CN108347990A - 维生素c和锌片剂的稳定组合物 - Google Patents

维生素c和锌片剂的稳定组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含有维生素C和锌的非泡腾吞咽片剂，其中维生素C以高浓度存在，并且就抗氧化和二氧化碳的形成而言是稳定的。

Description

维生素C和锌片剂的稳定组合物
发明背景
1.发明领域
本发明涉及含有维生素C和锌的非泡腾吞咽片剂，其中维生素C以高浓度存在，并且就抗氧化和二氧化碳的形成而言是稳定的。
2.发明背景
锌是最重要的矿质营养之一。据认为全球人口的三分之一是锌缺乏的。锌缺乏伴随免疫功能损伤。
对于免疫力，维生素C是最广泛使用的抗生素。将维生素C和锌组合在单一制剂中，以完善其免疫益处。然而，组合维生素C和锌是困难的，因为维生素C特别易于氧化，并且所述氧化被多价金属例如锌提高。湿气促进所述氧化，并且氧化致使产生斑点、发黑，并致使二氧化碳形成。
当与锌组合时，维生素C补充剂通常以胶囊或泡腾剂形式获得，其通常与其他维生素和矿物质组合。
维生素C和胶囊不是相容的。尤其是对于明胶胶囊，维生素C的醛基与明胶的α-氨基基团反应，致使蛋白质交联，这减缓溶解。
胶囊还具有高的水分含量，植物胶囊大约是5-6％，并且明胶胶囊是高达16％。所述水分使维生素C氧化，导致填充物变黑，和二氧化碳形成。因为已知服用前一些消费者将几个胶囊的内容物排空至水杯中，所述变黑可能阻碍消费者使用该产品。
明显更重要但是更不希望的问题是二氧化碳的形成，二氧化碳使常规单位剂量包装例如泡罩和铝箔气胀。对于包装在瓶子中的多个单位，气压最终破坏保护圈的密封，使环境中的湿气进入瓶子，因此引起更多的降解。二氧化碳形成的问题不限于胶囊，而是所有不适当配制的固体剂型。
胶囊的替代物是将维生素C和锌组合在片剂剂型中。由于维生素C和锌的压缩性能差，片剂通常是含有大量赋形剂的泡腾剂剂型，以改善压缩。维生素C/锌泡腾片中的维生素C的量是10-22％，并通常包括其他维生素和矿物质，以改善可压缩性。泡腾剂的缺点包括：1.)来源于碳酸氢钠或碳酸钠的大量的钠，碳酸氢钠或碳酸钠是用于产生泡腾剂气体的酸-碱对中的碱；2.)在20％RH低湿度下的昂贵生产过程，以防止生产期间湿气的摄入；3.)昂贵的多单位容器，以防止终产品贮存时的湿气摄入；4.)不方便，需要服用前的准备；和5.)味觉疲劳。
还可将维生素C和锌组合于吞咽片剂中，但是正常地，维生素C以低于10％w/w存在。例如善存多维生素和矿物质(Centrum Multivitamins and Minerals)(Pfizer/Wyeth，NY)仅含有60mg维生素C和15mg锌、其他维生素和多价金属，其中维生素C是低于片剂重量的5％。根据US 2014/0220151A1中公开的，所述低水平的维生素C已经是非常难于稳定，并且要求组合物基本无可移动的结合水。可移动的结合水意指水合的水，并且“基本无”意指低于组合物的0.3％w/w。
善存多维生素和矿物质片利用氧化锌作为锌的来源。氧化锌是难于吸收的，但是根据源自US 2014/0220151A1的推论，利用氧化锌的主要原因是减少可移动的结合水。本发明中优选的锌盐是生物利用度高的可溶性盐硫酸锌、葡萄糖酸锌和乙酸锌。所述可溶性盐在其无水形式中是吸湿的，因此其市售的水合形式硫酸锌一水合物、葡萄糖酸锌三水合物和乙酸锌二水合物优选用于本发明中。本发明的组合物可含有比US 2014/0220151A1教导的需要限值显著更多的可移动的(mobile)结合水。此外，US 2014/0220151A1未教导如何制备维生素C和锌的吞咽片剂，其中维生素C以高浓度存在，并且是稳定的，抵抗氧化和二氧化碳的形成，即组合物含有高达2％w/w的可移动的结合水。
发明简述
我们吃惊地发现：可通过包含d50粒度低于90μm、优选低于大约60μm、更优选低于大约40μm并最优选低于大约30μm的交聚维酮，制备其中维生素C以高浓度存在的维生素C和锌的稳定吞咽片剂。将这些片剂包衣，具有良好的包衣产率，并且对于抗氧化和二氧化碳形成而言是稳定的。
发明详述
维生素C优选是抗坏血酸，但是还可使用抗坏血酸的其他药理学上可接受的盐例如抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸钙和抗坏血酸镁。抗坏血酸或其盐优选以至少大约30％w/w、更优选至少大约40％w/w，并最优选至少大约50％w/w的浓度存在。维生素C和其盐优选已经是准备好用于压制的颗粒形式。这些直接用于压制的维生素C或维生素C盐是可商业获得的，其含有大约1-5％粘合剂和非常低的水分，通常低于0.15％w/w。
可用于本发明的锌化合物可以是通常用于口服补充剂的任何形式，例如硫酸锌、氯化锌、葡萄糖酸锌、氧化锌、硬脂酸锌、吡啶甲酸锌、乙酸锌、乳酸锌、柠檬酸锌及其混合物。优选的锌盐是可溶性的锌盐硫酸锌、葡萄糖酸锌和乙酸锌。元素锌的量优选是至少大约3mg/片剂，更优选至少大约5mg/片剂，并最优选至少大约10mg/片剂。
本发明的组合物可任选地含有其他维生素和矿物质。维生素包括但不限于维生素E、硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、尼克酸(维生素B3)、吡哆醇(维生素B6)、叶酸、钴胺素(维生素B12)、泛酸(维生素B5)、生物素、维生素A(和维生素A前体)、维生素D、维生素K，其他B族复合维生素，B族复合物相关的化合物例如胆碱和肌醇，以及类胡萝卜素例如叶黄素、番茄红素、玉米黄素和虾青素。矿物质包括但不限于铁、碘、镁、硒、铜、钙、锰、硅、钼、钒、硼、镍、锡、磷、铬、钴、氯化物和钾。
交聚维酮是广泛用于药物制剂的崩解剂。交聚维酮可从BASF，德国，以商品名Kollidon CL(d50 90-110μm)、Kollidon CL-F(d50 20-40μm)、Kollidon CL-SF(d50 10-30μm)和Kollidon CL-M(d50 3-10μm)获得。前三个等级用作片剂崩解剂。Kollidon CL是标准等级。当Kollidon CL用于在高湿度下贮存在的未包衣的片剂中时，由于吸湿，可出现可视的表面糙度。在该情况下，将具有较小粒度的Kollidon CL-F用于降低表面糙度。KollidonCL-SF用于快速崩解的含服片剂，因为其提供非常光滑的奶油样口感。Kollidon CL-M很少用作崩解剂；其用作口服和局部用混悬剂的稳定剂。类似等级的交聚维酮可从其它供应商获得。例如，Ashland，USA以商品名Polyplasdone Ultra(d50 110-140μm)，销售KollidonCL的同等物，并且以商品名Polyplasdone Ultra-10(d50 25-40μm)，销售Kollidon CL-F的同等物。
将正确粒度的交聚维酮用于本发明中，以改善包衣产率，并改善含高的可移动的结合水的组合物中维生素C的稳定性。交聚维酮的粒度是低于90μm，优选低于大约60μm，更优选低于大约40μm，并最优选低于大约30μm。组合不同等级的交聚维酮以实现所需粒度，是在本领域普通技术人员的技术范围内。本发明中的所有粒度指体积平均直径d50。交聚维酮以1-15％w/w、优选2-10％w/w并最优选3-8％w/w存在于制剂中。
药物组合物还可以包含药学上可接受的赋形剂例如粘合剂、稀释剂、助流剂和润滑剂。
可以使用的粘合剂包括树胶例如阿拉伯胶、瓜尔胶、海藻酸、海藻酸钠；淀粉、卡波姆、糊精、明胶、乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、淀粉、预胶化淀粉、聚甲基丙烯酸酯等。粘合剂可以以组合物重量的大约1％至大约12％的量存在。可用两种方式将粘合剂引入到组合物中，例如可将粘合剂与活性成分和其他赋形剂混合，然后可通过加入制粒溶剂(湿法制粒)，将混合物压制成颗粒，或者可将活性成分、粘合剂和赋形剂的混合物在没有溶剂的条件下干法混合或者碾压(干法制粒)。
稀释剂可选自纤维素衍生的物质例如粉状纤维素、微晶纤维素、微细纤维素(microfine cellulose)等；乳糖，淀粉，预胶化淀粉，糖和糖醇例如甘露醇、山梨醇、赤藓醇等；葡萄糖结合剂(dextrates)、糊精、右旋糖；无机稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙、磷酸氢钙及其水合物、磷酸三钙及其水合物、碳酸镁、氧化镁、氯化钾、氯化钠或者一种或多种所述稀释剂的混合物。特别适合的稀释剂是乳糖、微晶纤维素、磷酸氢钙或其混合物。稀释剂可以以组合物的大约20％至大约70％w/w的量存在。
可以使用的助流剂包括滑石、二氧化硅胶体、三硅酸镁、粉状纤维素、淀粉和磷酸三钙。助流剂可以以组合物的0.5％至3％w/w的量存在。
可以使用的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、硬脂富马酸钠、硬脂酸和硬脂酸锌。润滑剂可以以组合物的大约0.25％至大约3％w/w的量存在。
根据USP 38，在不使用圆盘的条件下，测量崩解时间。通过将片芯片剂(coretablet)置于摇篮组件中，将组件浸于37℃的水中，并以大约30周/分钟的频率，将篮上升和下降大约5.5cm的距离。片剂完全消失的时间是崩解时间。崩解时间是溶出的替代测量。片芯片剂的崩解时间优选低于大约30分钟，更优选低于大约20分钟，并最优选低于大约15分钟。
在Erweka TAR20中测量脆碎度。简言之，将10片片剂置于带挡板的287mm ID的圆筒中。将圆筒以25rpm旋转4分钟。圆筒旋转之前和之后片剂总重量的差异除以片剂的起始重量是脆碎度。在片剂包衣中，现有技术要求片剂低于1％、优选低于0.5％的脆碎度，以在包衣工序中幸存。
实施例1
根据表1，制备含有500mg维生素C和10mg元素锌(来自硫酸锌)的片剂，每批的批大小是5kg。
表1(mg/片剂)
抗坏血酸C-97(Aland，中国)是用于直接压制的用3％淀粉制粒的维生素C；水分含量是低于0.15％w/w。聚维酮K30(BASF，德国)是用于直接压制的干燥粘合剂。乳糖Fast Flo(Foremost Farms，USA)是喷雾干燥的乳糖一水合物，其用作片剂助剂。
使乳糖Fast Flo和硫酸锌一水合物通过使用20目筛的Fitzmill粉碎机。将这些成分与除了滑石和硬脂酸镁之外的其余成分在Sigma混合器中混合10分钟。然后，加入滑石和硬脂酸镁，将颗粒混合1分钟。然后，利用0.744”x 0.34”椭圆形冲压机，将颗粒制成片剂，并将片剂用5％w/w欧巴代85G Green(Colorcon，USA)包衣。欧巴代85G是基于含水PVA的薄膜包衣。
实施例1A是无交聚维酮的参照制剂。当在40℃/75％RH下，将实施例1A的片芯片剂在铝箔包裹(aluminum flex foil)中贮存6个月时，片剂变黑是不能接受的。尝试将实施例1A包衣，但是破碎的和边缘有缺口的片剂的比例高得不能接受。这是不正常的，因为当片芯片剂是硬的，且脆碎度是低的时，本领域技术人员不应预期任何包衣问题。
当将实施例1A的包衣的边缘有缺口的片剂包裹在铝箔中，并在80℃贮存3天时，由于维生素C氧化形成二氧化碳，包装存在显著的膨胀。相反，当在相同条件下贮存时，来自相同批次的良好包衣的片剂不膨胀。因此，减少坏片剂的比例是重要的，因为包装之前的分拣可能错过这些边缘有缺口的片剂。包衣期间，坏片剂的比例应该是低于2％，更优选低于1％。
实施例1B包含10％w/w聚维酮K30，其是干的粘合剂，广泛用于制药领域用于改善片剂强度。聚维酮的加入不降低包衣期间形成的坏片剂的比例。注意：实施例1A和1B的脆碎度都是0.5％以下，这是本领域已知的生产良好包衣片剂的水平。
实施例1C含有各5％w/w的聚维酮K30和Kollidon CL。将Kollidon CL加入，以改善崩解，情况确实如此，但是坏包衣片剂的比例增加至大于40％，尽管事实上脆碎度是低于0.5％，并且片剂硬度(片剂强度的量度)与实施例1A和1B相同。当片芯片剂是硬的且其脆碎度是低的时，Kollidon CL产生高比例的坏包衣片剂是现有技术所不知道的。
令人吃惊地，在实施例1D中，用Kollidon CL-F代替实施例1C的Kollidon CL导致坏包衣片剂比例显著降低，尽管事实上片剂硬度和脆碎度与实施例1A、1B和1C类似。Kollidon CL-F的粒度是比Kollidon CL显著更小的。当片芯片剂是硬的且脆碎度是低的时，在包含维生素C和锌的片剂中应用小粒度交聚维酮，其中维生素C以高浓度存在，以降低坏包衣片剂的比例，是现有技术不知道的。
当将实施例1D包裹在铝箔中并在40℃/75％RH下贮存6个月时，包衣的片剂不变色，单位包装也不膨胀。此外，维生素C的含量不变化，证实未发生显著氧化。在片芯片剂中来自锌盐和乳糖的可移动的结合水的量是1.7％w/w。这也是令人吃惊的，因为根据US2014/0220151A1的公开书，教导可移动的结合水应该是低于0.3％，以在多价金属存在下稳定维生素C。注意：US 2014/0220151A1中的组合物含有低于10％w/w的维生素C，并而实施例1D含有大于50％的维生素C，因为高水平的维生素C，其是更难于稳定的。
实施例2
根据表2，制备含有500mg维生素C和10mg元素锌(来自硫酸锌)的片剂，每批的批大小是5kg。片剂大小是0.744”x 0.34”的椭圆形。使用与实施例1中相同的包衣材料。
表2(mg/片剂)
实施例2A是含5％Kollidon VA64Fine(BASF，德国)的制剂。Kollidon VA64是共聚维酮，并且是广泛使用的干粘合剂，用于增加片剂强度。注意：尽管脆碎度低于0.5％，且片剂是硬的，坏包衣片剂的比例仍然是高的。
实施例2B是加入5％Kollidon CL的实施例2A。如所预期的，作为崩解剂，KollidonCL降低崩解时间。然而，尽管片剂硬度和脆碎度与实施例2A类似，坏包衣片剂的比例比其高四倍还多。
除了将Kollidon CL替换为逐渐更小的粒度，实施例2C、2D和2E是与实施例2B相同的制剂。如表2中所示，d50低于40μm的交聚维酮为片剂提供良好的包衣产率，尽管事实上片剂强度和脆碎度与Kollidon CL(d50 90-110μm)相同。
当将实施例2C、2D和2E包裹在铝箔中并在40℃/75％RH下贮存6个月时，包衣片剂不变色，单位包装也不膨胀。此外，三种制剂的维生素C含量不变化，证实未发生显著氧化。在三种制剂的片芯片剂中，可移动的结合水的量是1.7％w/w。
实施例3
根据表3，制备含有500mg维生素C和10mg元素锌(来自硫酸锌)的片剂，每批的批大小是5kg。片剂大小是0.744”x 0.34”的椭圆形。使用与实施例1中相同的包衣材料。
表3(mg/片剂)
所述两种制剂不含干的粘合剂，但是令人吃惊地，它们的包衣产率是优秀的，表明粘合剂在本发明中是任选的。
同样令人吃惊的，当将实施例3A和3B包裹在铝箔中并在40℃/75％RH下贮存6个月时，包衣片剂不变色，单位包装也不膨胀。此外，所述两种制剂的维生素C含量不变化，证实未发生显著氧化。来自锌和乳糖的可移动结合水的量是2.2％w/w。
实施例4
根据表4，制备含有500mg维生素C(来自抗坏血酸钠)和10mg元素锌(来自硫酸锌)的片剂，每批的批大小是5kg。片剂大小是0.744”x 0.34”的椭圆形。使用与实施例1中相同的包衣材料。
表4(mg/片剂)
抗坏血酸钠SA-99(Aland，中国)是用于直接压制的用1％淀粉制粒的抗坏血酸钠；水分含量是低于0.15％w/w。制备用于压片的最终颗粒的方法与实施例1中相同。
实施例4A是无交聚维酮的参照制剂。当在40℃/75％RH下，将实施例4A的片芯片剂在铝箔包裹中贮存6个月时，片剂变黑是不能接受的。尝试将实施例4A包衣，但是破碎的和边缘有缺口的片剂的比例高得不能接受。
当将包衣的边缘有缺口的片剂包裹在铝箔中，并在80℃贮存3天时，由于维生素C氧化形成二氧化碳，包装存在显著的膨胀。相反，当储存在相同条件下时，相同批次的包衣良好的片剂不膨胀。
实施例4B包含8％w/w Kollidon CL。加入Kollidon CL，以改善崩解，确实如此，但是尽管事实上脆碎度低于0.5％且片剂硬度(片剂强度的量度)与实施例4A相同，坏包衣片剂的比例增加至37％。
实施例4C和4D是与实施例4B相同的制剂，但是分别用Kollidon CL-SF和交聚维酮-M代替Kollidon CL。尽管事实上片剂硬度和脆碎度与实施例4A和4B类似，使用d50低于30μm的交聚维酮的实施例4C和4D具有出乎意料的良好的包衣产率。
实施例4E组合4％Kollidon CL(90-110μm)和4％Kollidon CL-M(3-10μm)，得到具有的50-60μm d50的交聚维酮。与交聚维酮的d50是100μm的实施例4B相比，实施例4E具有良好的包衣产率。因此，在本发明中，交聚维酮的粒度是低于大约90μm，优选低于大约60μm，更优选低于大约40μm，并最优选低于大约30μm。组合不同等级的交聚维酮，以实现所需的粒度，是在本领域普通技术人员的技术范围内。
当将实施例4C、4D和4E包裹在铝箔中并在40℃/75％RH下贮存6个月时，包衣片剂不变色，单位包装也不膨胀。此外，所述三种制剂的维生素C含量不变化，证实未发生显著氧化。三种制剂的片芯片剂中可移动结合水的量是1.8％w/w。
实施例5
根据表5，制备含有500mg维生素C(来自抗坏血酸钠)和10mg元素锌(来自硫酸锌)的片剂，每批的批大小是5kg。片剂大小是0.744”x 0.34”的椭圆形。使用与实施例1中相同的包衣材料。
表5(mg/片剂)
实施例5A、5B、5C和5D是本发明另外的实施方案。
当将所述四种制剂包裹在铝箔中并在40℃/75％RH下贮存6个月时，包衣片剂不变色，单位包装也不膨胀。此外，所述四种制剂的维生素C含量不变化，证实未发生显著氧化。三种制剂的片芯片剂中可移动结合水的量是1.7-1.9％w/w。
实施例6
根据表6，制备含有500mg维生素C(来自抗坏血酸钠)和10mg元素锌(来自葡萄糖酸锌)的片剂，每批的批大小是5kg。片剂大小是0.744”x0.34”的椭圆形。使用与实施例1中相同的包衣材料。
表6(mg/片剂)
实施例6A是无交聚维酮的参照制剂。锌盐是葡萄糖酸锌三水合物。当在40℃/75％RH下，将实施例6A的片芯片剂用铝箔包裹贮存6个月时，片剂变黑是不能接受的。尝试将实施例6A包衣，但是破碎的和边缘有缺口的片剂的比例高得不能接受。当将包衣的边缘有缺口的片剂包裹在铝箔中，并在80℃贮存3天时，由于维生素C氧化形成的二氧化碳，包装存在显著的膨胀。相反，当储存在相同条件下时，相同批次的包衣良好的片剂不膨胀。
实施例6B包含8％w/w Kollidon CL。加入Kollidon CL，以改善崩解，确实如此，但是尽管事实上脆碎度低于0.5％且片剂硬度(片剂强度的量度)与实施例6A相同，坏包衣片剂的比例增加至大于11％。
实施例6C是与实施例6B相同的制剂，但是用Kollidon CL-SF代替Kollidon CL。尽管事实上片剂硬度和脆碎度与实施例6A和6B类似，使用d50低于30μm的交聚维酮的实施例6C令人吃惊地具有良好的包衣产率。
同样令人吃惊的，当将实施例6C包裹在铝箔中并在40℃/75％RH下贮存6个月时，包衣片剂不变色，单位包装也不膨胀。此外，维生素C含量不变化，证实未发生显著氧化。实施例6C的片芯片剂中可移动结合水的量是2.1％w/w。
实施例7
根据表7，制备含有500mg维生素C(来自抗坏血酸钠)和10mg元素锌(来自硫酸锌)的片剂，每批的批大小是5kg。片剂大小是0.744”x 0.34”的椭圆形。使用与实施例1中相同的包衣材料。
表7(mg/片剂)
实施例7A是用另一种广泛使用的崩解剂交联羧甲纤维素钠(DFE Pharma，德国)代替交聚维酮的制剂。所述交联羧甲纤维素钠的d50是58μm。当与相似粒度的交聚维酮相比时，坏包衣片剂的比例是非常高的。实施例7B使用将58μm原料微粉化得到的更细的交联羧甲纤维素钠。实施例7B的片剂太软而不能包衣。因此，在本发明中，不能用交联羧甲纤维素钠代替交聚维酮。
实施例7C是用另一种广泛使用的崩解剂羟基乙酸淀粉钠(Maple Biotech，印度)代替交聚维酮的制剂。所述羟基乙酸淀粉钠的d50是53μm。当与相似粒度的交聚维酮相比时，坏包衣片剂的比例是非常高的。实施例7D使用将53μm原料微粉化得到的更细的羟基乙酸淀粉钠。实施例7D的片剂太软而不能包衣。因此，在本发明中，不能用羟基乙酸淀粉钠代替交聚维酮。
实施例8
根据表8，制备含有500mg维生素C(来自抗坏血酸钠)和10mg元素锌(来自硫酸锌)的片剂，每批的批大小是5kg。片剂大小是0.744”x 0.34”的椭圆形。使用与实施例1中相同的包衣材料。
表8(mg/片剂)
实施例8A和8B是本发明的另外实施方案。实施例8A含有500mg维生素C、10mg元素锌和22IU维生素E。实施例8B含有500mg维生素C、25mg元素锌，22IU维生素E和2500IU维生素A。
当将所述两种制剂包裹在铝箔中并在40℃/75％RH下贮存6个月时，包衣片剂不变色，单位包装也不膨胀。此外，两种制剂的维生素C含量不变化，证实未发生显著氧化。实施例8A的片芯片剂中可移动结合水的量是1.7％w/w，实施例8B是2.0％w/w。
实施例9
实施例9A和9B是本发明的另外实施方案，其中在使用前，将维生素C和硫酸锌一起湿法制粒。
表9(mg/片剂)
如下制粒：在80-100℃、搅拌下，向纯净水中加入常规淀粉(starch regular)。冷却至40℃，并将该溶液用于将抗坏血酸或抗坏血酸钠和硫酸锌湿法制粒。在流化床干燥器中，将湿颗粒干燥至含水量0.4％w/w，并通过使用10目筛的Fitzmill粉碎机。使乳糖FastFlo通过使用20目筛的Fitzmill粉碎机。将抗坏血酸/锌颗粒、乳糖与除滑石和硬脂酸镁之外的其余成分在Sigma混合器中混合10分钟。然后，加入滑石和硬脂酸镁，将颗粒混合1分钟。然后，利用0.744”x 0.34”椭圆形冲压机，将颗粒制成片剂，并将片剂用5％w/w欧巴代85G Green(Colorcon，USA)包衣。
当将实施例9A和9B包裹在铝箔中并在40℃/75％RH下贮存6个月时，包衣片剂不变色，单位包装也不膨胀。此外，所述两种制剂的维生素C含量不变化，证实未发生显著氧化。
实施例10
实施例10A、10B和10C是本发明的另外实施方案。制剂含有500mg抗坏血酸(来自抗坏血酸钠)和10mg元素锌(来自硫酸锌)。片剂大小是0.744”x 0.34”的椭圆形。使用与实施例1中相同的包衣材料。
表10(mg/片剂)
所有三种制剂具有良好的包衣产率。

Claims (21)

1.稳定的口服包衣片剂，其含有：
i.)维生素C；
ii.)至少一种锌盐；和
iii.)d50粒度低于90μm的交聚维酮。
2.根据权利要求1所述的维生素C，其中维生素C选自抗坏血酸、抗坏血酸钠、抗坏血酸钾、抗坏血酸钙、抗坏血酸镁及其混合物。
3.根据权利要求1所述的片剂，其中维生素C是大于大约30％w/w。
4.根据权利要求3所述的片剂，其中维生素C是大于大约40％w/w。
5.根据权利要求4所述的片剂，其中维生素C是大于大约50％w/w。
6.根据权利要求1所述的片剂，其中锌选自硫酸锌、葡萄糖酸锌、乙酸锌、它们的水合物，及其混合物。
7.根据权利要求1所述的片剂，其中锌是至少3mg/片剂。
8.根据权利要求7所述的片剂，其中锌是至少5mg/片剂。
9.根据权利要求8所述的片剂，其中锌是至少10mg/片剂。
10.根据权利要求1所述的片剂，其中交聚维酮是1-15％w/w。
11.根据权利要求10所述的片剂，其中交聚维酮是2-10％w/w。
12.根据权利要求11所述的片剂，其中交聚维酮是3-8％w/w。
13.根据权利要求1所述的片剂，其中交聚维酮具有低于大约60μm的d50粒度。
14.根据权利要求13所述的片剂，其中交聚维酮具有低于大约40μm的d50粒度。
15.根据权利要求14所述的片剂，其中交聚维酮具有低于大约30μm的d50粒度。
16.根据权利要求1所述的片剂，其中崩解时间是低于大约30分钟。
17.根据权利要求16所述的片剂，其中崩解时间是低于大约20分钟。
18.根据权利要求17所述的片剂，其中崩解时间是低于大约15分钟。
19.根据权利要求1所述的片剂，其中组合物不是基本无可移动的结合水的。
20.根据权利要求19所述的片剂，其中组合物含有大约0.3-3％w/w的可移动的结合水。
21.根据权利要求20所述的片剂，其中组合物含有大约0.3-2％w/w的可移动的结合水。
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