KR20070093988A - 라놀라진 함유 서방성 약제학적 제형물 - Google Patents

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KR20070093988A
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angina
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스리콘다 사스트리
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Abstract

신규 라놀라진 서방성 약제학적 제형물을 개시한다.

Description

라놀라진 함유 서방성 약제학적 제형물{SUSTAINED RELEASE PHARMACEUTICAL FORMULATIONS COMPRISING RANOLAZINE}
배경기술
2005 년 1 월 6 일에 출원한 U.S. 가출원 (Provisional Patent Application) 제 60/642,168 호의 우선권을 주장하고, 이의 전체 개시 사항을 본원에서 참조 인용하였다.
라놀라진 (N-(2,6-디메틸페닐)-4-[2-히드록시-3-(2-메톡시페녹시)-프로필]-1-피페라진아세트아미드) 은 심장기능 상실, 부정맥, 협심증 (angina), 당뇨병, 심근경색증, 간헐파행 등을 포함하는 다수의 질환 상태를 치료하는데 유용한 것으로 발견된 시약이다. 라놀라진은 협심증, 특히 만성 협심증을 포함하는 질환 상태 중 일부를 치료하기 위한 임상 시험의 대상이었다.
초기에는, 협심증을 앓고 있는 인간에게 하는 라놀라진의 임상 시험은 실패로 여겨졌었는데, 그 이유는 속효성 (immediate release) 라놀라진 제형물을 하루 3 회, 120 mg 의 투여량으로 사용하는 것이 효과가 없었기 때문이었다. 라놀라진을 이용하여 실시한 후반 임상 작업으로, 라놀라진의 비교적 짧은 반감기 때문에 협심증의 유효 치료에 있어서, 연장된 시간 동안 라놀라진의 혈장 수준을 만족스럽게 유지하는 전달 시스템을 제공하는 것, 즉 서방성 (sustained release: SR) 제형 물을 통하는 것이 필수적임이 분명하게 입증되었다.
라놀라진 서방성 제형물은 이전에 개시되었으며, 예를 들어, 방출을 제어하는 중합체로 코팅된 미정질 셀룰로오스 및 라놀라진의 마이크로스피어 (microsphere) 를 포함하는 캡슐 형태인 제어 방출 (controlled release) 제형물이 개시된 U.S. 특허 제 5,506,229 호를 참조할 수 있다. 임상 시험에서는 상기 제형물은 연장된 시간 동안 라놀라진의 만족스러운 혈장 수준을 제공하는데 성공적이지 않았었다. U.S. 특허 제 6,503,911 호에는, 협심증 및 기타 심장혈관 질환의 치료에 필수적인 혈장 수준을 제공하는데 매우 효과적인 것으로 입증되어 온, 위 내의 산성 환경 및 장에 걸친 한층 더 염기성인 환경 양쪽 모두를 이동하면서 라놀라진의 만족스러운 혈장 수준을 제공하는 문제점을 극복한 서방성 제형물이 개시되어 있다. 그러나, 상기 제형물은 성분들의 비교적 복잡한 혼합물로 이루어져, 보다 소수의 성분을 활용하며 제조하기에 더욱 간단하지만, 그럼에도 불구하고 장시간 동안, 특히 24 시간 동안 협심증 및 기타 심장혈관 질환의 치료에 유효한 혈장 수준을 제공하는 라놀라진 서방성 제형물을 제공하는 것이 바람직할 것이다.
U.S. 특허 제 6,503,911 호의 서방성 라놀라진 제형물은, 라놀라진, 및 위 내 pH (전형적으로는 약 1 ~ 2) 및 장 내 pH (전형적으로는 약 5.5) 의 범위를 걸치는 수성 매질 중에 라놀라진 용해 속도를 제어하는 부분 중화된 pH-의존형 바인더 (binder) 의 혼합물을 포함하는 것으로 개시되어 있다. 상기 발명의 투여 형태로는 하나 이상의 pH-의존형 바인더가, 바람직하게는 pH-독립형 바인더와 조합된 것이 요구되며, 상기 제형물의 라놀라진 함량은 약 50 중량% 내지 약 95 중량% 이상, 더욱 바람직하게는 약 70 중량% 내지 약 90 중량%, 가장 바람직하게는 약 70 중량% 내지 약 80 중량% 인 것이 진술되어 있다.
놀랍게도, 협심증 및 기타 심장혈관 질환 치료에 요구되는 적절한 라놀라진의 혈장 수준을 제공하나, U.S. 특허 제 6,503,911 호에 개시된 SR 제형물의 성분들 모두를 필요로 하지 않는 라놀라진 서방성 제형물이 제조될 수 있음이 개시되어 왔다. 특히, pH 의존형 바인더를 요구하지 않고, 장시간 동안 협심증 및 기타 심장혈관 질환의 치료에 유효한 라놀라진의 혈장 수준을 제공하는 라놀라진 SR 제형물이 제조될 수 있음이 개시되어 왔다. 또한, 50% 미만의 라놀라진 함량을 갖는 유효한 라놀라진 SR 제형물이 제조될 수 있음이 개시되어 왔다.
본 발명의 개요
제 1 국면에서 본 발명은, 포유동물에 투여되는 경우, 12 시간 이상 동안 라놀라진의 치료학적 혈장 수준을 제공하는 경구용 라놀라진 서방성 제형물에 관한 것으로, 상기는 50% 미만의 라놀라진, 예를 들어 약 35 ~ 50%, 바람직하게는 약 40 ~ 45% 의 라놀라진을 함유하는 제형물을 포함한다.
한 구현예에서는, 본 발명의 라놀라진 서방성 제형물에 pH 의존형 바인더; pH 독립형 바인더; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제가 포함된다. 적절한 pH 의존형 바인더에는, 이에 한정되는 것은 아니지만 하기가 포함된다: 메타크릴산 공중합체, 예를 들어, 약 1 ~ 20% 정도, 예를 들어 약 306% 로 메타크릴산 공중합체를 중화하기에 충분한 양으로, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산 화 암모늄과 같은 강 염기를 이용해 부분 중화된 Eudragit® (Eudragit® L100-55, Eudragit® L100-55 의 슈도라텍스 (pseudolatex), 등). 적절한 pH 독립형 바인더에는 이에 한정되는 것은 아니지만 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 예를 들어 Methocel®E10M Premium CR 등급 HPMC 또는 Methocel®E4M Premium HPMC 가 포함된다. 적절한 약제학적으로 허용가능한 부형제에는 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로오스 (Avicel®pH101) 이 포함된다.
제 2 국면에서 본 발명은, 투여되는 경우, 12 시간 이상 동안 라놀라진의 치료학적으로 유효한 혈장 수준을 제공하는 경구용 라놀라진 서방성 제형물에 관한 것으로, 상기는 약 35% 이상의 라놀라진, 바람직하게는 약 40 ~ 80% 라놀라진, pH 독립형 바인더 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 제형물을 포함한다. pH 독립형 바인더의 점성도가 약 4,000 ~ 12,000 cPs 인 것이 바람직하다. 적합한 pH 독립형 바인더에는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 예를 들어 Methocel®E10M Premium CR 등급 HPMC 또는 Methocel®E4M Premium HPMC 가 포함된다. 약제학적으로 허용가능한 부형제의 예에는 마그네슘 스테아레이트, 미정질 셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 잔텐, 락토오스 등이 포함된다.
제 3 국면에서 본 발명은, 각종 질환 상태, 특히 심장혈관 질환, 예를 들어 울혈성 심장기능 상실, 급성 심부전, 심근경색증 등을 포함하는 심장기능 상실, 부정맥, 운동-유도 협심증, 변이 협심증, 안정 협심증, 불안정 협심증, 급성관상동맥 증후군 등을 포함하는 협심증, 당뇨병, 및 간헐파행의 치료를 위한 경구용 라놀라 진 서방성 제형물의 용도에 관한 것이다. 상기 질환 상태의 치료는 U.S. 특허 제 6,503,911 호, U.S. 특허출원 제 2003-0220344 호 및 제 2004-0063717 호를 포함하는 각종 U.S 특허 및 특허 출원에 개시되어 있으며, 이의 전체 개시 사항은 본원에서 참조 인용되었다.
정의 및 일반 파라미터 (parameter)
본 명세서에 사용된 바와 같이, 하기 단어 및 절은, 이것이 사용된 문맥에서 다르게 지시되어 있는 정도를 제외하고는, 일반적으로 하기에 기재되는 의미를 갖도록 의도된다.
본 발명에 적합한 pH-의존형 바인더 물질의 예에는 이에 한정되지는 않지만, 비닐 중합체 및 공중합체의 프탈산 유도체, 히드록시알킬셀룰로오스, 알킬셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 히드록시알킬셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 에테르, 알킬셀룰로오스 아세테이트 및 이의 부분 에스테르, 및 저급 알킬 아크릴산 및 저급 알킬 아크릴레이트의 중합체 및 공중합체, 및 이의 부분 에스테르가 포함된다.
46.0% 내지 50.6% 메타크릴산 단위를 갖는 에틸 아크릴레이트 및 메타크릴산의 공중합체인, 메타크릴산 공중합체, 유형 C, USP (Eudragit®L100-55 또는 Eudragit®L100-55 의 슈도라텍스) 가 특히 적합하다. 상기 공중합체는 Rohm Pharma 에서 Eudragit®RTM. L 100-55 (분말) 또는 L30D-55 (수중 30% 분산물)로서 시판되고 있다. 서방성 라놀라진 투여 형태에서 단독 또는 조합되어 사용될 수 있는 pH-의존형 바인더 물질의 다른 예에는, 이에 한정되지는 않지만 히드록시프로필 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐피롤리돈 프탈레이트 등이 포함된다.
본 발명에 적합한 pH-독립형 바인더 물질의 예에는 이에 한정되지는 않지만, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 중성 폴리메타크릴레이트 에스테르 등이 포함된다. 예를 들어, Dow Chemical Company 에서, 각종 등급 - 예를 들어, Methocel®E5 Premium LV JP, Methocel®E10M Premium CR 등급, Methocel®E5 Premium LV EP JP 등으로 이용가능한, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 가 특히 적합하다. 약 4,000 내지 12,000 cPs 의 점성도 (20℃ 에서 수중 바인더의 2% 용액으로서 측정된 점성도) 를 갖는 상기 pH-독립형 바인더가 바람직하다. 상기 pH 독립형 바인더의 예에는, 이에 한정되지는 않지만 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC), 예를 들어, Dow Chemical Company 에서 구입할 수 있는 Methocel®E10M Premium CR 등급 HPMC 또는 Methocel®E4M Premium HPMC 가 포함된다.
실시예 1
40% 라놀라진 SR 제형물의 제조
절차:
라놀라진 (400 g), Avicel® (212.3 g), Eudragit®L100-55 (350 g) 및 히드 록시프로필메틸셀룰로오스 HPMC (10.7 g) 을, 과립화기 (granulator: KG-5 고 전단 혼합기)에서 250 rpm 의 임펠러 (impeller) 속도 및 2,500 rpm 의 초퍼 (chopper) 속도로 5 분 동안 함께 혼합했다.
수산화나트륨 (6.67 g) 을 230 ml 의 물 중에서 용해시키고, 그 용액을 분말 혼합물에 50 ml/분의 속도, 500 rpm 의 임펠러 속도 및 10,000 rpm 의 초퍼 속도로 첨가했다.
500 rpm 의 임펠러 속도 및 10000 rpm 의 초퍼 속도로 하여, 물 추가량 (30 ml) 을 100 ml/분의 속도로 첨가했다.
응집을 촉진시키기 위해, 15 분 동안 250 rpm 의 임펠러 속도 및 5000 rpm 의 초퍼 속도로 분말을 한 덩어리로 모았다 (massing).
이전 단계에서 제조한 과립을, 60℃ 의 유입 공기 온도 및 8 의 공칭 공기 흐름 세팅 (nominal air flow setting) 으로 하여 유동층 건조기 (fluid bed dryer) 에서 25 분 동안 건조시켰다.
적절한 스크린 (screen) (0.083 인치 스크린) 을 이용한 스크린 밀 (screen mill) 을 통해 건조된 과립을 통과시켰다.
수득한 과립을 꺼내, 무게를 재고, 배합기 (blender) 를 이용해 3 분 동안 마그네슘 스테아레이트 (20 g, 40 메시 (mesh) 로 예비체질됨) 와 혼합했다.
무게가 1250 mg 인 과립을, 반자동 Carver 압축기 (press) 를 이용해 2500 내지 3500 lb 범위인 압축압에서 압축하여, 40% 약물 하중을 갖는 라놀라진 SR 정제를 수득했다.
50% 미만의 라놀라진이 함유된 기타 SR 제형물의 제조
유사하게, 라놀라진의 함량이 35 ~ 50% 인 기타 서방성 제형물을 제조하였다.
용해 시험
United States Pharmacopeia 용해 기구 유형 II (용해 속도를 시험하는데 있어서 표준 기구임) 를 이용해, 50 rpm 으로 교반하면서 정제를 시험하였다. 900 ml 의 0.1 N 염산을 37℃의 온도에서 용해 매질로 하였다. 시간 간격을 다르게 하여 3 ml 샘플을 취해 신선한 매질로 대체하였다. 샘플을 272 nm 에서 분석하였다.
결과:
75% 라놀라진 40% 라놀라진
시간 (hr) 약물 방출 (%) 약물 방출 (%)
0.5 17.2 29.4
1 25.4 35.9
2 36.0 44.8
4 49.0 56.0
6 57.0 64.8
8 63.0 72.0
12 73.0 80.4
20 87.0 89.2
24 93.0 89.2
F1 (<15) 13.7
F2 (>50) 54.2
결론
상기 표는 40% SR 라놀라진의 용해 프로파일 (profile) 을 75% SR 라놀라진의 것과 비교한 것이고, 이는 라놀라진의 임상 시험에 사용된 제형물이다. F 값은, 본원에서 그 전체 개시 사항이 참조 인용된 문헌 [Moore, J. W. and H. H. Flanner, 1996, "Mathematical Comparison of Dissolution Profiles", Parmaceutical Technology, 20 (6) : 64-74] 에 개시된 바와 같이 "밀착도 (fit factor)"로서 공지되어 있다. 이들의 용해 프로파일과 관련하여 필적할만한 것으로 고려되는 제형물에 있어서, F1 은 15 미만의 수치를 가져야 하며, F2 는 50 초과의 수치를 가져야 한다. 상기 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 40% 제형물 및 75% 제형물은 이러한 기준을 이용할 때 필적한다.
실시예 2
pH 독립형 중합체를 함유하는 라놀라진 SR 제형물의 제조
절차:
라놀라진 (750 g) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC E10M Premium CR, 230 g) 을, 5 분 동안 250 rpm 의 임펠러 속도 및 2500 rpm 의 초퍼 속도로 과립화기 (KG-5 고 전단 혼합기) 내에서 함께 혼합했다.
250 rpm 의 임펠러 속도 및 2500 rpm 의 초퍼 속도로 하여, 260 ml 의 물을 100ml/분의 속도로 분말 혼합물에 첨가하였다.
응집을 촉진하기 위해, 5 분 동안 250 rpm 의 임펠러 속도 및 5000 rpm 의 초퍼 속도로 분말을 한 덩어리로 모았다.
단계 3 에서 제조한 과립을, 60℃ 의 유입 공기 온도 및 8 의 공칭 공기 흐름 세팅으로 하여 유동층 건조기에서 25 분 동안 건조시켰다.
적절한 스크린 (0.083 인치 스크린) 을 이용한 스크린 밀을 통해 건조된 과립을 통과시켰다
수득한 과립을 꺼내, 무게를 재고, 배합기 (예를 들어, V-배합기) 를 이용해 3 분 동안 2% 마그네슘 스테아레이트 (20 g, 40 메시로 예비체질됨) 와 혼합했다.
무게가 666.7 mg 인 과립을, Carver Press 상에서 압축한 후, 4 펀치 (punch) 세트를 갖춘 Strokes 16-Station 압축기 상에서 압축했다.
유사하게, 라놀라진 및/또는 pH 독립형 바인더의 양을 바꾸면서, pH 독립형 중합체가 함유된 기타 라놀라진 SR 제형물을 제조하였다.
용해 시험
USP 용해 기구 II 를 이용해 , 50 rpm 으로 교반하면서 정제를 시험하였다. 900 ml 의 0.1 N HCl을 용해 매질로 이용하였다. 설정 온도는 37℃로 하였다. 시간 간격을 다르게 하여 3 ml 샘플을 취해 신선한 매질로 대체하였다. 샘플을 272 nm 에서 분석하였다.
결과:
pH 의존형 바인더 함유 75% 라놀라진 pH 의존형 바인더 없는 75% 라놀라진
시간 (hr) 약물 방출 (%) 약물 방출 (%)
0.5 17.2 9.082
1 25.4 14.385
2 36.0 23.326
4 49.0 35.840
6 57.0 46.251
8 63.0 54.723
12 73.0 69.757
20 87.0 88.860
24 93.0 93.546
F1 (<15) 13.9
F2 (>50) 52.3
결론
상기 표는, 존재하는 pH 의존형 바인더를 갖지 않는 서방성 75% SR 라놀라진 의 용해 프로파일을 pH 의존형 바인더를 포함하는 75% SR 라놀라진의 것과 비교한 것이고, 이는 라놀라진의 임상 시험에 사용된 제형물이다. F 값은, 본원에서 그 전체 개시 사항이 참조 인용된 문헌 [Moore, J. W. and H. H. Flanner, 1996, "Mathematical Comparison of Dissolution Profiles", Parmaceutical Technology, 20 (6) : 64-74] 에 개시된 바와 같이 "밀착도"로서 공지되어 있다. 이들의 용해 프로파일과 관련하여 필적할만한 것으로 고려되는 제형물에 있어서, F1 은 15 미만의 수치를 가져야 하며, F2 는 50 초과의 수치를 가져야 한다. 상기 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 두 제형물은 이러한 기준을 이용할 때 필적한다.
실시예 3
pH 독립형 중합체를 함유하는 라놀라진 SR 제형물의 제조
절차:
라놀라진 (750 g), Avicel® (75 g) 및 HPMC E10M Premium CR (155 g) 을, 과립화기 (KG-5 고 전단 혼합기) 에서 250 rpm 의 임펠러 속도 및 2,500 rpm 의 초퍼 속도로 5 분 동안 함께 혼합했다.
250 의 임펠러 속도 및 2500 rpm의 초퍼 속도로 하여, 260 ml 의 물을 100 ml/분의 속도로 분말 혼합물에 첨가했다.
응집을 촉진시키기 위해, 5 분 동안 250 rpm의 임펠러 속도 및 5000 rpm의 초퍼 속도로 분말을 한 덩어리로 모았다.
제조한 과립을, 60℃ 의 유입 공기 온도 및 8 의 공칭 공기 흐름 세팅으로 하여 유동층 건조기에서 25 분 동안 건조시켰다.
적절한 스크린 (0.083 인치 스크린) 을 이용한 스크린 밀을 통해 건조된 과립을 통과시켰다.
수득한 과립을 꺼내, 무게를 재고, 배합기 (예를 들어, V-배합기) 를 이용해 3 분 동안 2% 마그네슘 스테아레이트 (20 g, 40 메시로 예비체질됨) 와 혼합했다.
무게가 666.7 mg 인 과립을, Carver Press 상에서 압축한 후, 4 펀치 세트를 갖춘 Strokes 16-Station 압축기 상에서 압축했다.
유사하게, 라놀라진, pH 독립형 바인더 및 Avicel 의 양을 바꾸면서, pH 독립형 중합체를 함유한 기타 라놀라진 SR 제형물을 제조하였다.
용해 시험
USP 용해 기구 II 를 이용해 , 50 rpm 으로 교반하면서 정제를 시험하였다. 900 ml 의 0.1 N HCl 을 용해 매질로 이용하였다. 설정 온도는 37℃로 하였다. 시간 간격을 달리하여 3 ml 샘플을 취해 신선한 매질로 대체하였다. 샘플을 272 nm 에서 분석하였다.
결과:
pH 의존형 바인더 함유 75% 라놀라진 pH 의존형 바인더 없는 75% 라놀라진
시간 (hr) 약물 방출 (%) 약물 방출 (%)
0.5 17.2 11.6
1 25.4 16.8
2 36.0 25.2
4 49.0 36.2
6 57.0 48.0
8 63.0 55.0
12 73.0 67.0
20 87.0 83.9
24 93.0 89.6
F1 (<15) 13.4
F2 (>50) 54.5
결론
상기 표는, pH 의존형 바인더를 갖지 않는 (그러나, Avicel®은 존재함) 서방성 75% SR 라놀라진의 용해 프로파일을 pH 의존형 바인더를 포함하는 75% SR 라놀라진의 것과 비교한 것이고, 이는 라놀라진의 임상 시험에 사용된 제형물이다. F 값은, 본원에서 그 전체 개시 사항이 참조 인용된 문헌 [Moore, J. W. and H. H. Flanner, 1996, "Mathematical Comparison of Dissolution Profiles", Parmaceutical Technology, 20 (6) : 64-74] 에 개시된 바와 같이 "밀착도"로서 공지되어 있다. 이들의 용해 프로파일과 관련하여 필적할만한 것으로 고려되는 제형물에 있어서, F1 은 15 미만의 수치를 가져야 하며, F2 는 50 초과의 수치를 가져야 한다. 상기 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 두 제형물은 이러한 기준을 이용할 때 필적한다.
실시예 4
pH 독립형 중합체를 함유하는 라놀라진 SR 제형물의 제조
절차
라놀라진 (750 g), Avicel® (30 g) 및 HPMC E10M Premium CR (155 g) 을, 과립화기 (KG-5 고 전단 혼합기) 에서 250 rpm 의 임펠러 속도 및 2,500 rpm 의 초퍼 속도로 5 분 동안 함께 혼합했다.
250 의 임펠러 속도 및 2500 rpm 의 초퍼 속도로 하여, 260 ml 의 물을 100 ml/분의 속도로 분말 혼합물에 첨가했다.
응집을 촉진시키기 위해, 5 분 동안 250 rpm 의 임펠러 속도 및 5000 rpm 의 초퍼 속도로 분말을 한 덩어리로 모았다.
제조한 과립을, 60℃ 의 유입 공기 온도 및 8 의 공칭 공기 흐름 세팅으로 하여 유동층 건조기에서 25 분 동안 건조시켰다.
적절한 스크린 (0.083 인치 스크린) 을 이용한 스크린 밀을 통해 건조된 과립을 통과시켰다.
수득한 과립을 꺼내, 무게를 재고, 배합기 (예를 들어, V-배합기) 를 이용해 3 분 동안 2% 마그네슘 스테아레이트 (20 g, 40 메시로 예비체질됨) 와 혼합했다.
무게가 666.7 mg 인 과립을, Carver Press 상에서 압축한 후, 4 펀치 세트를 갖춘 Strokes 16-Station 압축기 상에서 압축했다.
유사하게, 라놀라진, pH 독립형 바인더 및 Avicel 의 양을 바꾸면서, pH 독립형 중합체를 갖는 기타 라놀라진 SR 제형물을 제조하였다.
용해 시험
USP 용해 기구 II 를 이용해, 50 rpm 으로 교반하면서 정제를 시험하였다. 900 ml 의 0.1 N HCl 을 용해 매질로 이용하였다. 설정 온도는 37℃로 하였다. 시간 간격을 달리하여 3 ml 샘플을 취하고, 신선한 매질로 대체하였다. 샘플을 272 nm 에서 분석하였다.
결과
pH 의존형 바인더 함유 75% 라놀라진 pH 의존형 바인더 없는 75% 라놀라진
시간 (hr) 약물 방출 (%) 약물 방출 (%)
0.5 17.2 17.7
1 25.4 25.4
2 36.0 36.3
4 49.0 50.7
6 57.0 63.6
8 63.0 70.2
12 73.0 83.0
20 87.0 94.8
24 93.0 97.0
F1 (<15) 7.60
F2 (>50) 62.51
결론
상기 표는 pH 의존형 바인더를 갖지 않는 (그러나, Avicel 은 존재함) 서방성 75% SR 라놀라진의 용해 프로파일을 pH 의존형 바인더를 포함하는 표준 75% SR 라놀라진의 것과 비교한 것이고, 이는 라놀라진의 임상 시험에 사용된 표준 제형물이다. F 값은, 본원에서 그 전체 개시 사항이 참조 인용된 문헌 [Moore, J. W. and H. H. Flanner, 1996, "Mathematical Comparison of Dissolution Profiles", Parmaceutical Technology, 20 (6) : 64-74] 에 개시된 바와 같이 "밀착도"로서 공지되어 있다. 이들의 용해 프로파일과 관련하여 필적할만한 것으로 고려되는 제형물에 있어서, F1 은 15 미만의 수치를 가져야 하며, F2 는 50 초과의 수치를 가져야 한다. 상기 표로부터 알 수 있는 바와 같이, 두 제형물은 이러한 기준을 이용할 때 필적한다.
실시예 5
제제의 압출 성형 방법으로써 과립화를 이용한 라놀라진 SR 제형물의 제조
절차
라놀라진 (750 g), Avicel® (105.6 g), Eudragit®L100-55 (100 g) 및 HPMC (20 g) 을, KG-5 고 전단 혼합기에서 250 rpm 의 임펠러 속도 및 2,500 rpm 의 초퍼 속도로 5 분 동안 함께 혼합했다.
수산화나트륨 (4.4 g) 을 230 ml 의 물 중에서 용해시키고, 250 rpm 의 임펠러 속도 및 2500 rpm 의 초퍼 속도를 이용해 분말 혼합물에 100 ml/분의 속도로 첨가했다.
동일한 속도 (250 rpm) 의 임펠러 속도 및 동일한 속도 (2500 rpm)의 초퍼 속도로 하여, 물 잔량 (290 ml) 을, 수산화 나트륨 용액과 동일 속도 (100 ml/분)로 첨가했다.
5 분 동안 250 rpm 의 임펠러 속도 및 5000 rpm 의 초퍼 속도로 분말을 한 덩어리로 모았다.
이어서, 상기 덩어리를 Kenwood Major Classic KM800 압출성형기에 옮기고 작은 조각으로 잘랐다 (구형화).
제조한 과립을 60℃ 의 유입 공기 온도 및 8 의 공칭 공기 흐름 세팅으로 하 여 유동층 건조기에서 25 분 동안 건조시켰다.
건조한 과립을 0.083 인치 스크린을 갖는 CoMill 내에서 제분하였다.
수득된 과립을 꺼내, 무게를 재고, V-배합기를 이용해 3 분 동안 2% 마그네슘 스테아레이트 (20 g, 40 메시로 예비체질됨) 와 혼합했다.
무게가 666.7 mg 인 과립을, 3 펀치 세트를 갖춘 Strokes 16-Station 압축기 상에서 압축시켰다.

Claims (24)

  1. 하기를 포함하는 서방성 약제학적 제형물:
    약 35 ~ 49% 라놀라진;
    pH 의존형 바인더;
    pH 독립형 바인더;
    및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제.
  2. 제 1 항에 있어서, pH 의존형 바인더가 염기로 부분 중화된 메타크릴산 공중합체인 제형물.
  3. 제 1 항에 있어서, pH 독립형 바인더가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인 제형물.
  4. 제 1 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제가 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로오스인 제형물.
  5. 제 1 항에 있어서, 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화암모늄이고, 그 양은 메타크릴산 공중합체를 약 1 내지 10% 정도로 중화하기에 충분한 양이며, 라놀라진은 약 35 ~ 45% 의 양으로 존재하는 제형물.
  6. 제 1 항에 있어서, 단일 정제로서 하기를 포함하는 제형물:
    라놀라진 450 ~ 550 mg;
    메타크릴산 공중합체 400 ~ 450 mg;
    히드록시프로필 메틸셀룰로오스 10 ~ 15 mg
    미정질 셀룰로오스 240 ~ 300 mg;
    수산화나트륨 2 ~ 5 mg; 및
    마그네슘 스테아레이트 20 ~ 30 mg.
  7. 제 6 항에 있어서, 단일 정제로서 하기를 포함하는 제형물:
    라놀라진 500 mg;
    메타크릴산 공중합체 437.5 mg;
    히드록시프로필 메틸셀룰로오스 13.38 mg
    미정질 셀룰로오스 271.5 mg;
    수산화나트륨 2.63 mg; 및
    마그네슘 스테아레이트 25 mg.
  8. 하기를 포함하는 서방성 약제학적 제형물:
    약 35 ~ 80% 라놀라진;
    pH 독립형 바인더;
    및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제.
  9. 제 8 항에 있어서, pH 독립형 바인더가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인 제형물.
  10. 제 9 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제가 마그네슘 스테아레이트인 제형물.
  11. 제 9 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제가 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로오스인 제형물.
  12. 제 11 항에 있어서, 하기를 포함하는 제형물:
    라놀라진 450 ~ 550 mg;
    히드록시프로필 메틸셀룰로오스 138 ~ 170 mg; 및
    마그네슘 스테아레이트 12 ~ 15 mg.
  13. 제 12 항에 있어서, 하기를 포함하는 제형물:
    라놀라진 500 mg;
    히드록시프로필 메틸셀룰로오스 153.3 mg; 및
    마그네슘 스테아레이트 13.33 mg.
  14. 제 8 항에 있어서, pH 독립형 바인더가 약 4,000 ~ 12,000 cPs 의 점성도를 갖는 서방성 약제학적 제형물.
  15. 제 14 항에 있어서, pH 독립형 바인더가 히드록시프로필 메틸셀룰로오스인 제형물
  16. 제 15 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제가 마그네슘 스테아레이트인 제형물.
  17. 제 16 항에 있어서, 약제학적으로 허용가능한 부형제가 마그네슘 스테아레이트 및 미정질 셀룰로오스인 제형물.
  18. 제 17 항에 있어서, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스가 Methocel E10M Premium CR 등급 HPMC 또는 Methocel E4M Premium HPMC 로부터 선택되는 제형물.
  19. 제 18 항에 있어서, 하기를 포함하는 제형물:
    라놀라진 450 ~ 550 mg;
    히드록시프로필 메틸셀룰로오스 138 ~ 170 mg; 및
    마그네슘 스테아레이트 12 ~ 15 mg.
  20. 제 19 항에 있어서, 하기를 포함하는 제형물:
    라놀라진 500 mg;
    히드록시프로필 메틸셀룰로오스 153.3 mg; 및
    마그네슘 스테아레이트 13.33 mg.
  21. 치료학적 유효량으로 제 1 항의 서방성 약제학적 제형물을 투여하는 것을 포함하는 심장혈관 질환의 치료 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 심장혈관 질환이 울혈성 심장기능 상실, 급성 심부전 및 심근경색증을 포함하는 심장기능상실, 부정맥, 운동-유도 협심증, 변이 협심증, 안정 협심증, 불안정 협심증 및 급성관상동맥 증후군을 포함하는 협심증, 당뇨병 및 간헐파행으로부터 선택되는 방법.
  23. 치료학적 유효량으로 제 8 항의 서방성 약제학적 제형물을 투여하는 것을 포함하는 심장혈관 질환의 치료 방법.
  24. 제 23 항에 있어서, 심장혈관 질환이 울혈성 심장기능 상실, 급성 심부전 및 심근경색증을 포함하는 심장기능상실, 부정맥, 운동-유도 협심증, 변이 협심증, 안정 협심증, 불안정 협심증 및 급성관상동맥 증후군을 포함하는 협심증, 당뇨병 및 간헐파행으로부터 선택되는 방법.
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