FORM ULACIONES FARMACÉUTICAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA QUE CONTIENEN RANOLAZINA
Antecedentes de la invención Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la solicitud de patente provisional estadounidense número 60/642, 168, presentada el 6 de enero de 2005, cuya descripción completa está incorporada aquí mediante referencia. La ranolazina (N-(2,6-dimetilfenil)-4-[2-hidroxi-3-(2-metoxifenoxi)-propil]-1 -piperazínacetam¡da) es un agente que se ha encontrado que es útil para el tratamiento de diversos estados de enfermedad , incluyendo deficiencia cardiaca, arritmias, angina , diabetes, infarto al miocardio, claudicación intermitente, y similares. La ranolazina ha sido objeto de pruebas cl ínicas para el tratamiento de algunos de estos estados de enfermedad, incluyendo angina, en particular angina crónica. Inicialmente, se pensó que la prueba clínica de la ranolazina en seres humanos que sufren de angina fallaba, debido a que el uso de una formulación de ranolazina de liberación inmediata en un nivel de dosis de 1 20 mg tomada tres veces al d ía, no era efectiva. Trabajo cl ínico llevado a cabo posteriormente con la ranolazina , demostró claramente que, como consecuencia de la vida media relativamente corta de la ranolazina, para el tratamiento efectivo de la angina es necesario proporcionar un sistema de suministro que mantenga niveles satisfactorios de ranolazina en plasma durante un
periodo de tiempo extendido, es decir, por medio de una formulación con liberación prolongada. Las formulaciones de ranolazina con liberación prolongada han sido descritas previamente - por ejemplo, véase la patente estadounidense número 5,506,229, en la cual se describe una formulación de liberación controlada en forma de cápsula, que contiene micro esferas de ranolazina y celulosa micro cristalina recubiertas con polímeros controladores de liberación. En pruebas clínicas, estas formulaciones no fueron exitosas para proporcionar niveles de ranolazina en plasma satisfactorios durante un periodo de tiempo extendido. La patente estadounidense número 6,503,91 1 describe formulaciones con liberación prolongada que superan el problema de obtener un nivel de ranolazina en plasma satisfactorio, mientras la formulación viaja a través de un entorno ácido en el estómago y de un entorno más básico a través del intestino, y han probado ser muy efectivas para proporcionar los niveles en plasma que son necesarios para el tratamiento de de angina y otras enfermedades cardiovasculares. Sin embargo, estas formulaciones están compuestas de una mezcla de ingredientes relativamente compleja, y sería deseable proporcionar una formulación de ranolazina con liberación prolongada que utilice menos componentes y que sea más fácil de fabricar, pero que sin embargo proporcione niveles en plasma que sean efectivos para el tratamiento de angina y otras enfermedades cardiovasculares durante largos periodos de tiempo, particularmente durante un periodo de 24 horas.
Las formulaciones de ranolazina con liberación prolongada de la patente estadounidense número 6,503,91 1 fueron descritas con contenido de una mezcla de ranolazina y un enlazante dependiente del pH neutralizado parcialmente, que controla la tasa de disolución de la ranolazina en medio acuoso a través del rango de pH en el estómago (típicamente de aproximadamente 1 -2) y en el intestino (típicamente de aproximadamente 5.5). Se estableció que las formas de dosis de esta invención requieren al menos un enlazante dependiente del pH, preferiblemente en combinación con un enlazante independiente del pH, y que el contenido de ranolazina de las formulaciones abarca desde aproximadamente 50 % por peso hasta aproximadamente 95% o más por peso, más preferiblemente entre aproximadamente 70% hasta aproximadamente 90 % por peso y mucho más preferiblemente desde aproximadamente 70 hasta aproximadamente 80 % por peso. Sorprendentemente, se ha descubierto que se puede preparar formulaciones de ranolazina con liberación prolongada que proporcionen los niveles apropiados de ranolazina en plasma que son necesarios para el tratamiento de angina y otras enfermedades cardiovasculares, pero que no requieren de todos los componentes de las formulaciones con liberación prolongada descritas en la patente estadounidense número 6,503,91 1 . En particular, se ha descubierto que se puede preparar formulaciones de ranolazina con liberación prolongada que proporcionan niveles efectivos de ranolazina en plasma para el tratamiento de angina y otras
enfermedades cardiovasculares durante largos periodos de tiempo, las cuales no requieren un enlazante dependiente del pH. También se ha descubierto que se puede preparar formulaciones de ranolazina con liberación prolongada efectivas con un contenido de ranolazina por debajo de 50%. Breve descripción de la invención En un primer aspecto, la invención se refiere a formulaciones orales de ranolazina con liberación prolongada que proporcionan niveles terapéuticos de ranolazina en plasma durante al menos 12 horas cuando se administran a un mamífero, que comprenden formulaciones que contienen menos de 50% de ranolazina, por ejemplo aproximadamente 35-50%, preferiblemente aproximadamente 40-45% de ranolazina. En una modalidad, las formulaciones de ranolazina con liberación prolongada de la invención incluyen un enlazante dependiente del pH; un enlazante independiente del pH; y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente. Los enlazantes dependientes del pH apropiados incluyen, sin limitarse a ellos, un copolímero de ácido metacrílico, por ejemplo Eudragit® (Eudragit® L100-55, pseudo látex de Eudragit® L100-55, y similares) parcialmente neutralizados con una base fuerte, por ejemplo hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, o hidróxido de amonio, en una cantidad suficiente para neutralizar el copolímero de ácido metacrílico en una extensión de aproximadamente 1 -20%, por ejemplo aproximadamente 306% . Los enlazantes independientes del
pH apropiados incluyen , sin limitarse a ellos, hidroxipropilmetilcelulosa (H PMC), por ejemplo HPMC Methocel® E 1 0M Premium clasificación CR o HPMC Methocel® E4M Premium . Los excipientes apropiados aceptables farmacéuticamente incluyen estearato de magnesio y celulosa micro cristalina (Avicel® pH 101 ). En un segundo aspecto, la invención se refiere a formulaciones orales de ranolazina con liberación prolongada que proporcionan niveles de ranolazina en plasma efectivos terapéuticamente durante al menos 1 2 horas cuando se administran, que comprenden formulaciones que contienen al menos aproximadamente 35% de ranolazina, preferiblemente aproximadamente 40-80% de ranolazina, un enlazante independiente del pH , y uno o más excipientes aceptables farmacéuticamente. Preferiblemente el enlazante independiente del pH tiene una viscosidad de aproximadamente 4,000-1 2 ,000 cPs. Los enlazantes independientes del pH apropiados incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), por ejemplo HPMC Methocel® E 1 0M Premium clasificación CR o HPMC Methocel® E4M Premium . Los ejemplos de excipientes aceptables farmacéuticamente incluyen estearato de magnesio, celulosa micro cristalina, alginato de sodio, xanteno, lactosa , y similares. En un tercer aspecto, la invención se refiere al uso de las formulaciones orales de ranolazina con liberación prolongada para el tratamiento de diversos estados de enfermedad , especialmente enfermedades cardiovasculares, por ejemplo deficiencia cardiaca, incluyendo deficiencia cardiaca congestiva, deficiencia cardiaca
aguda, infarto al miocardio, y similares, arritmias, angina, incluyendo angina inducida por ejercicio, angina variante, angina estable, angina inestable, síndrome coronario agudo, y similares, diabetes, y claudicación intermitente. El tratamiento de estos estados de enfermedad está descrito en diversas patentes y solicitudes de patente estadounidenses, incluyendo la patente estadounidense número 6,503,91 1 , las solicitudes de patente estadounidense números 2003-0220344 y 2004-0063717, cuyas descripciones completas están incorporadas aquí mediante referencia. Definiciones v parámetros generales Como se usan en la siguiente especificación, las siguientes palabras y expresiones generalmente tienen los significados que se exponen más adelante, excepto en le extensión en la que el contexto en el cual se utilizan indique otra cosa. Los ejemplos de materiales enlazantes dependientes del pH apropiados para esta invención incluyen, sin limitarse a ellos, derivados de ácido itálico de pol ímeros y copolímeros de vinilo, hidroxialquilcelulosas, alquilcelulosas, acetatos de celulosa, acetatos de hidroxialquilcelulosa, éteres de celulosa, acetatos de alquilcelulosa, y los esteres parciales de ellos, y polímeros y copolímeros de ácidos acrílicos de alquilo inferior y acrilatos de alquilo inferior, y los esteres parciales de ellos. Particularmente apropiado es el copol ímero de ácido metacrílico, tipo C, USP (Eudragit® L 100-55 o un pseudo látex de Eudragit® L100-55), el cual es un copolímero de ácido metacrílico y
acrilato de etilo que tiene entre 46.0% y 50.6% de unidades de ácido metacrílico. Este copolímero está disponible comercialmente en Rohm Pharma como Eudragit® RTM . L 100- 55 (como un polvo) o L30D-55 (como una dispersión en agua al 30%). Otros ejemplos de materiales enlazantes dependientes del pH que se pueden utilizar solos o en combinación en una forma de dosis de ranolazina con liberación prolongada incluyen, sin limitarse a ellos, ftalato de hidroxipropil celulosa, ftalato de hidroxipropil metilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, ftalato de polivinilpirrolidona y similares. Los ejemplos de materiales enlazantes independientes del pH apropiados para esta invención incluyen, sin limitarse a ellos, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, esteres de polimetacrilato neutro, y similares. Particularmente apropiada es la hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), la cual está disponible, por ejemplo, en The Dow Chemical Company en diversas clasificaciones - por ejemplo, Methocel® E5 Premium LV JP, Methocel® E10M Premium clasificación CR, Methocel® E5 Premium LV EP JP, y similares. Aquellos enlazantes independientes del pH que tienen una viscosidad de aproximadamente 4,000-12,000 cPs son preferidos (viscosidad según se mide en una solución del enlazante en agua al 2% a 20 °C). Los ejemplos de estos enlazantes independientes del pH incluyen, sin limitarse a ellos, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), por ejemplo HPMC Methocel® E10M Premium clasificación CR o HPMC
Methocel® E4M Premium , los cuales se pueden adquirir en Dow Chemical Company. Ejemplo 1 Preparación de una formulación de ranolazina al 40% con liberación prolongada Procedimiento: Se mezcló ranolazina (400 g), Avicel® (212.3 g ), Eudragit®
L 1 00-55 (350 g ), e hidroxipropilmetilcelulosa HPMC ( 1 0.7 g) juntos en una granuladora (mezcladora KG-5 con alto esfuerzo cortante) durante cinco minutos con una velocidad del impulsor de 250 rpm y con una velocidad de la trituradora de 2500 rpm . Se disolvió hidróxido de sodio (6.67 g ) en 230 mL de agua , y se añadió la solución a la mezcla en polvo, a una tasa de 50 mL/minuto, velocidad del impulsor de 500 rpm y velocidad de la trituradora de 1 0000 rpm . Se le añadió una cantidad adicional de agua (30 mL) a la tasa de 1 00mL/min , con una velocidad del impulsor de 500 rpm y velocidad de la trituradora de 10000 rpm . El polvo se amasó con una velocidad del impulsor de 250 rpm y velocidad de la trituradora de 5000 rpm durante 1 5 minutos con el fin de facilitar la aglomeración . Los granulos preparados en el paso previo se secaron en una secadora de lecho fluido durante 25 minutos en una temperatura de entrada de aire de 60 °C y un flujo de aire nominal fijado en 8. Los granulos secos se hicieron pasar a través de un molino con
tamiz usando un tamiz apropiado (tamiz de 0.21 cm (0.083 pulgadas). Los granulos obtenidos se sacaron , se pesaron y se mezclaron con estearato de magnesio (20 g , tamizado previamente con retícula 40) durante 3 minutos usando una mezcladora. Los granulos que pesaron 1250 mg fueron comprimidos con una presión de compresión desde 1 1 34 kg (2500 Ib) hasta 1 587 kg
(3500 I b) utilizando una prensa Carver semiautomática para proporcionar a las tabletas de ranolazina con liberación prolongada, 40% de carga de fármaco. Preparación de otra formu lación con liberación prolongada, con menos de 50% de ranolazina De manera similar, se prepara otras formulaciones con liberación prolongada con cantidades de ranolazina que abarcan desde 35 hasta 50% . Prueba de disolución Se sometieron a prueba las tabletas usando un aparato de disolución tipo I I de la Farmacopea de Estados Unidos (que es un aparato estándar para someter a prueba tasas de disolución), agitando a 50 rpm . 900 mL de 0.1 N ácido clorh ídrico fue el medio de disolución a una temperatura de 37 °C. Se tomaron muestras de 3 mL en diferentes intervalos y se reemplazaron por medio fresco. Las muestras se analizaron a 272 nm. Resu ltado :
Conclusión La tabla anterior compara el perfil de disolución de ranolazina con liberación prolongada al 40% con la ranolazina con liberación prolongada al 75% SR, la cual es la formulación utilizada en pruebas cl ínicas de ranolazina. Los valores F se conocen como "factores de ajuste", tal como se describe en Moore, J .W, y H . H . Flanner, 1 996, "Mathematical Comparison of Dissolution Profiles", Pharmaceutical Technology, 20 (6):64-74, cuya descripción completa está incorporada aqu í mediante referencia. Para que las formulaciones se consideren comparables con respecto a su perfil de disolución , F 1
debería tener un valor numérico de menos de 1 5 y F2 debería tener un valor numérico de más de 50. Como puede verse en la tabla anterior, la formulación al 40% y la formulación al 70% son comparables utilizando estos criterios. Ejemplo 2 Preparación de una formulación de ranolazina con liberación prolongada con un polímero independiente del pH Procedimiento: Se mezcló ranolazina (750 g) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC E 1 0M Premium CR, 230 g) juntos en una granuladora
(mezcladora KG-5 con alto esfuerzo cortante) durante cinco minutos con una velocidad del impulsor de 250 rpm y una velocidad de la trituradora de 2500 rpm . Se le añadió 260 mL de agua a la mezcla en polvo a una tasa de 1 00 mL/min , velocidad del impulsor de 250 rpm , y velocidad de la trituradora de 2500. El polvo se amasó con una velocidad del impulsor de 250 rpm y velocidad de la trituradora de 5000 rpm durante 5 minutos rpm con el fin de facilitar la aglomeración. Los granulos preparados en el paso 3 se secaron en una secadora de lecho fluido durante 25 minutos en una temperatura de entrada de aire de 60 °C y un flujo de aire nominal fijado en 8. Los granulos secos se hicieron pasar a través de un molino con tamiz usando un tamiz apropiado (tamiz de 0.21 cm (0.083 pulgadas).
Los granulos obtenidos se sacaron, se pesaron y se mezclaron con estearato de magnesio al 2% (20 g, tamizado previamente con retícula 40) durante 3 minutos usando una mezcladora (por ejemplo , una mezcladora V). Los granulos que pesaron 666.7 mg fueron comprimidos en una prensa Carver, luego en una prensa Stokes en 1 6 estaciones con un conjunto de 4 botadores. De manera similar, otras formulaciones de Ranolazina con liberación prolongada se preparan con un polímero independiente del pH , variando las cantidades de ranolazina y/o el enlazante independiente del pH . Prueba de d isol ución Se sometieron a prueba las tabletas usando un aparato de disolución USP I I , agitando a 50 rpm. Utilizando 900 mL de HCl 0.1 N como medio de disolución . La temperatura establecida fue de 37 °C. se tomaron muestras de 3 mL en diferentes intervalos y se reemplazaron por medio fresco. Las muestras se analizaron a 272 nm . Resu ltado :
Conclusión La tabla anterior compara el perfil de disolución de una ranolazina con liberación prolongada al 75% de liberación prolongada que no tiene enlazante dependiente del pH presente con la ranolazina de liberación prolongada al 75%, que incluye un enlazante dependiente del pH, la cual es la formulación utilizada en pruebas cl ínicas de ranolazina. Los valores F se conocen como "factores de ajuste", tal como se describe en Moore, J .W, y H . H .
Flanner, 1 996, "Mathematical Comparison of Dissolution Profiles",
Pharmaceutical Technology, 20 (6):64-74, cuya descripción completa está incorporada aqu í mediante referencia. Para que las formulaciones se consideren comparables con respecto a su perfil de disolución , F1 debería tener un valor numérico de menos de 1 5 y F2
debería tener un valor numérico de más de 50. Como puede verse en la tabla anterior, las dos formulaciones son comparables utilizando estos criterios. Ejemplo 3 Preparación de una formulación de ranolazina con liberación prolongada con un polímero independiente del pH Procedimiento Se mezcló ranolazina (750 g), Avicel® (75 g) y HPMC E10M
Premium CR (1 55 g) juntos en una granuladora (mezcladora KG-5 con alto esfuerzo cortante) durante cinco minutos con una velocidad del impulsor de 250 rpm y una velocidad de la trituradora de 2500 rpm . Se le añadió 260 mL de agua a la mezcla en polvo a una tasa de 1 00 mL/min , velocidad del impulsor de 250 y velocidad de la trituradora de 2500 rpm . El polvo se amasó con una velocidad del impulsor de 250 rpm y velocidad de la trituradora de 5000 rpm durante 5 minutos con el fin de facilitar la aglomeración . Los granulos preparados se secaron en secadora de lecho fluido durante 25 minutos en una temperatura de entrada de aire de 60 °C y flujo de aire nominal establecido en 8. Los granulos secos se hicieron pasar a través de un molino con tamiz usando un tamiz apropiado (tamiz de 0.21 cm (0.083 pulgadas). Los granulos obtenidos se sacaron , se pesaron y se mezclaron
con estearato de magnesio al 2% (20 g, tamizado previamente con retícula 40) durante 3 minutos usando una mezcladora (por ejemplo, una mezcladora V). Los granulos que pesaron 666.7 mg fueron comprimidos en una prensa Carver, luego en una prensa Stokes en 1 6 estaciones con un conjunto de 4 botadores. De manera similar, otras formulaciones de ranolazina con liberación prolongada se preparan con un pol ímero independiente del pH , variando las cantidades de ranolazina, de enlazante independiente del pH , y de Avicel. Prueba de disolución Se sometieron a prueba las tabletas usando un aparato de disolución USP I I , agitando a 50 rpm. Se utilizó 900 mL de HCl 0.1 N como medio de disolución. La temperatura establecida fue de 37 °C. se tomaron muestras de 3 mL en diferentes intervalos y se reemplazaron por medio fresco. Las muestras se analizaron a 272 nm . Resultado :
Concl usión La tabla anterior compara el perfil de disolución de una ranolazina con liberación prolongada al 75% de liberación prolongada que no tiene enlazante dependiente del pH (pero con Avicel® presente) con la ranolazina de liberación prolongada al 75% que incluye un enlazante dependiente del pH, la cual es la formulación utilizada en pruebas clínicas de ranolazina. Los valores F se conocen como "factores de ajuste", tal como se describe en Moore, J .W, y H . H . Flanner, 1 996, "Mathematical Comparison of Dissolution Profiles", Pharmaceutical Technology, 20 (6):64-74, cuya descripción completa está incorporada aquí mediante referencia. Para que las formulaciones se consideren comparables con respecto a su perfil de disolución, F1 debería tener un valor numérico de menos de 1 5 y F2 debería tener un valor numérico de más de 50. Como puede verse en la tabla anterior, las dos formulaciones son
comparables utilizando estos criterios. Ejemplo 4 Preparación de u na formulación de ranolazina con liberación prolongada con un polímero independiente del pH Procedimiento Se mezcló ranolazina (750 g ), Avicel® (30 g) y H PMC E 1 0M
Premium CR ( 1 55 g) juntos en una granuladora (mezcladora KG-5 con alto esfuerzo cortante) durante cinco minutos con una velocidad del impulsor de 250 rpm y una velocidad de la trituradora de 2500 rpm . Se le añadió 260 mL de agua a la mezcla en polvo a una tasa de 1 00 mL/min , velocidad del impulsor de 250 y velocidad de la trituradora de 2500 rpm . El polvo se amasó con una velocidad del impulsor de 250 rpm y velocidad de la trituradora de 5000 rpm durante 5 minutos con el fin de facilitar la aglomeración . Los granulos preparados se secaron en secadora de lecho fluido durante 25 minutos en una temperatura de entrada de aire de 60°C y flujo de aire nominal establecido en 8. Los granulos secos se hicieron pasar a través de un molino con tamiz usando un tamiz apropiado (tamiz de 0.21 cm (0.083 pulgadas). Los granulos obtenidos se sacaron, se pesaron y se mezclaron con estearato de magnesio al 2% (20 g , tamizado previamente con retícula 40) durante 3 minutos usando una mezcladora (por ejemplo,
una mezcladora V). Los granulos que pesaron 666.7 mg fueron comprimidos en una prensa Carver, luego en una prensa Stokes en 1 6 estaciones con un conjunto de 4 botadores. De manera similar, otras formulaciones de ranolazina con liberación prolongada se preparan con un pol ímero independiente del pH , variando las cantidades de ranolazina, de enlazante independiente del pH , y de Avicel . Prueba de disolución Se sometieron a prueba las tabletas usando un aparato de disolución USP I I , agitando a 50 rpm . Se utilizó 900 mL de HCl 0.1 N como medio de disolución. La temperatura establecida fue de 37°C. se tomaron muestras de 3 mL en diferentes intervalos y se reemplazaron por medio fresco. Las muestras se analizaron a 272 nm. Resultado
Concl usión La tabla anterior compara el perfil de disolución de una ranolazina con liberación prolongada al 75% de liberación prolongada que no tiene enlazante dependiente del pH (pero con Avicel presente) con la ranolazina de liberación prolongada al 75% estándar, que incluye un enlazante dependiente del pH , y es la formulación estándar utilizada en pruebas clínicas de ranolazina . Los valores F se conocen como "factores de ajuste", tal como se describe en Moore, J . W, y H . H . Flanner, 1 996, "Mathematical Comparison of Dissolution Profiles", Pharmaceutical Technology, 20 (6):64-74, cuya descripción completa está incorporada aqu í mediante referencia. Para que las formulaciones se consideren comparables con respecto a su perfil de disolución, F 1 debería tener un valor numérico de menos de 1 5 y F2 debería tener un valor numérico de más de 50. Como puede verse en la tabla anterior, las dos formulaciones son comparables utilizando estos criterios.
Ejemplo 5 Preparación de una formu lación de ranolazina con liberación prolongada utilizando u na granulación por el método de extrusión. Procedimiento de preparación Se mezcló ranolazina (750 g ), Avicel® ( 1 05.6), Eudragit® Ll 00-55 ( 1 00 g), y HPMC (20 g ) juntos en una mezcladora KG-5 con alto esfuerzo cortante durante cinco minutos, con una velocidad del impulsor de 250 rpm y una velocidad de la trituradora de 2500 rpm. Se disolvió hidróxido de sodio (4.4 g) en 230 mL de agua y se le añadió a la mezcla en polvo a una tasa de 1 00 mL/min , velocidad del impulsor de 250 y velocidad de la trituradora de 2500 rpm. La cantidad remanente de agua (290 mL) se añadió a la misma tasa a la solución de hidróxido de sodio ( 1 00mL/min) y con la misma velocidad del impulsor (250 rpm) y de la trituradora (2500 rpm). El polvo se amasó con una velocidad del impulsor de 250 rpm y velocidad de la trituradora de 5000 rpm durante cinco minutos. Luego se transfirió la masa a una extrusora Kenwood Major Classic KM800 y se trituró en pedacitos pequeños (esferización). Los granulos preparados se secaron en secadora de lecho fluido durante 25 minutos en una temperatura de entrada de aire de 60 °C y flujo de aire nominal establecido en 8. Los granulos secos se molieron en un molino CoMill con un tamiz de 0.21 cm (0.083 pulgadas). Los granulos obtenidos se sacaron, se pesaron y se mezclaron
con estearato de magnesio al 2% (20 g, tamizado previamente con retícula 40) durante 3 minutos utilizando una mezcladora V. Los granulos que pesaron 666.7 mg fueron comprimidos en una prensa Stokes en 1 6 estaciones con un conjunto de 3 botadores.