91; 32.20; 34,92.38. Krystalický produkt tegaserodu báze, připravitelný způsobem podle nároku 1, charakterizovaný signály při 157,293; 152.584: 145,661; 133,500; 130.041; 125.703: 112,953: 109,007: 106,783; 54,389; 42,240; 31,022; 28.740; 22,244; 13,346 ppm v Cp/13C MAS NMR spektru.39. Krystalický produkt tegaserodu báze, připravitelný způsobem podle nároku 1, mající v termogramu získaném diferenční skenovací kalorimetrií DSC pík fázové přeměny při 132,5 °C a onset při 130.2 °C za rychlostí ohřevu 10 °C/min.40. Způsob podle nároku 1 pro přípravu vysoce čisté farmaceuticky akceptovatelné soli tegaserodu reakcí tegaserodu báze vzorce I s příslušnou kyselinou ze skupiny halogenovodikových kyselin, jako je kyselina chlorovodíková a bromovodíková, nebo ze skupiny anorganických kyslíkatých kyselin, jak je kyselina sírová nebo fosforečná, nebo ze skupiny organických kyselin, jako je kyselina octová, stavelová, male i nová, fumarová, citrónová, vinná mandlová nebo kafrsulfonová, vyznačující se tím. že se pro reakci použije báze tegaserodu podle nároku 36 až 39.41. Th i o se m i ka rbazon v zo rc e XINH (XI).42. Thioscmikarbazon vzorce Xl podle nároku 41, mající teplotu tání 202 až 203 °C.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050278A CZ298399B6 (cs) | 2005-05-02 | 2005-05-02 | Zpusob prípravy 2-[(5-methoxy-1 H-indol-3-yl) methylen]-N-pentylkarbazimidamidu (tegaserodu) |
| PCT/CZ2006/000029 WO2006116953A1 (en) | 2005-05-02 | 2006-05-02 | A method for the preparation of tegaserod and slected salts thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ20050278A CZ298399B6 (cs) | 2005-05-02 | 2005-05-02 | Zpusob prípravy 2-[(5-methoxy-1 H-indol-3-yl) methylen]-N-pentylkarbazimidamidu (tegaserodu) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2005278A3 CZ2005278A3 (cs) | 2006-12-13 |
| CZ298399B6 true CZ298399B6 (cs) | 2007-09-19 |
Family
ID=37564460
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20050278A CZ298399B6 (cs) | 2005-05-02 | 2005-05-02 | Zpusob prípravy 2-[(5-methoxy-1 H-indol-3-yl) methylen]-N-pentylkarbazimidamidu (tegaserodu) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ298399B6 (cs) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0505322A1 (en) * | 1991-03-22 | 1992-09-23 | Sandoz Ltd. | Aminoguanidines |
| EP1321142A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | Novartis AG | Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod |
| WO2004085393A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-10-07 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of tegaserod maleate |
| WO2005014544A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-17 | Novartis Ag | Stable modifications of tegaserod hydrogen maleate |
| US20060178519A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-08-10 | Venkataraman Sundaram | Process for preparing tegaserod |
-
2005
- 2005-05-02 CZ CZ20050278A patent/CZ298399B6/cs not_active IP Right Cessation
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0505322A1 (en) * | 1991-03-22 | 1992-09-23 | Sandoz Ltd. | Aminoguanidines |
| EP1321142A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | Novartis AG | Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod |
| WO2003053432A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-03 | Novartis Ag | 5ht4 partial agonist pharmaceutical compositions |
| WO2004085393A1 (en) * | 2003-03-25 | 2004-10-07 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of tegaserod maleate |
| WO2005014544A1 (en) * | 2003-07-24 | 2005-02-17 | Novartis Ag | Stable modifications of tegaserod hydrogen maleate |
| US20060178519A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-08-10 | Venkataraman Sundaram | Process for preparing tegaserod |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Chemical Abstracts: 1990:98322, 18.3.1990, Columbus, Ohio cela¢ dokument * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2005278A3 (cs) | 2006-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2006116953A1 (en) | A method for the preparation of tegaserod and slected salts thereof | |
| US10059715B2 (en) | Acid addition salt of ibrutinib | |
| HUE031029T2 (en) | Method for producing substituted (z)-alpha-fluoro-beta-amino-acrylaldehydes | |
| EP2032532B1 (en) | Process for making salts of N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide | |
| JP3723464B2 (ja) | １１−アミノ−３−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５，５−ジオキソ−６−メチル−ジベンゾ〔ｃ，ｆ〕〔１，２〕チアゼピンの製造方法及びチアネピンの合成への応用 | |
| CN105849106B (zh) | 阿哌沙班合成中的关键中间体和杂质：阿哌沙班二醇酯 | |
| AU2016276573A1 (en) | Methods of making protein deacetylase inhibitors | |
| CN111285847A (zh) | 制备艾乐替尼的方法 | |
| JPH04279565A (ja) | ４−クロロ−３−スルファモイル−ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−メチル−１ｈ−インドール−１−イル）ベンズアミドの新規な工業的製造方法 | |
| EP2218723A2 (en) | Processes for the preparations of cefepime | |
| EP1999110B1 (en) | PROCESS FOR PREPARING l-HALO-2,7-NAPHTHYRIDINYL DERIVATIVES | |
| EP2243780A2 (en) | Process for the purification of paliperidone | |
| CZ298399B6 (cs) | Zpusob prípravy 2-[(5-methoxy-1 H-indol-3-yl) methylen]-N-pentylkarbazimidamidu (tegaserodu) | |
| JPH0357895B2 (cs) | ||
| WO2013059572A1 (en) | Process for the preparation of etravirine and intermediates in the synthesis thereof | |
| KR20020052213A (ko) | 6-메틸-2-(4-메틸-페닐)-이미다조[1,2-ａ]피리미딘-3-(Ｎ,Ｎ-디메틸-아세트아미드) 및 중간체의 제조 방법 | |
| EP4136075B1 (en) | Process for the synthesis of lofexidine | |
| WO2007084697A2 (en) | Process for preparing a crystalline form of tegaserod maleate | |
| NO882085L (no) | Cyklobutenmellomprodukt. | |
| JP2009526030A (ja) | カベルゴリンおよびその新規多形形態の製造方法 | |
| WO2021083554A1 (en) | 3-((r)-2-(amino-2-phenylethyl)-1-(2-fluoro-6-trifluoromethyl benzyl)-5-iodo-6-methyl-1h-pyrimidine-2,4-dione or a salt thereof, process for its preparation, and its use in the synthesis of elagolix | |
| SK51062005A3 (sk) | Spôsob prípravy farmaceuticky akceptovateľných solí 2-[(5-metoxy- 1H-indol-3-yl)metylén]-N-pentylkarbazimidamidu (tegaserodu) | |
| WO2021162647A1 (en) | A novel process for preparation of pazopanib hydrochloride | |
| WO2010085976A1 (en) | Process for the synthesis of quetiapine | |
| HK1127506A (en) | Process for preparing 1-halo-2,7-naphthyridinyl derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20120502 |