KR20150003891A - 코팅이 있는 정제 및 이의 제조 - Google Patents

Abstract

본 발명은 증가된 기계적 강도, 또는 경도를 갖는, 코팅된 정제의 형태의 빠르게 붕해되는 약학적 제형을 제공한다. 본 발명은 또한 코팅된 정제의 제조 방법 및 상기 제형의 용도에 관한 것이다.

Description

코팅이 있는 정제 및 이의 제조 {TABLETS WITH COATING AND THE PRODUCTION THEREOF}

본 발명은 증가된 기계적 강도, 또는 경도를 갖는, 코팅된 정제의 형태의 빠르게 붕해되는 약학적 제형을 제공한다. 본 발명은 또한 코팅된 정제의 제조 방법 및 상기 제형의 용도에 관한 것이다.

코팅된 정제는 오랫 동안 공지되어 왔다. 코팅은 특히, 제형에 존재하는 활성-화합물 성분의 불리한 물리적 기계적 영향에 대항하여 보호를 담당한다. 상기 유형의 유해한 외부 영향은 예를 들어, UV 광, 산소 또는 습기에 의해서 야기될 뿐 아니라, 또한 기계적 부하, 예컨대 충격 및 마찰에 의해 야기될 수 있어, 활성 화합물 및 보조제가 분해될 수 있거나 정제의 마모로 인해 투여가 더이상 보장되지 않는다는 것을 의미하는 결과를 낳는다.

원칙적으로, 정제의 코팅은 하기 이유를 위해 실시된다:

ㆍ 특정한 색상으로 인해 시장 및 소비자에 의해 인식 및 인지,

ㆍ 불쾌한 맛을 갖는 약품의 맛 차폐,

ㆍ 지연된 및/또는 표적된 방출을 위한 코팅 (예를 들어 위액-저항성),

ㆍ 표면 특성의 개선, 포장시 유리하고 사용자에게 있어 정제를 삼키는 것을 더욱 용이하게 함.

경험에 따라, 정제는 적합한 보호 코팅에 의해 외부 영향에 대항하여 보호될 수 있다. 상응하는 코팅은 글레이즈 (glaze) 로 이루어질 수 있는데, 이것은 맛 개선을 위해 당을 포함할 수 있고, 임의로 착색될 수 있다. 착색은 정제 형태의 제형을 시장에서 돋보이게 하기 위한 심미적 이유로 일어날 수 있다.

당-함유 코팅 이외에, 인간에게 독성이 없는 천연 또는 합성 중합체 필름으로 이루어지는 글레이즈가 또한 공지되어 있다. 상기 중합체 필름은 예를 들어, 약제의 의도된 작용 부위에 따라, 위장 또는 소장에서 빠르게 용해되거나 지연된 방식으로 일부 용해되는, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비돈 아세테이트 또는 다른 용인된 중합체로 이루어질 수 있다. 코팅의 가용성을 향상시키기 위해, 중합체는 소량의 가용성 성분과 조합으로 사용될 수 있어, 한편으로는 중합체의 필름-형성 특징이 이용될 수 있고 다른 한편으로는 필름 또는 코팅이 습기의 존재 하에 구강에서 적어도 부분적으로 용해되고 따라서 정제 코어가 습기에 접근가능해지고 원하는 바와 같이 빠르게 붕해되는 것을 확보하도록 한다. 정제에 대해 글레이즈 또는 필름의 적용을 위한 다양한 즉시사용 (ready-to-use) 용액이 시판 이용가능하다.

소위 필름 정제로서, 약제, 비타민의 구강 투여 및 특히 빠르게-작용하는 약제에 대해 정제가 흔히 제공된다. 원하는 형상의 선택과 함께, 코팅으로 인해 형성되는 매끈한 표면은 정제를 섭취하기 더욱 쉽게 만들어, 이들을 잘 삼킬 수 있게 할 수 있다. 동시에, 코팅은 상기 이미 언급된 바와 같이, 불쾌한 맛을 갖는 약제의 맛 차폐를 위한 역할을 담당할 수 있다. 이미 지시된 바와 같이, 이것은 또한 압착된 정제 코어의 충격 강도 및 내수성을 증가시키는데 기여한다. 개선된 충격 강도는 정제의 기계적 포장 동안, 특히 정제를 소위 블리스터 (blister) 라고 불리는 호일 내에 포장하는 경우 유리하다. 코팅은 마모를 방지한다. 일부 특히 연질 정제 코어는 적합한 코팅의 적용 후에만 포장될 수 있다.

또한, 정제 코팅의 착색 또는 표시는 정제의 인식을 증가시키고 혼동을 방지하고 피하는데 기여할 수 있으며, 이것은 예를 들어, 특정 약학 활성 화합물을 갖는 정제를 인지시키기 위해 노인 환자나 치매 환자에게 필수적이다. 그러나, 이것은 또한 특정 색상의 사용을 통해 약제 안정성을 담당할 수 있다. 코팅에 존재하는 이러한 색상은 정제 내에 존재하는 감광성 활성 화합물 및 보조제를 보호할 수 있다. 따라서, 상응하는 정제 코팅은 정제 코어 내에 존재하는 성분의 빛, 열, 습기와 같은 외부 영향에 대항하는 보호를 제공할 뿐 아니라, 또한 정제 그 자체를 기계적 마모에 대항하는 보호를 제공한다.

정제가 모든 상기 유형의 코팅 공정에서 처리될 수 있게 하기 위해, 정제는 상응하는 강도를 가져야만 하고 오직 매우 낮은 마모율 만을 나타낼 수 있다.

최근에, 소위 ODT ("경구 분산성 정제") 의 다양한 적용 영역에 대한 인기가 상응하여 지속적으로 증가하고 있고, 이것은 한편으로는 현존하는 첨가제, 예컨대 예를 들어, 붕해제 (초강력붕해제), 중합체, 전분 등으로 인해, 습기 (예를 들어, 타액) 와 접촉시 입안에서 빠르게 붕해되는 반면, 다른 한편으로는 또한 제조된 정제 코어가 코팅과 함께 제공되어지는 경우 요건을 충족해야만 한다.

소위 즉시사용 보조제 시스템이라고 불리는 다양한 혼합물이 경구로 빠르게 붕해되는 정제의 제조를 위해 상기 목적을 위해 시판된다. 일반적으로, 이들은 오직 낮은 경도를 갖는 정제의 제조에 사용될 수 있는데, 낮은 경도는 비교적 높은 마모율에 의해 달성된다. 상응하는 ODT 는 습도-민감성으로서, 이것은 이들이 약학 산업에서 통상적인 수성 코팅 방법에는 적합하지 않다는 것을 의미한다. 따라서, 상기 혼합물을 이용해 코팅된 정제의 제조는 가능하지 않다.

또한, 낮은 강도는 용인될 수 없는 마모가 코팅 장비에서 발생될 수 있다는 것을 의미하며, 이것이 상당한 분진 형성과 연관될 수 있다. 게다가, 높은 마모율은 정제가 표면 상의 코팅 후에 완전히 기능적인 또는 심미적인 코팅을 갖지 않는다는 것을 의미한다. 코팅 물질에 의해 표면에 고정되고 그곳에 다시 들러붙는 마모된 입자는, 상기 방식으로 제조된 정제의 표면 상에서 명확하게 가시적일 수 있다. 게다가, 상응하는 정제는 상당히 손상된 것으로 존재하는 경사면, 모서리, 새김부를 잠재적으로 야기하는, 표면으로부터 떨어져 나가거나 부서진 비교적 큰 조각에 의해 상당히 손상될 수 있다.

한편, 코팅된 정제는 단지 장점만을 갖지는 않는다. 코팅은 투여된 정제가 섭취된 후에 바로 입안에서 빠르게 용해되는 것으로 의도되는 경우에는 장애물이 될 수 있다. 코팅은 붕해 시간을 현저하게 연장시킬 수 있는데, 이는 정제 코어 코팅 작업이 통상 후속 경화와 연관되어 있기 때문이다. 또한, 정제 코어에 존재하는 활성 화합물은 코팅 작업 및 저장 동안 코팅 성분과 상호작용할 수 있고, 이들과 반응하여 원치않는 부산물의 형성을 야기할 수 있다.

그러므로 코팅의 제조를 위한 출발 용액의 조성은 적합한 방식으로 선택되어 형성되는 코팅이 적어도 부분적으로 용해되거나 균열을 형성할 수 있게 하여 정제 코어가 타액 내 습기로 인해 용해되거나 빠르게 붕해할 수 있도록 해야 한다. 그럼에도 불구하고, 코팅은 저장 시 안정하여, 상응하는 정제가 저장시 안정하여 상응하는 정제가 상승된 대기 습도 함량에서 저장시 분해되지 않고 소량의 습기와의 접촉시 붕해되지 않아여만 한다. 소량의 습기와의 접촉시 붕해되는 것은 정제 투여량을 보장할 수 없고 그러므로 마찬가지로 환자에 의한 섭취가 더이상 가능하지 않을 수 있다.

한편으로는 정제 코팅에도 불구하고 입안에서의 빠른 붕해를 확보할 뿐 아니라, 다른 한편으로는 또한 정제의 안정성을 위한 코팅의 장점을 이용할 수 있게 하기 위해, 개발자들은 다양한 해결책을 제시하였다.

EP 2 433 621 A1 에는 예를 들어 홈에 위치하고 코팅의 제조 동안 생성되는 코팅 내 갭으로의 코팅이 제안된다. 그러나, 코팅의 제조가 현존 장치에서 쉽게 실시될 수 없는 특별한 방법을 필요로 하는 것이 불리하다.

그러나, 정제 마모는 저장 동안의 중요성만 있는 것이 아니다. 특히, 이것은 또한 원하는 코팅의 제조 동안 역할을 할 수 있는데, 이것이 상당한 정제 마모는 투여된 정제의 활성-화합물 함량 및 요망되는 개별 투여량이 더이상 보장될 수 없다는 것을 의미하는 것으로 추정되어야만 하기 때문이다. 이것은 약학적 활성 화합물의 최적 투여량이 달성되지 않기 때문에, 마모를 통한 과도한 손실로 인한 활성 화합물의 투여량 부족의 경우 심각한 결과를 초래할 수 있다. 이것은 또한 마모된 물질이 미손상된 정제의 코팅 내에 재-도입되는 경우 활성 화합물의 투여량 초과를 야기할 수도 있다. 두 가지 모두를 회피하는 것이 필수적이다. 습기로 인한 저장 동안 또는 코팅의 제조 동안 OD 정제의 시기상조의 분해 또는 붕해는 또한 정제의 특성을 변화시키고 재현성 없는 제조 방법을 산출할 수 있다.

본 발명의 목적은 따라서 입안에서 빠르게 붕해되고 사실상 변화가 없는 안정화된 코팅을 쉽게 제공할 수 있게 하지만, 코팅된 정제의 붕해 시간이 정제 코어의 것과 비교하여 가능한한 적게 변화하는 것에 의해, 높은 경도 및 낮은 마모율을 갖는 정제 코어의 제조를 가능하게 하는 정제의 제조를 위한 조성물을 제공하는 것이다.

상기 이유를 위해, 상기 유형의 정제의 빠르게 붕해되는 코어는, 공지된 제품과 같이, 제조하기가 간단해야만 하고 출말 물질의 건조 혼합물로부터 가능한 한 직접적으로 정제화가 가능해야만 한다. 제조된 정제는 높은 기계적 강도를 가져서, 이들이 후속 처리에서, 예컨대, 예를 들어, 코팅의 제조 동안 그리고 포장, 수송 및, 적합한 경우 포장의 압착 동안 손상되지 않고 남아있도록 해야만 한다.

특히, 그러므로 높은 경도를 갖고 투여시 환자의 입에서 빠르게 붕해되는 활성 화합물을 포함하는 균일하게 코팅된 정제의 제조를 가능하게 하는, 낮은 마모율 및 적합한 코팅을 갖는 경질 정제 코어의 조합을 제조하는 것이 본 발명의 목적이다. 게다가 빠르게 붕해되는 정제 코어를 섭취하였을 때 여전히 입안에서 빠르게 붕해하면서 정제 특성의 유지와 함께 가능한 한 적은 마모가 수득되는 코팅된 정제에 의해 수행하기 간단한 적합한 방법을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.

본 발명은 놀랍게도,

a) 분무-과립화 만니톨 및 가교된 크로스카르멜로스-나트륨 및 하나 이상의 약학적 활성 화합물 또는 식품 보충제 및 첨가제의 균질화된, 직접 압착가능한 공동-혼합물로부터 수득가능한 정제 코어,

및

b) 수성 또는 물- 및 알코올-함유 용액의 형태로 적용되고 건조되는 코팅으로 이루어지고,

습기의 존재 하에 빠르게 붕해되는 코팅된 정제의 형태로 약학적 제형을 제공하는 것이 가능하다.

상기 약학적 제형의 정제 코어의 제조를 위해, 정제 붕해제로서 90 내지 95 중량% 의 만니톨 및 3 내지 7 중량% 의 크로스카르멜로스-나트륨 및 임의로 1 중량% 이하의 마그네슘 스테아레이트로 이루어지는 공동-혼합물이 사용된다.

소위 IR 또는 FR 정제로서 불리는 상응하는 정제가 매우 적합하다.

정제 코어의 제조에 사용되는 공동-혼합물은 33 내지 38°의 범위의 유동각, 70 내지 120 ㎛ (D_v50; 레이저) 의 범위의 입자 크기, 0.55 내지 0.65 g/ml 의 범위의 벌크 밀도 및 0.70 내지 0.80 g/ml 의 범위의 탭 밀도 (tapped density) 를 갖는다. 2.4 내지 3.5 ㎡/g 의 범위의 공동-혼합물의 큰 BET 표면적이 특히 유리한 효과를 갖는다. 본 발명에 따르면, 사용된 정제 코어는 약학적 활성 화합물 또는 식품 보충제를, 정제 코어의 중량에 대해, 0.1 내지 50 중량% 의 양으로 포함할 수 있다. 본 발명에 따른 빠르게 붕해되는 정제의 제조를 위해, 코팅은 코팅의 형성을 위해, 그룹 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메타크릴레이트 공중합체 또는 이들의 혼합물로부터의 가용성 필름 형성제를 포함하는 물- 또는 물/에탄올-함유 용액의 형태로 적용된다. 코팅 용액은 심지어 외부 정제 코팅의 용해 동안 입안에서 기분좋은 영향을 주는 추가의 성분을 포함할 수 있다. 이들은 그룹 글루코오스, 덱스트로오스, 프룩토오스, 락토오스, 말토오스, 자일로오스, 수크로오스, 옥수수 시럽, 소르비톨, 헥시톨롤, 말티톨, 자일리톨 및 만니톨로부터의 하나 이상의 당, 임의로 그룹 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜로부터 선택되는 하나 이상의 폴리알코올, 및 임의로 그룹 시트르산, 말산, 타르타르산, 푸마르산, 인산, 옥살산 및 아스코르브산으로부터의 식품에 적합한 하나 이상의 식용 산, 및 아로마 오일 및/또는 풍미 및 임의로 감미료, 예컨대 예를 들어, 수크랄로스, 아스파탐, 아세술팜-K 등일 수 있다.

본 발명에 따르면, 습기의 존재 하에 빠르게 붕해되는 코팅된 정제는 그룹 부정형 항정신병제, 항정신병제, 항우울제, 항히스타민, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 진통제, 해열제, 항경련제, 항콜린제, 구토방지제, 벤조디아제핀, 코르티코스테로이드, DDC 억제제 [카르비도파], 도파민 수용체 길항제, 모노아민 옥시다아제 억제제 (MAOI), 비-벤조디아제핀 최면제, 오피오이드성 진통제 [트라마돌], 양성자 펌프 억제제, 트립탄/세로토닌 작용제, NSAID 및 SSRI 로부터 선택되는 하나 이상의 활성 화합물을 포함할 수 있다.

비코팅된 정제 코어에 대해 상기 방식으로 제조된 약학적 제형이 중량에 대해, 0.50% 미만의 낮은 마모율을 갖도록 하는 것이 특히 유리한 것으로 입증되었는데, 이것이 원하는 코팅을 매우 균일하게 적용하도록 하며 제조되는 제형이 매우 균일한 표면을 갖도록 하는 것을 가능하게 하기 때문이다.

지금껏 물-함유 용액에 의한 코팅을 이용하여 습기의 존재 하에 빠르게 붕해되는 정제를 제공하는 것이 불가능한 것으로 간주되었던 반면에, 기재된 정제 코어를 사용하는 본 발명에 따른 방법은 상응하는 약학적 제형을 상기 언급된 공동-혼합물을 사용하여 미리 제조되었던 정제 코어를, 코팅 드럼에서 승온으로 가온시키면서, 저-점도 코팅 용액을 정제 코어 상에 분무함으로써 코팅을 혼합하고 제조하고 이것을 승온에서 건조시켜 제조할 수 있게 한다. 정제 코어는 여기서 코팅 용액의 분무 전, 35 내지 60℃ 의 범위의 온도로 가온된다. 특히 양호한 결과는 정제 코어가 40 내지 55℃ 의 범위의 온도로 가온되고 정제가 코팅 용액의 분무 후, 10 내지 20 분 동안 건조되는 경우 달성된다.

발명의 상세한 설명

이미 기재된 바와 같이, 입안에서 빠르게 붕해되는 정제는 구강 투여를 위해 점점 더 대중적이되고 있다. 상기 유형의 정제는 입안에서 90 초 미만, 바람직하게는 60 초 미만 내에, 특히 바람직하게는 구강에서 30 초 이하의 시간 내에 붕해되어야만 하고, 이때 이들은 기분좋은 구강 촉감을 가져야만 하고 맛이 좋아야만 한다. 가장 최근의 요건에 따르면, 상기 유형의 빠르게 붕해되는 정제는 18 초 미만의 붕해 시간을 가져야만 한다. 이것은 대부분의 경우 개발자 (당업자) 에게 주된 그리고 일부의 경우 불가능한 도전을 제시한다.

상기 유형의 정제의 빠르게 붕해되는 코어는, 공지된 제품과 같이, 제조하기가 간단해야만 하고 출말 물질의 건조 혼합물로부터 가능한 한 직접적으로 정제화가 가능해야만 한다. 제조된 정제는 높은 기계적 강도를 가져서, 이들이 후속 처리에서, 포장, 수송 및, 적합한 경우 포장의 압착 동안 손상되지 않고 남아있도록 해야만 한다.

일반적으로, 그러므로 코팅 공정 동안 정제 코어의 마모율이 0.2 내지 0.4 중량% 미만인 것이 바람직하다.

빠르게 붕해되는 정제를 원하는 활성 화합물과 함께 제조할 수 있는 매우 다양한 범위의 즉시사용 혼합물은 빠르게 붕해되는 정제의 제조에 대해 단독으로 시판된다. 약학 산업에서 사용되는 매우 다양한 범위의 정제화 보조제가 내부에 존재할 수 있지만, 이들은 항상, 입 안의 습도와 반응하여 팽창과 파열, 즉, 정제의 붕해를 야기하는 성분과 조합된다. 활성-화합물-함유 정제의 제조를 위해 상응하는 즉시사용 혼합물에 사용될 수 있는 비히클은 바람직하게는 히드록실-함유 천연 성분이다. 또한 종종 부형제로서 언급되는 이러한 담체 성분은 폴리올, 예컨대 만니톨, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 뿐 아니라, 락토오스 또는 전분 및 이의 유도체 또는 약학적 활성 화합물의 활성 및, 충분히 경질의 정제를 산출하는 정제의 압착에 영향을 주지 않는 다른 중성 성분이다. 그러나, 물-함유 조성물의 보조로 압착 후 원하는 코팅과 함께 습도의 존재 하에 빠르게 붕해되는 제조된 정제 코어를 제공하는 것은 쉽게 가능하지 않은데, 정제 코어가 심지어 매우 소량의 액체의 존재 하에서도 변할 수 있기 때문이다. 가능한 마모는 또한 코팅의 품질에 악영향을 줄 수 있다.

제조된 빠르게 붕해되는 정제 코어로부터 필름 정제를 제조하기 위해, "보통" 정제와 비교하여, 하기 문제가 일반적으로 예상되어진다:

ㆍ 현저하게 긴 붕해 시간 (코팅 작업 후 경화와 연관됨) 및 따라서 활성 화합물 방출의 원치않는 지연/연장

ㆍ 약제와 코팅층과의 상호작용, 따라서 원치않는 부산물의 형성.

실험은 높은 경도를 가진 빠르게 붕해되는 정제가 원하는 바와 같이 심지어 낮은 압착 압력에서도, 출원 WO 2009/152922 A1 에 기재되는 바와 같이, 즉시사용 혼합물로부터 제조될 수 있다는 것을 보여주었다. 상기 즉시사용 혼합물은 Merck (Darmstadt, Germany) 에서 상표명 Parteck ODT^® 로 시판된다. 제품은 33 내지 38° 의 범위의 유동각과 70 내지 120 ㎛ (D₅₀; 레이저) 의 범위의 입자 크기를 갖는다. 벌크 밀도는 0.55 내지 0.65 g/ml 의 범위이고 탭 밀도는 0.70 내지 0.80 g/ml 이다. 동시에, 상기 즉시사용 혼합물은 2.4 내지 3.5 ㎡/g 의 범위의 높은 BET 표면적을 갖는다. 상기 제품은 정제 붕해제로서 90 내지 95 중량% 의 만니톨 및 3 내지 7 중량% 의 크로스카르멜로스-나트륨으로 이루어진다.

포장 및 저장 동안 낮은 견고성 및 양호한 특성을 갖는 경구로 빠르게 붕해되는 정제는 혼합물의 총 중량에 대해, Parteck ODT^® 와 50 중량% 이하의 활성 화합물 및 임의로 1 중량% 의 마그네슘 스테아레이트 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 또는 통상 사용되는 또다른 윤활제 또는 활택제의 혼합물로부터 직접 압착에 의해 제조될 수 있다.

다른 즉시사용 혼합물은 예를 들어, 명칭 Ludiflash^®, Perlitol^® Flash, Pharmaburst^® 500 또는 Prosolv^® ODT 으로 시판된다. 추가의 혼합물 및 이의 용도는 B. G. Prajapati 및 N. Ratnakar 의 리뷰 문헌 [Int. J. of. PharmTech Research, Vol. 1, No. 3, 790-798, (2009)] 에 기재되어 있다. 상기 즉시사용 혼합물 중, Parteck^® ODT, Ludiflash^®, 및 Perlitol^® Flash 는 특히, 주 재료 또는 담체 물질로서 만니톨 기재의 것인 반면, Prosolv^® ODT 는 미세결정성 셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소, 각 경우 정제 붕해제로서 30 내지 40% 의 만니톨 및 프룩토오스, 및 크로스포비돈의 혼합물로 이루어진다.

BASF (Germany) 로부터 상표명 Ludiflash^® 로 수득가능한 즉시사용 혼합물은 D-만니톨, 크로스포비돈, 폴리비닐 아세테이트 및 소량의 포비돈으로 이루어진다. 폴리비닐 아세테이트는, 포비돈에 의해 안정화된 폴리비닐 아세테이트 분산액으로 이루어지는 Kollicat^®SR 30 D 로서 제형 내에 도입된다. 상기 조성물은 약 38° 의 유동각을 갖고 하기와 같은 입자 분포를 갖는 백색의, 자유 유동 분말이다:

>0.400 mm 최대 20%

<0.200 mm 최대 90%, 최소 45%

<0.063 mm 최대 45%, 최소 15%

벌크 밀도: 0.40 - 0.52 g/ml.

Roquette 사의 Perlitol^® Flash 즉시사용 혼합물은 80% 의 만니톨 및 20% 의 옥수수 전분을 포함하는 분무-건조된 조성물로 이루어진다.

SPI Pharma 에서 상표명 Pharmaburst^® 으로 판매되는 즉시사용 혼합물은 다시 회사 정보에 따르면, 만니톨 및 소르비톨로 이루어지는 73 내지 94% 의 폴리올 조합, 및 정제 붕해제 및 활택제를 포함한다.

F-Melt^® Type C 또는 M (Fuji Chemical Industry, Co., Ltd.) 는 다시 약 65 중량% 의 만니톨, 자일리톨, 미세결정성 셀룰로오스, 크로스포비돈 및 기타 첨가제를 포함한다.

Pharmatrans SANAQ AG 에서는 높은 만니톨 함량을 가진 추가의 즉시사용 혼합물로서 OroCell^® 200 & 400 을 제안한다. 혼합물은 90% 의 만니톨 함량을 갖고, 첫번째 혼합물은 < 315 ㎛ 의 평균 입자 직경을 갖고 두번째는 < 500 ㎛ 의 평균 입자 직경을 갖는다는 점에서 상이하다.

상표명 PanExcea^® ODT MC200G (Baker 사제) 의 즉시사용 혼합물은 75% 의 만니톨 및 25% 의 칼슘 실리케이트로 이루어진다.

비교 실험은 이제, 담체 물질로서 높은 함량의 분무-건조된, 과립화된 만니톨을 포함하는 특히, 상응하는 즉시사용 혼합물이 시험에서 비교적 낮은 견고성을 갖고 동시에 비교적 높은 경도를 갖는 정제를 산출하기 위해 낮은 압착 압력으로 압착될 수 있다는 것을 보여준다. 즉시사용 혼합물에 존재하는 만니톨 등급 및 정제 붕해제의 적합한 조합은 이와 관련하여 중요한 것으로 나타난다. 부합된 입자-크기 분포를 가진 높은 비율의 분무-건조된, 과립화된 만니톨은 한편으로는 만니톨의 특징에 있어 두드러지게 혼합물의 유동성을 결정하고, 이것은 문제 없는 정제화 과정에 필수적이다. 특히, 즉시사용 혼합물에 존재하는 모든 성분의 압착성은 또한 정제화에 중요하며, 가능한 한 낮은 압착 압력의 사용을 가능하게 한다.

예상치 않게, 상응하는 만니톨-함유 조성물, 그러나 특히 붕해제로서 크로스카르멜로스-나트륨을 동시에 포함하는 조성물, 예컨대, 예를 들어, 즉시사용 혼합물 Parteck ODT 는 심지어 낮은 압력에서도 경질 정제를 산출하기 위해 압착될 수 있고, 경질 정제는 동시에 0.35% 미만의 낮은 견고성을 나타내는 반면, 이것은 일부 경우에 동일한 공정 후 필적하는 조성물의 경우 약 1 - 2% 의 견고성을 측정하는 것이 오직 가능하다는 것이 발견되었다.

압착 후, 매우 높은 기계적 안정성 및 빠른 붕해를 가진 제조되는 정제 코어가 놀랍게도, 상기 방식으로 처리된 정제의 붕해 특성을 현저하게 변화시키지 않으면서 적합한 코팅 장치 내에서 물- 또는 물- 및 에탄올-함유 조성물의 코팅과 함께, 존재하는 정제 붕해제에도 불구하고, 다음 공정 단계에서 제공될 수 있어, 활성-화합물-함유 정제 코어가 이어서 외부 영향에 대항하여 보호되도록 한다. 상기 가능성은 코팅이 존재하는 활성 화합물의 보호에 필수적인 것으로 보이는 지금까지 공지된 빠르게 붕해되는 정제가, 예를 들어, US 2011/0129530 A1 에 기재된 바와 같이, 오로지 코팅된, 활성-화합물-함유 입자로부터 제조되어왔기 때문에 모두 더욱 놀라운 것인데, 내부의 코팅된, 활성-화합물-함유 입자가 추가의 충전제 및/또는 결합제, 정제 붕해제 및 활택제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트와 혼합되고, 압착되어 빠르게 붕해되는 정제를 산출하기 때문이다.

경구로 빠르게 붕해되는 정제는 이들의 습기에 대한 민감성으로 인해, 외부 코팅을 가질 수 없으나, 대신 오로지 출발 혼합물을 압착함으로써 제조될 수 있다는 생각이 또한 약전에 반영되어 있다. 예를 들어, 유럽 약전 (European Pharmacopoeia) 에는 삼키기 전에 입안에서 빠르게 붕해되는 비코팅된 정제로서의 이러한 정제가 기재되어 있다 (Ph. Eur., 2005).

반대로, 특히 상표명 Parteck^® ODT 으로 판매되는 출원 WO 2009/152922 A1 에 기재된 즉시사용 혼합물의 사용시, 정제 코어가 놀랍게도 정제화 후 물-함유 조성물로 코팅될 수 있고, 충분한 또는 심지어 증가된 강도 및 매우 낮은 마모율을 갖는 상기 방식으로 코팅된 정제를 제조하는 것이 가능하다는 것이 발견되었다. 코팅의 적용 후, 정제는 여전히 짧은 붕해 시간을 갖는다. 특정 조건 하에서, 습기의 존재 하에, 예컨대 입안에서의 붕해 시간은 심지어 감소될 수 있다.

Parteck^® ODT 로부터 제조된 정제 매트릭스의 특정한 특징은, 코팅에도 불구하고, 입안에서의 정제의 빠른 붕해가 충분히 높은 경도와 동시에 달성되고, 이것은 놀랍게도 물- 또는 물/알코올-함유 조성물을 사용한 코팅 공정 후의 경우이며, 비록 이것은 실제로 적용된 코팅이 붕해 시간을 상당히 확장시킬 것이라는 것을 가정하기는 한다. 이와 관련하여, 코팅의 제조에 사용되는 조성물에 따라, 경도가 증가하면서 정제의 붕해 시간이 심지어 짧아질 수 있고, 수득되는 정제는 입안에서 빠르게 붕해되는 소위 IR 정제 또는 FR 정제로서 제형화될 수 있으며, 활성 화합물이 구강 점막을 통해 직접 섭취될 수 있다는 것이 특히 놀랍다.

따라서 약사, 또한 정제-형태 식품 보충제의 제조자에게, 상응하는, 빠르게 붕해되는, 코팅된 정제의 제조 가능성을 제공한다. 코팅은 상기 열거된 단점 모두를 회피하도록 하고 상응하는 장점을 달성하도록 한다.

제조자에게는, 정제의 코팅이 특히 중요한데, 예를 들어, 존재하는 활성 화합물이 외부 영향에 대항하여 보호되며 및, 특히, 통 또는 블리스터 내에 포장될 수 있는 정제의 유통기한이 향상될 수 있기 때문이다. 그러나, 이것은 또한 사용자에게 제형의 외부 외관을 개선하고 인지력을 증가시키는 역할을 할 수 있다.

상응하는 빠르게 붕해되는 정제는 하기 활성 화합물이 존재할 수 있는 제형의 경우 특히 유리하다: 부정형 항정신병제, 항정신병제, 항우울제, 항히스타민, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 진통제, 해열제, 항경련제, 항콜린제, 구토방지제, 벤조디아제핀, 코르티코스테로이드, DDC 억제제 [카르비도파], 도파민 수용체 길항제, 모노아민 옥시다아제 억제제 (MAOI), 비-벤조디아제핀 최면제, 오피오이드성 진통제 [트라마돌], 양성자 펌프 억제제, 트립탄/세로토닌 작용제, NSAID 및 SSRI.

코팅 단계가 습기-함유 조성물의 사용으로 인한 정제 코어의 특성에 대해 악역향을 갖는 것이 예상될 수 있지만, Parteck^® ODT 를 사용하여 제조되는 정제 코어의 사용 시 코팅 공정이 붕해 특성에 악영향을 주지 않고 실시될 수 있다는 것이 발견되었다. 상기 결과는 플라시보 제형 및 또한 활성-화합물-함유 정제 코어 모두에 대해 발견되었다.

반대로, 마찬가지로 높은 만니톨 함량을 갖는 비교 시험에 적용된 시판되는 즉시사용 혼합물은 코팅 작업 동안 그리고 후속 경도 및 견고성 시험에서 현저하게 열악한 거동을 나타냈다. 따라서, 코팅 공정 후 10 내지 13 배 까지의 붕해 시간에서의 상당한 증가가 비교 제품에 대해 발견되었다. 상기 정제 코어는 따라서 빠르게 붕해되는 적용에 대해 더이상 적합하지 않거나 또는 오직 제한된 적합성만을 보인다. 또한, 정제 성분의 상당한 마모 또는 떨어져 나가는 부분이 (경사면) 코팅 작업 동안 상기 제품의 일부에 대해 관찰되었다.

상기 이미 언급된 바와 같이, 매우 넓은 범위의 프리-믹스 조성물이 글레이즈 또는 필름의 형태로 정제 코팅의 제조에 대한 즉석사용 코팅 시스템으로서 약사 또는 제조자에게 시판된다.

이들은 물-함유 코팅 시스템에 대부분 적합하다. 특정 경우에, 이들은 또한 물/에탄올 기재 코팅에 사용될 수 있는 제형 또는 코팅 시스템이다. 이러한 즉시사용 코팅 시스템은 다양한 제조사에 의해 제공되며 사용자에게 쉽게 시판 이용가능하다. 원하는 용도에 따라, 조성물은 이미 나타낸 바와 같이, 코팅된 정제의 외부 외관의 색상 디자인을 위해 인간에게 무독성인 다양한 안정한 착색 안료 또는 수용성 염료를 포함한다. 존재할 수 있는 용인된 안료는 예를 들어, Candurin 안료이다. 이들은 식품 색소로서 그리고 약학 보조제로서 승인된 안료이고, 천연 실리케이트 및 자연 발생적 옥시드, 예컨대 이산화티탄 및/또는 산화철로 이루어지거나, 또는 광물 진주광택 안료이다. 안료의 첨가 시, 코팅의 특성이 가능한한 영향을 받지 않는 것이 확보되어야만 한다. 본 경우에, 습기, 특히 타액과 접촉시 가용성은 정제 코어의 빠른 가용성을 보유하기 위해 손상되지 않아야만 한다.

코팅의 제조를 위한 조성물은 그룹 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시비닐 중합체, 고-아밀로스 전분, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (하이프로멜로오스 (hypromellose)), 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴산, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 풀룰란, 나트륨 알기네이트 및 이의 혼합물로부터 선택되는 수용성 중합체를 포함할 수 있다.

코팅은 바람직하게는 필름 형성제로서, 그룹 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 메타크릴레이트 공중합체 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 중합체를 포함하는 조성물로부터 제조된다.

필름 코팅의 제조를 위한 조성물은 그룹 글루코오스, 덱스트로오스, 프룩토오스, 락토오스, 말토오스, 자일로오스, 수크로오스, 옥수수 시럽, 소르비톨, 헥시톨, 말티톨, 자일리톨, 만니톨 및 이의 혼합물로부터 선택되는 당을 추가로 포함할 수 있다.

그룹 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들어, 마크로골), 프로필렌 글리콜, 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 하나 이상의 폴리알코올이 또한 내부에 존재할 수 있다.

정제 코어 상의 코팅의 제조를 위해 상기 유형의 조성물은 그룹 시트르산, 말산, 타르타르산, 푸마르산, 인산, 옥살산 및 아스코르브산 또는 상기 산들의 조합으로부터, 식품에 적합한 식용 산을 포함할 수 있다.

또한, 필름-형성 조성물은 심지어 외부 정제 코팅의 용해 동안 기분좋은 효과를 갖고 입안에 불쾌한 맛을 방지하는 아로마 오일 및 풍미를 포함할 수 있다. 상기 유형의 첨가제는 그룹 유콜립톨, 멘톨, 티몰, 버베논 (verbenone), 로즈마리 버베논, 유게놀, 게라니올 및 기타로부터 선택될 수 있다. 그러나, 상응하는 혼합물 또는 당을 비롯하여 기타 맛좋은 첨가제를 그 안에 사용하는 것이 또한 가능하다.

또한, 코팅의 제조를 위한 혼합물은 완성된 정제의 필름 형성, 가공성 및 외부 외관에 유리한 효과를 갖는 추가의 첨가제를 포함할 수 있다.

상응하여, 정제는 예를 들어 구성성분 예컨대 하이프로멜로오스, 마크로골 400 [일반식 H-(OCH₂-CH₂)_n-OH 를 갖는 선형 중합체의 혼합물, 400 의 평균 분자량을 가짐], 탈크 (마그네슘 실리케이트 수화물), 이산화티탄 (E171) 및 임의로 철(III) 수산화물 산화물 x H₂O (E172) 로 이루어지는 코팅으로 제공될 수 있다.

정제 코팅은 습기의 존재 하에 (특히 타액) 수 초 내에 용해되는 것이 필수적이다. 적합한 코팅은 90 초 미만, 바람직하게는 60 초 미만 내에 용해되고; 특히 적합한 코팅은 10 초 미만의 시간 내에 용해된다. 용해 동안, 상기 코팅은 입안에서 끈적이는 느낌을 생성해서는 안되고 맛이 좋아야만 한다. 용해 작업은 바람직하게는 코팅의 용해가 시작하자 마자 습기가 아래에 있는 정제 코어와 접촉할 수 있게 되는 그러한 방식으로 일어나서, 코어가 코팅과 동시에 붕해되기 시작하도록 해야만 한다.

상기 이미 언급된 바와 같이, 정제 코팅의 제조를 위한 매우 다양한 즉시사용 혼합물이 시판된다. 상기 유형의 즉시사용 혼합물은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 적합한 조성물을 선택할 때, 수성 조성물 및 용매로서 물 외에, 정제 제조에 적합한 다른 용매가 또한 첨가될 수 있는 것이 이용가능하다. 수용액 또는 분산액에 대한 시스템이 바람직하게는 본 목적을 위해 사용되거나 또는 단지 용인된, 쉽게 휘발성인 알코올, 예컨대 에탄올을 물에 포함하는 것들이 사용된다. 즉시사용 혼합물은 코팅 공정 전에 사용자에 의해 물 또는 물/알코올-함유 용매에 분산되거나 용해된 고체 혼합물이다.

빠르게 붕해되는, 습기-민감성 정제 코어의 존재 하에, 연속적인, 얇은 보호 필름이 코팅에 대한 마감된 물-함유 조성물에 의해 매우 짧은 시간 내에 표면 상에 형성될 수 있으며, 이때 코어의 표면에서의 습기 농도는 가능한한 낮게 유지되는 것이 필수적이다. 이것은 한편으로는 표면 상에 펼쳐지거나 소량의 코팅 용액의 분무 시 충돌 액적으로부터 필름을 즉시 형성하는 저-점도 조성물에 의해서만 달성될 수 있고, 다른 한편으로는 표면에서의 습기 농도는 승온에서 낮게 유지될 수 있다. 따라서, 빠르게 붕해되는 정제 코어는 코팅 공정 동안 높은 기계적 및 열적 부하로 인해 손상 및/또는 파손되는 것을 회피하도록 코팅 작업에 대해 높은 필요조건을 충족해야만 한다.

본 발명에 따라 사용되는 정제 코어의 가장 중요한 특성 중 하나는 이들이 < 0.50% 의 낮은 마모율을 갖는 것으로 이루어진다. < 0.2 내지 0.3% 의 마모율을 갖는 정제는 통상 당업자에 의해 코팅을 위해 제한된 범위로 사용될 수 있다. 그러나, 과도하게 연질인 정제 코어는 혼합 패들이 있는 코팅 드럼에서 높은 기계적 부하를 견딜 수 없는데 이것은 이들이 코팅층에 의한 보호의 결핍으로 인해 시작시 가열 시간 동안 이미 손상되기 때문이다.

코팅된, 빠르게 붕해되는 정제의 제조에 대한 실험은 또한 높은 비율의 셀룰로오스 유도체를 갖는 과도하게 연질인 정제 및 정제를 보여주고, 또한 ODT 시스템은 적용된 코팅의 총 양의 1 - 5 중량% 의 양으로의 코팅의 첫번째 적용 동안 이미 팽창하는 경향이 있다. 정제에 사용된 보조제는 물을 끌어당기고, 정제는 이미 코팅 드럼에서 붕해되기 시작한다. 상기 환경 하에서, 추가의 코팅은 더이상 가능하지 않다.

반대로, WO 2009/152922 A1 에서 제조된 바와 같은 빠르게 붕해되는 정제의 제조를 위해 즉시사용 혼합물을 사용하는 정제 코어에 대한 코팅 실험은 이제 일반적으로 타당한 것으로 이전에 간주된 의견을 반박한다. WO 2009/152922 A1 (Parteck^® ODT) 에 따라 제조된 조성물의 사용을 통해, 코팅 또는 필름은 수성 조성물을 사용하여 빠르게 붕해되는 정제에 적용될 수 있었고, 이것은 붕해 시간의 상당한 연장에 의해 달성되지 않았다.

적용된 코팅층 및 정제 경도의 동시 증가에도 불구하고, 수득된 필름 정제의 붕해 시간은 본래 정제 코어의 것과 비교해 오직 약간 변화 (상당하지 않음) 하였다.

예를 들어, 정제 코어는 플라시보 제형으로부터 제조되고 코팅 시스템으로서 즉시사용 혼합물과 함께 처리되었다 (Opadry 200 White, Colorcon 사제). 놀랍게도, 상응하는 Parteck ODT 필름 정제의 붕해 시간은 평균 56 초 내로 붕해하는 정제 코어의 붕해 시간과 비교해, 3 초 떨어져 53 초로 떨어졌다. 비코팅된 정제 코어의 경도가 코팅후 51 N 에서 108 N 로 증가했기 때문에 결과는 놀랍다. 상당히 높은 경도에도 불구하고, 붕해 시간의 감소가 놀랍게도 입증될 수 있다. 사용된 Opadry White 코팅 시스템은 필름 형성이 존재하는 폴리비닐 알코올에 의해 일어나는 수성 조성물이다. 농도에 따라, 점도는 낮게 설정될 수 있다.

비교하여, 정제는 상기 기재되고 동일한 코팅 시스템 (Opadry^® 200 White) 과 동일한 조건 하에서 코팅된 Ludiflash^® 즉시사용 혼합물을 사용하여 제조되었다. 사용되는 즉시사용 혼합물이 마찬가지로 높은 만니톨 함량을 갖는 조성물임에도 불구하고, 습기의 존재 하에 붕해 시간은 정제 코어가 Opadry^® 필름으로 제공된 후 예상치 않게 큰 범위로 증가한다. 정제 코어는 짧은 붕해 시간을 갖는 반면, 코팅된 정제는 461 초로, 평균 501 초까지 붕해 시간의 증가를 나타낸다. 이 경우에서 역시, 정제 경도의 증가가 명시된다; 더욱 정확하게는, 경도는 정제 코어의 44 N 에서 필름 정제의 93 N 로 증가한다.

2 가지 플라시보 제형의 정제 코어가 Biogrund 코팅 시스템 (ReadiLycoat) 으로 처리되고 코팅되는 경우, 2 가지 상이한 ODT 처방의 유사한 거동이 명백하다.

ReadiLycoat^® 은 코팅이 전분-기재 중합체에 의해 형성되는 수성 코팅 시스템이다.

Parteck^® ODT 를 사용하여 제조된 필름 정제의 붕해 시간은 90 N 의 경도와 함께 평균 79 초이다. 이것은 본래 정제 코어의 붕해 시간과 비교해, 51 N 의 경도와 함께 본래 56 초로부터 오직 23 초 증가되었다.

반대로, 기재로서 Ludiflash^® 를 가진 필름 정제는 93 N 의 경도와 함께 평균 400 초의 매우 긴 붕해 시간을 갖는다. 따라서 이것은 44 N 의 경도와 함께 40 초의 정제 코어의 붕해 시간으로부터 360 초가 증가하였다.

심지어 Parteck^® ODT 및 Ludiflash^® 기재의 활성-화합물-함유 정제 코어가 상응하는 방식으로 수성 코팅 시스템으로 제조되고 처리되는 경우에도, 동일한 사진이 생성된다. 상기 실험을 위해, 개별 투여량 당 20% 의 아스코르브산의 비율을 갖는 베룸 (verum) 제형이 사용되었다.

또한 상기 조건 하에서, Parteck^® ODT 가 사용되었던 정제 코어로부터 수득된 필름 정제의 붕해 시간의 증가는 정제 코어의 제조에 Ludiflash^® 가 사용되었을 때보다 상당히 적다. 동시에, Parteck^® ODT 를 포함하는 코팅된 정제의 경도의 증가는 Ludiflash^® 가 정제 코어의 제조에 사용되었을 때보다 상당히 크다. 이것은 코팅 후 정제 경도에서 매우 적은 증가만을 나타낸다.

Parteck^® ODT 처방의 정제 코어는 28 초의 붕해 시간과, 54 N 의 경도를 갖는다. Colorcon 코팅 시스템 (Opadry^® 200 White) 을 이용하는 코팅 후에, 필름 정제의 붕해 시간은 평균 55 초 (117 N 의 경도) 로 27 초 증가하였고, Biogrund 코팅 시스템 (ReadiLycoat^®) 을 이용하는 코팅 후에, 46 초에서 74 초 (93 N 의 경도) 로 붕해 증가가 명시된다.

반대로, Ludiflash 처방의 정제 코어는 22 초 (45 N 의 경도) 의 붕해 시간을 갖는데, 이것은 코팅 후에 현저하게 증가한다. 따라서 필름 정제는 Colorcon 코팅 시스템을 이용하는 코팅 후에 오직 62 N 의 경도와 함께 309 초의 붕해 시간을 가져, 287 초의 붕해 시간의 증가를 갖고, Biogrund 코팅 시스템을 이용하는 필름 정제는 오직 59 N 의 경도와 함께 175 초의 붕해 시간을 가져 다시 여기서 153 초의 붕해 시간의 증가를 갖는다.

게다가, Parteck^® ODT 를 사용하여 제조된 필름 정제는 사실상 손상을 나타내지 않으며 평평하고 매끄러운 표면을 갖는데, 사용된 정제 코어가 코팅에 대해 최적의 요건을 갖기 때문이다. 이들은 빠른 붕해 시간을 확보하기 위해 50 N 범위의 경도를 갖지만, 동시에 코팅 동안, 특히 가열 상 동안 부하를 견디기 위해 적합한 파단 강도 (기계적 안정성) 를 갖는다. 플라시보 정제 코어는 51 N 의 평균 경도와 함께 0.37% 의 마모율을 갖고, 베룸 정제 코어는 54 N 의 평균 경도와 함께 0.45% 의 마모율을 갖는다.

Ludiflash 기재의 플라시보 정제 코어는 평균 44 N 의 정제 경도와 함께 0.36% 의 마모율을 갖는다. 이들은 코팅에 대한 양호한 출발 요건이다. 따라서, 코팅된 정제, 즉, 수득된 필름 정제는 매끄럽고 평평한 표면을 갖는다.

그러나, Ludiflash^® 기재의 베룸 정제 코어는 45 N 의 평균 경도에서 14.71% 의 매우 높은 마모율을 나타낸다. 일부 경우에, 정제 코어는 또한 마모 시험 동안 캡핑을 나타냈다. 상기 열악한 정제 특성은 또한 코팅 작업에 대해 역효과를 나타낸다. 정제는 가열 동안 높은 기계적 부하를 견딜 수 없다. 많은 정제에서, 몸체와의 접합부에서 모서리가 부서졌다. 상기 정제는 따라서 중량이 손실되고, 코팅 후 적용되는 양을 측정하기가 불가능한데, 본래 정제 코어와는 반대로 균열로 인해 필름 정제의 개별 중량이 감소하기 때문이다. 게다가, 필름 정제는 측면에서 명확한 균열을 보인다.

실험은 놀랍게도, ODT 정제가 수성 코팅 시스템을 사용하여 코팅될 수 있다는 것을 보여주었다. 실험은 코팅에 사용될 수 있는 정제 코어가 임의의 원하는 조성의 것일 수 없다는 것을 보여주었다.

따라서, 필름 정제의 붕해 시간에 있어서의 상당한 증가는 본래 정제 코어와 비교해, 정제 코어의 제조를 위해 통상의 ODT 시스템, 예컨대, 예를 들어, Ludiflash^® 를 사용하는 경우 예상될 수 있다. 이것은 ODT 시스템에 대해 실제로 바람직하고 이러한 제형에 대해 처방된 바와 같이, 활성 화합물의 빠른 방출 또는 구강 내부로 정제의 빠른 붕해가 더이상 일어나지 못하는 결과를 갖는다.

Parteck^® ODT 의 공정, 특히 코팅 동안, 경도에서의 큰 증가가 본래 정제 코어와 그로부터 제조된 필름 정제 사이의 비교시 명시되는 것에도 불구하고, 오직 붕해 시간에서 적은 증가만이 관찰된다. 필름 정제는 보호 코팅층에도 불구하고 단지 53 내지 79 초의 붕해 시간을 가져서, 이들이 심지어 코팅이 있어도, 빠른 붕해 및 따라서 그러므로 또한 활성 화합물의 빠른 방출이 확보된다. 추가의 장점은 필름 정제의 강한 강도로서, 이들을 예를 들어, 포장 및 운송 동안 일어나는 기계적 부하에 대해 부가적으로 저항성이도록 만든다.

그러나, 순수하게 수성인 코팅 시스템의 사용시에만 Parteck^® ODT 의 사용이 경구로 빠르게 붕해되는 필름 정제의 제조에 유리하다는 것을 입증한다. 또한 용매로서 에탄올/물 혼합물을 포함하는 코팅 제형이 상응하는 코팅의 제조에 사용되는 경우이다.

실험은 Parteck^® ODT 를 사용하는 모든 제형에서, 활성 화합물을 포함하거나 또는 플라시보인 것과는 상관 없이, 필름 정제의 붕해 시간에서의 놀랍고 상당한 감소가, 동시에 용매로서 에탄올/물 혼합물을 포함하는 코팅 시스템으로의 코팅 후 40-75 N 의 경도의 증가로서, 사용되는 정제 코어의 것과 비교해 관찰된다는 것을 보여주었다.

코팅 시스템의 조성에 따라, 코팅의 적용 후 정제의 붕해 시간에서의 적은 내지 상당한 감소가 놀랍게도 관찰된다. 붕해 시간에서의 감소는 1 초 (-4%, 예증적 공정예 번호 11 에서) 내지 64 초 (-49%, 공정예 번호 5 및 번호 6 에서) 이하의 감소로 다양하다.

상기 결과는 특히 놀라운데, 이들이 빠르게 붕해되는 정제의 제조를 위해 필적하는, 시판 즉시사용 혼합물과 동일한 박식으로 이해될 수 없기 때문이다. 도 17 에서, 다양한 시판 혼합물은 한편으로는 상이한 즉시사용 혼합물의 정제 코어의 붕해 시간 및 경도를 플롯팅하고 다른 한편으로는 상응하는 코팅된 정제 코어의 경도 및 붕해 시간을 플롯팅함으로써 서로 비교되는데, 이때 각각의 경우에서 동일한 조성을 갖는 코팅을 동일한 조건 하에서 상이한 정제 코어에 적용하였다. 정제 코어가 다른 제조자의 즉시사용 혼합물로 이루어지는 모든 경우에서, 경도 및 붕해 시간은 코팅의 적용 후 증가한다. 반대로, 상기 값은 본 발명에 따른 정제 코어 (Parteck^® ODT 를 사용하여 제조됨) 의 경우 하강한다.

예를 들어, 비교 실험은 동일한 조건 하에서 상기 이미 언급된 필적하는 즉시사용 조성물 Ludiflash^® 을 사용하여 실시되었다. 여기에, 미처리된 정제 코어에 대한 것과 비교하여 필름 정제의 붕해 시간의 확장은, 이것이 플라시보 또는 활성-화합물-함유 정제 제형인지와 상관 없이, 준비된 모든 처방의 경우에 측정된다. 또한, 정제에 코팅이 제공된 후 활성-화합물-함유 정제 제형에 대해 경도에서 사실상 증가가 관찰되지 않았으나 (45 N 에서 46 N), 동시에 붕해 시간은 평균 9 초 증가한다.

따라서, 정제 코어의 제조를 위한 Parteck^® ODT 는 또한 에탄올/물-함유 코팅 조성물의 사용 시 빠르게 붕해되는 코팅된 정제의 제조에 특히 적합하다.

본 명세서는 당업자가 본 발명을 포괄적으로 적용할 수 있게 한다. 심지어 추가의 설명이 없더라도, 그러므로 당업자는 가장 넓은 범주에서 상기 기재를 이용하는 것이 이용 가능할 것임으로 가정된다.

분명하게 언급되지 않더라도, 언급된 공개문헌 및 특허 문헌이 고려되어야만 한다는 것이 명백하다. 따라서, 상기 문헌은 본 명세서의 설명 내용의 일부인 것으로 간주된다. 이것은 특히, 즉시사용 혼합물 Parteck^® ODT 의 제조가 더욱 상세히 기재되어 있는 특허 출원 WO 2009/152922A1 에 적용된다.

발명의 이해를 돕기 위해, 보호 범주 내에 있거나 본 발명의 장점을 예증하는 예 및 비교예가 하기에 제시된다. 상기 예는 또한 가능한 변형을 예증할 수 있다. 정제 혼합물 및 코팅 시스템의 사용과 관련하여 기재된 본 발명의 원리의 일반적인 유효성 때문에, 제시된 예는 단독으로 이에 대한 본 출원의 보호 범주를 감소시키는데 적합하지 않다.

게다가, 당업자에게는 제시된 예 및 또한 설명의 나머지 부분 모두에서, 조성물에 존재하는 성분 양은 항상 전체로서 조성물에 대해 100 중량% 또는 몰% 까지 첨가되고, 심지어 더욱 높은 값이 표시된 범위의 백분율로부터 발생될 수 있을지라도 이를 초과할 수 없다는 것은 명백하다. 이것은 또한 부피% 데이터에도 적용된다. 다르게 표시되지 않는다면, % 데이터는 중량% 또는 몰% 을 의미하는 것으로 여겨지며, 단 부피 도면에서 제시되는 비율은 제외한다.

실시예 및 명세서 및 특허청구범위에서 제시된 온도는 항상 ℃ 이다.

실시예

사용된 장치

1. Korsch PH230 회전 정제 프레스 (KORSCH AG, Berlin, Germany)

- 14 펀치 쌍: Ø 11 mm, 양면 볼록, R14.5, 펀치 번호 05/11

- PMA3 평가 시스템 (Pharmapress 측정 및 분석 시스템), Korsch 사제

2. RRM ELTE 650 드럼 후프 믹서, Engelsmann 사제 (J. Engelsmann AG, Ludwigshafen, Germany)

- 50 l 혼합 드럼 사용, 시케인 (chicane) 또는 혼합 보조장치 없음

3. O’Hara Labcoat IIX 코터 (coater) (Ohara Technologies, Richmond Hill, Canada)

- 노즐이 장착된 소형 드럼 (d = 15 인치)

- 2-성분 노즐, Schlick 사제, 노즐 삽입체의 직경: 0.7 mm

4. IKA 교반기 (IKA^®-Werke GmbH & CO. KG, Staufen, Germany)

- 프로펠러 교반기 Ø 약 8 cm 로의 코팅 현탁액의 제조

5. ERWEKA TBH 30 MD (ERWEKA^® GmbH, Heusenstamm, Germany)

- 공정-중 (in-process) 및 1 일 후 높이, 직경 및 경도의 측정 (n = 20 개의 정제)

- 20 회 측정값으로부터 평균 값의 계산

6. METTLER AT 201 분석 저울 (Mettler-Toledo GmbH, Giessen, Germany)

- 작업 범위: 0.05 내지 200 g

- 1 일 후 개별 정제 중량의 측정 또는 개별 필름-정제 중량의 측정 (n = 20 개의 정제 또는 필름 정제)

- 20 개의 정제/필름 정제의 칭량으로부터 평균 값의 계산

7. ERWEKA TA 420 견고성 시험기에 대한 정제 마모 (ERWEKA^® GmbH, Heusenstamm, Germany)

- [Ph.Eur. 7th Edition "Friability of uncoated tablets" (Roch 드럼 사용)] 에 따라 장비 파라미터 및 측정 수행

- 마모율 시험에서 샘플 중량:

정제 중량 ≤ 650 mg → 총 중량 약 6.5 g, 17 개의 정제 @ 400 mg = 6.8 g 에 상응함

8. 'disi' 4-정제 붕해-시간 시험기: DISI 자동 붕해 시험기, Pharmatron Dr. Schleuniger (Pharmatron AG, CH-3600 Thun, Switzerland)

- 1 일 후 정제의 붕해 시간 및 필름 정제의 붕해 시간 측정 (n = 6 개의 정제)

- 37℃ ± 2K 에서 800 ml 의 탈이온화수에서 측정

- [Ph.Eur. 7th Edition "Disintegration time of tablets and capsules", 시험 A: 정상 크기의 정제 및 캡슐] 에 따른 장비 파라미터 및 절차

제조의 일반적인 공정 기재

A. 즉시사용 혼합물의 제조

정제화할 물질:

Parteck ODT^® (Article No.: 1.0490.9050, 제조사: Merck KGaA, Darmstadt, Germany) 또는

Ludiflash^® (Article No.: 56513304, 제조사: BASF, Ludwigshafen, Germany) 을

각 경우 50 l 혼합 드럼에 아스코르브산 (Article No.: 83568.290, 제조사: BDH Prolabo chemicals - The Chemical Brand, VWR International, Leuven, Belgium) 과 함께 도입하고 이어서 드럼 후프 믹서 (속도 7) 에서 10 분 동안 균질화하였다.

마그네슘 스테아레이트 성분 (Parteck^® LUB MST, 식물성, Article No.: 1.00663.9020, 제조사: Merck KGaA, Darmstadt, Germany) 을 250 ㎛ 실험실 체를 통해 산출 혼합물 상에서 체질하고, 드럼 후프 믹서에서 속도 7 에서 추가 10 분 동안 균질화하였다.

플라시보 혼합물의 제조를 위해, 정제화할 물질 (Parteck^® ODT 또는 Ludiflash^®) 을 마그네슘 스테아레이트 성분 (식물성, Parteck^® LUB MST) 과 직접 혼합하고 250 ㎛ 실험실 체를 통해 체질한다. 이어서 성분을 50 l 믹싱 드럼 내로 도입하고 드럼 후프 믹서에서 속도 7 로 10 분 동안 균질화하였다.

B. 정제의 제조

4 개의 상이한 혼합물을 PH230 회전 정제 프레스 내에서 상이한 압력으로 가압한다. 여기서 목표는 50 N 의 정제 경도가 달성되도록 압력을 설정하는 것이다. 본 목적을 위해, 100 개 이상의 정제를 압착 데이터/약학적 제형 특징의 평가를 위해 샘플로서 정제화 동안 시간 내 4 지점에서 취하였다.

C. 코팅 제조

90% 의 의도된 양의 물을 처음 도입하고, Opadry™ 200 White (Article No.: 200F280000, 제조사: Colorcon GmbH, Idstein, Germany)

또는 Aqua Polish® Clear (Article No.: MY6128, 제조사: BIOGRUND GmbH, Hunstetten, Germany)

를 포함하는 기재 코팅을 교반하면서 조금씩 첨가한다.

기재 코팅을 이어서 균질한, 매끈한 코팅 물질이 형성될 때까지 교반한다 (약 30-45 분 내에). 안료를 천천히 교반하면서 마감된 기재 코팅 내로 도입한다. 코팅 물질 내에 안료가 균일하게 분포할 때, 코팅 제조가 완료된다.

D. 필름 정제의 제조

정제 코어를 O'Hara Labcoat 에서 15" 드럼 (소형 드럼) 및 노즐 (Schlick 2-성분 노즐, 노즐 삽입체 0.7mm) 을 이용하여 코팅한다.

미리 정해진 양의 정제 코어를 드럼 내에서 칭량하고 분무 개시 전 먼지를 제거하고 미리 가온시킨다. 가열 상 후, 상응하는 양의 코팅 물질을 정제 상에 분무한다. 전체 코팅 작업 전반에 걸쳐, 코팅 현탁액은 안료가 정치되는 것을 방지하기 위해 지속적으로 교반된다.

또한, 이후 가시적 측정 및 물리적 특성의 평가를 위해 샘플을 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 및 100% 의 코팅 적용 비율 후에 채취한다. 분무 후, 필름 정제를 드럼에서 특정 배출 공기 온도 까지 건조시킨 다음 이중 PE 백 및 양철통에 포장한다.

제조 공정 동안, 하기 파라미터를 확인하고 기록한다:

1. 가열 동안의 공급물 및 배출 공기 온도 (℃)

2. 배치 크기 (사용된 FITABK 의 양 및 적용된 코팅의 양, g)

3. 분무 작업 동안의 공급물 및 배출 공기 온도 (℃)

4. 분무 속도 (g/분)

5. 분무압 (bar)

6. 노즐 직경 (mm)

7. 건조 동안의 공급물 및 배출 공기 온도 (℃)

E. 정제 코어의 제조 및 코팅을 위한 공정 파라미터

즉시사용 혼합물 및 필름-정제 코어의 조성

a. Parteck® ODT (Merck) 를 포함하는 플라시보 제형:

Parteck® ODT 및 1% 의 Parteck® LUB MST 를 포함하는 제형:

Ludiflash® 을 포함하는 플라시보 제형:

Ludiflash® + 1% 의 Parteck® LUB MST 를 포함하는 제형

Parteck® ODT (Merck) 베룸 제형

Parteck® ODT + 20% 의 아스코르브산 + 1% 의 Parteck® LUB MST 를 포함하는 정제 코어의 제형

b. Ludiflash® (BASF) 베룸 제형

Ludiflash® + 20% 의 아스코르브산 + 1% 의 Parteck® LUB MST 를 포함하는정제 코어의 제형

도 17 은 다양한 공급처로부터 상이한 만니톨 등급을 포함하는 다양한 시판 프리-믹스를 사용하여 제조된 정제 코어 및 필름 정제의 경도 및 붕해 시간의 비교를 보여준다.

코팅 및 필름 정제의 조성 - 개관

a) 사용된 Colorcon 및 Biogrund 즉석사용 코팅 제품의 성분

성분 Opardy™ 200 White (Colorcon) 의 개관

성분 Aqua Polish® Clear (Biogrund) 의 개관

물의 양은 필름 정제의 개별 투여량을 계산할 때 고려하지 않았다.

b) Basis Opadry 200 White (Colorcon) + Colorona Majestic Green (Merck)

공정예 번호 1 및 비교예 번호 1 을 위한 필름 정제의 플라시보 제형

c) Basis Aqua Polish® (Biogrund) + Candurin® Brown Amber (Merck)

공정예 번호 2 및 비교예 번호 2 를 위한 필름 정제의 플라시보 제형

d) Base Opadry 200 White (Colorcon) + Candurin Red Lustre (Merck)

공정예 번호 3 및 비교예 번호 3 을 위한 필름 정제의 베룸 제형

e) Base Aqua Polish® (Biogrund) + Candurin® Brown Amber (Merck)

공정예 번호 4 및 비교예 번호 4 를 위한 필름 정제의 베룸 제형

적용된 양은 모든 코팅 실험에서 배치 당 이론적으로는 약 600 g 이었고, 이것은 SD 에 대해, 약 2.4% 에 상응한다. 이 계산에서, 다시 물의 양은 고려하지 않았다.

개별 공정예의 조성 및 제조 파라미터

a. 공정예 번호 1 내지 번호 4 의 배치 크기

하기 제시되는 공정예에 대해, 2000 g 의 필름-정제 코어의 사용양을 각각의 경우에 처음에 코팅 드럼 내로 도입하고, 595 g 의 코팅 재료의 양을 분무하였다.

b. 공정예 번호 1 의 제형

통상의 즉시사용 코팅 Opadry 200 White (제조사: Colorcon GmbH, D-65510 Idstein, Germany) 와 착색된 안료 Candurin Majestic Green (제조사: Merck KGaA, D-64293 Darmstadt, Germany) 을 이용하는 플라시보 정제 (Parteck ODT) 의 코팅

공정예 번호 1 을 위한 제형의 총 개관

일련의 실험으로부터, 즉시사용 혼합물 Parteck^® ODT 및 Ludiflash^® 로부터 일치하는 조건 하에서 제조된 정제의 실험 결과 및 다양한 코팅 시스템을 이용하는 코팅에 대한 이들의 거동을 하기에 서로 비교한다. 상기 실험 결과는 예증적이고 정제 코어의 제조를 위해 Parteck^® ODT 의 사용시 수득되는 필름 정제의 놀라운 유리한 거동을 나타낸다.

표 1: 작업예의 개관

비교예

Parteck^®ODT (Merck) / Ludiflash^® (BASF) - 물-기재 코팅에 대한 데이터의 비교

약어에 대한 해석:

FITAB = 필름 정제

TABLTK = 정제 코어 (필름-정제 코어)

플라시보 처방의 비교 - Opadry ^® 200 을 이용하는 코팅:

공정예 번호 1 및 비교예 번호 1

공정예 번호 1:

통상의 즉시사용 코팅 Opadry^® 200 White (제조사: Colorcon GmbH, D-65510 Idstein, Germany) 과 착색된 안료 Candurin^® Majestic Green (제조사: Merck KGaA, D-64293 Darmstadt, Germany) 을 이용하는 플라시보 정제 (Parteck^® ODT) 의 코팅

비교예 번호 1:

통상의 즉시사용 코팅 Opadry^® 200 White (제조사: Colorcon GmbH, D-65510 Idstein, Germany) 과 착색된 안료 Candurin^® Majestic Green (제조사: Merck KGaA, D-64293 Darmstadt, Germany) 을 이용하는 플라시보 정제 (Ludiflash^®, BASF) 의 코팅

표 2: 공정예 번호 1 및 비교예 번호 1 의 비교

1.1.1. 공정예 번호 1 과 비교예 번호 1 로부터의 필름 정제의 외관의 비교

1.1.2. 공정예 번호 1 과 비교예 번호 1 의 특성 경도 및 붕해 시간의 비교

도 1: 공정예 번호 1 및 비교예 번호 1 의 코팅의 제조 전후에 경도 및 붕해 시간의 비교의 평가 묘사

Parteck^® ODT 플라시보 정제 코어는 51 N 의 경도와 함께 56 초의 붕해 시간을 갖고, 유사한 특성이 또한 Ludiflash^® 플라시보 정제 코어에 의해, 44 N 의 정제 경도와 함께 40 초의 붕해 시간으로 나타난다.

Opadry™ 200 White 를 이용한 코팅 후, 그러나, 상당한 차이가 관찰된다. 그러므로, Parteck^® ODT 플라시보 필름 정제의 경도는 108 N 로 증가하고, 붕해 시간은 그럼에도 불구하고 오직 53 초이다. 반대로, Ludiflash^® 플라시보 필름 정제의 붕해 시간은 93 N 의 경도와 함께 501 초로 증가한다.

1.2. 플라시보 처방 - Aqua Polish® Clear 를 이용한 코팅의 비교: 공정예 번호 2 및 비교예 번호 2

공정예 번호 2:

통상의 즉시사용 코팅 Aqua Polish Clear (제조사: Biogrund GmbH, D-65510 Hunstetten, Germany) 과 착색된 안료 Candurin Brown Amber (제조사: Merck KGaA, D-64293 Darmstadt, Germany) 을 이용하는 플라시보 정제 (Parteck ODT) 의 코팅

비교예 번호 2:

통상의 즉시사용 코팅 Aqua Polish Clear (제조사: Biogrund GmbH, D-65510 Hunstetten, Germany) 과 착색된 안료 Candurin Brown Amber (제조사: Merck KGaA, D-64293 Darmstadt, Germany) 을 이용하는 플라시보 정제 (경쟁사 제품, Ludiflash, BASF) 의 코팅

표 3: 공정예 번호 2 및 비교예 번호 2 의 비교

공정예 번호 2 와 비교예 번호 2 로부터의 필름 정제의 외관 비교

도 2: Aqua Polish^® Clear 를 이용해 코팅된 FITAB Parteck^® ODT 플라시보 및 Ludiflash^® 플라시보의 외관 비교

1.2.1. 공정예 번호 2 와 비교예 번호 2 의 비교 결론

도 3: 공정예 번호 2 및 비교예 번호 2 의 비교 평가 묘사

Parteck^® ODT 플라시보 정제 코어는 51 N 의 경도와 함께 56 초의 붕해 시간을 갖고, 유사한 특성이 또한 Ludiflash^® 플라시보 정제 코어에 의해, 44 N 의 정제 경도와 함께 40 초의 붕해 시간으로 나타난다.

Opadry™ 200 White 를 이용한 코팅 후, 그러나, 상당한 차이가 관찰된다. 그러므로, Parteck^® ODT 플라시보 필름 정제의 경도는 90 N (+77%) 로 증가하고, 붕해 시간은 오직 79 초 (+41%) 이다. 반대로, Ludiflash^® 플라시보 필름 정제의 붕해 시간은 93 N 의 경도 (+111%) 와 함께 400 초 (+900%) 로 증가한다.

1.3. 활성-화합물-함유 처방 - Opadry™ 200 을 이용한 코팅의 비교: 공정예 번호 3 및 비교예 번호 3

공정예 번호 3:

통상의 즉시사용 코팅 Opadry 200 White (제조사: Colorcon GmbH, D-65510 Idstein, Germany) 과 착색된 안료 Candurin Red Lustre (제조사: Merck KGaA, D-64293 Darmstadt, Germany) 을 이용하는 모델 활성 화합물 (Parteck ODT) 로서 아스코르브산을 함유하는 베룸 정제의 코팅

비교예 번호 3:

통상의 즉시사용 코팅 Opadry 200 White (제조사: Colorcon GmbH, D-65510 Idstein, Germany) 과 착색된 안료 Candurin Red Lustre (제조사: Merck KGaA, D-64293 Darmstadt, Germany) 을 이용하는 모델 활성 화합물 (경쟁사 제품, Ludiflash, BASF) 로서 아스코르브산을 함유하는 베룸 정제의 코팅

표 4: 공정예 번호 3 및 비교예 번호 3 의 비교

1.3.1. 공정예 번호 3 과 비교예 번호 3 의 필름 정제의 외관 비교

도 4: Opadry™ 200 을 이용하여 코팅된 FITAB Parteck^® ODT 베룸 및 Ludiflash^® 베룸의 외관 비교

Parteck® ODT 로부터 제조된 필름 정제가 비교적 균일한 모서리를 갖는 반면, Ludiflash 로부터 제조된 필름 정제는 모서리에 상당한 균열을 나타낸다.

1.3.2. 공정예 번호 2 와 비교예 번호 2 의 비교 결론

도 5: 공정예 번호 3 및 비교예 번호 3 의 비교의 평가 묘사

Parteck^® ODT 플라시보 정제 코어는 54 N 의 경도와 함께 28 초의 붕해 시간을 갖고, 유사한 특성이 또한 Ludiflash^® 플라시보 정제 코어에 의해, 45 N 의 정제 경도와 함께 22 초의 붕해 시간으로 나타난다.

Opadry™ 200 White 를 이용한 코팅 후, 그러나, 상당한 차이가 관찰된다. 그러므로, Parteck^® ODT 플라시보 필름 정제의 경도는 117 N (+117%) 로 증가하고, 붕해 시간은 그럼에도 불구하고 오직 55 초 (+96%) 이다. 반대로, Ludiflash^® 플라시보 필름 정제의 붕해 시간은 62 N 의 경도 (+38%) 와 함께 309 초 (+1305%) 로 증가한다.

1.4. 베룸 처방 - Aqua Polish® Clear 를 이용한 코팅의 비교: 공정예 번호 4 및 비교예 번호 4

공정예 번호 4:

통상의 즉시사용 코팅 Aqua Polish Clear (제조사: Biogrund GmbH, D-65510 Hunstetten, Germany) 과 착색된 안료 Candurin Red Lustre (제조사: Merck KGaA, D-64293 Darmstadt, Germany) 을 이용하는 모델 활성 화합물 (Parteck ODT) 로서 아스코르브산을 함유하는 베룸 정제의 코팅

비교예 번호 4:

통상의 즉시사용 코팅 Aqua Polish Clear (제조사: Biogrund GmbH, D-65510 Hunstetten, Germany) 과 착색된 안료 Candurin Red Lustre (제조사: Merck KGaA, D-64293 Darmstadt, Germany) 을 이용하는 모델 활성 화합물 (경쟁사 제품, Ludiflash) 로서 아스코르브산을 함유하는 베룸 정제의 코팅

표 5: 공정예 번호 4 및 비교예 번호 4 의 비교

1.4.1. 공정예 번호 4 와 비교예 번호 4 의 필름 정제의 외관 비교

도 6: Aqua Polish® Clear 를 이용하여 코팅된 FITAB Parteck^® ODT 베룸 및 Ludiflash^® 베룸의 외관 비교

Parteck® ODT 로부터 제조된 필름 정제가 비교적 균일한 모서리를 갖는 반면, Ludiflash 로부터 제조된 필름 정제는 모서리에 상당한 균열을 나타낸다.

1.4.2. 공정예 번호 2 와 비교예 번호 2 의 비교 결론

도 7: 공정예 번호 4 및 비교예 번호 4 의 비교의 평가 묘사

Parteck^® ODT 플라시보 정제 코어는 54 N 의 경도와 함께 28 초의 붕해 시간을 갖고, 유사한 특성이 또한 Ludiflash^® 플라시보 정제 코어에 의해, 45 N 의 정제 경도와 함께 22 초의 붕해 시간으로 나타난다.

Opadry™ 200 White 를 이용한 코팅 후, 그러나, 상당한 차이가 관찰된다. 그러므로, Parteck^® ODT 플라시보 필름 정제의 경도는 93 N (+72%) 로 증가하고, 붕해 시간은 그럼에도 불구하고 오직 74 초 (+164%) 이다. 반대로, Ludiflash^® 플라시보 필름 정제의 붕해 시간은 59 N 의 경도 (+31%) 와 함께 175 초 (+696%) 로 증가한다.

1.5. 공정예 및 비교예의 붕해 시간 및 경도에 대한 코팅의 효과

1.5.1. 플라시보 공정예 및 비교예의 붕해 시간 및 경도에 대한 코팅의 효과

도 8: 비교시 플라시보 제형의 효과

Parteck^® ODT 정제에 대해 코팅 필름의 적용으로는 붕해 시간이 오직 미미하게 변화한 반면, Ludiflash^® 정제의 경우에는 붕해 시간이 300 초를 초과하여 증가하여, 이것이 더이상 빠르게 붕해되는 제형이 아니라는 것을 의미한다.

도 9: 비교시 플라시보 제형의 붕해 시간의 고려

동일한 것을 여기서 도 9 의 경우에서와 같이 적용한다

도 10: 비교시 베룸 제형의 효과

도 11: 비교시 베룸 제형의 붕해 시간의 고려

2. 물/에탄올 기재의 코팅 조성물을 이용하는 즉시사용 혼합물 Parteck®ODT (Merck) 및 Ludiflash® (BASF) 로부터 제조된 정제 코어를 사용하는 코팅 실험의 비교

2.1. 플라시보 처방 - ReadiLycoat D Clear 590.03 G 를 이용한 코팅의 비교:

공정예 번호 10 및 비교예 번호 5

공정예 번호 10:

5% 비율의 즉시사용 코팅 ReadiLycoat (제조사: Biogrund GmbH, D-65510 Hunstetten, Germany) 을 이용하는 플라시보 정제 (Parteck ODT) 의 코팅

비교예 번호 5:

5% 비율의 즉시사용 코팅 ReadiLycoat (제조사: Biogrund GmbH, D-65510 Hunstetten, Germany) 을 이용하는 플라시보 정제 (경쟁사 제품, Ludiflash, BASF) 의 코팅

표 6: 공정예 번호 10 과 비교예 번호 5 의 비교

공정예 번호 10 및 비교예 번호 5 의 필름 정제의 외부 외관 비교

도 12: ReadiLycoat 를 이용하여 코팅된 FITAB Parteck^® ODT 플라시보 및 Ludiflash^® 플라시보의 외관 비교

2.1.1. 공정예 번호 10 과 비교예 번호 5 의 비교 결론

도 13: 공정예 번호 10 및 비교예 번호 5 의 비교의 평가 묘사

2.2. 활성-화합물-함유 정제 - ReadiLycoat D Clear 590.03 G 를 이용한 코팅의 비교: 공정예 번호 11 및 비교예 번호 6

공정예 번호 11

5% 비율의 즉시사용 코팅 ReadiLycoat (제조사: Biogrund GmbH, D-65510 Hunstetten, Germany) 을 이용하는 베룸 정제 (Parteck ODT) 의 코팅

비교예 번호 6:

5% 비율의 즉시사용 코팅 ReadiLycoat (제조사: Biogrund GmbH, D-65510 Hunstetten, Germany) 을 이용하는 베룸 정제 (경쟁사 제품, Ludiflash, BASF) 의 코팅

표 7: 공정예 번호 11 및 비교예 번호 6 의 비교

2.2.2. 공정예 번호 11 및 비교예 번호 6 의 필름 정제의 외관 비교

도 14: ReadiLycoat 를 이용하여 코팅된 FITAB Parteck^® ODT 베룸 및 Ludiflash^® 베룸의 외관 비교

아스코르브산-함유 Parteck^® ODT 필름 정제가 모서리에서 오직 극히 적은 비정형성을 갖는 반면, 상응하는 Ludiflash^® 정제는 극히 비정형적인 모서리 및 표면 상에 유의한 비정형성을 나타낸다.

표 8:사용된 "즉시사용" 시스템의 특징에 대한 물리적 생성물 특성의 비교

표 8 의 연속:

표 8 의 연속:

표 8 의 연속:

표 9: 사용된 ODT 시스템의 정제 또는 필름 정제의 약학적 제형 특성

표 9 의 연속:

표 9 의 연속:

표 9 의 연속:

Claims (14)

1. 하기 성분으로 이루어지고:
   a) 분무-과립화 만니톨 및 가교된 크로스카르멜로스-나트륨 및 하나 이상의 약학적 활성 화합물 또는 식품 보충제 및 첨가제의 균질화된, 직접 압착가능한 공동-혼합물로부터 수득가능한 정제 코어,
   및
   b) 수성 또는 물- 및 알코올-함유 용액의 형태로 적용되는 코팅,
   습기의 존재 하에 빠르게 붕해되는 정제인 것을 특징으로 하는, 코팅된 정제의 형태의 약학적 제형.
2. 제 1 항에 있어서, 정제 코어의 제조에 사용되는 공동-혼합물이 정제 붕해제로서 90 내지 95 중량% 의 만니톨 및 3 내지 7 중량% 의 크로스카르멜로스-나트륨, 및 임의로 1 중량% 이하의 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 정제 코어의 제조에 사용되는 공동-혼합물이 33 내지 38°의 범위의 유동각, 70 내지 120 ㎛ (D₅₀; 레이저) 의 범위의 입자 크기, 0.55 내지 0.65 g/ml 의 범위의 벌크 밀도 및 0.70 내지 0.80 g/ml 의 범위의 탭 밀도를 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 정제 코어의 제조에 사용되는 공동-혼합물이 2.4 내지 3.5 ㎡/g 의 범위의 BET 표면적을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 코어가 약학적 활성 화합물 또는 식품 보충제를, 정제 코어의 중량에 대해, 0.1 내지 50 중량% 의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 코어가 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG 6000) 의 형태의 활택제 또는 윤활제를, 정제 코어의 중량에 대해, 0.1 내지 5 중량% 이하의 양으로 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅이 물- 또는 물/에탄올-함유 용액의 형태로 적용되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
8. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅이 그룹 폴리비닐피롤리돈, 비닐피롤리돈-비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메타크릴레이트 공중합체 또는 이들의 혼합물로부터의 가용성 필름 형성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
9. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 코팅이 하나 이상의 필름 형성제 외에, 그룹 글루코오스, 덱스트로오스, 프룩토오스, 락토오스, 말토오스, 자일로오스, 수크로오스, 옥수수 시럽, 소르비톨, 헥시톨, 말티톨, 자일리톨 및 만니톨로부터의 하나 이상의 당, 임의로 그룹 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜로부터 선택되는 하나 이상의 폴리알코올, 및 임의로 그룹 시트르산, 말산, 타르타르산, 푸마르산, 인산, 옥살산 및 아스코르브산으로부터의 식품에 적합한 하나 이상의 식용 산, 및 심지어 외부 정제 코팅의 용해 동안 입안에서 기분좋은 영향을 주는 아로마 오일 및/또는 풍미를 포함하는 용액으로부터 제조되는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 코어가 그룹 부정형 항정신병제, 항정신병제, 항우울제, 항히스타민, 아세틸콜린에스테라제 억제제, 진통제, 해열제, 항경련제, 항콜린제, 구토방지제, 벤조디아제핀, 코르티코스테로이드, DDC 억제제 [카르비도파], 도파민 수용체 길항제, 모노아민 옥시다아제 억제제 (MAOI), 비-벤조디아제핀 최면제, 오피오이드성 진통제 [트라마돌], 양성자 펌프 억제제, 트립탄/세로토닌 작용제, NSAID 및 SSRI 로부터 선택되는 활성 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 코어가 중량에 대해, 0.50% 미만의 낮은 마모율을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 제형.
12. 제조된 정제 코어가 혼합과 함께 코팅 드럼 내에서 승온으로 가온되고, 코팅이 저-점도 코팅 용액을 정제 코어 상에 분무하고 승온에서 건조시킴으로써 제조되는 것을 특징으로 하는 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 따른 약학적 제형의 제조 방법.
13. 제 12 항에 있어서, 정제 코어를 코팅 용액의 분무 전, 35 내지 60℃ 의 범위의, 바람직하게는 40 내지 55℃ 의 범위의 온도로 가온시키는 것을 특징으로 하는 방법.
14. 제 12 항 또는 제 13 항에 있어서, 정제를 코팅 용액의 분무 후, 10 내지 20 분 동안 건조시키는 것을 특징으로 하는 방법.

Images