CN102406623A - 一种尼索地平控释片剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种尼索地平控释片剂，包含经微粉化处理的尼索地平和药用辅料。药用辅料包括表面活性剂、pH依赖型辅料，水溶性凝胶材料和/或水不溶性凝胶材料、填充剂和润滑剂。本发明的尼索地平控释片剂是简单的单层片，其处方、制备方法较现有尼索地平控释制剂如包心片和三层片简单。可用制备普通片剂的设备制备，不需特殊设备，提高了生产效率，降低了生产成本。本发明的制剂可控制在不同的pH环境下的释放速度，制剂稳定。

Description

一种尼索地平控释片剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂学领域，具体涉及尼索地平的控释片剂及其制备方法。
背景技术
钙通道阻滞剂是一类异源药物，其通过调节细胞钙通道而防止或减缓钙进入细胞。对钙进入心血管系统细胞的调节及对该系统的正常运转具有极其重要的意义。心脏和血管平滑肌细胞具有位于细胞膜内的钙通道。钙通过这些通道流入细胞，启动机电偶联过程，最终引起肌肉收缩。调节钙进入心脏和血管平滑肌的能力是治疗心绞痛和高血压的有力措施。
二氢吡啶类钙通道阻滞剂尼索地平(Nisoldipine)是黄色晶体物质，其在水中几乎不溶，在乙醇中可溶。尼索地平的血管选择性高，其血管扩张作用较硝苯地平强而持久，用高于产生扩张血管效应药量100～1000倍的剂量，才出现对心脏的负性肌力作用。在长期用药情况下，尼索地平有排钠作用，对抗肾缺血所引起的损伤，可降低死亡率，减轻心肌肥厚，对心肌缺血再灌注损伤有明显的保护作用。对脂质代谢和肾功能均无明显影响。
尼索地平显示出与其它钙拮抗剂相似的功效和耐受性，及与其它类别药物(包括β-阻滞剂、噻嗪类利尿剂和ACE抑制剂)等效的抗高血压作用。
与β-阻滞剂和噻嗪类利尿剂不同，钙拮抗剂不与血清脂肪谱或血糖控制的临床显著性代谢负作用相关联。此外，尼索地平的高度血管选择性使其对心脏的负性肌力作用最小化，而选择性较低的药物例如硝苯地平(nifedipine)则观测到对心脏的负性肌力作用(Plosker，DL and Faulds，K.Drugs，52(2)，232-53(1996))。
目前为止市售的尼索地平控释片有两种，一种是包心片，另一种是三层片。包心片和三层片的处方和制备工艺都比较复杂，包心片具有片心层和外包层两种不同的处方，三层片具有三种不同的处方，都需要特殊的昂贵的压片设备。
US5422123、US5626874公开了一种尼索地平包心片。虽然已经表明包心技术对于输送钙通道阻滞剂来说是安全的，但是研究表明：包心系统比其他的药物输送系统具有稍高的副作用，特别是与硝苯地平的副作用相关(Defina等人，Ann PHarmacother.31(7-8)：819-822(1997))。包心技术也需要使用特定的仪器，这些仪器可能很贵。
US20080063711，US20080057123，US20080221174，CN200780034924.1，WO2008025532公开了另一种尼索地平控释制剂。这种尼索地平控释制剂就是目前市场上销售的SULAR，该尼索地平控释片为三层片，仅中间一层含有尼索地平，为水凝胶层；外面两层可溶蚀，含有聚合物、pH依赖材料等，通过控制尼索地平的释放面积来达到控制尼索地平释放的目的。三层片的工艺比较复杂，需要特殊的压片设备压制，生产效率也较低。同时，质量差异较大也是一些三层片制剂普遍存在的问题。
本发明的目的是提供一种尼索地平控释制剂及其制备方法，其处方和工艺均简单，以克服现有技术的上述缺陷。
发明内容
本发明提供一种尼索地平控释片剂，包含经微粉化处理的尼索地平和药用辅料。
所述药用辅料包含尼索地平、表面活性剂、pH依赖型辅料，水溶性凝胶材料和/或水不溶性凝胶材料、填充剂和润滑剂。
本发明的尼索地平控释片剂中，尼索地平经过微粉化处理。优选尼索地平与十二烷基硫酸钠混合之后进行微粉化处理。微粉化处理后的粒度分布为D90小于20微米；优选D90小于10微米同时D50小于5微米；更优选D90小于5微米同时D50小于2微米。
本发明的尼索地平控释片剂中，表面活性剂起增加尼索地平溶出的作用。它们选自包括选自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠的阴离子表面活性剂；选自卵磷脂的两性离子表面活性剂；及选自Spans、Tweens、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类及泊洛沙姆的非离子表面活性剂。
本发明的尼索地平控释片剂中，pH依赖型辅料起控制尼索地平在不同pH条件下的释放速率的作用，pH依赖型辅料为选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或几种。pH依赖型辅料在处方中的重量比为2％～12％，优选2％～10％。
本发明的尼索地平控释片剂中，水溶性凝胶材料为选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚维酮、泊洛沙姆、阿拉伯胶、瓜尔豆胶、黄原胶、海藻酸钠；所述水不溶性凝胶材料选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联聚丙烯酸钠和卡波姆中的一种或几种。
本发明的尼索地平控释片剂中，填充剂可以是乳糖，微晶纤维素，也可以是其他常用的填充剂；润滑剂为硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠等。
本发明的尼索地平控释片剂中还可包含粘合剂，选自羟丙基纤维素、聚维酮、羟丙甲纤维素等常用粘合剂中的一种或几种，粘合剂可以配制成水溶液，也可以配制成有机溶剂溶液。
本发明的尼索地平控释片剂中还可包含助流剂，助流剂可为微粉硅胶或其他常用助流剂如滑石粉。
本发明的尼索地平控释片剂中还可包含选自如下物质中的一种或几种：聚维酮/醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸树脂、聚乳酸、壳多糖、西黄蓍胶、山俞酸甘油脂、硬脂酸甘油脂、硬脂酸棕榈酸甘油酯。
在一些具体实施方案中，表面活性剂采用十二烷基硫酸钠，尼索地平与十二烷基硫酸钠的重量比为1∶0.2～0.2∶1，较佳为1∶0.5～1∶1.5。
在一个实施方案中，本发明的尼索地平控释片剂包含尼索地平2.2％～16.6％，十二烷基硫酸钠2.2％～16.6％，pH依赖型辅料2％～12％，羟丙甲纤维素30％～45％，粘合剂0％～5％，微粉硅胶0％～1.5％，硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠0％～1.0％，用填充剂乳糖和/或微晶纤维素补足100％，均以重量百分比计。
本发明的尼索地平控释片剂中包含尼索地平的量为5～50mg/片，较佳为尼索地平8.5～34mg/片。
本发明的控释片剂，还可包防护性包衣，包衣增重为片芯重量的2％～5％。
本发明提供的尼索地平控释片剂的一种制备方法包括如下步骤：
(1)将尼索地平与表面活性剂的混合物微粉化处理；
(2)将步骤(1)所得微粉化的混合物与pH依赖型辅料、凝胶材料、填充剂、助流剂在混合机中混合均匀，再加入部分润滑剂，所得混合物干法制粒；
(3)在所得颗粒中加剩余的润滑剂混合，压片，包衣。
本发明提供的尼索地平控释片剂的另一种制备方法包括如下步骤：
(1)将尼索地平与表面活性剂的混合物微粉化处理；
(2)将步骤(1)所得微粉化的混合物与一部分辅料混合，湿法制粒；
(3)将所得颗粒烘干，整粒，与其余辅料混合，压片，包衣。
在一些具体实施方案中，尼索地平与十二烷基硫酸钠以1∶1.25的比例混合后微粉化；pH依赖型辅料为丙烯酸树脂，占重量的4％；羟丙甲纤维素在制剂中占重量的38％；填充剂为乳糖和(或)微晶纤维素；助流剂为微粉硅胶；润滑剂为硬脂酸镁。
该制剂的制备方法为：尼索地平与十二烷基硫酸钠混合，混合物微粉化处理。微粉化的混合物与PH依赖型辅料、羟丙甲纤维素、填充剂、助流剂在混合机中混合均匀，然后将部分润滑剂加入混合机中混合，得到的混合物干法制粒。将上述制得的颗粒加剩余的润滑剂混合得最终混合物，最终混合物用旋转式压片机压片。压制的片包防护性包衣。
在一些具体的实施方案中，尼索地平与十二烷基硫酸钠混合均匀，用气流粉碎机将该混合物进行微粉化处理，将该微粉化处理的混合物与丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、微粉硅胶及部分硬脂酸镁混合均匀，干法制粒。制得的颗粒加剩余量的硬脂酸镁混合，压片。压出的素片包防护性衣膜达到防潮避光效果。
在另一些具体的实施方案中，尼索地平与十二烷基硫酸钠混合，混合物用气流粉碎机进行微粉化处理。微粉化的混合物与部分处方中其他辅料混合，湿法制粒，将制得的颗粒烘干，整粒，与其余辅料混合。最终混合物用旋转式压片机压片。压制的片包防护性包衣。
在一些具体的实施方案中：尼索地平与十二烷基硫酸钠混合，混合物用气流粉碎机进行微粉化处理。微粉化的混合物与羟丙甲纤维素、微晶纤维素在高速制粒机中混合均匀，然后加丙烯酸树脂水分散体制粒，将制得的颗粒烘干，整粒。将微粉硅胶与颗粒加入混合机中混合一定时间，再加硬脂酸镁混合，最终混合物用旋转式压片机压片。压制的片用欧巴代包衣粉包衣，包衣增重为片芯重量的2％～5％。
微粉化处理可以使用气流粉碎机，也可使用球磨机或流能磨，或本领域常规使用的其他仪器。
本发明的尼索地平控释片剂是非常简单的单层片，其处方、制备方法较现有尼索地平控释制剂如包心片和三层片简单。除包衣外，其余物质是一个混合的整体，可以用制备普通片剂的设备制备，不需特殊设备，生产效率大大提高，生产成本大大降低。
本发明的尼索地平控释制剂可控制在不同的pH环境下的释放速度，制剂稳定，不存在如膜控释制剂可能发生的膜破裂导致药物突释的风险。
较固体分散等已有的方法，本发明操作简单，放大生产容易，不需要将药物加热熔融或加大量有机溶剂溶解，尤其适合对热敏感的药物；不存在较长时间放置后固体分散体存在的老化导致药物溶解变差的问题；也不存在使用大量有机溶剂引起的污染环境、劳动保护等问题。
附图的简单说明
图1是处方B的制剂在pH6.8的0.5％SLS缓冲盐溶液中的释放曲线：1小时释放8％，4小时释放46％，6小时释放73％，12小时释放97％。
图2是处方A和处方C的制剂在pH6.8的0.5％SLS缓冲盐溶液中的释放曲线：处方A在1小时释放6％，4小时释放28％，6小时释放57％，12小时释放100％。
图3是处方A和处方C在pH1.2的0.5％SLS盐酸溶液中的释放曲线。
具体实施方式
以下用实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅仅用于举例说明本发明，而不对本发明的范围构成任何限制。实施例中主要采用常规的药物制剂方法，这些方法是本领域技术人员所熟知的。本领域技术人员按照以下实施例，不难根据具体情况略作修改和变换而成功实施本发明，这些修改和变换均落在本发明的权利要求保护范围内。
本发明中粒度分布均由激光衍射方法测定。
实施例1各种处理方法所得尼索地平的溶出试验
尼索地平几乎不溶于水，经测定在水中的溶解度仅为0.000036mg/ml。
1.对尼索地平进行如下处理：
(1)非微粉化的常规制备粉剂；
(2)用常规的方法将尼索地平进行微粉化处理；
(3)按照前面描述的本发明方法，将尼索地平与十二烷基硫酸钠一起均匀分散后进行微粉化处理；
(4)按照前面描述的本发明方法，将尼索地平先进行微粉化处理，然后用十二烷基硫酸钠溶液进行处理；
(5)用常规的方法将尼索地平和十二烷基硫酸钠分别进行微粉化处理。
2.将未微粉化的尼索地平、单独微粉化处理的尼索地平、与用本发明方法将十二烷基硫酸钠混合一起微粉化处理得到的微粉化尼索地平、尼索地平与十二烷基硫酸钠分别微粉化后的简单物理混合物分别用激光衍射方法测定的粒度分布，并测定经时性溶出数据，结果见表1。
表1 各种处理方法得到的尼索地平的粒度分布及溶出数据
①粒度分布用D10，D50，D90表示，易于为本专业的人士所理解。
②SLS为十二烷基硫酸钠英文缩写。
由未微粉化的尼索地平、单独微粉化处理的尼索地平、与十二烷基硫酸钠混合一起微粉化处理的尼索地平的粒度分布及溶出数据可以看出，未微粉化的尼索地平溶出速度很慢，20小时仅溶出约80％。单独微粉化处理的尼索地平较未微粉化处理的粒度小很多，但用不同微粉化条件分别处理的MIC1和MIC2两批虽然粒度分布基本相同，但溶出速度相差非常大，通过观察，MIC1团聚现象较MIC2严重，MIC1的尼索地平大多形成松散的团块，这导致MIC1第一个小时溶出较未微粉化的尼索地平溶出还要低，虽然20小时溶出要高一些，也只有90％左右。MIC2溶出速度开始较快，1小时溶出达到91.6％，但剩余部分的溶出非常慢，到4小时时溶出仅较1小时增加6.3％，依然没有完全溶出。
评价原料药微粉化处理结果的通用标准是微粉化后的粒度分布，以这个标准MIC1与MIC2质量是相同的，但以溶出结果评价却差别极大。
将尼索地平与十二烷基硫酸钠混合之后一起微粉化后，溶出速度非常快，第一个小时就全部溶出，同时，微粉化工艺的重现性和可控性都很好，两批溶出结果一致。
将尼索地平和十二烷基硫酸钠分别微粉化处理，再将它们以一定的比例混合，其溶出速度较尼索地平与十二烷基硫酸钠一起微粉化处理的混合物慢，与单独微粉化的尼索地平溶出速度相似。
本发明者用另一种技术也达到了将尼索地平与十二烷基硫酸钠一起微粉化处理相似的结果的溶出结果：将尼索地平微粉化处理，之后将其加入溶有十二烷基硫酸钠的水中，使微粉化的尼索地平完全分散，将此混悬液通过减压干燥、直接加热干燥等方法干燥，干燥所得混合物溶出与尼索地平与十二烷基硫酸钠一起微粉化物相同。
用其他专利中已公开的技术或对已公开的技术进行简单改良均未达到将尼索地平与十二烷基硫酸钠一起微粉化处理这种技术或将尼索地平微粉化处理，之后将其加入溶有十二烷基硫酸钠的水中使微粉化的尼索地平完全分散这种技术所达到的效果。如按US20080063711，US20080057123，US20080221174，CN200780034924.1，WO2008025532方法，将部分十二烷基硫酸钠与尼索地平混合，部分十二烷基硫酸钠溶入水中然后将上述混合物制粒；或将尼索地平和吐温或CremopHor 40或聚乙二醇溶于丙酮，将该溶液加入处方中其余辅料制粒，之后烘干除去丙酮。
将微粉化的尼索地平与十二烷基硫酸钠的混合物在相对湿度75％、温度40℃的条件下放置6个月，溶解度和溶解速度未发生改变。
实施例2微粉化对尼索地平释放速度的影响
在解决尼索地平的溶解速度之后，关键还要解决尼索地平控释片的释放方式和释放速度。专利US20080063711、US20080057123、US20080221174、CN200780034924.1、WO2008025532较专利US5422123、US5626874通过改变尼索地平的释放部位提高了生物利用度，因为尼索地平的生物利用度很低只有5％左右，尼索地平在肠道内有肠壁代谢，在肠道的下端比肠道上端代谢少。现有专利通过三层片技术控制片剂初始释放时的释放面积及使用pH依赖型辅料控制尼索地平在消化道各个部位的释放。
本发明者用包含pH依赖型辅料的单层片使尼索地平在胃内的酸性条件下缓慢释放，在肠道的高pH条件下快速释放，药物主要在肠道中下部吸收，同时又释放完全，从而减少肠壁对尼索地平的代谢，提高生物利用度。同时由于制剂是凝胶骨架型的，不存在如膜控缓控释制剂可能发生的膜破裂导致药物突释的风险。
药物在胃肠道(从口至回盲肠的交接处)的运行时间一般为8～12小时，所以药物在体内的吸收时间也为8～12小时，只有药物可从结肠吸收时，吸收时间才可能增至24小时。当缓控释制剂释放持续时间太短，如5小时，对一些药物来说可能仅服药次数由一天三次变为一天两次，相对于速释制剂优势不明显。所以缓控释制剂应该在12小时左右释放完全，释放时间最长不应超过24小时。对本发明的尼索地平缓控释来说，在1小时时释放应在0％～15％，4小时释放20％～50％，6小时释放50％～80％，12小时释放90％～105％。
评价制剂处方的方法有多种，其中不同溶出条件溶出曲线的绘制已成为剖析和表达固体制剂内在品质的重要手段，自美国和日本等国的官方机构认定采用模型非依赖方法之一的“相似因子比较法”之后，现基本上被统一采纳。该法特点是对溶出曲线进行整体评价，通过计算相似因子(f2)比较溶出行为的相似性。鉴于上述原因，在溶出曲线形状相似时，我们采用该方法评价处方。
一般缓控释制剂选取溶出率间隔相近的4～6个时间点进行计算，在溶出率80％以上的时间点应不多于一个。
计算公式如下：
f 2 = 50 log [ 100 1 + Σ i = 1 n ( R t - T t ) 2 n ]
Rt和Tt别表示两制剂在第n个取样点时的平均累积溶出率。
当f2数值介于50～100认为两条溶出曲线是相似的。f2值评价时选用1，2，4，6，8，10小时六个时间点的溶出数据。
处方A(每1000片)：
尼索地平            17g         6.8％
十二烷基硫酸钠      21.25g      8.5％
丙烯酸树脂          10g         4％
羟丙甲纤维素        95g         38％
乳糖                103g        41.2％
微粉硅胶            2.5g        1％
硬脂酸镁            1.25g       0.5％
固体总量            250         100％
制备工艺：
尼索地平与十二烷基硫酸钠混合，混合物用气流粉碎机进行微粉化处理。微粉化的混合物与丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、乳糖、微粉硅胶在混合机中混合均匀，然后将部分的硬脂酸镁加入混合机中混合，得到的混合物干法制粒。将上述制得的颗粒加剩余的硬脂酸镁混合得最终混合物，最终混合物用旋转式压片机压片。压制的片包防护性包衣。
处方B(每1000片)：
尼索地平            17g       6.8％
十二烷基硫酸钠      21.25g    8.5％
丙烯酸树脂          10g       4％
羟丙甲纤维素        85g       34％
乳糖                113g      45.2％
微粉硅胶            2.5g      1％
硬脂酸镁            1.25g     0.5％
固体总量            250       100％
制备工艺：与处方A相同。
由图1可见，处方B的制剂在pH6.8的0.5％SLS缓冲盐溶液中的释放为：1小时释放8％，4小时释放46％，6小时释放73％，12小时释放97％。
对照例
处方C(每1000片)：
尼索地平             17g     6.8％
十二烷基硫酸钠       21.25g  8.5％
丙烯酸树脂           10g     4％
羟丙甲纤维素         85g     34％
乳糖                 113g    45.2％
微粉硅胶             2.5g    1％
硬脂酸镁             1.25g   0.5％
固体总量             250     100％
制备工艺：
尼索地平与十二烷基硫酸钠混合，混合物与丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素、乳糖、微粉硅胶在混合机中混合均匀，然后将部分硬脂酸镁加入混合机中混合，得到的混合物滚压法干法制粒。将上述制得的颗粒加剩余的硬脂酸镁混合得最终混合物，最终混合物用旋转式压片机压片。压制的片包防护性包衣。
由图2、图3可以看出，无论在何种溶出条件下处方C(其中尼索地平未经微粉化)均无法释放完全。这与表1的结果相符。由于溶出曲线末端差异很大，即使前六个点f2值大于50也不用f2来评价这两个处方的相似性。
处方A、处方B的制剂在pH6.8的0.5％SLS缓冲盐溶液中释放完全，最终释放均大于95％，在pH6.8的溶出介质中释放较pH1.2的溶出介质中释放快。处方C与处方A组成相同，但是其中尼索地平未经微粉化，它在不同pH溶出介质中的释放均较处方A慢，处方C在pH6.8的0.5％SLS缓冲盐溶液中的最终释放只有85％左右。
在模拟肠液环境(pH6.8的0.5％SLS缓冲盐溶液)中处方A释放持续时间为12小时，处方B释放持续时间为10小时，并且释放完全，均达到了良好的缓释效果。
实施例3不同剂量尼索地平处方在不同pH6.8值缓冲盐溶液中的释放比较
处方D(每1000片)：
尼索地平          8.5g    3.7％
十二烷基硫酸钠    8.5g    3.7％
丙烯酸树脂        10g     4.4％
羟丙甲纤维素      95g     41.5％
乳糖              103g    45.0％
微粉硅胶          2.5g    1.1％
硬脂酸镁          1.25g   0.6％
固体总量          228.75  100.0％
制备工艺：与处方A相同。
处方E(每1000片)：
尼索地平          25.5g      9.5％
十二烷基硫酸钠    31.875g    11.8％
丙烯酸树脂    10g       3.7％
羟丙甲纤维素  95g       35.3％
乳糖          103g      38.3％
微粉硅胶      2.5g      0.9％
硬脂酸镁      1.25g     0.5％
固体总量      269.125   100％
制备工艺：与处方A相同。
处方F(每1000片)：
尼索地平       34g      11.8％
十二烷基硫酸钠 42.5g    14.7％
丙烯酸树脂     10g      3.5％
羟丙甲纤维素   95g      33.0％
乳糖           103g     35.7％
微粉硅胶       2.5g     0.9％
硬脂酸镁       1.25g    0.4％
固体总量       288.25   100％
制备工艺：与处方A相同。
处方G(每1000片)：
尼索地平       5g      2.2％
十二烷基硫酸钠 5g      2.2％
丙烯酸树脂     10g     4.5％
羟丙甲纤维素   95g     42.6％
乳糖           104.25g 46.8％
微粉硅胶       2.5g    1.1％
硬脂酸镁       1.25g   0.6％
固体总量       223     100％
制备工艺：与处方A相同。
处方H(每1000片)：
尼索地平          50g    16.6％
十二烷基硫酸钠    50g    16.6％
丙烯酸树脂        10g    3.3％
羟丙甲纤维素      95g    31.5％
乳糖              93g    30.8％
微粉硅胶          2.5g   0.8％
硬脂酸镁          1.25g  0.4％
固体总量          301.75 100％
制备工艺：与处方A相同。
表2
  f2  处方D  处方E  处方F  处方G  处方H
  pH6.8释放   69   63   65   56   56
  pH1.2释放   64   71   66   58   55
从表2可见，处方D、E、F、G和H在pH6.8的0.5％SLS缓冲盐溶液中的释放和在pH1.2的0.5％SLS盐酸溶液中的释放数据与处方A的数据相比较，f2均大于50。
实施例4尼索地平与十二烷基硫酸钠比例选择
处方I，尼索地平∶十二烷基硫酸钠1∶0.5(每1000片)：
尼索地平            17g
十二烷基硫酸钠      8.5g
丙烯酸树脂          10g
羟丙甲纤维素        95g
乳糖                103g
微粉硅胶            2.5g
硬脂酸镁            1.25g
制备工艺：与处方A相同。
处方J，尼索地平∶十二烷基硫酸钠1∶1.5(每1000片)：
尼索地平             17g
十二烷基硫酸钠       25.5g
丙烯酸树脂           10g
羟丙甲纤维素         95g
乳糖                 103g
微粉硅胶             2.5g
硬脂酸镁             1.25g
制备工艺：与处方A相同。
处方I和处方J的制剂在水中溶出数据与处方A制剂相比较，f2均大于50。在pH6.8的0.5％SLS缓冲盐溶液中的释放，最终释放均大于95％。
在没有表面活性剂的溶出介质中，处方中十二烷基硫酸钠的量和尼索地平的性质决定处方中尼索地平的释放。当处方中尼索地平∶十二烷基硫酸钠的比例小于1∶1.5时，单从处方角度考虑影响不大，还可能增加药物在胃肠道内的吸收，由于十二烷基硫酸钠有一定的刺激性，用量过大可能产生毒性。参考FDA已批准的被证实安全的口服药物中十二烷基硫酸钠单位剂量中的最大用量及十二烷基硫酸钠口服安全剂量，优选处方中尼索地平∶十二烷基硫酸钠的比例范围为1∶0.5～1∶1.5。
实施例5pH依赖型辅料在处方中的比例
处方K(每1000片)：
尼索地平            17g          6.8％
十二烷基硫酸钠      21.25g       8.5％
丙烯酸树脂          5g           2％
羟丙甲纤维素        95g          38％
乳糖                108g         43.2％
微粉硅胶            2.5g         1％
硬脂酸镁            1.25g        0.5％
固体总量            250          100％
制备工艺：与处方A相同。
处方L(每1000片)：
尼索地平            17g      6.8％
十二烷基硫酸钠      21.25g   8.5％
丙烯酸树脂          30g      12％
羟丙甲纤维素        95g      38％
乳糖                83g      33.2％
微粉硅胶            2.5g     1％
硬脂酸镁            1.25g    0.5％
固体总量            250      100％
制备工艺：与处方A相同。
处方M(每1000片)：
尼索地平            17g      6.8％
十二烷基硫酸钠      21.25g   8.5％
羟丙甲纤维素酞酸酯  10g      4％
羟丙甲纤维素        95g      38％
乳糖                103g     41.2％
微粉硅胶            2.5g     1％
硬脂酸镁            1.25g    0.5％
固体总量            250      100％
制备工艺：羟丙甲纤维素酞酸酯粉碎后加入，其余与处方A相同。
对照例
处方N(每1000片)：
尼索地平            17g      6.8％
十二烷基硫酸钠      21.25g   8.5％
丙烯酸树脂          40g      16％
羟丙甲纤维素        95g      38％
乳糖                73g      29.2％
微粉硅胶        2.5g          1％
硬脂酸镁        1.25g         0.5％
固体总量        250           100％
制备工艺：与处方A相同。
表3
  f2  处方L  处方M  处方N
  pH1.2释放   54   53   67
pH依赖型辅料主要影响制剂在酸性条件下的释放。从表3可见，处方L、M、N的制剂在pH1.2的0.5％SLS盐酸溶液中的释放数据与处方A制剂的数据相比较，f2均大于50。
然而，对照例在pH1.2的0.5％SLS盐酸溶液中的释放数据与处方A的数据相比较，f2小于50，为43；在pH6.8的0.5％SLS盐酸溶液中的释放数据与处方A的相应数据相比较，f2为38。
实施例6羟丙甲纤维素在处方中的比例
处方O(每1000片)：
尼索地平         17g      6.8％
十二烷基硫酸钠   21.25g   8.5％
丙烯酸树脂       10g      4％
羟丙甲纤维素A    60g      24％
羟丙甲纤维素B    15g      6％
乳糖             123g     49.2％
微粉硅胶         2.5g     1％
硬脂酸镁         1.25g    0.5％
固体总量         250      100％
制备工艺：与处方A相同。
处方P(每1000片)：
尼索地平         17g     6.8％
十二烷基硫酸钠    21.25g        8.5％
丙烯酸树脂        10g           4％
羟丙甲纤维素A     20.25g        8.1％
羟丙甲纤维素C     92.25g        36.9％
乳糖              85.5g         34.2％
微粉硅胶          2.5g          1％
硬脂酸镁          1.25g         0.5％
固体总量          250           100％
制备工艺：与处方A相同。
对照例
处方Q(每1000片)：
尼索地平         17g           6.8％
十二烷基硫酸钠   21.25g        8.5％
丙烯酸树脂       10g           4％
羟丙甲纤维素B    50g           20％
乳糖             148g          59.2％
微粉硅胶         2.5g          1％
硬脂酸镁         1.25g         0.5％
固体总量         250           100％
制备工艺：与处方A相同。
表4
  f2   处方O   处方P
  pH6.8释放   59   67
  pH1.2释放   61   62
从表4可见，处方O和P的制剂在pH6.8和pH1.2的0.5％SLS缓冲盐溶液中的释放数据与处方A制剂的数据相比较，f2均大于50。
然而，对照例在pH6.8和pH1.2的0.5％SLS缓冲盐溶液中的释放数据与处方A的数据相比较，f2均小于50，分别为为21.3(pH6.8)和为28.7(pH1.2)。释放持续时间仅为5小时，达不到缓释效果。
实施例7其他实施例
处方R(每1000片)：
尼索地平           17g           6.8％
卵磷脂             12.75g        5.1％
丙烯酸树脂水分散体 61.67g        7.4％(固体物质)
羧甲基纤维素钠     95g           38％
微晶纤维素         103g          41.2％
微粉硅胶           2.5g          1％
硬脂酸镁           1.25g         0.5％
固体总量           250           100％
制备工艺：
尼索地平与卵磷脂混合，混合物用气流粉碎机进行微粉化处理。微粉化的混合物与羧甲基纤维素钠、微晶纤维素在高速制粒机中混合均匀，然后加丙烯酸树脂水分散体制粒，将制得的颗粒烘干，整粒。将微粉硅胶与颗粒加入混合机中混合一定时间，再加硬脂酸镁混合，最终混合物用旋转式压片机压片。压制的片包防护性包衣。
处方S(每1000片)：
尼索地平           17g          6.8％
泊洛沙姆           17g          6.8％
羟丙甲纤维素酞酸酯 20g          8％
海藻酸钠           100.75g      40.3％
微晶纤维素         103g         41.2％
微粉硅胶           2.5g         1％
硬脂酸镁           1.25g        0.5％
水             适量
固体总量       250            100％
制备工艺：
尼索地平与泊洛沙姆混合，混合物进行微粉化处理。微粉化的混合物与羟丙甲纤维素酞酸酯、海藻酸钠、微晶纤维素混合均匀，加适量水制粒，将制得的颗粒烘干，整粒。将微粉硅胶与颗粒加入混合机中混合一定时间，再加硬脂酸镁混合，最终混合物用压片机压片。压制的片包防护性包衣。
处方T(每1000片)：
尼索地平             34g        13.6％
十二烷基硫酸钠       51g        20.4％
羟丙甲纤维素酞酸酯   20g        8％
羟丙甲纤维素         85g        34％
乳糖                 53.75g     21.5％
聚维酮               2g         0.8％
微粉硅胶             2.5g       1％
硬脂酸镁             1.25g      0.5％
水                   适量
固体总量             250        100％
制备工艺：
尼索地平与十二烷基硫酸钠混合，混合物进行微粉化处理。微粉化的混合物与羟丙甲纤维素酞酸酯、羟丙甲纤维素、微晶纤维素混合均匀，将聚维酮配成一定浓度溶液，加入混合物中制粒，将制得的颗粒烘干，整粒。将微粉硅胶与颗粒加入混合机中混合一定时间，再加硬脂酸镁混合，最终混合物用压片机压片。压制的片包防护性包衣。
处方U(每1000片)：
尼索地平            17g          6.8％
十二烷基硫酸钠      21.25g       8.5％
丙烯酸树脂          10g          4％
聚维酮/醋酸乙烯酯共聚物       95g       38％
乳糖                          101g      40.4％
羟丙基纤维素                  2g        0.8％
微粉硅胶                      2.5g      1％
硬脂富马酸钠                  1.25g     0.5％
乙醇                          适量
固体总量                      250       100％
制备工艺：
尼索地平与十二烷基硫酸钠混合，混合物进行微粉化处理。微粉化的混合物与丙烯酸树脂、聚维酮/醋酸乙烯酯共聚物、微晶纤维素混合均匀，将羟丙基纤维素配成一定浓度溶液，加入混合物中制粒，将制得的颗粒烘干，整粒。将微粉硅胶与颗粒加入混合机中混合一定时间，再加硬脂富马酸钠混合，最终混合物用压片机压片。压制的片包防护性包衣。
处方V(每1000片)：
尼索地平                      17g         6.8％
十二烷基硫酸钠                21.25g      8.5％
丙烯酸树脂                    10g         4％
交联聚维酮                    95g         38％
微晶纤维素                    103g        41.2％
滑石粉                        2.5g        1％
硬脂酸镁                      1.25g       0.5％
水                            适量
固体总量                      250         100％
制备工艺：
尼索地平微粉化处理。将部分量的十二烷基硫酸钠、丙烯酸树脂、交联聚维酮、微晶纤维素混合均匀，然后将微粉化的尼索地平与剩余量的十二烷基硫酸钠加入适量水中，使尼索地平在水中分散均匀，将该混悬液加入混合物中制粒，将制得的颗粒烘干，整粒。将滑石粉与颗粒加入混合机中混合一定时间，再加硬脂酸镁混合，最终混合物用压片机压片。压制的片包防护性包衣。
在pH6.8的0.5％SLS缓冲盐溶液中的释放，pH1.2的0.5％SLS盐酸溶液中的释放数据与处方A的数据相比较，f2均大于50。
所有实施例的制剂用常用包装方式包装后，在加速试验温度(40±2)℃，相对湿度(75±5)％的条件下放置六个月。然后进行测定尼索地平含量、相关杂质及释放速度测定，与放置之前的数据进行比较。结果尼索地平含量未发生变化，相关杂质均未检出，释放速度差异在5％以内。证明本发明的制剂在加速试验条件下放置六个月是稳定的，符合行业要求。

Claims (20)

1.一种尼索地平控释片剂，包含经微粉化处理的尼索地平和药用辅料。
2.如权利要求1所述的控释片剂，其中所述药用辅料包括表面活性剂、pH依赖型辅料，水溶性凝胶材料和/或水不溶性凝胶材料、填充剂和润滑剂。
3.如权利要求1所述的控释片剂，其中所述微粉化处理是将尼索地平与表面活性剂的混合物进行微粉化处理，微粉化处理后的粒度分布为D90小于20微米。
4.如权利要求3所述的控释片剂，其中所述微粉化处理后的粒度分布为D90小于10微米，D50小于5微米。
5.如权利要求4所述的控释片剂，其中所述微粉化处理后的粒度分布为D90小于5微米，D50小于2微米。
6.如权利要求1所述的控释片剂，其中所述表面活性剂选自包括选自十二烷基硫酸钠、十六烷基硫酸钠、十八烷基硫酸钠、十二烷基磺酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠的阴离子表面活性剂；选自卵磷脂的两性离子表面活性剂；及选自Spans、Tweens、聚氧乙烯脂肪酸酯类、聚氧乙烯脂肪醇醚类及泊洛沙姆的非离子表面活性剂。
7.如权利要求1所述的控释片剂，其中所述pH依赖型辅料为选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯、醋酸纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯中的一种或几种。
8.如权利要求1所述的控释片剂，其中所述水溶性凝胶材料为选自羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、聚氧乙烯、聚维酮、泊洛沙姆、阿拉伯胶、瓜尔豆胶、黄原胶、海藻酸钠；所述水不溶性凝胶材料选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、交联聚丙烯酸钠和卡波姆中的一种或几种。
9.如权利要求1所述的控释片剂，其中所述填充剂选自乳糖，微晶纤维素；所述润滑剂包括硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠。
10.如权利要求1所述的控释片剂，其中还包含选自羟丙基纤维素、聚维酮和羟丙甲纤维素的一种或几种粘合剂。
11.如权利要求1所述的控释片剂，其中还包含选自微粉硅胶和滑石粉的助流剂。
12.如权利要求1所述的控释片剂，其中还包含选自如下物质中的一种或几种：聚维酮/醋酸乙烯酯共聚物、丙烯酸树脂、聚乳酸、壳多糖、西黄蓍胶、山俞酸甘油脂、硬脂酸甘油脂、硬脂酸棕榈酸甘油酯。
13.如权利要求1所述的控释片剂，其中所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠，所述尼索地平与所述十二烷基硫酸钠的重量比为1∶0.2～0.2∶1。
14.如权利要求1所述的控释片剂，其中所述表面活性剂为十二烷基硫酸钠，所述尼索地平与所述十二烷基硫酸钠的重量比为1∶0.5～1∶1.5。
15.如权利要求1所述的控释片剂，其中包含尼索地平2.2％～16.6％，十二烷基硫酸钠2.2％～20.4％，pH依赖型辅料2％～12％，羟丙甲纤维素30％～45％，粘合剂0％～5％，微粉硅胶0％～1.5％，硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠0％～1.0％，用填充剂乳糖和/或微晶纤维素补足100％，均以重量百分比计。
16.如权利要求1所述的控释片剂，其中包含尼索地平5～50mg/片。
17.如权利要求15所述的控释片剂，其中包含尼索地平8.5～34mg/片。
18.如权利要求1所述的控释片剂，还包防护性包衣，包衣增重为片芯重量的2％～5％。
19.权利要求1所述制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将尼索地平与表面活性剂的混合物微粉化处理；
(2)将步骤(1)所得微粉化的混合物与pH依赖型辅料、凝胶材料、填充剂、助流剂在混合机中混合均匀，再加入部分润滑剂，所得混合物干法制粒；
(3)在所得颗粒中加剩余的润滑剂混合，压片，包衣。
20.权利要求1所述制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)将尼索地平与表面活性剂的混合物微粉化处理；
(2)将步骤(1)所得微粉化的混合物与一部分辅料混合，湿法制粒；
(3)将所得颗粒烘干，整粒，与其余辅料混合，压片，包衣。
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