TW201716063A

TW201716063A - 維生素c和鋅之穩定組合物錠劑

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Publication number: TW201716063A
Application number: TW105132018A
Authority: TW
Inventors: 溫德爾曼多薩; 麗塔約瑟菲娜桑托斯; 肯尼迪
Original assignee: 聯合製藥公司
Priority date: 2015-10-16
Filing date: 2016-10-04
Publication date: 2017-05-16
Also published as: PH12018500791B1; MY191729A; CN108347990A; KR20180064420A; WO2017065623A1; HK1257130A1; KR102089721B1; PH12018500791A1; BR112018007634A2

Abstract

本發明係關於包含維生素C及鋅之非發泡型吞嚥錠劑，其中，該維生素C係為高濃度而且穩定，可有效抗氧化與對抗二氧化碳的形成。

Description

維生素C及鋅之穩定組合物錠劑

鋅為最重要礦物營養物之一。經估計全球有三分之一人口之缺乏鋅元素含量不足，且鋅缺乏症（Zinc deficiency）亦與免疫功能受損有關。

維生素C係最廣泛使用於免疫上之維生素，維生素C與鋅相結合於一單一配方中以補充其免疫效益。然而，由於維生素C特別易於氧化，且該氧化會因多價（polyvalent）金屬例如鋅而增強，因此將維生素C與鋅相結合較為困難。該氧化反應會因水氣的存在而加速進行，並導致斑點、發黑及二氧化碳之形成。

當與鋅結合時，該維生素C補充品一般作為一膠囊，或一發泡型式，通常與其他維生素及礦物質結合。

維生素C與膠囊並不相容。特別對於明膠（gelatin）膠囊，該維生素C之醛基（aldehyde group）會與明膠之α-胺基團（α-amino groups）反應造成蛋白質交聯發生，其會延遲溶解作用（dissolution）。

膠囊亦具有高水氣含量，對於植物性膠囊（vegetable capsules）而言約有5至6%而對於明膠膠囊最多可至16%。該濕氣會造成維生素C氧化進而導致整體發黑及二氧化碳生成。

一更為重要但鮮少重視的問題係二氧化碳的生成，其會導致一般單位劑量包裝如泡殼（blister）及鋁箔（aluminum foil）膨脹。對於多劑量包裝於瓶中，該氣體壓力最終會破壞保護襯墊的密封，使水氣從外界環境進入瓶中，而造成更多的降解。該二氧化碳生成問題不僅止只存在於膠囊中，對於所有不當配製之固體劑型製劑亦同。

膠囊的一種替代物係將維生素C與鋅結合於一錠劑型式。由於維生素C及鋅其壓縮性質較差，該錠劑通常係為具大量賦形劑以提高壓縮性（compressibility）之發泡型式。一發泡型維生素C/鋅錠劑中維生素C含量為10至22%，且一般包括其他維他命和礦物質以提高壓縮性。發泡型製劑缺點包括：1）具有源自於碳酸氫鈉或碳酸鈉之高鈉含量，其係作為酸鹼對中之鹼以產生發泡之氣體；2）需於20%相對濕度之低濕度條件進行昂貴製程，以防止水氣於製程中進入；3）需要成本昂貴之多單位容器，以避免保存最終產物時水氣進入；4）攝取前的所需準備較為不便；以及5）味覺疲乏。

維生素C及鋅亦可結合於一吞嚥錠劑，但通常該維生素C含量係低於10% w/w。舉例來說，善存綜合維生素及礦物質（Pfizer/Wyeth，NY）僅包含60毫克之維生素C、15毫克之鋅與其他維生素及多價金屬，其中，該維生素C係低於錠劑重量之5%。如US 2014/0220151A1所揭露，該低程度之維生素C極為難以穩定，且組合物必須實質上不具有活動結合水。活動結合水意指水合作用之水分，而實質上不具有意指低於該組合物之0.3% w/w。

善存綜合維生素及礦物質錠劑使用氧化鋅（zinc oxide）作為鋅之來源。氧化鋅較難被吸收，但使用氧化鋅之主要理由，參酌先前文獻US 2014/0220151A1，係其能減少活動結合水。本發明較佳之鋅鹽類係為高生物可利用性之可溶性鹽硫酸鋅、葡萄糖酸鋅及醋酸鋅。該些可溶性鹽在其無水型態係可吸濕的，因此其市售水合型式，一水合硫酸鋅（zinc sulfate monohydrate）、三水合葡萄糖酸鋅（zinc gluconate trihydrate）及二水合醋酸鋅（zinc acetate dihydrate）係為較適合使用於本發明中者。本發明之組合物可包含明顯多於US 2014/0220151A1教示限制之活動結合水。再者，US 2014/0220151A1並未教示如何製造維生素C及鋅之吞嚥錠劑，使其即便於該組合物含有高達2% w/w之活動結合水之情況下，其中仍具有高濃度之維生素C且能安定對抗氧化作用及二氧化碳之生成。

本發明意外發現含有高濃度維生素C之維生素C及鋅穩定吞嚥錠劑可藉由內含粒徑於d50條件下低於90微米之交聯聚維酮（crospovidone）製備而成，較佳係低於約60微米，更加係低於約40微米，以及最佳係低於30微米。該錠劑係具有塗層，且塗層產量良好，並可安定抗氧化及並預防二氧化碳的生成。

維生素C較佳為抗壞血酸（ascorbic acid），但其他藥理上可接受抗壞血酸之鹽類如抗壞血酸納（sodium ascorbate）、抗壞血酸鉀（potassium ascorbate）、抗壞血酸鈣（calcium ascorbate）及抗壞血酸鎂（magnesium ascorbate）亦可被使用。該抗壞血酸及其鹽類，較佳的濃度係至少約為30% w/w，較佳濃度至少約為40% w/w，以及最佳濃度係至少約為50% w/w。該維生素C及其鹽類較佳於粒狀（granular）型式來進行壓縮。該些直接用於壓縮之維生素C或維生素C鹽類係市售可取得，含有約1至5%黏合劑（binder）與極低水氣含量通常低於0.15 w/w。

使用於本發明中之鋅化合物可以任何型式作為口服補充品，如硫酸鋅（zinc sulfate）、氯化鋅（zinc chloride）、葡萄糖酸鋅（zinc gluconate）、氧化鋅（zinc oxide）、硬脂酸鋅（zinc stearate）、吡啶甲酸鋅（zinc picolinate）、醋酸鋅（zinc acetate）、乳酸鋅（zinc lactate）、檸檬酸鋅（zinc citrate）及其等之混合物。較佳鋅鹽類為可溶性鋅鹽硫酸鋅、葡萄糖酸鋅及醋酸鋅。元素鋅之數量較佳為至少每一錠劑約3毫克，較佳為至少每一錠劑約5毫克，以及最佳為至少每一錠劑約10毫克。

本發明之組合物可選擇地包含其他維生素及礦物質。維生素包含但不限於，維生素E、硫胺素（thiamine，維生素B1）、核黃素（riboflavin，維生素B2）、菸鹼酸（niacin，維生素B3）、吡哆醇（pyridoxine，維生素B6）、葉酸（folic acid）、鈷胺素（cobalamins，維生素B12）、汎酸（Pantothenic acid，維生素B5）、生物素（Biotin）、維生素A（及維生素A前驅物）、維生素D、維生素K、其他複合維生素B，複合維生素B係關於化合物如膽鹼（Choline）與肌醇（Inositol），以及類胡蘿蔔素（carotenoids）如葉黃素（lutein）、茄紅素（lycopene）、玉米黃素（zeaxanthin）及蝦青素（astaxanthin）。礦物質包含但不限於鐵（iron）、碘（iodine）、鎂（magnesium）、硒（selenium）、銅（copper）、鈣（calcium）、錳（manganese）、矽（silicon）、鉬（molybdenum）、釩（vanadium）、硼（boron）、鎳（nickel）、錫磷（tin phosphorus）、鉻（chromium）、鈷（cobalt）、氯化物（chloride）及鉀（potassium）。

交聯聚維酮（crospovidone）為一崩散劑（disintegrant）廣泛使用於醫藥製劑上。交聯聚維酮可從德國巴斯夫（BASF）公司購得，品牌名稱為Kollidon CL（d50 90-110 µm）、Kollidon CL-F（d50 20-40 µm）、Kollidon CL-SF（d50 10-30 µm）及Kollidon CL-M（d50 3-10 µm）。前三個等級使用作為錠劑崩散劑。Kollidon CL為標準等級。當Kollidon CL使用於未塗層錠劑存放於高水氣環境中，可視表面粗糙會因吸收水氣後而發生。在該情況下，具有較小粒徑之Kollidon CL-F被使用於減少表面粗糙。Kollidon CL-SF使用作為快速崩解口頰錠（buccal tablets），因其提供如奶油般之滑順口感。Kollidon CL-M較少使用作為崩散劑；其作為口服及局部懸浮液之穩定劑（stabilizer）。類似等級之交聯聚維酮可由其他供應商取得。舉例而言，美國亞仕蘭公司，其銷售品牌名稱Polyplasdone Ultra（d50 110-140 µm）係等同於於Kollidon CL，以及品牌名稱Polyplasdone Ultra-10（d50 25-40 µm）相當於Kollidon CL-F。

本發明中所使用正確粒徑之交聯聚維酮以增加塗層產量，並增加維生素C於具高活動結合水之組合物中之穩定性。交聯聚維酮之粒徑低於90微米，較佳為低於約60微米，更佳為低於約40微米，以及最佳為低於約30微米。所屬技術領域通常知識者可藉由結合不同等級之交聯聚維酮來達到所需粒徑。所有於本發明中之粒徑係關於體積平均粒徑（volume averaged diameter d50）。製劑中之交聯聚維酮為1至15% w/w，較佳為2至10% w/w，以及最佳為3至8% w/w。

該醫藥組合物亦可包含藥學上可接受賦形劑如黏合劑（binders）、稀釋劑（diluents）、助流劑（glidants）及潤滑劑（lubricants）。

於此所使用之黏合劑包含膠，如:阿拉伯膠（acacia）、瓜爾膠（guar gum）、海藻酸（alginic acid）、海藻酸鈉（sodium alginate）；澱粉、卡波姆（carbomer）、糊精（dextrin）、明膠（gelatin）、乙基纖維素（ethylcellulose）、甲基纖維素（methylcellulose）、羥丙基纖維素（hydroxypropylcellulose）、羥丙基甲基纖維素（hydroxypropylmethylcellulose）、羥乙基纖維素（hydroxyethylcellulose）、聚乙烯吡咯烷酮（polyvinylpyrrolidone）、共聚維酮（copovidone）、澱粉、預膠化澱粉（pregelatinized starch）、聚甲基丙烯酸酯（polymethacrylates）等。黏合劑之量為約1%至約12%之組合物重量。黏合劑結合至組合物中有兩種方式，例如，該黏合劑可與活性成份及其他賦形劑相混合，而該混合可藉由添加一造粒溶劑來形成顆粒（濕法製粒，wet granulation），或者該活性成份、黏合劑與賦形劑之混合可於無溶劑情況下乾混或碾壓（乾法製粒，dry granulation）。

稀釋劑可選自纖維素衍生材料如粉狀纖維素（powdered cellulose）、微晶型纖維素（microcrystalline cellulose）、微細纖維素（microfine cellulose）等；乳酸（lactose）、澱粉、預膠化澱粉、糖及糖醇（sugar alcohols）如甘露醇（mannitol）、山梨醇（sorbitol）、赤藻糖醇（erythritol）等；葡萄糖結合劑（dextrates）、糊精、葡萄糖（dextrose）、無機稀釋劑如碳酸鈣（calcium carbonate）、硫酸鈣（calcium sulphate）、磷酸氫鈣（dibasic calcium phosphate）及其水合物、磷酸鈣（tribasic calcium phosphate）及其水合物、碳酸鎂（magnesium carbonate）、氧化鎂（magnesium oxide）、氯化鉀（potassium chloride）、氯化鈉（sodium chloride）或一或多個該稀釋劑之混合物。特別適當之稀釋劑為乳酸、微晶型纖維素、磷酸氫鈣或其等之混合。該稀釋劑之量為約20%至約70% w/w之組合物重量。

於此所使用之助流劑包含滑石（talc）、膠體二氧化矽（colloidal silicon dioxide）、三矽酸鎂（magnesium trisilicate）、粉狀纖維素、澱粉及磷酸鈣。該助流劑之量為組合物重量之約0.5%至約3% w/w。

於此所使用之潤滑劑包含硬脂酸鎂（magnesium stearate）、硬脂酸鈣（calcium stearate）、單硬脂酸甘油酯（glyceryl monostearate）、硬脂酸棕梠酸甘油酯（glyceryl palmitostearate）、氫化蓖麻油（hydrogenated castor oil）、氫化植物油（hydrogenated vegetable oil）、礦物油、聚乙二醇（polyethylene glycol）、硬脂富馬酸鈉（sodium stearyl fumarate）、硬脂酸（stearic acid）及硬脂酸鋅（zinc stearate）。該潤滑劑之量為約0.25%至約3% w/w之組合物重量。

該崩解時間（Disintegration time）係根據不使用盤片之USP 38進行測定。該測定之執行係將核心錠劑置放於一籃架組件中，將該組件浸於37°C水中，並將該籃架組件以每分鐘30循環之頻率使其上升和下降距離約5.5公分。該錠劑完全消失之時間即為所述之崩解時間。該崩解時間是測量溶解之替代方式。該核心錠劑之崩解時間較佳者係為少於約30分鐘，更佳者係為少於約20分鐘，且最佳者為少於約15分鐘。

脆度（Friability）係於Erweka TAR20中測定。簡而言之，將10個錠劑置於一擋板287毫米ID鼓內。該鼓係以轉速25rpm轉動4分鐘。而脆度係錠劑總重量於鼓中轉動前及轉動後差異除以最初錠劑重量。關於錠劑的塗層，先前技術需要脆度低於1%，較佳為低於0.5%使錠劑在塗層程序中得以保存。

範例1

具有500毫克維生素C及10毫克源自硫酸鋅之元素鋅之錠劑，根據表格1製備而成，每批大小為5公斤。【表1】（毫克/錠劑）

抗壞血酸C-97（Aland，中國）為維生素C具3%澱粉直接壓縮成粒；其水氣含量低於0.15% w/w。聚維酮 K30（巴斯夫，德國）係為一用於直接壓縮之乾燥黏合劑。速流乳糖（Foremost Farms，美國）係作為壓錠助劑（tableting aid）之一乾燥噴霧之一水合乳酸。

速流乳糖及一水合硫酸鋅通過一使用篩網數20之Fitzmill 粉碎機。該些成分與剩餘成分進行混合，除了滑石及硬脂酸鎂外，並於一弓形混合機（sigma mixer）混合10分鐘。而後加入滑石及硬脂酸鎂以及該顆粒混合1分鐘。該顆粒使用一0.744 x 0.34橢圓沖壓裝置使其錠片化，而該錠片以5%w/w之Opadry 85G Green（Colorcon，美國）進行塗層。Opadry 85G Green為一水性PVA基底薄膜塗層。

範例1A為一不具交聯聚維酮之參考文獻配方。當範例1A之核心錠劑保存於40°C/75%RH之鋁箔中6個月，錠劑發黑係不能接受。嘗試使用範例1A進行錠劑塗層，但破裂及邊部碎裂錠劑之比例過高無法接受。此為異常情形，因為當核心錠劑係堅硬且脆度低時，所屬技術領域具有通常技藝者應不會使有任何塗層上之問題發生。

當範例1A已上塗層之邊部碎裂錠劑包裝於鋁箔紙於80°C存放3日，其包裝上會出現明顯膨脹，原因在於維生素C氧化而使二氧化碳生成。相對地，從相同篩網中所篩出具有良好塗層之錠劑，當存放於相同條件下並未出現包裝膨脹之情形。由於包裝前之分類作業可能會遺漏該些邊部碎裂錠劑，因此減少劣質錠劑之比例係非常重要。於進行塗層之過程中該些劣質錠劑之比例應少於2%，較佳者應少於1%。

範例1B包含10% w/w之聚維酮K30，其為一乾燥黏合劑並廣泛使用於藥學領域中以增加錠劑強度。添加聚維酮並不會減少塗層過程中形成劣質錠劑之比例。值得注意的是範例1A及1B其脆度均低於0.5%，此為一現有技術領域製造良好塗層錠劑之水平。

範例1C含有聚維酮K30及Kollidon CL各5% w/w。添加Kollidon CL用以增加崩解，且確實有效，但儘管其脆度已低於0.5%，劣質塗層錠劑之比例仍增加超過40%，而錠劑之硬度，亦即一錠劑強度之測量單位，係與範例1A及1B相同。Kollidon CL並非先前技術所習知，當核心錠劑堅硬且其脆度低時會製造出高比例劣質塗層錠劑者。

令人驚訝的是，於範例1D中，使用Kollidon CL-F來取代範例1C之Kollidon CL會明顯使劣質塗層錠劑比例減少。儘管其錠劑硬度及脆度與範例1A、1B及1C相同。Kollidon CL-F之粒徑係明顯小於Kollidon CL。於包含維生素C及鋅之錠劑中使用小粒徑之共聚維酮，並且其中維生素C為高濃度，用以當核心錠劑係堅硬且脆度低時減少劣質塗層錠劑，此對於所屬技術領域而言並非習知。

當範例1D包裝於錫箔紙中並於40°C/75%RH條件下存放6個月，該具有塗層之錠劑並未褪色且單位包裝亦未膨脹。更進一步，在未改變維生素C之測定下可以確定其並未發生明顯的氧化。核心錠劑中源自鋅鹽及乳糖之活動結合水數量為1.7% w/w。此亦令人驚訝的是，先前US 2014/0220151A1所揭露之內容其說明於多價金屬存在之情況下，活動結合水之數量應低於0.3%用以穩定維生素C。值得注意的是US 2014/0220151A1所揭露之組合物包含少於10%w/w之維生素C，然而範例1D卻包含多於50%之維生素C，其應當難以穩定因具有高濃度之維生素C。

範例2

具有500毫克維生素C及10毫克源自硫酸鋅之元素鋅之錠劑，根據表格2製備而成，每批大小為5公斤。該錠劑大小為0.744 x 0.34橢圓。相同於範例1中所使用之塗層材料。【表2】（毫克/錠劑）

範例2A為一配方具有5%之Kollidon VA64 Fine（巴斯夫，德國）。Kollidon VA64為共聚維酮並為廣泛使用之乾燥黏合劑用以增加錠劑強度。值得注意的是，雖然該脆度低於0.5%，而錠劑係堅硬，但劣質塗層錠劑之比例仍非常高。

範例2B為範例2A再添加5%之Kollidon CL。如預期地，Kollidon CL作為一崩散劑可減少崩解時間。然而，該錠劑之硬度及脆度均與範例2A相同，但劣質塗層錠劑之比例比範例2A高出超過4倍。

除了以逐漸較小之粒徑取代Kollidon CL之外範例，2C、2D及2E均相同於範例2B之配方。如表格2所示，僅管錠劑強度和脆度與Kollidon CL（d50 90-110 微米）係相同，但於d50條件下低於40微米之之共聚維酮提供了具有良好塗層產量之錠劑。

當範例2C、2D及2E包裝於錫箔紙中並存於40°C/75%RH條件下6個月，該具塗層之錠劑並未褪色且單位包裝並未膨脹。更進一步，該三組配方之維生素C測定，可確認其未發生明顯之氧化。該三組配方之核心錠劑中之活動結合水量係為1.7%w/w。

範例3

具有500毫克維生素C及10毫克源自硫酸鋅之元素鋅之錠劑，根據表格3製備而成，每批大小為5公斤。該錠劑大小為0.744 x 0.34橢圓。相同於範例1中所使用之塗層材料。【表3】（毫克/錠劑）

該兩組配方並未有乾燥結合劑，但令人驚訝的是，其塗層產量極佳，其指出該黏合劑於本發明中係可選擇的。同樣令人驚訝的是，當範例3A及3B包裝於鋁箔紙中並存放於40°C/75%RH條件下6個月，該具塗層之錠劑並未褪色且並未有單位包裝膨脹情形發生。更進一步，該兩組配方之維生素C測定，可以確認的是其未發生明顯之氧化。源自鋅及乳糖之活動結合水氣係2.2 w/w。

範例4

具有500毫克源自抗壞血酸鈉之維生素C及10毫克源自硫酸鋅之元素鋅之錠劑，根據表格4製備而成，每批大小為5公斤。該錠劑大小為0.744 x 0.34橢圓。相同於範例1中所使用之塗層材料。【表4】（毫克/錠劑）

抗壞血酸鈉SA-99（Aland，中國）為具有1%澱粉顆粒化之抗壞血酸鈉用以直接壓縮；其水氣含量低於0.15% w/w。其製備錠劑化之最終顆粒程序與範例1相同。

範例4A係不具共聚維酮之先前文獻配方。當範例4A之核心錠劑包裝於鋁箔紙於40°C/75%RH條件下存放6個月，該錠劑發黑程度無法接受。嘗試使用範例4A進行錠劑塗層，但破裂及邊部碎裂錠劑之比例過高致無法接受。當具塗層之邊部碎裂錠劑包裝於鋁箔紙於80°C存放3日，其包裝會因維生素C氧化所生成之二氧化碳使其產生明顯膨脹。相對地，從相同篩網中所篩出具有良好塗層之錠劑當存放於相同條件下並未出現包裝膨脹之情形。

範例4B含有8%w/w之Kollidon CL。添加Kollidon CL用以增加崩解，但劣質塗層錠劑之比例增加超過37%，儘管其脆度已低於0.5%，而錠劑之硬度，亦即一錠劑強度之測量單位，與範例4A相同。

範例4C及4D與範例4B之配方相同，但分別以Kollidon CL-SF和Kollidon-M取代Kollidon CL。僅管錠劑硬度與脆度均與範例4A及4B相同，但使用於d50下低於30微米之共聚維酮之範例4C及4D，卻能意外地擁有良好塗層產量。

範例4E結合4%之Kollidon CL（90-110微米）及4%之Kollidon CL-M（3-10微米）給予一於d50條件下具有50至60微米之共聚維酮。範例4E比起於d50條件下100微米之共聚維酮之範例4B擁有良好之塗層產量。因此於本發明中，共聚維酮之粒徑低於約90微米，較佳係低於約60微米，更佳係低於約40微米，以及最佳係低於約30微米。對於所屬技術領域之人可結合各種等級之共聚維酮以達到所欲之粒徑。

當範例4C、4D及4E包裝於鋁箔紙中並於40°C/75%RH條件下存放6個月，該具塗層之錠劑並未褪色且單位包裝並未膨脹。更進一步，該三組配方之維生素C測定，可以確認的是其未發生明顯之氧化。該三組配方之核心錠劑中之活動結合水數量係為1.8%w/w。

範例5

具有500毫克源自抗壞血酸鈉之維生素C及10毫克源自硫酸鋅之元素鋅之錠劑，根據表格5製備而成，每批大小為5公斤。該錠劑大小為0.744 x 0.34橢圓。相同於範例1中所使用之塗層材料。【表5】（毫克/錠劑）

範例5A、5B、5C及5D係為本發明更進一步之實施例。

當該四組配方包裝於鋁箔紙中並於40°C/75%RH條件下存放6個月，該具塗層之錠劑並未褪色且單位包裝並未膨脹。更進一步，該四組配方之維生素C測定，可以確認的是其未發生明顯之氧化。該四組配方之核心錠劑中之活動結合水量係為1.7%w/w至1.9%w/w。

範例6

具有500毫克源自抗壞血酸鈉之維生素C及10毫克源自葡萄糖酸鋅之元素鋅之錠劑，根據表格6製備而成，每批大小為5公斤。該錠劑大小為0.744 x 0.34之橢圓。相同於範例1中所使用之塗層材料。【表6】（毫克/錠劑）

範例6A係不具共聚維酮之先前文獻配方。該鋅鹽係為三水合葡萄糖酸鋅。當範例6A之核心錠劑於鋁箔紙中於40°C/75%RH條件下存放6個月，該錠劑發黑程度令人無法接受。嘗試使用範例6A進行錠劑塗層，但破裂及邊部碎裂錠劑之比例過高無法接受。當具塗層之邊部碎裂錠劑包裝於鋁箔紙於80°C下存放3日，其包裝會因維生素C氧化所生成之二氧化碳使其產生明顯膨脹。相對地，從相同篩網中所篩出具有良好塗層之錠劑當存放於相同條件下並未出現包裝膨脹之情形。

範例6B含有8%之Kollidon CL。添加Kollidon CL用以增加崩解，但劣質塗層錠劑之比例增加超過11%，儘管其脆度已低於0.5%，而錠劑之硬度，一錠劑強度之測量，與範例6A相同。

範例6C之配方與範例6B相同，但其以Kollidon CL-SF取代Kollidon CL。僅管錠劑硬度與脆度均與範例6A及6B相同，但使用於d50條件下低於30微米之共聚維酮之範例6C，卻能意外地擁有良好塗層產量。

同樣令人驚訝的是，當範例6C包裝於鋁箔紙中並於40°C/75%RH條件下存放6個月，該具塗層之錠劑並未褪色且單位包裝並未膨脹。更進一步，其維生素C測定，可以確認的是其未發生明顯之氧化。該範例6C核心錠劑中之活動結合水數量係為2.1%w/w。

範例7

具有500毫克源自抗壞血酸鈉之維生素C及10毫克源自硫酸鋅之元素鋅之錠劑，根據表格7製備而成，每批大小為5公斤。該錠劑大小為0.744 x 0.34之橢圓。相同於範例1中所使用之塗層材料。【表7】（毫克/錠劑）

範例7A為一配方其以其他廣泛使用之崩散劑交聯羧甲基纖維素鈉（sodium croscarmellose（DFE Pharma，德國））。該交聯羧甲基纖維素鈉於d50條件下係為58微米。劣質塗層錠劑之比例與類似粒徑之交聯共聚維酮相較之下極高。範例7B使用介由微粉化（micronizing）之58微米粗物質所得之較佳交聯羧甲基纖維素鈉。範例7B之錠劑過軟而難以進行塗層。因此，交聯羧甲基纖維素鈉不能用來取代本發明中之交聯共聚維酮。

範例7C為一配方，其係以另一廣泛使用之崩散劑羧甲基澱粉鈉（sodium starch glycolate（Maple Biotech，印度））取代交聯共聚維酮。該羧甲基澱粉鈉於d50條件下係為53微米。劣質塗層錠劑之比例與類似粒徑之交聯共聚維酮相較之下極高。範例7D使用藉由微粉化之53微米粗物質所得之較佳羧甲基澱粉鈉。範例7D之錠劑過軟而難以進行塗層。因此，羧甲基澱粉鈉不能用來取代本發明中之交聯共聚維酮。

範例8

具有500毫克源自抗壞血酸鈉之維生素C及10至25毫克源自硫酸鋅之元素鋅之錠劑，根據表格8製備而成，每批大小為5公斤。該錠劑大小為0.744 x 0.34之橢圓。相同於範例1中所使用之塗層材料。【表8】（毫克/錠劑）

範例8A及8B為本發明更進一步之實施例。範例8A包含500毫克之維生素C，10毫克之元素鋅，以及22IU之維生素E。範例8B含有500毫克之維生素C，25毫克之元素鋅，22IU之維生素E，以及2500IU之維生素A。

當該兩組配方包裝於鋁箔紙中並於40°C/75%RH條件下存放6個月，該具塗層之錠劑並未褪色且單位包裝並未膨脹。更進一步，該兩組配方之維生素C測定，可以確認的是其未發生明顯之氧化。該範例8A之核心錠劑中之活動結合水數量係為1.7%w/w，而範例8B係為2.0%w/w。通過速流乳糖經由一使用篩網數20之Fitzmill粉碎機。於弓形混合機中將抗壞血酸/鋅顆粒、乳糖及剩餘之成分相混合10分鐘，除了滑石及硬脂酸鎂外。而後加入滑石與硬脂酸鎂並將顆粒混合1分鐘。該顆粒使用一0.774 x 0.34之橢圓沖壓裝置而錠劑化，該錠劑以5%之Opadry 85G Green（Colorcon，美國）進行塗層。

範例9

範例9A及9B為本發明更進一步之實施例且維生素C及硫酸鋅於使用前皆經濕法製粒處理。【表9】（毫克/錠劑）

該粒化（granulations）係由以下步驟製備：混合時溫度在80至100°C將澱粉加入純化後之水中。冷卻至40°C，並使用該溶液對於抗壞血酸或抗壞血酸鈉及硫酸鋅進行濕法製粒。於流化床乾燥機中乾燥該濕顆粒至水氣含量為0.4% w/w，並通過一使用篩網數10之Fitzmill粉碎機。使速流乳糖通過使用一篩網數20之Fitzmill粉碎機。除了滑石與硬脂酸鎂外，於弓形混合機中將抗壞血酸/鋅顆粒、乳糖及剩餘之成分混合10分鐘。而後加入滑石與硬脂酸鎂於顆粒中混合1分鐘。該等顆粒再經使用一0.774 x 0.34之橢圓沖壓裝置而錠劑化，該等錠劑以5%之Opadry 85G Green（Colorcon，美國）進行塗層。

當範例9A及9B包裝於鋁箔紙中並於40°C/75%RH條件下存放6個月，該具塗層之錠劑並未褪色且單位包裝並未膨脹。更進一步，該兩組配方之維生素C測定，可以確認的是其未發生明顯之氧化。

範例10

範例10A、10B及10C為本發明進一步之實施例。該配方含有500毫克源自抗壞血酸鈉之抗壞血酸及10毫克源自硫酸鋅之元素鋅之錠劑。該錠劑大小為0.744 x 0.34之橢圓。相同於範例1中所使用之塗層材料。【表10】（毫克/錠劑）

該三組配方皆具有良好之塗層產量。

Claims

一安定塗層口服錠劑包含：　　1.)維生素C；　　2.)至少一鋅鹽；以及　　3.)一粒徑於d50條件下低於90微米（µm）之交聯聚維酮（crospovidone），其中，該錠劑之一崩解時間（disintegration time）係低於約30分鐘。
根據請求項1之錠劑，其中，該維生素C係選自抗壞血酸（ascorbic acid）、抗壞血酸納（sodium ascorbate）、抗壞血酸鉀（potassium ascorbate）、抗壞血酸鈣（calcium ascorbate）、抗壞血酸鎂（magnesium ascorbate）及上述該等之混合物。
根據請求項1之錠劑，其中，該維生素C係大於30% w/w。
根據請求項3之錠劑，其中，該維生素C係大於40% w/w。
根據請求項4之錠劑，其中，該維生素C係大於50% w/w。
根據請求項1之錠劑，其中，該至少一鋅鹽係選自硫酸鋅（zinc sulfate）、葡萄糖酸鋅（zinc gluconate）、醋酸鋅（zinc acetate）、其等之水合物（hydrates）及上述該等之混合物。
根據請求項1之錠劑，其中，每一錠劑至少有3毫克（mg）之該至少一鋅鹽。
根據請求項7之錠劑，其中，每一錠劑至少有5毫克之該至少一鋅鹽。
根據請求項8之錠劑，其中，每一錠劑至少有10毫克之該至少一鋅鹽。
根據請求項1之錠劑，其中，該交聯聚維酮為1% w/w至15% w/w。
根據請求項10之錠劑，其中，該交聯聚維酮為2% w/w至10% w/w。
根據請求項11之錠劑，其中，該交聯聚維酮為3% w/w至8% w/w。
根據請求項1之錠劑，其中，該交聯聚維酮於d50條件下具有低於60微米之粒徑。
根據請求項13之錠劑，其中，該交聯聚維酮於d50條件下具有低於40微米之粒徑。
根據請求項14之錠劑，其中，該交聯聚維酮於d50條件下具有低於30微米之粒徑。
根據請求項1之錠劑，其中，該崩解時間係低於約20分鐘。
根據請求項1之錠劑，其中，該崩解時間係低於約15分鐘。
根據請求項1之錠劑，其中，該組合物並非實質上不含活動結合水（mobile bound water）。
根據請求項18之錠劑，其中，該組合物包含約0.3% w/w至3% w/w之活動結合水。
根據請求項19之錠劑，其中，該組合物包含約0.3% w/w至2% w/w之活動結合水。