TWI697341B

TWI697341B - 加衣錠劑及彼之製法

Info

Publication number: TWI697341B
Application number: TW102114599A
Authority: TW
Inventors: 羅伯特歐尼貝; 珊卓伯恩哈特; 梅蘭妮布雷登; 戴特盧伯達; 漢斯歐蘭
Original assignee: 麥克專利有限公司
Priority date: 2012-04-27
Filing date: 2013-04-24
Publication date: 2020-07-01
Also published as: CL2014002896A1; MX2014012799A; CN104244931A; IL234998A0; EP2844234A1; TW201811316A; MX369549B; CA2871703C; JP2017193585A; KR20150003891A; BR112014026439A2; WO2013159861A1; TW201410268A; KR102092002B1; US20150104512A1; EP2844234B1; JP6363993B2; CA2871703A1; ES2784134T3; JP2015514786A

Abstract

本發明提供一種機械強度或硬度提高的加衣錠劑形式之快速崩解醫藥調合物。本發明此外亦關於一種製備該加衣錠劑之方法，及這些調合物之用途。

Description

加衣錠劑及彼之製法

加衣錠劑已經知道很長一段時間。塗層特別用於防止存在於調合物中的活性化合物成分之不利的物理和機械影響。此類型的不利外來影響可由例如UV光、氧或水分引起，但也可由機械負載(諸如撞擊和摩擦)引起，其結果為：活性化合物和助劑可能會分解或錠劑磨損，表示不再保證劑量。

原則上，為了下列原因進行錠劑的塗佈：‧由於特定的顏色而在市場上及被使用者鑑別和識別，‧將具有難聞味道的藥物掩味，‧用於延遲及/或標靶釋放(如耐胃液)之塗佈，‧改良表面性質，產生包裝上的優點及使用者更好地吞嚥錠劑。

根據經驗，錠劑可以適當保護性塗層防止外來影響。對應塗層可由包衣(glaze)組成，該包衣可包含改善口味的糖且可隨意地著色。後者出可於美觀的考慮而發生，以使錠劑形式之調合物在市場上脫穎而出。

除了含糖塗層，由對人體無毒的天然或合成聚合物薄膜組成之包衣亦為已知的。後者可由(例如)明膠、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、聚維酮(polyvidone)乙酸酯或其他耐受性聚合物組成，其取決於藥物作用的所欲位置、快速地溶解或以延遲方式只溶解在胃或小腸中。為了改良塗層之溶解度，聚合物可與小量的可溶性成分組合使用，以致一方面可利用聚合物之薄膜形成性質和另一方面確保薄膜或塗層在水分存在下至少部分溶解在口腔中且錠劑核心因此變得易接近水分和且按需要快速地崩解。各種用於將包衣或薄膜施加至錠劑之即用型溶液可由市面購得。

至於所謂的薄膜錠劑，經常提供用於藥物、維生素和特別用於快速作用的藥物之口服錠劑。連同選擇有利形狀，由於塗層所形成之光滑表面可使得更容易服用錠劑，使彼等能夠更好被吞嚥。同時，如上述已提及者，塗層可用於將具有難聞味道的藥物掩味。正如已經說明者，其也有助於增加壓製錠劑核心之耐衝擊強度和耐水性。改良耐衝擊強度在錠劑的機械包裝期間是有利的，特別是，如果錠劑包裝在箔片(所謂的泡罩)中。塗層防止磨損。一些特別軟的錠劑核心只可在施加適當塗層之後包裝。

此外，錠劑塗層之著色和標記可有助於識別及預防和避免錠劑的混淆，此對於例如老年患者或患有老年癡呆症者在識別具有某些醫藥活性化合物的錠劑時是必要的。然而，其也可透過使用特定顏色而提供藥物安全。存在於塗層之顏色可保護存在於錠劑中之光敏感性活性化合物和助劑。因此，對應的錠劑塗層提供存在於錠劑中之物質抵抗外來影響，諸如光、熱、水分，且也提供錠劑本身抵抗機械磨損。

為了錠劑可以此類型的塗佈方法處理，錠劑必須具有對應強度且可只呈現非常低的磨損。

最近幾年，各種用於所謂ODT("口服分散性錠劑")之應用領域的普及性已對應地不斷增加，該ODT一方面在口中與水分(例如唾液)接觸，由於所存在之添加劑(諸如，例如，崩解劑(超級崩解劑)、聚合物、澱粉、等等)而迅速瓦解，但另一方面如果所製備之錠劑核心備有塗層，則還必須符合先決條件。

用於此製備口服快速崩解錠劑之目的之各種混合物(所謂即用型輔助系統)已有市售。一般，彼等只可用於製備具有低硬度之錠劑，而低硬度伴隨著較高磨損率。對應的ODT係水分敏感性，表示彼等不適合於在製藥工業中常見的水性塗佈法。因而，不可能用此等混合物製備加衣錠劑。

此外，低強度表示在塗佈設備中會產生不可接受的磨損，可能伴隨有大量的粉塵形成。再者，高磨損率表示錠劑在塗佈於表面後不具有完整的功能性或美觀的塗層。在以此方法製備之錠劑表面上可能清晰見到磨損的顆粒，其被塗料固定於表面並再次黏著於此。再者，對應的錠劑可能被由表面碎裂或斷裂的較大碎片相當嚴重地損壞，可能引起所存在之斜面、邊緣、刻印相當嚴重的破壞。

另一方面，加衣錠劑不只具有優點。若所投與之錠劑意欲在彼等已服用之後直接在口中快速地溶解，該塗層可為障礙。塗層可顯著地延長崩解時間，因為錠劑核心塗佈操作通常與隨後的硬化有關。此外，存在於錠劑核心中之活性化合物在塗佈操作和儲存期間可與塗層組分相互作用並可與它們反應而形成不要的副產物。

因此，用於製備塗層的起始溶液之組成物必須以適當的方式選擇，使得所形成的塗層可至少部分地溶解或形成裂縫，以便錠劑核心能夠由於唾液中的水分而迅速地溶解或崩解。然而，塗層在儲存時必須是穩定的，所以對應的錠劑儲存於高大氣水分含量下不分解或與少量的水分接觸不崩解。後者的崩解情況將不再能保證錠劑劑量和同樣將因此不再可能被患者服用。

一方面為了確保雖然有錠劑塗層，但在口中快速崩解，但另一方面也能夠將塗層的優點利用於塗層的穩定性，開發者已提出各種解決方案。EP 2 433 621 A1提出(例如)具有位於槽中且在製備塗層期間產生之在塗層中的間隙之塗層。然而，不利的是：塗層的製備需要特殊的方法，且後者在現有的設備中不能容易地進行。

然而，錠劑磨損不只在儲存期間具重要性。特別地，其在製備所要塗層期間也起重要作用，因為必須假定：大量的錠劑磨損表示不能再保證活性化合物的含量和投與錠劑之所要個別劑量。此在活性化合物由於透過研磨的過量損失而劑量不足的情況下會產生嚴重的後果，因為沒有達成醫藥活性化合物的最佳劑量。如果磨損材料再併入未損壞錠劑的塗層中，也可能會導致用活性化合物的過量。至關重要的是：兩者都避免。OD錠劑在儲存期間由於水分或在製備塗層期間之過早分解或崩解也將改變錠劑之性質並導致非再現性製備法。

目的

本發明之目的因此為提供一種用於製備錠劑之組成物，其能夠製備在口中快速地崩解之具有高硬度和低磨損率的錠劑核心和其可容易地提供穩定塗層而幾乎沒有改變，但與錠劑核心的崩解時間比較，加衣錠劑的崩解時間改變儘可能少。

由於此理由，此類型錠劑之快速崩解核心應像已知產物般簡單製備且應儘可能從起始原料之乾混合物直接可製錠。所製得之錠劑應具有較高機械強度，以使彼等在隨後處理中(諸如，例如在製備塗層期間及在包裝、運輸期間且在適當的情況下，壓出包裝時，保持完好無損。

尤其，本發明目的因此為提供一種具有低磨損率之硬錠劑核心和適當塗層的組合，其能夠製備具有高硬度且投與時在患者口中快速地崩解的包含活性化合物之均勻加衣錠劑。再者本發明目的為提供一種簡單進行之適當方法，利用該方法，可以製得具有磨損儘可能少之快速崩解錠劑核心，且仍保留錠劑性質之加衣錠劑，且當服用時，其仍可在口中快速地崩解。

目的之達成

本發明令人驚訝地能夠提供加衣錠劑形式的醫藥調合物，其在水分存在下迅速崩解，且由下列錠劑核心及塗層所組成：a)錠劑核心，其係得自一種含有噴霧造粒之甘露醇和交聯之交聯羧甲基纖維素鈉及至少一種醫藥活性化合物或食品增補劑和添加劑的均質且可直接壓縮的共混合物，及b)塗層，其係以水溶液或含水和醇的溶液之形式施用和乾燥。

為了製備醫藥調合物之錠劑核心，使用由90至95重量%的甘露醇和3至7重量%的交聯羧甲基纖維素鈉作為錠劑崩解劑和隨意地至多1重量%的硬脂酸鎂所組成之共混合物。

對應錠劑係非常適合作為所謂的IR或FR錠劑。

用於製備錠劑核心之共混合物具有從33至38°的範圍之液流角(flow angle)、從70至120μm的範圍之粒徑 (D₅₀；雷射)、從0.55至0.65g/ml的範圍之體密度及從0.70至0.80g/ml的範圍之敲緊密度。共混合物之從2.4至3.5m²/g範圍的大BET表面積具有特別有利的效果。根據本發明，所使用之錠劑核心可包含一種以錠劑核心為基準計量為0.1至50重量%之醫藥活性化合物或食品增補劑。為了製備根據本發明之快速崩解錠劑，該塗層係以含水或含水/乙醇的溶液之形式施用，為了形成該塗層，該溶液包含選自聚乙烯吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸酯共聚物或其混合物的群組之可溶性成膜劑。塗料溶液甚至可進一步包含在外層的錠劑塗層溶解期間在口中產生宜人效果之另外物質。這些可為一或多種選自葡萄糖、右旋糖、果糖、乳糖、麥芽糖、木糖、蔗糖、玉米糖漿、山梨糖醇、己糖醇、麥芽糖醇、木糖醇和甘露醇的群組之糖類，隨意地至少一種選自甘油、聚乙二醇和丙二醇的群組之多元醇、及隨意地至少一種選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、反丁烯二酸、磷酸、草酸和抗壞血酸的群組之適合於食品的食用酸，及芳香油及/或香料和隨意地甜味料(諸如，例如)蔗糖素、阿斯巴甜、阿糖精(acesulfam-K)或類似者。

根據本發明，在水分存在下快速崩解之加衣錠劑可包含至少一種選自非典型抗精神病藥物、抗精神病藥物、抗抑鬱劑、抗組織胺、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、止痛劑、退熱劑、抗痙攣劑、抗膽鹼劑、止吐劑、苯二氮呯類 (benzodiazepine)、皮質類固醇類、DDC抑制劑[卡比度巴(carbidopa)]、多巴胺受體拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、非苯二氮呯類安眠藥、類鴉片止痛劑[曲馬多(tramadol)]、質子泵抑制劑、曲普坦(triptan)/血清素促效劑、NSAID及SSRI之群組的活性化合物。

已證明以此方法製備的醫藥調合物特別有利於使未加衣錠劑的核心具有以重量為基準計低小於0.50%的磨損率，因為此可使所要塗料能夠被非常均勻塗佈和所製備之錠劑具有非常均勻的表面。

雖然迄今認為：使用藉含水的溶液之塗佈不可能提供在水分存在下迅速崩解的錠劑，但使用所述錠劑核心之根據本發明方法使能夠藉由將已使用上述共混合物預先製造之錠劑核心在塗佈鼓輪中加溫至高溫並混合且藉由將低黏度塗料溶液噴霧在錠劑核心上並在高溫下將其乾燥製備塗層而製得對應的醫藥調合物。該等錠劑核心係在噴灑塗料溶液之前加溫至35至60℃的範圍之溫度。若錠劑核心加溫至40至55℃的範圍之溫度並在噴灑塗料溶液之後將錠劑乾燥10至20分鐘，則達到特別好的結果。

發明之詳細說明

如已經描述的，在口中快速地崩解之錠劑用於口服變得越來越普及。此類型之錠劑應在小於90秒內(較佳小於60秒，特佳在不大於30秒之時間)在口中崩解，其中彼等應產生宜人的口感且應味道很好。根據最新的需求，此類型之快速崩解錠劑應具有小於18秒的崩解時間。此在大部分情況下給予開發者(熟習該項技術者)主要且在某些情況下不能解決的挑戰。

此類型錠劑之快速崩解核心應像已知產物般簡單製備且應儘可能從起始原料之乾混合物直接可製錠。所製備之錠劑應具有較高機械強度，以使彼等在隨後處理中在包裝、運輸期間且在適當的情況下，壓出包裝時，保持完好無損。

一般，因此最好為在塗佈方法期間，錠劑核心之磨損率為小於0.2至0.4重量%。

可用於與所要活性化合物一起製備快速崩解錠劑之各種非常廣泛的即用型混合物本身可由市面購得以用於製備快速崩解錠劑。使用於製藥業之各種非常廣泛的壓錠助劑可存在於其中，但此等總是混合有會與口中之水分反應且導致腫脹和爆破(即導致錠劑的崩解)之物質。可使用於供製備含活性化合物的錠劑之對應的即用型混合物中之媒液較佳為含羥基之天然物質。該載體物質(經常也被稱為賦形劑)為多元醇類，諸如甘露醇、木糖醇、山梨糖醇、赤藻糖醇，但亦為乳糖或澱粉及其衍生物或其他對醫藥活性化合物之活性沒有影響且於壓製錠劑時可產生足夠硬錠劑之天然物質。然而，借助於含水組成物，壓製之後用所要塗層並非可輕易地製得在水分存在下快速崩解之錠劑核心，因為即使在只有小量的液體存在下錠劑核心亦可能改變。可能磨損率也可對塗層品質有不良作用。

為了從所製得之快速崩解錠劑核心製備薄膜錠劑，與“正常”錠劑比較，一般必需預期存在以下問題：

‧顯著較長的崩解時間(與塗布操作之後的硬化有關)且因而產生活性化合物之不要的延遲/延長釋放

‧藥物與塗層的相互作用，從而形成不要的副產物。

實驗已顯示：具高硬度之快速崩解錠劑可由即用型混合物製備，如申請案WO 2009/152922 A1中所述，如需要，甚至在低壓製壓力情況。此等即用型混合物係以商標名Parteck ODT^®購自Merck(Darmstadt，德國)。該產物具有從33至38°的範圍之液流角與從70至120μm的範圍之粒徑(D₅₀；雷射)。體密度係從在0.55至0.65g/ml的範圍與0.70至0.80g/ml之敲緊密度。同時，此即用型混合物具有從2.4至3.5m²/g的範圍之高BET表面積。此產物由90至95重量%的甘露醇和3至7重量%的作為錠劑崩解劑之交聯羧甲基纖維素鈉組成。在包裝和儲存期間具有低易碎性和良好性質之口服快速崩解錠劑可藉由從Parteck ODT^®與以混合物之總重量為基準計至多50重量%的活性化合物和隨意地1重量%的硬脂酸鎂或反丁烯二酸硬脂酯鈉或通常使用的另一潤滑劑或助流劑之混合物直接壓製而製得。

其他即用型混合物例如係以名稱Ludiflash^®、Perlitol^® Flash、Pharmaburst^® 500或Prosolv^® ODT銷售。其他混合物和其用途係描述於B.G.Prajapati和N.Ratnakar之評論，[Int.J.of PharmTech Reseaech，第1 冊，編號3，790-798，(2009)]。關於該等即用型混合物，Parteck^® ODT、Ludiflash^®和Perlitol^® Flash特別地以甘露醇為底質作為主要成分或載體材料，而Prosolv^® ODT由微晶型纖維素、膠體二氧化矽、在各情況下30-40%的甘露醇和果糖、和交聯聚維酮(crospovidone)作為錠劑崩解劑的混合物組成。

以商標名Ludiflash^®得自BASF(德國)之即用型混合物係由D-甘露醇、交聯聚維酮、聚乙酸乙烯酯和小量的聚維酮組成。聚乙酸乙烯酯係以Kollicat^®SR 30 D引進調合物，其由以聚維酮穩定之聚乙酸乙烯酯分散液組成。此組成物為一種白色自由流動的粉末，其具有約38°之液流角和具有如下之粒子分佈：>0.400mm 最大值20%

<0.200mm 最大值90%，最小值45%

<0.063mm 最大值45%，最小值15%

體密度：0.40-0.52g/ml。

得自Roquette之Perlitol^® Flash即用型混合物係由包含80%的甘露醇和20%的玉米澱粉之噴霧乾燥組成物組成。

由SPI Pharma以商標名Pharmaburst^®銷售之即用型混合物類似地包含73-94%的多元醇組成物，根據公司資訊，其係由甘露醇和山梨糖醇及錠劑崩解劑和助流劑組成。

F-Melt^® C或M型(富士化學工業股份有限公司)類似地包含約65重量%的甘露醇、木糖醇、微晶型纖維素、交聯聚維酮和其他添加劑。

Pharmatrans SANAQ AG提供OroCell^® 200 & 400作為具有高甘露醇含量之另外的即用型混合物。此混合物具有90%之甘露醇含量且其不同之處在於第一混合物具有<315μm的平均粒徑和第二混合物具有<500μm平均粒徑。

得自Baker具有名為PanExcea^® ODT MC200G之即用型混合物係由75%的甘露醇和25%的矽酸鈣組成。

比較實驗已顯示：尤其，包含高含量之噴霧乾燥的粒化甘露醇作為載體材料之對應的即用型混合物可用低壓製壓力壓製以產生具有較高硬度之錠劑，其同時在測試中具有比較低的易碎性。在此方面存在於即用型混合物中的甘露醇等級和錠劑崩解劑之適當組合顯示為重要的。高比例的具有相符粒徑分布之噴霧乾燥的粒化甘露醇一方面主要透過甘露醇之性質決定混合物之流動性，其因而是無問題壓錠方法中所必要的。尤其，存在於即用型混合物中之所有成分之可壓縮性對壓錠也是重要的，其使能夠使用最低可能壓製壓力。意外地，已發現：對應的含甘露醇之組成物，且特別是同時包含交聯羧甲基纖維素鈉作為崩解劑之組成物(諸如，例如，即用型混合物Parteck ODT)即使於低壓力仍可被壓製而產生硬錠劑，其中後者同時呈現小於0.35%之低脆性，而在某些情況下，比較的組成物在相同處理之後，只可能測得約1-2%之脆性。

壓製之後，所製備之錠劑核心(其具有非常高的機械穩定性和快速崩解)令人驚訝地可提供於接下來的方法步驟中，儘管錠劑崩解劑存在，在適當塗佈裝置中用含水或含水/乙醇之組成物塗佈而沒有顯著改變以此方式處理之錠劑的崩解性質，如此使得含活性化合物的錠劑核心隨後免受外來影響。此可能性全部更令人吃驚的，因為迄今已知的快速崩解錠劑(其中保護存在的活性化合物必需出現塗層)只由經塗佈之含活性化合物的粒子製備，如例如US 2011/0129530 A1中所述，因為在其中的經塗佈之含活性化合物的粒子與另外的填料及/或黏合劑、錠劑崩解劑和助流劑(諸如硬脂酸鎂)混合，並壓製以產生快速崩解錠劑。

看法是：口服快速崩解錠劑，由於彼等對水分的敏感性，所以不能具有外層塗層，而是只能藉由壓製起始混合物，此也反映在藥典中。例如，歐洲藥典描述該等錠劑為在彼等被吞下之前在口中快速崩解之未加衣錠劑(Ph.Eur.,2005)。

相比之下，已發現(特別是使用申請案WO 2009/152922 A1中所述之即用型混合物，其係以商標名Parteck^® ODT銷售)：令人驚訝地，錠劑核心在壓錠之後可用含水組成物塗佈且以此方式可能產生，具有足夠或甚至提高的強度及非常低的磨損之經塗佈的錠劑。施加塗層之後，錠劑仍具有短的崩解時間。在某些條件下，崩解時間在水分存在下(諸如口中)甚至可降低。

由Parteck^® ODT製備之錠劑基質的特殊特徵在於：儘管有塗層，達成錠劑在口中快速崩解同時有足夠高硬度，及在於在使用含水或含水/醇之組成物的塗佈方法之後的情況也是令人驚訝的，雖然實際上假設：所施加之塗層顯著延長崩解時間。就此而論，特別令人驚訝的是：取決於製備塗層所使用之組成物，甚至可縮短錠劑的崩解時間且增加硬度及所得錠劑可調合成所謂的IR錠劑或FR錠劑，其在口中快速地崩解，且活性化合物可以直接經由口腔黏膜吸收。

藥劑師以及錠劑形式食品補充劑調合者因此產生製備對應的快速崩解之加衣錠劑的可能性。該塗層使得以避免上述列舉的各種缺點且達成對應的優點。

對於生產商而言，錠劑之塗層是特別重要的，因為(例如)所存在之活性化合物因此防止外來影響，尤其，可改良可被封裝在槽座或泡罩中之錠劑的貯存壽命。然而，其也可用以改良使用者對錠劑的外觀，並增加可辨認性。

對應的快速崩解錠劑對於存在有下列活性化合物的調合物是特別有利的：非典型抗精神病藥物、抗精神病藥物、抗抑鬱劑、抗組織胺、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、止痛劑、退熱劑、抗痙攣劑、抗膽鹼劑、止吐劑、苯二氮呯類(benzodiazepine)、皮質類固醇、DDC抑制劑[卡比度巴(carbidopa)]、多巴胺受體拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、非苯二氮呯安眠藥、類鴉片止痛劑[曲馬多(tramadol)]、質子泵抑制劑、曲普坦(triptan)/血清素促效劑、NSAID和SSRI。

雖然已預期：該塗佈步驟由於使用含水分之組成物而對錠劑核心之性質具有不良作用，然而對於利用Parteck^® ODT製備的錠劑核心之使用，已發現：可進行該塗佈方法而不會不利地影響崩解性。安慰劑調合物以及含活性化合物的錠劑核心皆發現此結果。

相比之下，進行比較測試之同樣具有高甘露醇含量的市售即用型混合物在塗佈操作期間及在後來硬度和脆性測試中均呈現顯著更壞的性質。因此，發現比較產物在塗佈方法之後崩解時間顯著增加達10至13-倍。此等錠劑核心因此不再適合或僅有限適合於快速崩解應用。此外，一些此等產物在塗佈操作期間觀察到錠劑組分之相當大的磨損率或斷裂(斜角)。

如上述已提及者，藥劑師或調合者可由市面購得各種非常廣泛的預混合組成物係以用於製備包衣或薄膜形式之錠劑塗層之即用型塗料系統。

彼等主要適用於含水之塗料系統。在特定情況下，彼等也可用於以水/乙醇為主的塗料之調合物或塗料系統。該等即用型塗料系統係由不同製造商提供，並且容易從市場上提供給使用者。根據所需的用途，如已指出者，該組成物可包括各種對人沒有毒性之用於加衣錠劑的外觀之彩色設計的穩定著色顏料或水溶性染料。可存在之容許顏料為例如Candurin顏料。此等顏料已批准作為食用色素和作為醫藥助劑，且係由天然矽酸鹽和天然存在之氧化物 (諸如二氧化鈦及/或氧化鐵)組成之顏料，或為礦物珠光顏料。一旦添加顏料，必須保證對塗層的性質之影響儘可能地少。在本情況下，必須不損害與水分(特別是與唾液)接觸時的溶解度，以保留錠劑核心之快速溶解度。

用於製備塗層之組成物可包含選自羧甲基纖維素、羧乙烯基聚合物、高直鏈澱粉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(hypromellose)、甲基丙烯酸甲酯共聚物、聚丙烯酸、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、普魯蘭(pullulan)、海藻酸鈉及其混合物的群組之水溶性聚合物。

塗層較佳由包含選自聚乙烯吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物，聚乙酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素和甲基丙烯酸酯共聚物或其混合物之聚合物作為成膜劑的組成物製備。

用於製備薄膜塗層之組成物可另外包含選自葡萄糖、右旋糖、果糖、乳糖、麥芽糖、木糖、蔗糖、玉米糖漿、山梨糖醇、己糖醇、麥芽糖醇、木糖醇、甘露醇及其混合物的群組之糖類。至少一種選自甘油、聚乙二醇(例如macrogol)、丙二醇或其混合物的群組之多元醇也可存在於其中。用於製備錠劑核心上之塗層的此類型組成物可包含選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、反丁烯二酸、磷酸、草酸和抗壞血酸或此等酸類之組合的群組之適合於食品的食用酸。此外，形成薄膜的組成物甚至可包含在外錠劑塗層溶解期間具有宜人的效果且防止在口中的不愉快味道之芳香油和香料。此類型之添加劑可選自桉油醇、薄荷腦、瑞香草酚、馬鞭烯酮、迷迭香馬鞭烯酮、丁香酚、香葉草醇及其他的群組。然而，其中也可能使用對應混合物或其他包括糖類之可口添加劑。

此外，用於製備塗層之混合物可包含對成品錠劑之薄膜形成、製作性和外觀具有有利效果的另外添加劑。

相應地，例如錠劑可具有塗層，且該塗層係由諸如羥丙甲纖維素(hypromellose)、macrogol 400[具有通式H-(OCH₂-CH₂)_n-OH且平均分子量為400之線型聚合物的混合物]、滑石(矽酸鎂水合物)、二氧化鈦(E171)和隨意地鐵(III)氫氧化物氧化物x H₂O之組分組成。

必要的是：錠劑塗層在水分(特別是唾液)存在下在幾秒內溶解。適當塗層在少於90秒，較佳少於60秒內溶解，其中特別適當的塗層在不超過10秒的時間溶解。在溶解期間，此等塗層不應在口中產生黏膩感且應為可口的。溶解操作較佳應以一旦塗層開始溶解時水分可接觸到下層的錠劑核心致使核心與塗層同時開始崩解之方式發生。

如上面已經提及者，用於製備錠劑塗層之各種非常廣泛的即用型混合物為市售的。此類型之即用型混合物為熟習該項技術者已知的。當選擇一種適當組成物時，可使用水性組成物和除了含有水作為溶劑以外亦添加有其他適合於錠劑製備之溶劑的組成物。用於水溶液或水分散液之系統較佳用於此目的，或為在水中僅僅包括一種可容許的易揮發性醇(諸如乙醇)之系統。即用型混合物為一種在塗佈方法之前由使用者分散或溶解在水或含水/醇之溶劑的固體混合物。

在快速崩解之水分敏感性錠劑核心存在下，必要的是：利用含水之組成物成品可在很短的時間內在表面上形成連續的薄保護膜，其中核心表面的水分濃度保持儘可能的低。一方面可只利用在噴灑少量的塗料溶液時分散在表面上或由衝擊液滴立即形成薄膜之低黏度組成物達成，另一方面使表面上之水分濃度在高溫下只保持在低濃度而達成。因此，快速崩解錠劑核心必須符合塗佈操作的高要求，以避免在塗佈方法期間由於高機械和熱負載而受到損壞和/或破壞。

根據本發明所使用的錠劑核心之最重要的性質之一在於彼等具有<0.50%之低磨損率。具有<0.2-0.3%之磨損率的錠劑通常也可被熟習該項技術者有限度地使用於塗層。然而，過軟的錠劑核心不能容許在具有混合槳葉之塗佈鼓輪中的機械負載，因為彼等在加熱時間期間於開始時由於缺乏塗層的保護已被損壞。

該等對製備經塗佈之快速崩解錠劑之實驗已另外顯示過軟的錠劑及具有高比例的纖維素衍生物的錠劑以及ODT系統之錠劑往往在第一次施加佔塗料總量的1-5重量%之量的塗料期間已經膨脹。錠劑中所使用之助劑吸引水，且錠劑在塗佈鼓輪中已開始崩解。在此等情況下，不再可能進一步塗佈。

相反地，對使用供製備快速崩解錠劑的即用型混合物製備之錠劑核心(如WO 2009/152922 A1中製備)之塗佈實驗現在已駁斥以往被視為通常有效的意見。透過使用根據WO 2009/152922 A1製備之組成物(Parteck^® ODT)，塗佈或薄膜可使用水性組成物施加於快速崩解錠劑而沒有伴隨著崩解時間的顯著延長。

儘管施加塗層且同時錠劑硬度增加，但與原錠劑核心之崩解時間比較，所得薄膜錠劑之崩解時間只略有改變(不顯著)。

例如，錠劑核心係由安慰劑調合物製備並用作為塗佈系統(Opadry 200 White，由Colorcon銷售)之即用型混合物處理。令人驚訝地，與錠劑核心的崩解時間(其在平均56秒內崩解)比較，對應Parteck ODT薄膜錠劑的崩解時間下降3秒至53秒。其結果是令人驚訝的，因為未加衣錠劑核心的硬度在塗佈之後，從51N增加至108N。儘管具有相當高的硬度，可令人驚訝地證明崩解時間之減少。所使用之Opadry White塗佈系統為一種水性組成物，其中薄膜形成由所存在之聚乙烯醇而發生。取決於濃度，黏度可設定為低的。

比較上，錠劑係使用上述Ludiflash^®即用型混合物製備並在相同條件下用相同塗佈系統(Opadry^® 200 White)塗佈。雖然所使用之即用型混合物同樣為一種具有高甘露醇含量之組成物，但錠劑核心已具備Opadry^®薄膜之後，在水分存在下的崩解時間增加至出乎意料的很大程度。而的錠劑核心具有短崩解時間，加衣錠劑呈現崩解時間增加 461秒至平均501秒。在此情況下，亦注意到錠劑硬度增加；更確切地說，硬度從錠劑核心之44N增加至薄膜錠劑之93N。

若二種安慰劑調合物之錠劑核心用Biogrund塗佈系統(ReadiLycoat)處理並塗佈，兩種不同ODT配方的類似性質是顯而易見的。ReadiLycoat^®為一種水性塗佈系統，其中塗料係由以澱粉為主之聚合物形成。

使用Parteck^® ODT製備之薄膜錠劑的崩解時間平均為79秒且硬度為90N。與原錠劑核心的原先崩解時間56秒和硬度51N相比較，崩解時間只增加了23秒。

相比之下，用Ludiflash^®作為基底之薄膜錠劑具有平均400秒之很長的的崩解時間與93N的硬度。因此從錠劑核心的崩解時間40秒(及44N的硬度)增加了360秒。

即使以對應方式製備以Parteck^® ODT和Ludiflash^®為主之含活性化合物的錠劑核心並用水性塗料系統處理，出現同樣的變化情況。對於這些實驗，使用每個劑量具有20%的抗壞血酸之比例的真實(verum)調合物。

也在此等條件下，從使用Parteck^® ODT的錠劑核心獲得之薄膜錠劑的崩解時間之增加明顯小於使用Ludiflash^®於製備錠劑核心的情況。同時，包含Parteck^® ODT之加衣錠劑的硬度之增加明顯大於使用Ludiflash^®於製備錠劑核心的情況。塗佈之後，後者只呈現錠劑硬度之非常小的增加。

Parteck^® ODT配方之錠劑核心具有28秒的崩解時間，與54N的硬度。用Colorcon塗佈系統(Opadry^® 200 White)塗佈之後，薄膜錠劑的崩解時間增加27秒至平均55秒(117N的硬度)，及用Biogrund塗佈系統(ReadiLycoat^®)塗佈之後，注意到崩解時間增加46秒至74秒(93N的硬度)。

相比之下，Ludiflash配方之錠劑核心具有22秒的崩解時間(45N的硬度)，在塗佈之後崩解時間急劇增加。用Colorcon塗佈系統塗佈之後薄膜錠劑因此具有309秒的崩解時間與只62N的硬度，崩解時間增加287秒，而使用Biogrund塗佈系統之薄膜錠劑具有175秒的崩解時間與只59N的硬度，的崩解時間增加153秒。

此外，使用Parteck^® ODT製備之薄膜錠劑呈現幾乎沒有損壞且具有平坦且光滑的表面，因為所使用之錠劑核心具有用於塗佈的最佳必備條件。彼等具有在50N範圍之硬度以便確保快速崩解時間，且同時具有足夠裂斷強度(機械穩定性)以便在塗佈期間，特別是在加熱階段期間能耐受負載。安慰劑錠劑核心具有0.37%之磨損率與51N的平均硬度，和真實錠劑核心具有0.45%之磨損率與54N的平均硬度。

以Ludiflash為主之安慰劑錠劑核心具有0.36%之磨損率與平均44N的錠劑硬度。此等為用於塗佈的良好起始必備條件。相應地，加衣錠劑，即所得薄膜錠劑，具有光滑且平坦的表面。

然而，以Ludiflash^®為主之真實錠劑核心於平均45N的硬度下呈現14.71%之非常高的磨損率。在一些情況下，錠劑核心在磨損率測試期間也呈現覆蓋(capping)情況。此等不良錠劑性質也對塗層操作具有不良作用。錠劑在加熱期間不能耐受高機械負載。在許多錠劑中，邊緣在與本體的交界處已經崩潰。此等錠劑因此損失重量，且不可能確定塗佈之後的施用量，因為對照於原錠劑核心，薄膜錠劑之個別重量由於破裂已減少。此外，薄膜錠劑在兩側具有清楚的破裂。

該等實驗已顯示：令人驚訝地，ODT錠劑可使用水性塗佈系統塗佈。該等實驗已顯示：可用於塗佈之錠劑核心無法具有任何所要的組成物。

因此，相較於原錠劑核心，在習知ODT系統的情況下(諸如，例如Ludiflash^®使用於製備錠劑核心)可預期薄膜錠劑的崩解時間之顯著增加。此結果為：不再發生如同ODT系統實際所欲及此種調合物所調製一般之活性化合物快速釋放或錠劑在口腔內快速崩解。

在Parteck^® ODT之處理(特別是塗佈)期間，只觀察到崩解時間之小增加，雖然原錠劑核心和由其產生的薄膜錠劑之間的比較，注意到硬度大幅度地增加。儘管有保護塗層，薄膜錠劑只具有53至79秒之崩解時間，所以，即使有塗層，亦快速崩解，因此也確保活性化合物的快速釋放。另一優點是薄膜錠劑的極大強度，使彼等能額外耐受例如在包裝和運輸期間發生之機械負載。

然而，它不僅是對使用Parteck^® ODT之純水性塗佈系統的使用證明對於製備口服快速崩解薄膜錠劑是有利的，且若包含乙醇/水混合物作為溶劑之塗料調合物使用於製備對應的塗層，也是有利的。

該等實驗已顯示：在所有使用Parteck^® ODT之調合物中，不論彼等是否包含活性化合物或安慰劑，觀察到：與所使用之錠劑核心的崩解時間相較，薄膜錠劑的崩解時間之令人驚訝且顯著減少，同時用包含乙醇/水混合物作為溶劑之塗佈系塗佈統之後，硬度增加40至75N。

取決於塗佈系統之組成物，驚訝的是觀察到：施加塗層之後錠劑的崩解時間有小量至明顯減少。崩解時間的減少在減少1秒(-4%，在說明性製作例編號11中)至64秒(-49%，在製作例編號5和編號6中)之間改變。

此等結果是特別令人驚訝的，因為是以同樣的方式使用供製備快速崩解錠劑之相當且市售之即用型混合物所不能理解的。在圖17中，各種市售混合物一方面係藉由不同即用型混合物之錠劑核心的崩解時間和硬度作圖，且另一方面將對應的加衣錠劑核心之硬度和崩解時間作圖來彼此比較，其中在各情況下，在相同條件下將具有相同組成物之塗料施加於不同錠劑核心。在所有錠劑核心由其他製造商之即用型混合物組成的情況下，施加塗層之後，硬度和崩解時間增加。相反地，根據本發明之錠劑核心(使用Parteck^® ODT製備)的這些值下降。

例如，比較實驗係在相同條件下使用上面已經提到之相當的即用型組成物Ludiflash^®進行。在此，在所有製備之配方的情形中，與未處理之錠劑核心比較，確定薄膜錠劑的崩解時間之延長，不論其是否為安慰劑或含活性化合物的錠劑調合物。此外，觀察到：在錠劑已提供塗層之後，含活性化合物的錠劑調合物的硬度幾乎沒有增加(45N至46N)，但同時崩解時間增加平均9秒。

因此，用於製備錠劑核心之Parteck^® ODT也特別適合於使用含乙醇/水之塗料組成物製備快速崩解的加衣錠劑。

本說明使習知該項技術者能全面應用本發明。即使沒有進一步的評論，因此假定習知該項技術者將能夠利用最廣泛範圍的上述說明。

如果有什麼不清楚，不用說，應徵詢出版物和專利文獻。因此，此等文獻被視為本說明之揭示內容的一部分。此特別適用於專利申請案WO2009/152922A1，其中更詳細地描述即用型混合物Parteck^® ODT。

為了更好地理解本發明，在本發明之保護範圍內或說明本發明之優點的實例和比較例係給予於下。此等實例也用以說明可能的變體。由於有關使用錠劑混合物和塗佈系統所述之本發明原理的一般有效性，所給予的實例不適合於將本申請案的保護範圍減少至此等單獨實例。

再者，不用說，習知該項技術者，無論是在實例和說明的其餘部分中所給予者，組成物中所存在之成分量相加總是只到100重量%或mol%，以整個組成物為基礎計，且不能超過此值，即使較高值可能源自所指示之百分比範圍。此也適用於百分比體積數據。除非另有說明，%的數據因此表示重量%或mol%，除以體積數字顯示的比例之外。

實例和說明中及申請專利範圍中所給予之溫度總是以℃表示。

圖1：比較製作例編號1和比較例編號1的塗層製備之前和之後的硬度和崩解時間之評估。

圖2：用Aqua Polish® Clear塗佈之FITAB Parteck® ODT安慰劑和Ludiflash®安慰劑的外觀之比較。

圖3：製作例編號2和比較例編號2之比較的評估之描述。

圖4：用Opadry^TM 200塗佈之FITAB Parteck® ODT真實錠劑和Ludiflash®真實錠劑的外觀之比較。

圖5：製作例編號3和比較例編號3之比較。

圖6：用Aqua Polish® Clear塗佈之FITAB Parteck® ODT真實錠劑和Ludiflash®真實錠劑的外觀之比較。

圖7：製作例編號4和比較例編號4之比較。

圖8：安慰劑調合物的效果之比較。

圖9：安慰劑調合物的崩解時間之比較。

圖10：真實調合物的效果之比較。

圖11：真實調合物的崩解時間之比較。

圖12：用ReadiLycoat塗佈之FITAB Parteck® ODT安慰劑和Ludiflash®安慰劑的外觀之比較。

圖13：製作例編號10和比較例編號5之比較。

圖14：用ReadiLycoatthe塗佈之FITAB Parteck® ODT真實錠劑和Ludiflash®真實錠劑的外觀之比較。

圖15：真實配方之比較-用ReadiLycoat塗佈：製作例編號11和比較例編號6。

圖16：使用以水/乙醇為主之Parteck ODT和Ludiflash的安慰劑及真實製作例和比較例之崩解時間的檢視。

圖17：Parteck OD對其他RTU ODT產物之崩解時間和錠劑硬度。

實例所使用的設備

1. Korsch PH230旋轉壓錠機(KORSCH AG，德國柏林)

- 14對衝壓機：

11mm，biconvex，R14.5，衝壓機編號05/11

- 得自Korsch之PMA3評估系統(Pharmapress測量和分析系統)

2. 得自Engelsmann之RRM ELTE 650筒箍混合器(J.Engelsmann AG，德國路德維希港)

- 使用50 l混合鼓輪，沒有擋板(chicanes)或混合輔助設備

3. O’Hara Labcoat IIX塗佈器(Ohara Technologies，加拿大列治文山)

- 配備噴嘴之小鼓輪(d=15吋)

- 得自Schlick之二份式噴嘴，噴嘴插件的直徑：0.7mm

4. IKA攪拌器(IKA®-Werke GmbH & CO.KG，德國斯陶芬)

- 用螺旋槳攪拌器

約8cm製備塗料懸浮液

5. ERWEKA TBH 30 MD(ERWEKA® GmbH，Heusenstamm，德國)

- 測量製程中和1天後的高度、直徑和硬度(n=20錠劑)

- 由20次測量計算平均值

6. METTLER AT 201分析天平(Mettler-Toledo GmbH，Giessen，德國)

- 工作範圍：0.05至200g

- 測定1天之後的個別錠劑重量或測定個別薄膜錠劑重量(n=20錠劑或薄膜錠劑)

- 由20錠錠劑/薄膜錠劑之重量計算平均值

7. 用ERWEKA TA 420脆性測試器(ERWEKA® GmbH，Heusenstamm，德國)之錠劑磨損率

- 根據Ph.Eur.第7版"未加衣錠劑之脆性"(使用Roch鼓輪)之測量的儀器參數和性能

- 磨損率測試中之樣品重量：錠劑重量

650mg→總重量約6.5g，對應於17錠錠劑@ 400mg=6.8g

8. 'disi' 4-錠劑崩解-時間測試器：DISI自動崩解測試器，Pharmatron Dr.Schleuniger(Pharmatron AG，CH-3600 Thun，瑞士)

- 1天之後錠劑的崩解時間和薄膜錠劑的崩解時間之測定(n=6錠劑)

- 在800ml的去離子水中於37℃±2K下測定

- 根據Ph.Eur.第7版"錠劑和膠囊的崩解時間"，測試A：正常大小的錠劑和膠囊之儀器參數和步驟

製備之一般方法說明 A. 即用型混合物之製備

將待壓錠之材料：Parteck ODT®(貨號：1.0490.9050，製造商：Merck KGaA，Darmstadt，德國)或Ludiflash®(貨號：56513304，製造商：BASF，路德維希港，德國)

在各情形中與抗壞血酸(貨號：83568.290，製造商：BDH Prolabo chemicals-The Chemical Brand得自之VWR International,Leuven,Belgium)

一起併入50 l混合鼓輪中及隨後在筒箍混合器中(速度7) 均質化10分鐘。

將硬脂酸鎂成分(Parteck® LUB MST，植物，貨號：1.00663.9020，製造商：Merck KGaA，Darmstadt，德國)通過250μm實驗室篩過篩在所得混合物上，並在筒箍混合器中以速度7均質化另外10分鐘。

關於安慰劑混合物之製備，將待壓錠之材料(Parteck® ODT或Ludiflash®)直接與硬脂酸鎂成分(植物，Parteck® LUB MST)混合並通過250μm實驗室篩過篩。隨後將該物質引入50 l混合鼓輪中，並在筒箍混合器中以速度7均質化10分鐘。

B. 錠劑之製備

四種個不同混合物在PH230旋轉壓錠機中於不同壓力下壓製。其目的是在設定壓力以使達成50N的錠劑硬度。為此目的，在壓錠期間於四個點時間採取至少100個錠劑作為用於評估壓製數據/醫藥調合物特性的樣品。

C. 塗料製備

最初引入90%的預定量之水，分批加入包含Opadry^TM 200 White(貨號：200F280000，製造商：Colorcon GmbH，Idstein，德國)或Aqua Polish® Clear(貨號：MY6128，製造商：BIOGRUND GmbH，Hünstetten，德國)之基底塗料並攪拌。

隨後攪拌基底塗料直到均勻且光滑的塗料已形成(約30-45分鐘內)。將顏料併入最終基底塗料並緩慢攪拌。當顏料均勻分佈在塗料中時，塗料製備就完成了。

D. 薄膜錠劑之製備

在具有15"鼓輪(小鼓輪)和噴嘴(Schlick二份式噴嘴，噴嘴插件0.7mm)之O'Hara Labcoat中塗佈錠劑核心。將預先指定量的錠劑核心稱進鼓輪中並在開始噴霧前除塵和預加熱。加熱階段後，將對應量之塗料噴在錠劑上。在整個塗佈操作中，繼續攪拌塗料懸浮液，以防止顏料沉降出來。此外，在10、20、30、40、50、60、70、80、90和100%塗料施用率之後採取樣品，用於後來的目視評估和物理性能的評估。噴塗後，將薄膜錠劑在鼓輪中乾燥至一定的排放空氣溫度，且然後裝在雙層PE袋和錫罐中。

在製備方法期間，檢查和記錄下列參數：

1. 在加熱期間之進料和排放空氣溫度(℃)

2. 批量大小(所使用之FITABK的量和施加塗料的量(g))

3. 在噴霧操作期間之進料和排放空氣溫度(℃)

4. 噴霧速率(g/min)

5. 噴霧壓力(巴)

6. 噴嘴直徑(mm)

7. 在乾燥期間之進料和排放空氣溫度(℃)

E. 用於製備和塗佈錠劑核心之方法參數

即用型混合物和薄膜-錠劑核心之組成物

a. 包含Parteck® ODT(Merck)之安慰劑調合物：包含Parteck® ODT和1%的Parteck® LUB MST之調合物：

包含Ludiflash®之安慰劑調合物：包含Ludiflash®+1%的Parteck® LUB MST之調合物

Parteck® ODT(Merck)真實調合物包含Parteck® ODT+20%的抗壞血酸+1%的Parteck® LUB MST之錠劑核心的調合物

b. Ludiflash®(BASF)真實調合物包含Ludiflash®+20%的抗壞血酸+1%的Parteck® LUB MST之錠劑核心的調合物

圖17顯示使用包含得自不同供應商之不同甘露醇等級的各種市售預混合製備之錠劑核心和薄膜錠劑的硬度和崩解時間之比較。

塗料和薄膜錠劑之組成物-概述

a)得自Colorcon和Biogrund之所用即用型塗料產物的組分

組分Opadry^TM 200 White(Colorcon)的概述

組分Aqua Polish® Clear(Biogrund)的概述

當計算薄膜錠劑之個別劑量時，不考慮水之量。

b)Basis Opadry 200 White(Colorcon)+Colorona Majestic Green(Merck)

用於製作例編號1和比較例編號1之薄膜錠劑的安慰劑調合物

c)Basis Aqua Polish®(Biogrund)+Candurin® Brown Amber(Merck)

用於製作例編號2和比較例編號2之薄膜錠劑的安慰劑調合物

d)Base Opadry 200 White(Colorcon)+Candurin Red Lustre(Merck)

用於製作例編號3和比較例編號3之薄膜錠劑的真實調合物

e)Base Aqua Polish®(Biogrund)+Candurin® Brown Amber(Merck)

用於製作例編號4和比較例編號4之薄膜錠劑的真實調合物

在所有塗佈實驗中，施加量理論上為每批約600g，且此以SD為基準計對應約2.4%。在此計算中，再次不考慮水的量。

個別製作例之組成物和製備參數 a. 製作例編號1至編號4之批量大小

關於下示製作例，在各情況下，將薄膜-錠劑核心之2000g的使用量最初引入塗佈鼓輪中，並噴上595克之塗料。

b. 製作例編號1的調合物

用習知即用型塗料Opadry 200 White(製造商 Colorcon GmbH，D-65510 Idstein，德國)加上著色顏料Candurin Majestic Green(製造商Merck KGaA，D-64293 Darmstadt，德國)塗佈安慰劑錠劑(Parteck ODT)。

製作例編號1之調合物的總概述

從一系列的實驗可知，在相同條件下由即用型混合物Parteck^® ODT和Ludiflash^®製備之錠劑的實驗結果及彼等用各種塗佈系統塗佈時的性質相互比較；如下所示。這些實驗結果說明和顯示使用Parteck^® ODT製備錠劑核心所得到之薄膜錠劑的令人驚訝之有利性質。

比較例

Parteck®ODT(Merck)/Ludiflash®(BASF)-水基塗料之數據的比較縮寫的重點：

FITAB=薄膜錠劑

TABLTK=錠劑核心(薄膜-錠劑核心)

安慰劑配方之比較-用Opadry^®200塗佈：製作例編號1和比較例編號1 製作例編號1：

用習知即用型塗料Opadry^® 200 White(製造商Colorcon GmbH，D-65510 Idstein，德國)加上著色顏料Candurin^® Majestic Green(製造商Merck KGaA，D-64293 Darmstadt，德國)塗佈安慰劑錠劑(Parteck® ODT)。

比較例編號1：

用習知即用型塗料Opadry^® 200 White(製造商Colorcon GmbH，D-65510 Idstein，德國)加上著色顏料Candurin^® Majestic Green(製造商Merck KGaA，D-64293 Darmstadt，德國)塗佈安慰劑錠劑(Ludiflash^®，BASF)。

1.1.1. 得自製作例編號1與比較例編號1之薄膜錠劑的外觀之比較 1.1.2. 製作例編號1與比較例編號1的性質硬度和崩解時間之比較

圖1：比較製作例編號1和比較例編號1的塗層製備之前和之後的硬度和崩解時間之評估的描述

Parteck® ODT安慰劑錠劑核心具有56秒的崩解時間與51N的硬度，及Ludiflash®安慰劑錠劑核心也呈現類似的性質，具有40秒的崩解時間與44N的錠劑硬度。

然而，用Opadry^TM 200 White塗佈之後，觀察到顯著的差異。因此，Parteck® ODT安慰劑薄膜錠劑的硬度增加至108N且崩解時間不過只有53秒。相比之下，Ludi-flash®安慰劑薄膜錠劑的崩解時間增加至501秒與93N的硬度。

1.2. 安慰劑配方的比較-用Aqua Polish® Clear塗佈：製作例編號2和比較例編號2 製作例編號2：

用習知即用型塗料Aqua Polish Clear(製造商Biogrund GmbH，D-65510 Hünstetten，德國)加上著色顏料Candurin Brown Amber(製造商Merck KGaA，D-64293 Darmstadt，德國)塗佈安慰劑錠劑(Parteck ODT)。

比較例編號2：

用習知即用型塗料Aqua Polish Clear(製造商Bio-grund GmbH，D-65510 Hünstetten，德國)加上著色顏料Candurin Brown Amber(製造商Merck KGaA，D-64293 Darmstadt，德國)塗佈安慰劑錠劑(競爭者產物，Ludiflash，BASF)。

得自製作例編號2與比較例編號2之薄膜錠劑的外觀之比較

圖2：用Aqua Polish® Clear塗佈之FITAB Parteck® ODT安慰劑和Ludiflash®安慰劑的外觀之比較

1.2.1. 製作例編號2與比較例編號2之比較的結論

圖3：製作例編號2和比較例編號2之比較的評估之描述

Parteck® ODT安慰劑錠劑核心具有56秒的崩解時間與51N的硬度，及Ludiflash®安慰劑錠劑核心亦呈現類似的性質，具有40秒的崩解時間及44N的錠劑硬度。

然而，用Opadry^TM 200 White塗佈之後，觀察到顯著的差異。因此，Parteck® ODT安慰劑薄膜錠劑的硬度增加至90N(+77%)和崩解時間僅為79秒(+41%)。相比之下，Ludiflash®安慰劑薄膜錠劑的崩解時間增加至400秒(+900%)與93N(+111%)的硬度。

1.3 含活性化合物的配方之比較-用Opadry^TM 200塗佈：製作例編號3和比較例編號3 製作例編號3：

用習知即用型塗料Opadry 200 White(製造商Colorcon GmbH，D-65510 Idstein，德國)加上著色顏料Candurin Red Lustre(製造商Merck KGaA，D-64293 Darmstadt，德國)塗佈具有抗壞血酸作為模型活性化合物之真實錠劑(Parteck ODT)。

比較例編號3：

用習知即用型塗料Opadry 200 White(製造商Colorcon GmbH，D-65510 Idstein，德國)加上著色顏料Candurin Red Lustre(製造商Merck KGaA，D-64293 Darmstadt，德國)塗佈具有抗壞血酸作為模型活性化合物之真實錠劑(競爭者產物，Ludiflash，BASF)。

1.3.1. 製作例編號3與比較例編號3之薄膜錠劑的外觀之比較

圖4：用Opadry^TM 200塗佈之FITAB Parteck® ODT真實錠劑和Ludiflash®真實錠劑的外觀之比較

雖然由Parteck^® ODT製備之薄膜錠劑具較均勻的邊緣，但由製備Ludiflash之薄膜錠劑在邊緣呈現可觀的破裂。

1.3.2. 製作例編號2與比較例編號2之比較的結論

圖5：製作例編號3和比較例編號3之比較的評估之描述

Parteck® ODT安慰劑錠劑核心具有28秒的崩解時間與54N的硬度，及Ludiflash®安慰劑錠劑核心亦呈現類似的性質，具有22秒的崩解時間與45N的錠劑硬度。

然而，用Opadry^TM 200 White塗佈之後，觀察到顯著的差異。因此，Parteck® ODT安慰劑薄膜錠劑的硬度增加至117N(+117%)然而崩解時間只有55秒(+96%)。相比之下，Ludiflash®安慰劑薄膜錠劑的崩解時間增加至309秒(+1305%)與62N(+38%)的硬度。

1.4. 真實配方的比較-用Aqua Polish® Clear塗佈：製作例編號4和比較例編號4 製作例編號4：

用習知即用型塗料Aqua Polish Clear(製造商Biogrund GmbH，D-65510 Hünstetten，德國)加上著色顏料Candurin Red Lustre(製造商Merck KGaA，D-64293 Darmstadt，德國)塗佈具有抗壞血酸作為模型活性化合物之真實錠劑(Parteck ODT)。

比較例編號4：

用習知即用型塗料Aqua Polish Clear(製造商Biogrund GmbH，D-65510 Hünstetten，德國)加上著色顏料Candurin Red Lustre(製造商Merck KGaA，D-64293 Darmstadt，德國)塗佈具有抗壞血酸作為模型活性化合物之真實錠劑(競爭者產物，Ludiflash)。

1.4.1. 製作例編號4與比較例編號4之薄膜錠劑的外觀之比較

圖6：用Aqua Polish® Clear塗佈之FITAB Parteck® ODT真實錠劑和Ludiflash®真實錠劑的外觀之比較

雖然由Parteck^® ODT製備之薄膜錠劑具較均勻的邊緣，但由Ludiflash製備之薄膜錠劑在邊緣呈現可觀的破裂。

1.4.2. 製作例編號2與比較例編號2之比較的結論

圖7：製作例編號4和比較例編號4之比較的評估之描述

然而，用Opadry^TM 200 White塗佈之後，觀察到顯著的差異。因此，Parteck® ODT安慰劑薄膜錠劑的硬度增加至93N(+72%)然而崩解時間只有74秒(+164%)。相比之下，Ludiflash®安慰劑薄膜錠劑的崩解時間增加至175秒(+696%)與59N(+31%)的硬度。

1.5. 塗層對製作和比較例的崩解時間和硬度之影響 1.5.1. 塗層對安慰劑製作和比較例的崩解時間和硬度之影響

圖8：安慰劑調合物的效果之比較

雖然塗佈膜施加於Parteck^® ODT錠劑該崩解時間無顯著改變，但Ludiflash®錠劑的情況下，崩解時間增加至超過300秒，這意味著其不再是快速崩解錠劑。

圖9：安慰劑調合物的崩解時間之比較

同樣者在此適用於圖9中的情況

圖10：真實調合物的效果之比較

圖11：真實調合物的崩解時間之比較

2. 用由即用型混合物Parteck®ODT(Merck)和Ludiflash®(BASF)製備之錠劑核心與以水/乙醇為主之塗料組成物的塗佈實驗之比較 2.1 安慰劑配方的比較-用ReadiLycoat D Clear 590.03 G塗佈：製作例編號10和比較例編號5 製作例編號10：

用5%比例的即用型塗料ReadiLycoat(製造商Biogrund GmbH，D-65510 Hünstetten，德國)塗佈安慰劑錠劑(Parteck ODT)。

比較例編號5：

用5%比例的即用型塗料ReadiLycoat(製造商Biogrund GmbH，D-65510 Hünstetten，德國)塗佈安慰劑錠劑(競爭者產物，Ludiflash，BASF)。

製作例編號10和比較例編號5之薄膜錠劑的外觀之比較

圖12：用ReadiLycoat塗佈之FITAB Parteck® ODT安慰劑和Ludiflash®安慰劑的外觀之比較

2.1.1. 製作例編號10與比較例編號5之比較的結論

圖13：製作例編號10和比較例編號5之比較的評估之描述

2.2. 含活性化合物的錠劑之比較-用ReadiLycoat D Clear 590.03 G塗佈：製作例編號11和比較例編號6 製作例編號11：

用5%比例的即用型塗料ReadiLycoat(製造商Biogrund GmbH，D-65510 Hünstetten，德國)塗佈真實錠劑(Parteck ODT)。

比較例編號6：

用5%比例的即用型塗料ReadiLycoat(製造商Biogrund GmbH，D-65510 Hünstetten，德國)塗佈真實錠劑(競爭者產物，Ludiflash，BASF)。

2.2.2. 製作例編號11和比較例編號6之薄膜錠劑的外觀之比較

圖14：用ReadiLycoatthe塗佈之FITAB Parteck® ODT真實錠劑和Ludiflash®真實錠劑的外觀之比較

雖然含抗壞血酸的Parteck的ODT薄膜錠劑在邊緣只有非常小的不平整，但對應Ludiflash®錠劑呈現極不平整的邊緣且在表面上顯著不平整。

與Parteck^®ODT有相當大或顯著差異者係以粗體凸顯！

與Parteck^®ODT有相當大或顯著差異者係以粗體凸顯！

TABLTK=錠劑核心(塗佈之前的錠劑核心)，FITAB=薄膜錠劑(塗佈之後的錠劑核心→膜衣錠劑)

TABLTK=錠劑核心(錠劑核心塗佈之前)，FITAB=薄膜錠劑(錠劑核心塗佈之後→膜衣錠劑)

與Parteck^®ODT有相當大或顯著差異者係以粗體凸顯！

與Parteck^®ODT有相當大或顯著差異者係以粗體凸顯！

Claims

一種加衣錠劑形式之醫藥調合物，其特徵在於其係由下列組成：a)錠劑核心，可得自一種含有噴霧造粒之甘露醇和交聯之交聯羧甲基纖維素鈉及至少一種醫藥活性化合物或食品增補劑和添加劑的均質且可直接壓縮的共混合物，及b)塗層，其係以水溶液或含水和醇的溶液之形式施用，及在於其為一種在水分存在下迅速崩解之錠劑，其中用於製備該錠劑核心之該共混合物包含90至95重量%的甘露醇和3至7重量%的交聯羧甲基纖維素鈉作為錠劑崩解劑，及隨意地至多1重量%的硬脂酸鎂，其中用於製備該錠劑核心之該共混合物具有從33至38°的範圍之液流角(flow angle)、從70至120μm的範圍之粒徑(D₅₀；雷射)、從0.55至0.65g/ml的範圍之體密度及從0.70至0.80g/ml的範圍之敲緊密度，及其中用於製備該錠劑核心之該共混合物具有從2.4至3.5m²/g的範圍之BET表面積。
根據請求項1之醫藥調合物，其中該錠劑核心包含以錠劑核心的重量為基準計量為0.1至50重量%之醫藥活性化合物或食品增補劑。
根據請求項1之醫藥調合物，其中該錠劑核心包含以錠劑核心的重量為基準計量為至多0.1至5重量%之助流劑或潤滑劑，且其係選自硬脂酸鎂、反丁烯二酸硬脂酯鈉、硬脂酸、聚乙二醇(PEG 6000)。
根據請求項1之醫藥調合物，其中該塗層係以含水或含水/乙醇之溶液的形式施用。
根據請求項1之醫藥調合物，其中該塗層包含選自聚乙烯吡咯啶酮、乙烯基吡咯啶酮-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙酸乙烯酯、羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸酯共聚物或其混合物的群組之可溶性成膜劑。
根據請求項1之醫藥調合物，其中該塗層係由一種溶液製備，而該溶液除了含一或多種成膜劑之外，亦包含一或多種選自葡萄糖、右旋糖、果糖、乳糖、麥芽糖、木糖、蔗糖、玉米糖漿、山梨糖醇、己糖醇、麥芽糖醇、木糖醇和甘露醇的群組之糖類，隨意地至少一種選自甘油、聚乙二醇和丙二醇的群組之多元醇、及隨意地至少一種選自檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、反丁烯二酸、磷酸、草酸和抗壞血酸的群組之適合於食品的食用酸，及甚至在外層的錠劑塗層溶解期間在嘴裡產生宜人效果之芳香油及/或香料。
根據請求項1之醫藥調合物，其中該錠劑核心包含選自非典型抗精神病藥物、抗精神病藥物、抗抑鬱劑、抗組織胺、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、止痛劑、退熱劑、抗痙攣劑、抗膽鹼劑、止吐劑、苯二氮呯類(benzodiazepine)、皮質類固醇類、DDC抑制劑(選自卡比度巴(carbidopa))、多巴胺受體拮抗劑、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、非苯二氮呯類安眠藥、類鴉片止痛劑(選自曲馬多(tramadol))、質子泵抑制劑、血清素促效劑(選自曲普坦(triptan))、NSAID及SSRI之群組的活性化合物。
根據請求項1之醫藥調合物，其中該錠劑核心具有以重量為基準計小於0.50%之低磨損率。
一種製備根據請求項1至7中任一項的醫藥調合物之方法，其特徵在於將所製得錠劑核心在塗佈鼓輪中於高溫下加熱並攪拌，及藉由將低黏度塗料溶液噴在錠劑核心上並於高溫下乾燥來製備塗層。
根據請求項9之方法，其中在噴上塗料溶液之前，使錠劑核心加熱至35至60℃的範圍之溫度。
根據請求項10之方法，其中在噴上塗料溶液之前，使錠劑核心加熱至40至55℃的範圍之溫度。
根據請求項9、10或11之方法，其中該錠劑係在噴上塗料溶液之後乾燥10至20分鐘。