CN118056565A - 含有氢溴酸伏硫西汀的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种含有氢溴酸伏硫西汀的药物组合物及其制备方法。还涉及包含所述药物组合物的氢溴酸伏硫西汀片及其制备方法。本发明提供的包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物通过优化各辅料的种类及含量，降低了黏合剂和润滑剂的用量，同时提高片剂的载药量，在相同规格的药物含量中，能够降低片重。所述的包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物适合采用湿法制粒。采用本发明所述组合物及制备方法制备的片剂在模拟胃和肠道环境中的溶出行为均与参比制剂相似，具有较好的溶出性能和生物利用度，并且稳定性好，杂质含量低。

Description

含有氢溴酸伏硫西汀的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有氢溴酸伏硫西汀的药物组合物及其制备方法，还涉及包含所述药物组合物的氢溴酸伏硫西汀片及其制备方法。
背景技术
伏硫西汀(Vortioxetine)属于新一代抗抑郁药，由丹麦灵北制药公司(H.Lundbeck A/S)和日本武田制药(Takeda)联合研发，用于治疗抑郁和焦虑。氢溴酸伏硫西汀片于2013年09月30日首先在美国批准上市，用于重型抑郁症(MDD)的治疗，商品名剂型为片剂，规格为：5mg、10mg、20mg。其中片剂以伏硫西汀氢溴酸盐作为活性成分。
氢溴酸伏硫西汀(即伏硫西汀氢溴酸盐)化学名称为1-[2-(2,4-二甲基苯硫基)苯基]哌嗪氢溴酸盐，结构式如下：
WO2003/029232说明书中实施例1e公开了游离碱形式的伏硫西汀，并公开其作为具有SERT活化作用的化合物。
WO2007144005公开伏硫西汀的氢溴酸盐，磷酸盐，硝酸盐，硫酸盐，氢溴酸盐半水合物等及相关的晶型。该PCT专利还公开了氢溴酸伏硫西汀的多种晶型，例如氢溴酸伏硫西汀的α型结晶、β型结晶、γ型结晶，并且公开，β型氢溴酸盐的低吸湿度和溶解度的结合是吸引人的，这使得该化合物特别适用于制备片剂。WO2007144005说明书实施例4a和4b分别公开α型伏硫西汀氢溴酸盐的制备方法和表征，实施例4c和4d分别公开了β型伏硫西汀氢溴酸盐的制备方法和表征。
WO2015134585公开了伏硫西汀在治疗抑郁症和/或重度抑郁症(MDD)时，具有显著的效果。WO2009062517进一步公开伏硫西汀具有组合的SERT、5-HT3和5-HT1A活性。
CN105367515A公开了氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物去除仲丁醇，制备得到氢溴酸沃替西汀α晶型的方法，该方法制备得到的氢溴酸沃替西汀α晶型与WO2007144005中所述的α型伏硫西汀氢溴酸盐晶型相同。
CN105193763A公开了一种氢溴酸沃替西汀片及其制备方法，所述氢溴酸沃替西汀片的片芯原料包括氢溴酸沃替西汀、甘露醇、无水磷酸氢钙、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁；其包衣液原料包括羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、二氧化钛、氧化铁黄、纯化水；所述制备方法包括将片芯原料过筛后混合均匀，直接进行压片。该专利公开的片剂为胃溶型薄膜包衣片，并且无水磷酸氢钙用量大，不适合湿法制粒，载药量低。
CN104119298A也公开了一种氢溴酸伏硫西汀的片剂，制备工艺为将活性成分与糖类、淀粉、共聚维酮混合，湿法制粒，然后将颗粒干燥，与微晶纤维素、崩解剂和硬脂酸镁混合，压片制备成片剂。该处方填充剂用量高，并且当活性成分为α晶型氢溴酸伏硫西汀时，溶出性能不佳，组合物稳定性差，制备过程容易粘冲等问题。
CN107789327A指出α晶型氢溴酸伏硫西汀存在本身呈带静电的絮状结构，流动性差，不易过筛等问题，制成片剂容易引起分散不均匀的问题。并公开了一种质量稳定，杂质含量低，溶出迅速，能够更好地应用于临床的氢溴酸伏硫西汀的片剂。但是该专利公开的氢溴酸伏硫西汀片剂载药量相对较低，氢溴酸伏硫西汀的重量百分比仅为4～5％，填充剂和黏合剂含量相对较高，导致片重较大，对于儿童，老人以及吞咽困难的患者不友好。另外该处方的片剂仅适合粉末直接压片法，不适合湿法制粒。当采用湿法制粒时，存在粘冲，流动性差，含量不均匀，溶出度不佳等问题。
发明内容
基于现有技术存在的上述问题，本发明的目的在于提供一种适合采用湿法制粒的包含α型晶型的氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，同时满足该药物组合物在模拟胃和小肠环境的溶出行为均与参比制剂相一致，质量稳定，杂质含量低的优势，并且还具有片剂硬度合适，载药量高，含量均匀，片重适中，采用湿法制粒时不粘冲等一个或多个优势。另外，本发明还提供了所述药物组合物的制备方法，所述方法具有操作方便，生产成本低，适合产业化应用的优点。
首先，本发明提供了一种包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，包含以下组分：
(a)氢溴酸伏硫西汀，所述氢溴酸伏硫西汀含量为8～13％w/w；
(b)稀释剂，所述稀释剂含量为75～95％w/w，优选80～90％w/w，
(c)黏合剂，所述黏合剂含量为0.5～2％w/w，
(d)崩解剂，所述崩解剂含量为2～5％w/w，
(e)润滑剂，所述润滑剂含量为1～1.5％w/w，
其中，所述的重量百分比是相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言；
所述氢溴酸伏硫西汀为α型晶型，
所述稀释剂选自甘露醇，微晶纤维素，乳糖，山梨醇中的一种或多种；
所述黏合剂选自羟丙纤维素，羟甲基纤维素钠，甲基纤维素中的一种或多种；
所述崩解剂选自羧甲淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
所述润滑剂选自微粉硅胶，硬脂酸镁，滑石粉，硬脂酸中的一种或多种。
在原辅料相容性试验和30天吸湿增重试验研究过程中，发明人发现氢溴酸伏硫西汀与甘露醇、微晶纤维素，羟丙纤维素，羧甲淀粉钠，硬脂酸镁，欧巴代相容性良好。
在一个优选实施方案中，所述的包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，其中所述稀释剂含量为75～95％w/w，优选80～90％w/w,例如80％w/w,85％w/w,86％w/w或87％w/w及其之间的任意值；进一步优选所述稀释剂为甘露醇，微晶纤维素中的一种或两种；更优选，所述稀释剂选自甘露醇和微晶纤维素；进一步优选，所述甘露醇含量为60～70％w/w，例如65～70％w/w,65％w/w,66％w/w,67％w/w,68％w/w,69％w/w或70％w/w及其之间的任意值；所述微晶纤维素含量为15～25％w/w，优选19～21％w/w，例如19％w/w，20％w/w，21％w/w，22％w/w，23％w/w，24％w/w，25％w/w及其之间的任意值。
在一个优选实施方案中，所述的包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，其中所述黏合剂含量为0.5～2％w/w，优选1～2％w/w，特别优选1.5％w/w。更优选地，所述黏合剂选自羟丙纤维素。黏合剂在湿法制粒中影响颗粒一种或多种性质，如流动性、操作性、强度、抗分离性、含尘量、外观、溶解度、压缩性或者药物释放等，本发明人在大量的试验研究过程中，发现当黏合剂含量≥3％w/w时，制粒过程中团聚明显，颗粒较大且较硬，流动性差，而当黏合剂含量为2％w/w，特别是1.5％w/w时，药物组合物性能(如颗粒性状，流动性，片剂溶出行为，和制备工艺便利性)最优，溶出行为与参比制剂最接近；相反，当黏合剂含量过高时，除了出现粘冲现象，还会出现溶出速率过快的问题。
在一个优选实施方案中，所述的包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，其中黏合剂优选为羟丙纤维素，更优选，在湿法制粒过程中，羟丙纤维素以浓度为7～9％w/w的水溶液使用，优选浓度为8％w/w。当黏合剂(优选羟丙纤维素)浓度较低时，药物组合物在湿法制粒过程中颗粒较大较硬，团聚多；而当黏合剂(优选羟丙纤维素)浓度较高时，流动性差，压片出现粘冲。
在一个优选实施方案中，所述的包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，其中所述崩解剂的含量为2～5％w/w，优选2～4％w/w，更优选3％w/w。进一步优选，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠；所述羧甲淀粉钠的含量为2～5％w/w，例如，2～4％w/w，2～3％w/w及其之间的任意值。
在一个优选实施方案中，所述的包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，其中所述润滑剂含量为1～1.5％w/w；进一步优选，所述润滑剂选自微粉硅胶或硬脂酸镁中的一种或两种，更优选，所述润滑剂为硬脂酸镁。进一步的，所述药物组合物中，硬脂酸镁的含量为1～1.5％w/w，例如1％w/w，1.5％w/w，1.4％w/w，1.3％w/w，1.2％w/w，1.1％w/w，1.0％w/w及其之间的任意值。
在一个优选实施方案中，提供了一种包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，包含以下组分：
(a)氢溴酸伏硫西汀，所述氢溴酸伏硫西汀含量为8～9％w/w；
(b)甘露醇和微晶纤维素，所述甘露醇含量为60～70％w/w，所述微晶纤维素含量为15～25％w/w；
(c)羟丙纤维素，所述羟丙纤维素含量为1～2％w/w；
(d)羧甲淀粉钠，所述羧甲淀粉钠含量为2～4％w/w；
(e)硬脂酸镁，所述硬脂酸镁含量为1～1.5％w/w；
其中，所述的重量百分比是相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言；
所述氢溴酸伏硫西汀为α型晶型。
在一个优选实施方案中，提供了一种包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，包含以下组分：
(a)氢溴酸伏硫西汀，所述氢溴酸伏硫西汀含量为8～9％w/w；
(b)甘露醇和微晶纤维素，所述甘露醇含量为65～70％w/w，所述微晶纤维素含量为20～22％w/w；
(c)羟丙纤维素，所述羟丙纤维素含量为1～2％w/w；
(d)羧甲淀粉钠，所述羧甲淀粉钠含量为2～4％w/w；
(e)硬脂酸镁，所述硬脂酸镁含量为1～1.2％w/w；
其中，所述的重量百分比是相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言；
所述氢溴酸伏硫西汀为α型晶型。
在一个优选实施方案中，提供了一种包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，包含以下组分：
(a)氢溴酸伏硫西汀，所述氢溴酸伏硫西汀含量为8～9％w/w；
(b)甘露醇和微晶纤维素，所述甘露醇含量为65～70％w/w，所述微晶纤维素含量为20～22％w/w；
(c)羟丙纤维素，所述羟丙纤维素含量为1～2％w/w；
(d)羧甲淀粉钠，所述羧甲淀粉钠含量为2～4％w/w；
(e)硬脂酸镁，所述硬脂酸镁含量为1％w/w；
其中，所述的重量百分比是相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言；
所述氢溴酸伏硫西汀为α型晶型。
在一个优选实施方案中，提供了一种包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，包含以下组分：
(a)氢溴酸伏硫西汀，所述氢溴酸伏硫西汀的含量为8.5％w/w；
(b)甘露醇和微晶纤维素，所述甘露醇的含量为65％w/w，所述微晶纤维素的含量为21％；
(c)羟丙纤维素，所述羟丙纤维素的含量为1.5％w/w；
(d)羧甲淀粉钠，所述羧甲淀粉钠的含量为3％w/w；
(e)硬脂酸镁，所述硬脂酸镁的含量为1％w/w；
其中，所述的重量百分比是相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言；
所述氢溴酸伏硫西汀为α型晶型。
进一步优选地，本发明所述的包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物为片剂，所述片剂硬度为30～70N。
发明人在研究过程中，意外地发现，甘露醇的粒径对处方的溶出行为有影响，当甘露醇平均粒度(D50)为约≤60μm时，处方溶出行为均较好，而随着甘露醇粒度增大，比如大于160μm时，所得片剂溶出变慢，相同条件下的溶出曲线与参比制剂不相似。因此，在一个实施方案中，本发明所述的包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，优选其中所述甘露醇的平均粒度≤160μm，更优选所述甘露醇的平均粒度≤60μm，例如≤50μm，特别优选所述甘露醇的平均粒度为20μm～60μm，例如25μm～55μm，或25μm～50μm，或约55μm，或约50μm，或约25μm，或约20μm等，具有这种平均粒度特性的甘露醇可以从市场购买获得，例如法国罗盖特公司生产的商品名为的甘露醇(25C，50C等)。本发明中对甘露醇平均粒度的下限值不作限制，应当理解从节省成本和能源的角度，当平均粒度为20μm～60μm能够满足使用要求时，本领域技术人员会优选使用该范围的甘露醇，因为通常进一步降低粒度意味着成本更高。
在一个实施方案中，本发明所述的这种药物组合物形式还可以是薄膜包衣片，膜包衣颗粒或胶囊剂等。持续释放包衣包括聚合物包衣，例如乙基纤维素、醋酸纤维素和醋酸丁酸纤维素。可以以有机溶剂中的溶液或水分散体或胶乳形式使用聚合物。包衣操作可以在标准设备中进行，例如，流化床涂布机或旋转床涂布机等。所述胶囊剂具有包括膜的壳，该薄膜造成活性成分的释放的延迟。在一个实施方案中，优选，所述具有延迟释放的薄膜包衣片是利用pH值敏感性包衣实现延迟。尤其是，在模拟胃液环境pH值下，所述包衣基本上完整无损，例如，不会溶解或崩解，由此基本上防止活性成分的释放。此外，在模拟肠液环境(例如小肠)中的pH值下，所述包衣崩解或溶解(或类似的现象)，使活性药物成分释放。
用pH值敏感性涂料将本发明的组合物包衣，氢溴酸伏硫西汀基本上只能在小肠中释放。该包衣被称为肠溶包衣。这类包衣材料例如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物，聚甲基丙烯酸和其酯，聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物，这种类型的肠溶包衣可以从degussa获得(商品名称Eudragit)。尤其使用的是产品Eudragit L(其包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶1))和Eudragit S(其包括甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1∶2))。在大约pH5.5，Eudragit L溶解，在大约pH7，Eudragit S溶解。由此，通过施加纯形式的Eudragit聚合物或其混合物形式，可以控制在肠道中进行释放的区段。
在另一个优选实施方案中，所述包衣材料是胃溶型薄膜包衣材料，该类包衣材料通常主要由羟丙甲纤维素，增塑剂和着色剂组成。在优选实施方案中，本发明所述包衣材料选用包括羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、二氧化钛、氧化铁黄的包衣预混剂，这类包衣材料例如可以从卡乐康获得，如卡乐康03B22082-CN型号。
优选该类型包衣预混剂为包括羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、二氧化钛、氧化铁黄的混粉的胃溶型薄膜包衣预混剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含本发明所述的药物组合物的包衣片剂，例如将所述的药物组合物部分压制成素片(也称“片芯”)，然后将所得素片通过合适的包衣材料进行包衣，例如，将包含包衣材料的溶液喷到片剂上。包衣操作可以在标准设备中进行，例如，流化床涂布机或旋转床涂布机等。
因此，在本发明第二方面提供了一种氢溴酸伏硫西汀片，由素片和包衣组成，其中所述的素片优选由本发明所述的包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物组成。
具体的，本发明提供了一种氢溴酸伏硫西汀片，由素片和包衣组成，其中所述素片包含以下组分：
(a)氢溴酸伏硫西汀，所述氢溴酸伏硫西汀含量为8～13％w/w，优选8％～9％w/w，例如8.5％w/w；
(b)稀释剂，所述稀释剂含量为75～95％w/w，优选80～90％w/w，
(c)黏合剂，所述黏合剂含量为0.5～2％w/w，
(d)崩解剂，所述崩解剂含量为2～5％w/w，
(e)润滑剂，所述润滑剂含量为1～1.5％w/w，
其中，所述的重量百分比是相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言；
所述氢溴酸伏硫西汀为α型晶型，
所述稀释剂选自甘露醇，微晶纤维素，乳糖，山梨醇中的一种或多种，优选所述稀释剂为甘露醇和微晶纤维素；
所述黏合剂选自羟丙纤维素，羟甲基纤维素钠，甲基纤维素中的一种或多种；优选所述黏合剂为羟丙纤维素；
所述崩解剂选自羧甲淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；优选所述崩解剂为羧甲淀粉钠，如羧甲淀粉钠A型；
所述润滑剂选自微粉硅胶，硬脂酸镁，滑石粉，硬脂酸中的一种或多种,优选所述润滑剂为微粉硅胶和/或硬脂酸镁，更优选，所述润滑剂为硬脂酸镁。
在一个更优选实施方案中，提供了一种氢溴酸伏硫西汀片，由素片和包衣组成，其中所述素片包含以下组分：
(a)氢溴酸伏硫西汀，所述氢溴酸伏硫西汀含量为8～9％w/w，如8.4％w/w，8.5％w/w，8.6％w/w等；
(b)甘露醇和微晶纤维素，所述甘露醇含量为60～70％w/w，优选60～66％w/w，例如65～66％w/w，所述微晶纤维素含量为15～25％w/w，优选所述微晶纤维素含量为20～22％w/w，例如20％w/w，21％w/w或22％w/w及其之间的任意值；
(c)羟丙纤维素，所述羟丙纤维素含量为1～2％w/w，进一步优选所述羟丙纤维素含量为1～1.5％w/w，例如1％w/w，1.5％w/w，2％w/w及其之间的任意值，更优选1.5％w/w；
(d)羧甲淀粉钠，所述羧甲淀粉钠含量为2～4％w/w，优选所述羧甲淀粉钠含量为3％；
(e)硬脂酸镁，所述硬脂酸镁含量为1～1.5％w/w，进一步优选，所述硬脂酸镁含量为1％w/w；
其中，所述的重量百分比是相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言；
所述氢溴酸伏硫西汀为α型晶型。
在一个具体实施方案中，提供了一种氢溴酸伏硫西汀片，由素片和包衣组成，其中所述素片包含以下组分：
(a)氢溴酸伏硫西汀，所述氢溴酸伏硫西汀含量为8～9％w/w；
(b)甘露醇和微晶纤维素，所述甘露醇含量为65～70％w/w，所述微晶纤维素含量为20～22％w/w；
(c)羟丙纤维素，所述羟丙纤维素含量为1～2％w/w；
(d)羧甲淀粉钠，所述羧甲淀粉钠含量为2-4％w/w；
(e)硬脂酸镁，所述硬脂酸镁含量为1～1.2％w/w；
进一步优选，所述羟丙纤维素的含量为1.5％w/w；
进一步优选，所述羧甲淀粉钠的含量为3％w/w；
进一步优选，所述硬脂酸镁的含量为1％w/w；
其中，所述的重量百分比是相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言；
所述氢溴酸伏硫西汀为α型晶型。
在一个更优选实施方案中，提供了一种氢溴酸伏硫西汀片，由素片和包衣组成，其中所述素片包含以下组分：(a)氢溴酸伏硫西汀，所述氢溴酸伏硫西汀的含量为8.5％w/w；
(b)甘露醇和微晶纤维素，所述甘露醇的含量为65％w/w，所述微晶纤维素的含量为21％；
(c)羟丙纤维素，所述羟丙纤维素的含量为1.5％w/w；
(d)羧甲淀粉钠，所述羧甲淀粉钠的含量为3％w/w；
(e)硬脂酸镁，所述硬脂酸镁的含量为1％w/w；
其中，所述的重量百分比是相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言；
所述氢溴酸伏硫西汀为α型晶型。
本发明所述的氢溴酸伏硫西汀片，其中包衣材料可以是持续释放包衣，包括聚合物包衣，例如乙基纤维素、醋酸纤维素和/或醋酸丁酸纤维素等。在一个实施方案中，优选所述具有延迟释放的薄膜包衣片是利用pH值敏感性包衣实现延迟。例如，在模拟胃液环境pH值下，所述包衣基本上完整无损，例如，不会溶解或崩解，由此基本上防止活性成分的释放，在模拟肠液环境(例如小肠)中的pH值下，所述包衣崩解或溶解(或类似的现象)，使活性药物成分释放。用pH值敏感性涂料将本发明的氢溴酸伏硫西汀素片包衣，氢溴酸伏硫西汀基本上只能在小肠中释放。该包衣被称为肠溶包衣。这类包衣材料例如丙烯酸和丙烯酸酯共聚物，聚甲基丙烯酸和其酯，聚丙烯酸甲基丙烯酸共聚物，肠溶包衣可以从degussa获得(商品名称Eudragit)，例如产品Eudragit L和Eudragit S。
在另一个更优选实施方案中，所述包衣材料是胃溶型薄膜包衣材料，该类包衣材料通常由羟丙甲纤维素，增塑剂和着色剂组成。在优选实施方案中，本发明所述包衣材料选用包括羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、二氧化钛、氧化铁黄的包衣预混剂，这类包衣材料例如可以从卡乐康获得，如卡乐康03B22082-CN型号，在本发明的优选实施方案中，所述氢溴酸伏硫西汀片，其中所述包衣材料为胃溶型薄膜包衣预混剂，进一步优选型号为03B22082-CN的胃溶型薄膜包衣预混剂。
在一个实施方案中，本发明所述的氢溴酸伏硫西汀片，优选其中所述的甘露醇的平均粒度(D50)≤160μm，更优选所述的甘露醇的平均粒度≤60μm，例如≤55μm，或≤50μm，特别优选所述甘露醇的平均粒度为20μm～60μm，例如25μm～55μm，或25μm～50μm，例如约55μm，或约50μm，或约24μm，或约25μm等。
第三方面，提供了一种本发明所述的包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物的制备方法，和/或本发明所述的氢溴酸伏硫西汀片的制备方法，所述方法为湿法制粒，特别是将本发明所述的包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物通过湿法制粒压片成片剂，任选的，将得到片剂包衣，得到氢溴酸伏硫西汀包衣片。
在一个实施方案中，本发明提供了所述包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物或氢溴酸伏硫西汀片的制备方法，采用湿法制粒来制备，优选采用高剪切湿法制粒。采用这种方法可以将处方量的稀释剂，氢溴酸伏硫西汀加入湿法制粒机中，混合均匀，再加入预先配制的黏合剂制粒；然后干燥，整粒，得到干颗粒，再将干颗粒与崩解剂和润滑剂混合均匀，然后压片即得。在具体的实施方案中，所述整粒方式例如可以通过锥形整粒机或摇摆式整粒机整粒，更具体地，可以根据控制颗粒大小需求，选择具有合适孔径筛网的整粒机，例如通过选择具有不同筛网孔径的锥形整粒机，或者具有不同筛网孔径的摇摆式整粒机控制颗粒大小；进一步优选使用直径为0.8mm或1.0mm圆孔筛网的锥形整粒机进行整粒，或者采用具有24目筛网的摇摆式整粒机整粒。
在具体的实施方案中，优选所述压片采用浅凹圆型冲头压片；还可以根据需要，通过调整压片机的冲模大小，获得具有不同规格的氢溴酸伏硫西汀的片剂，如得到每片含有5mg,10mg,15mg，20mg的伏硫西汀的片剂；例如可以采用直径5.0mm或7.0mm浅凹圆型冲头进行压片。任选地，进一步包括将压片得到的素片(也称“片芯”)采用本发明所述的包衣材料包衣，得到包衣片剂。所述的包衣材料优选为胃溶型薄膜包衣预混剂，例如包括羟丙甲纤维素，聚乙二醇400，二氧化钛和氧化铁黄的包衣预混剂，这类包衣材料可通过市售的例如卡乐康03B22082-CN型号的包衣预混粉获得。
本发明所述的药物组合物中，还可以使用为了例如着色、调味、防腐等等目的而通常使用的任何其它佐剂或添加剂，条件是：它们和活性组分相容。
在一个优选实施方案中，本发明提供的所述包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物或氢溴酸伏硫西汀片的制备方法在采用高剪切湿法制粒时，在制粒锅中对内加原辅料进行预混合。设计加料顺序为甘露醇、氢溴酸伏硫西汀、微晶纤维素，这种将原料药加在中部，甘露醇放在最底部的加料顺序可以规避原料药粘壁风险。
所述干燥，整粒步骤中，干燥优选烘箱干燥或者流化床干燥，烘箱干燥的温度通常不超过60℃，例如40～50℃。
在一个优选实施方案中，本发明提供了所述包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物或氢溴酸伏硫西汀片的制备方法，所述方法包括：
预混：将处方量的氢溴酸伏硫西汀，稀释剂转移到湿法制粒机中混合；
湿法制粒：将预先配制的黏合剂加入到上述预混的物料中，制粒；
干燥，整粒：采用流化床干燥或烘箱干燥，整粒，得到干颗粒；所述整粒优选通过锥形整粒机或摇摆式整粒机整粒，更具体地，可以根据控制颗粒大小需求，选择具有合适孔径筛网的整粒剂，例如通过选择具有不同筛网孔径的锥形整粒机，或者具有不同筛网孔径的摇摆式整粒机控制颗粒大小；进一步优选使用直径为0.8mm或1.0mm圆孔筛网的锥形整粒机进行整粒，或者采用具有24目筛网的摇摆式整粒机整粒。
混合，压片：将干颗粒与崩解剂和润滑剂混合，压片即得；优选，所述压片采用浅凹圆型冲头压片；还可以根据需要，通过调整压片机的冲模大小，获得具有不同规格的氢溴酸伏硫西汀的片剂，如得到每片含有5mg,10mg,15mg,20mg的伏硫西汀的片剂。例如采用直径5.0mm或7.0mm等浅凹圆型冲头进行压片。
任选地，还包括将压片得到素片通过包衣材料包衣的步骤。
进一步优选，所述预先配制的黏合剂是指将黏合剂加入到水中配置成质量浓度为5～10％的黏合剂，优选7％～9％，例如8％。
在一个优选实施方案中，所述的包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物的制备方法，其中，在湿法制粒过程中，黏合剂(优选羟丙纤维素)以质量浓度为7～9％水溶液使用，优选质量浓度为8％，在湿法制粒过程中，发明人研究发现，当黏合剂(优选羟丙纤维素)浓度过低如5％时，制粒时颗粒团聚较多，而当黏合剂(优选羟丙纤维素)浓度较高如10％时，细粉较多，压片粘冲，浓度为7～9％，特别是8％时，效果较佳。
进一步优选，上述方法中，所述干燥步骤，控制颗粒水分≤3％。发明人研究过程中，发现当颗粒水分过高时，压片有可能粘冲。本发明提供的药物组合物，颗粒水分控制在≤3％时，未出现粘冲现象，并且不影响颗粒的可压性。所述干燥步骤，颗粒水分的下限不做特别限制，发明人在研究过程中发现，当颗粒水分低至约0.7％时，仍能够满足颗粒的可压性。因此，通过多因素考察，最终确定控制颗粒水分≤3％。
进一步优选，上述方法中，所述压片，控制硬度为30～70N。
进一步优选，上述方法中，所述包衣步骤的包衣材料优选为胃溶型薄膜包衣预混剂，例如包括羟丙甲纤维素、聚乙二醇400，二氧化钛和氧化铁黄的包衣预混剂。
在一个更优选的实施方案中，提供了一种包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物或氢溴酸伏硫西汀片的制备方法，所述方法包括：将处方量的甘露醇、氢溴酸伏硫西汀、微晶纤维素内加入湿法制粒机中，混合均匀，加入羟丙纤维素水溶液湿法制粒，用流化床对湿颗粒进行干燥，使用锥形整粒机(如直径为0.8mm或1.0mm圆孔筛网)整粒，最后加入外加辅料羧甲淀粉钠和硬脂酸镁混合均匀，采用浅圆凹型冲头压片。进一步优选，所述羟丙纤维素水溶液的质量浓度为5～10％，优选7％～9％，更优选8％。任选地，还包括将压片得到的素片进行包衣，所述包衣用材料优选为胃溶型薄膜包衣预混剂，例如包括羟丙甲纤维素、聚乙二醇400，二氧化钛和氧化铁黄的包衣预混剂，市售的例如卡乐康03B22082-CN型号的包衣预混粉等。
在一个实施方案中，本发明提供了所述包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物或氢溴酸伏硫西汀片的制备方法，所述方法包括在流化床中，将处方量的氢溴酸伏硫西汀与合适的赋形剂(例如，甘露糖醇，微晶纤维素，羧甲淀粉钠，羟丙纤维素和硬脂酸镁)混合，并造粒。然后将获得的颗粒压缩成片剂。任选的将所得的片剂进行包衣。
在一个实施方案中，本发明提供的所述包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物或氢溴酸伏硫西汀片的制备方法，任选地，还包括根据需要对辅料进行预处理，如在使用前进行过筛处理。
本发明提供的包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物优选为片剂形式，并以单位剂量形式给药，所述的单位剂量包含以伏硫西汀游离碱计约1至50mg。根据5-HT3活性的浓度依赖情况来设定使用上限。每日的总药量通常为约1～20mg，例如约1～10mg、约5～10mg、约10～20mg或约10～15mg的伏硫西汀。特别提及的是每日药量以伏硫西汀游离碱计为5、10、15或20mg。本发明提供的氢溴酸伏硫西汀片，优选伏硫西汀的含量为5mg/片～20mg/片，例如5mg/片，10mg/片，15mg/片或20mg/片。
技术效果
本发明提供的包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物通过优化各辅料的种类及含量，降低了黏合剂和润滑剂的用量，同时提高片剂的载药量，在相同规格的药物含量中，能够降低片重，小片重不仅对老人，儿童以及吞咽困难的患者使用是有益的，而且由于辅料黏合剂和润滑剂含量的降低，同时减少了药物由于药用辅料可能带来的潜在安全性风险。
本发明提供的包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，采用湿法制粒所制备的片剂在模拟胃和肠道环境中的溶出行为均与参比制剂相似，具有较好的溶出性能和生物利用度。
发明人通过筛选合适的黏合剂，崩解剂，稀释剂和润滑剂种类及其用量以及与氢溴酸伏硫西汀的用量配比，所获得药物组合物能够满足湿法制粒要求，所述组合物在湿法制粒过程中颗粒流动性好，易于混合均匀，容易过筛，不粘冲，适合产业化生产应用；虽然片重降低，但通过本发明提供的制备工艺得到片剂仍然具有良好的含量均匀性，并且所得片剂具有良好的硬度和脆碎度。
此外，现有技术中均只关注氢溴酸伏硫西汀在模拟胃中(pH为1.0介质)的溶出性能，但均没意识到，也没有关注氢溴酸伏硫西汀在在模拟小肠液(pH6.8介质)中的溶出性能。本发明提供的药物组合物在模拟胃肠道中同时具有良好的溶出性能，预示具有较好的体内生物利用度，并与国外原研药品相比溶出行为具有更好的一致性。
本发明提供的药物组合物及通过本发明提供的方法制备得到的片剂(素片和/或包衣片)还具有质量稳定，长期放置不易降解，能够满足药品常规存储要求。
术语定义
本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本申请为准。
应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
术语“包含”或“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本发明的上下文中，无论是否使用“大约”、“约”或“大概”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现10％以下的差异或者本领域人员认为的合理的差异，如1％、2％、3％、4％或5％的差异。
本发明中所述的“粒径”或“平均粒度”可以通过本领域人员知晓的方法进行测定，例如采用激光粒度仪(Beckman Coulter或LS230)干法测定。D50是指一个样品的累计粒度分布百分数达到50％时所对应的粒径；它的物理意义是粒径大于它的颗粒占50％，小于它的颗粒也占50％，D50也叫中位径或中值粒径，常用来表示粉体的平均粒度。本发明所述的f2是指相似因子，在本发明中溶出曲线比较采用模型非依赖性相似因子(f2)方法，通过f2值的计算比较不同处方制备的氢溴酸伏硫西汀片与参比制剂在相同溶媒中的溶出曲线相似性，相似因子(f2)的变化范围是0～100，相似因子(f2)的数值越大，表示两条溶出曲线的相似性越高，当f2值高于50，则认为两条溶出曲线相似，当f2值低于50则认为二者存在差异。
本发明提供的包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，氢溴酸伏硫西汀片以及所述的药物组合物和/或氢溴酸伏硫西汀片的制备方法，其中所述的氢溴酸伏硫西汀为α型晶型。
所述α型晶型熔点为约226℃±1℃。
所述α型晶型也可通过XRPD表征，其X射线粉末衍射图显示在2θ值为5.85°±0.2°，9.30°±0.2°、17.49°±0.2°、18.58°±0.2°处具有特征峰。
所述α型晶型的XRPD图如CN101472906B说明书附图中的图2所示。
CN101472906B说明书实施例4a和4b分别公开了该α型晶型的制备方法和表征，该专利文献公开的内容通过引用结合到本发明中。现有技术WO2007144005，CN105367515A，CN110156720A等也公开了α型氢溴酸伏硫西汀晶型(也称“α晶型”)，并公开了氢溴酸伏硫西汀α型晶型的XRD以及制备方法，其中所述的α型氢溴酸伏硫西汀晶型(或“α晶型”)与本发明上下文所述的氢溴酸伏硫西汀α型晶型为同一种晶型，这些参考文献通过引用结合到本发明中。
本发明所述的氢溴酸伏硫西汀α型晶型，是指基本上为纯的α型晶型的氢溴酸伏硫西汀，例如其中α型晶型重量占比不低于95％，优选不低于98％，最优选为100％。
术语“片芯”与“素片”可以相互替换，均是指包衣片中除去包衣膜的部分。
术语“稀释剂”也称填充剂，指制剂中用来增加体积或重量的成分。稀释剂可影响制剂的成型性(如粉末流动性、片剂硬度、湿法制粒或干法颗粒成型性、均一性)和制剂性能(如含量均匀度、崩解性、溶出度、制剂外观、硬度、脆碎度、物理化学稳定性)。常用的稀释剂包括淀粉、蔗糖、乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素、无机盐类和糖醇类等。在本发明所述的药物组合物中，所述稀释剂优选甘露醇，微晶纤维素，乳糖，山梨醇中的一种或多种，特别优选甘露醇和微晶纤维素。
术语“黏合剂”是指一类使无黏性或黏性不足的物料粉末聚集成颗粒，或压缩成型的具黏性的固体粉末或溶液。湿法制粒通过改善颗粒一种或多种性质，如流动性、操作性、强度、抗分离性、含尘量、外观、溶解度、压缩性或者药物释放，使得颗粒的进一步加工更为容易。黏合剂可以被分为：(1)天然高分子材料；(2)合成聚合物；(3)糖类。常用黏合剂包括淀粉浆、纤维素衍生物、聚维酮、明胶和其他一些黏合剂。在本发明所述的药物组合物中，黏合剂优选羟丙纤维素，羟甲基纤维素钠，甲基纤维素中的一种或多种，特别优选羟丙纤维素。
术语“崩解剂”是指加入到处方中促使制剂迅速崩解成小单元并使药物更快溶解的成分。当崩解剂接触水分、胃液或肠液时，它们通过吸收液体膨胀溶解或形成凝胶，引起制剂结构的破坏和崩解，促进药物的溶出。崩解剂包括天然的、合成的或化学改造的天然聚合物。常用崩解剂包括：干淀粉、羧甲淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联羧甲纤维素钠、交联聚维酮、泡腾崩解剂等，在本发明所述的药物组合物中，优选所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，特别优选羧甲淀粉钠。
术语“润滑剂”的作用为减小颗粒间、颗粒和固体制剂制造设备如片剂冲头和冲模的金属接触面之间的摩擦力。润滑剂可以分为界面润滑剂、流体薄膜润滑剂和液体润滑剂。界面润滑剂为两亲性的长链脂肪酸盐(如硬脂酸镁)或脂肪酸酯(如硬脂酰醇富马酸钠)，可附着于固体表面(颗粒和机器零件)，减小颗粒间或颗粒、金属间摩擦力而产生作用。流体薄膜润滑剂是固体脂肪(如氢化植物油，I型)，甘油酯(甘油二十二烷酸酯和二硬脂酸甘油酯)，或者脂肪酸(如硬脂酸)，在压力作用下会熔化并在颗粒和压片机的冲头周围形成薄膜，这将有利于减小摩擦力，在压力移除后流体薄膜润滑剂重新固化。液体润滑剂在压紧之前可以被颗粒吸收，而压力下可自颗粒中释放的液体物质，也可用于减小制造设备的金属间摩擦力。
常用润滑剂包括：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月桂醇硫酸钠。在本发明所述的药物组合物中，优选所述润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶中的一种或两种，特别优选硬脂酸镁。
本发明上下文中在制备方法中所述的“内加”是指：物料在制粒阶段加入，存在于颗粒内部，“外加”是指：物料在制粒之后加入，与颗粒进行混合，存在于颗粒与颗粒之间。
本发明上下文中所述的“卡尔指数”一词是从英文ASTM D6393国际标准而来。是汇美科HMKFlow6393衡量粉体流动性的综合指数。粉体流动性是粉体性能的重要指标。卡尔指数法测定粉体样品休止角、崩溃角、差角等参数，然后按指定方式加权加和，得到一种表征粉体流动性的流动指数和喷流指数。
附图说明
图1为按照表1.1处方制备的片剂与参比制剂在pH为6.8介质中的累积溶出度曲线对比图；
图2为按照表2.1处方制备的片剂与参比制剂在pH为6.8介质中的累积溶出度曲线对比图；
图3为按照表2.1处方制备的包含不同含量崩解剂的片剂与参比制剂在pH为6.8介质中的累积溶出度曲线对比图；
图4为按照表3.1处方制备包含不同浓度黏合剂的片剂与参比制剂在pH为6.8介质中的累积溶出度曲线对比图；
图5A为实验例6自制三批素片与参比制剂在pH1.0介质中伏硫西汀的累积溶出度曲线对比图；
图5B为实验例6自制三批素片与参比制剂在pH4.5介质中伏硫西汀的累积溶出度曲线对比图；
图5C为实验例6自制三批素片与参比制剂在pH6.8介质中伏硫西汀的累积溶出度曲线对比图。
图6为实验例8制备的三批素片与参比制剂在pH6.8介质中伏硫西汀的累积溶出度曲线对比图。
具体实施例
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的阐述。除非特别说明，在下面实施例中没有明确描述具体技术或条件的，本领域技术人员可以按照本领域内的常用技术或条件或按照产品说明书进行。所用药品、试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可市购的常规产品。
以下实施例中所用羟丙纤维素(EXF，EF，LXF)购买于Ashland SpecialtyIngredients G.P.公司。其中羟丙纤维素EXF和EF重均分子量为80000，布氏粘度为300-600mPa.s；羟丙纤维素LXF重均分子量为95000，布氏粘度为150-300mPa.s。所述参比制剂为氢溴酸伏硫西汀片，商品名：心达悦，持证商：H.Lundbeck A/S。所用氢溴酸伏硫西汀为α型晶型。所用甘露醇购买于法国罗盖特公司生产的商品名为的甘露醇，其中甘露醇平均粒度为约25μm，约50μm和约160μm，不同批次包含了±5μm的误差。
本发明上下文中所述的“崩解时间”是指按照《中国药典》2020版通则<0921崩解时限检查法>检查。
含量均匀度：按照《中国药典》2020版通则<0941含量均匀度检査法>中规定的方法对制备得到的片剂进行含量均匀度检测。
溶出度检测方法：按照《中国药典》2020版通则<0931溶出度与释放度测定法>第二法桨法测定。
pH1.0盐酸溶液，桨法，转速50rpm，溶出介质体积900mL，取样时间点为：5，10，15，30，45，60min；
pH4.5醋酸盐缓冲液，桨法，转速75rpm，溶出介质体积900mL，取样时间点为：5，10，15，30，45，60min；
pH6.8磷酸盐缓冲液，桨法，转速75rpm，溶出介质体积900mL，取样时间点为：5，10，15，30，45，60min。
实施例1：
制备工艺：甘露醇过筛处理，分散结块大颗粒，将表1.1处方量的甘露醇、氢溴酸伏硫西汀、微晶纤维素加入湿法制粒机中，其中用处方量微晶纤维素“润洗”原料药用袋，开启搅拌和剪切，混合5-10min。加入羟丙纤维素水溶液(8％w/w)湿法制粒，用流化床对湿颗粒进行干燥，控制颗粒水分≤3％，使用锥形整粒机1.0mm圆孔筛网整粒，最后加入外加辅料羧甲淀粉钠(A型)和硬脂酸镁混合均匀，采用7.0mm浅圆型冲头压片，片重控制在150mg±7.5％，硬度范围控制在30-70N，得到氢溴酸伏硫西汀片。
表1.1：氢溴酸伏硫西汀药物组合物处方
注释：表中各处方以素片总重为150mg计，各辅料用量(mg)＝辅料用量百分比乘以150mg(下同)。
检测结果如表1.2所示。从表1.2可以看出，处方a02，处方a03，处方a04，处方a05，处方a10和处方a13通过湿法制粒压片法制备的氢溴酸伏硫西汀片剂均没用出现粘冲现象，并且外观光洁，可压性良好，硬度适中。处方a01(黏合剂含量3％时)制粒过程聚团明显；处方a10(黏合剂含量2％)流动性最好，其余处方流动性无明显差异，在压片过程中均可自由下料，流动性满足压片需求。将按照表1.1处方制备的片剂进行溶出检测(pH6.8-桨法-75rpm-900mL)，溶出检测结果(如图1)表明，与参比制剂相比，处方a13(黏合剂含量1.5％)溶出与参比制剂最接近，其余处方溶出相似。综合颗粒性质、流动性和溶出趋势，得出羟丙纤维素作为黏合剂的处方占比为1.5％左右时最佳，而当黏合剂含量超过3％时，制粒过程团聚明显，不易分散，流动性差。
处方a03与处方a10虽然黏合剂含量相同，但检测结果表明处方a10的颗粒性状，流动性和可压性相对于处方a03更优，处方a13与处方a10相比，溶出行为与参比制剂更相似，由此表明甘露醇含量65％w/w和微晶纤维素含量为20～22％w/w相较于其他组合具有更多优势。
表1.2检测结果
实施例2：
制备工艺：将表2.1处方量的甘露醇、氢溴酸伏硫西汀、微晶纤维素加入湿法制粒机中，其中用处方量微晶纤维素“润洗”原料药用袋，开启搅拌和剪切，混合5-10min。加入羟丙纤维素水溶液(8％w/w)任选地按照内加比例加入羧甲淀粉钠A型，继续制粒，然后用流化床对湿颗粒进行干燥，控制水分≤3.0％，使用锥形整粒机1.0mm圆孔筛网整粒，最后加入外加比例的羧甲淀粉钠和硬脂酸镁混合均匀，采用7.0mm浅圆型冲头压片，片重控制在150mg±7.5％，硬度范围控制在30-70N，得到氢溴酸伏硫西汀片剂。
表2.1：氢溴酸伏硫西汀药物组合物处方
检测结果如表2.2所示。从表2.2和图2可以看出，处方a09与处方a02相比，羧甲淀粉钠外加用量由3％增至5％，溶出速率变慢，溶出曲线与参比制剂不相似；处方a08与处方a06相比，羧甲淀粉钠内加用量由3％增至5％，虽与参比溶出曲线相似，但前期溶出比参比制剂稍快，无提高用量的必要；在后续的研究过程中发现处方a06素片包衣后与参比制剂(1min内崩解完)相比崩解时间会延长，而处方a02崩解时间与参比相似，由此可以看出崩解剂外加3％处方较优。
从处方a13,处方a20，处方a21的累积溶出曲线(图3)可以看出其溶出行为与参比制剂相似，从表2.2的结果可以看出硬脂酸镁用量0.8％w/w时粘冲，1％w/w和1.2％w/w用量处方均不粘冲。
表2.2检测结果
实施例3：黏合剂配制浓度影响
按照表3.1处方量制备氢溴酸伏硫西汀片剂，制备方法参考实施例1，其中羟丙纤维素浓度按照表3.1处方量加入。
表3.1氢溴酸伏硫西汀片剂处方及检测结果
实验结果表明，当黏合剂质量浓度为5％时，制粒时颗粒聚团较多，颗粒偏大偏硬；当黏合剂质量浓度为10％浓度时，制粒过程发现细粉偏多，压片粘冲。黏合剂配制8％浓度左右效果较佳。
实施例4:水分限度考察
当颗粒水分过高时，压片有可能粘冲，当颗粒水分过低时，可能影响颗粒的可压性。以处方a13为例，对不同颗粒水分压片情况进行考察。检测结果如表4.1所示。
表4.1水分限度考察结果
颗粒水分 可压性 是否粘冲 片剂外观
3.24％ 良 否 光洁
1.26％ 良 否 光洁
结果表明：当颗粒水分为3.24％压片未出现粘冲现象，因此将颗粒水分控制在≤3％能够满足湿法制粒工艺要求。
对表1.1和2.1处方制备的氢溴酸伏硫西汀片进行有关物质检测，检测结果表明通过湿法制粒制备的氢溴酸伏硫西汀片总杂质均不高于0.010％，最大单杂未检出；其中按照实施例1表1处方a13制备氢溴酸伏硫西汀素片总杂含量为0.009％，最大未知单杂和未知总杂均未检出。
实施例5：包衣片制备
将实施例1和2制备的片剂作为素片，用普通胃溶型薄膜包衣，包衣材料包括：羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、二氧化钛、氧化铁黄混粉。卡乐康03B22082-CN型号的包衣预混粉与上述包衣材料组成相同，故选择该型号包衣粉进行包衣工艺考察。包衣设备采用Labcoating I型高效包衣机。进风温度：70℃，物料温度：37～50℃，包衣锅转速：25～30rpm。以处方a13为例，对制备得到的包衣片进行溶出行为检测，结果表明，所得包衣片剂溶出曲线与参比制剂一致。
实施例6：工艺重现性
参考实施例1方法，按照表6.1处方量制备三批，考察工艺稳定性，批号分别定为a1301,a1302,a1303，然后按照实施例4方法，对三批试验得到的素片进行包衣，三批包衣片批号分别定为a1301a,a1302a,a1303a。
表6.1三批处方
对三批素片和包衣分别进行性状和溶出度检测，检测结果如表6.2所示。从表6.2可以看出本发明提供的处方及方法制备的片剂外观光滑有光泽，硬度合适(要求30～70N)，含量非常均匀(含量要求：应为标示量的95.0％～105.0％)，从溶出曲线(如图5所示)可看出，溶出度与参比制剂一致。
表6.2检测结果
从图5A可以看出，在pH1.0介质中三批素片中伏硫西汀的累积溶出量％(桨法-900ml-50rpm)在15min≥85％，并且与参比制剂溶出行为相似。
从图5B可以看出，在pH4.5介质中三批素片中伏硫西汀的累积溶出量％(桨法-900ml-75rpm)：15min≥85％，并且与参比制剂溶出行为相似。
从图5C可以看出，在pH6.8介质中三批素片中伏硫西汀的累积溶出量％(桨法-900ml-75rpm)：60min内，累积溶出度≥90％，并且与参比制剂溶出行为相似。
实施例7：稳定性研究
将实施例6制备的氢溴酸伏硫西汀片(批号a1301,a1302,a1303)分别进行包衣，包衣材料为包衣材料包括：羟丙甲纤维素、聚乙二醇400、二氧化钛、氧化铁黄混粉，包衣设备采用Labcoating I型高效包衣机。进风温度：70℃，物料温度：37～50℃，包衣锅转速：25～30rpm，得到氢溴酸伏硫西汀包衣片(批号a1301a,a1302a,a1303a)。将包衣片(批号a1301a)裸漏置于光照，高温(60℃)，高湿(75％RH)条件下，进行影响因素考察，实验结果如表7.1所示，在0天时，包衣片最大未知单杂未检出，总杂含量仅0.013％；在光照第5天和第10天时，总杂含量分别为0.020％，0.045％，在高温60℃条件下放置10天和30天总杂含量分别为0.045％和0.08％，高湿75％条件下放置10天和30天总杂含量分别为0.027％和0.04％，并且在光照，高温，高湿条件下放置10天和30天均未检测到最大未知单杂(说明最大未知单杂含量在检测限以下)，含量和溶出度均符合要求，说明本发明制备的素片及包衣片稳定性好，杂质含量低。
表7.1：影响因素考察结果
将上述包衣片剂(批号a1302a)，密封包装，置于加速(40℃±2℃，75％±5％RH)条件和中间(30℃±2℃，65±5％RH)条件下放置3个月进行稳定性研究，并在第0天，1个月(1M)，2个月(2M)和3个月(3M)进行性状检测，以及检测含量，溶出度，最大单杂，非特定杂质，总杂，微生物限度和水分，检测结果如表7.2所示，所述片剂在加速试验和中间条件下，长期放置稳定性较好，3M长期时间和0天的数据相比较无明显变化，从检测结果发现也无降解杂质和未知单杂出现，含量稳定，溶出度，水分和微生物限度均满足要求。表明本发明处方和制备方法能够很好的维持药物稳定性，能够满足药品的生产，包装，存储等条件要求。
表7.2稳定性研究结果
将上述包衣片剂(批号a1303a)，密封包装，置于加速(40℃±2℃/75±5％RH)条件和中间(30℃±2℃，65±5％RH)条件下放置6个月进行稳定性研究，并在第0天，1个月(1M)，2个月(2M)，3个月(3M)和6个月(6M)进行性状检测，以及检测含量，溶出度，有关物质，微生物限度和水分，检测结果如表7.3所示，所述片剂在加速试验和中间条件下，长期放置稳定性较好。从检测结果发现最大未知单杂没有增加，总杂含量增加较小，含量稳定，溶出度，水分和微生物限度均符合规定。表明本发明处方和制备方法能够很好地维持药物稳定性，能够满足药品的生产，包装，存储等条件要求。
表7.3稳定性研究结果(批号a1303a)
注释：/表示未检测。
实施例8填充剂考察：
按照表8.1处方量制备氢溴酸伏硫西汀片剂，制备方法参考实施例1。
表8.1考察不同粒度的甘露醇作为填充剂制备氢溴酸伏硫西汀片的处方
将按照表8.1处方制备的片剂进行溶出检测(pH6.8-桨法-75rpm-900mL)，溶出检测结果(如图6)表明，与参比制剂相比，处方g01和g02制备的氢溴酸伏硫西汀片溶出度与参比制剂相似，f2值均大于50；处方g03制备的片剂在相同条件下溶出较慢，与参比制剂溶出不相似，f2值小于50。
以上实施例仅用于对本发明的技术方案以及有益效果做详细阐释，本领域技术人员在本发明基础上，可以对之做一些修改或改进，在不偏离本发明的精神基础上做的这些修改或改进都属于本发明的保护范围。

Claims (11)

1.一种包含氢溴酸伏硫西汀的药物组合物，其特征在于，包含以下组分，
(a)氢溴酸伏硫西汀，所述氢溴酸伏硫西汀含量为8～13％w/w；
(b)稀释剂，所述稀释剂含量为75～95％w/w，
(c)黏合剂，所述黏合剂含量为0.5～2％w/w，
(d)崩解剂，所述崩解剂含量为2～5％w/w，
(e)润滑剂，所述润滑剂含量为1～1.5％w/w，
其中，所述的重量百分比是相对于(a)、(b)、(c)、(d)和(e)的总重量而言；
所述氢溴酸伏硫西汀为α型晶型，
所述稀释剂选自甘露醇，微晶纤维素，乳糖，山梨醇中的一种或多种；
所述黏合剂选自羟丙纤维素，羟甲基纤维素钠，甲基纤维素中的一种或多种；
所述崩解剂选自羧甲淀粉钠，交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种；
所述润滑剂选自微粉硅胶，硬脂酸镁，滑石粉，硬脂酸中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，包含以下组分：
(a)氢溴酸伏硫西汀，所述氢溴酸伏硫西汀含量为8～9％w/w；
(b)甘露醇和微晶纤维素，所述甘露醇含量为60～70％w/w，所述微晶纤维素含量为15～25％w/w；
(c)羟丙纤维素，所述羟丙纤维素含量为1～2％w/w；
(d)羧甲淀粉钠，所述羧甲淀粉钠含量为2-4％w/w；
(e)硬脂酸镁，所述硬脂酸镁含量为1～1.5％w/w。
3.根据权利要求1所述药物组合物，其特征在于，包含以下组分：
(a)氢溴酸伏硫西汀，所述氢溴酸伏硫西汀含量为8～9％w/w；
(b)甘露醇和微晶纤维素，所述甘露醇含量为65～70％w/w，所述微晶纤维素含量为20～22％w/w；
(c)羟丙纤维素，所述羟丙纤维素含量为1～2％w/w；
(d)羧甲淀粉钠，所述羧甲淀粉钠含量为2-4％w/w；
(e)硬脂酸镁，所述硬脂酸镁含量为1～1.2％w/w。
4.根据权利要求2～3任一项所述药物组合物，其特征在于，所述羟丙纤维素的含量为1.5％w/w。
5.根据权利要求2～4任一项所述药物组合物，其特征在于，所述羧甲淀粉钠的含量为3％w/w。
6.根据权利要求2～5任一项所述药物组合物，其特征在于，所述硬脂酸镁的含量为1％w/w。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包含以下组分：
(a)氢溴酸伏硫西汀，所述氢溴酸伏硫西汀的含量为8.5％w/w；
(b)甘露醇和微晶纤维素，所述甘露醇的含量为65％w/w，所述微晶纤维素的含量为21％；
(c)羟丙纤维素，所述羟丙纤维素的含量为1.5％w/w；
(d)羧甲淀粉钠，所述羧甲淀粉钠的含量为3％w/w；
(e)硬脂酸镁，所述硬脂酸镁的含量为1％w/w。
8.一种氢溴酸伏硫西汀片，由素片和包衣组成，其特征在于，素片由权利要求1～7任一项所述的药物组合物组成。
9.根据权利要求1～7任一项所述的药物组合物或权利要求8所述的氢溴酸伏硫西汀片，其特征在于，所述甘露醇的平均粒度≤160μm，优选所述甘露醇的平均粒度≤60μm，更优选所述甘露醇的平均粒度为20μm～60μm。
10.权利要求1～9任一项所述药物组合物或氢溴酸伏硫西汀片的制备方法，其特征在于，采用湿法制粒制备。
11.根据权利要求10所述方法，其特征在于，包括以下步骤：
预混：将处方量的氢溴酸伏硫西汀、稀释剂转移到湿法制粒机中混合；
湿法制粒：将预先配制的黏合剂加入到上述预混的物料中，制粒；
干燥，整粒：采用流化床干燥或烘箱干燥，整粒，得到干颗粒；
混合，压片：将干颗粒与崩解剂和润滑剂混合，压片即得素片；
任选地，还包括将压片得到的素片通过包衣材料包衣的步骤；
进一步优选，所述预先配制的黏合剂是指将黏合剂加入到水中配置成质量百分比为5～10％浓度的黏合剂，优选7％～9％；
进一步优选，所述干燥步骤，控制颗粒水分≤3％；
进一步优选，所述压片，控制素片硬度为30～70N。
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