ES2159591T5 - Formulación de liberación controlada - Google Patents
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Abstract
SE PRESENTA UNA PREPARACION DE LIBERACION CONTROLADA PARA ADMINISTRACION ORAL QUE CONTIENE TRAMADOL, O UNA SAL FARMACOLOGICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO, COMO AGENTE ACTIVO.
Description
Formulación de liberación controlada.
5 La presente invención se refiere a una preparación de liberación controlada para administración oral, a procesos para su preparación y a su uso médico. En particular, la invención se refiere a una preparación de liberación controlada que comprende tramadol o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
El tramadol, el cual tiene el nombre químico ( )-trans-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclohexanol, es un analgésico opiáceo activo oralmente. Las preparaciones de liberación convencional en forma de cápsulas, gotas y
10 supositorios conteniendo tramadol, o más concretamente su sal de clorhidrato, han estado disponibles comercialmente durante muchos años para su uso en el tratamiento de dolor moderado a severo; tales preparaciones, sin embargo, no proporcionan una liberación controlada del tramadol. Además, a pesar del uso del tramadol desde hace mucho tiempo, no se han descrito en la bibliografía, ni siquiera anteriormente, preparaciones de liberación controlada, para administración oral, conteniendo tramadol como principio activo.
15 EP 147.780 se refiere a una liberación de fármacos, y menciona el tramadol.
Es un objeto de la presente invención proporcionar una preparación oral de tramadol de liberación controlada, apropiada para su administración cada veinticuatro horas para el tratamiento del dolor.
20 Por lo tanto, la presente invención proporciona una preparación de liberación controlada que comprende clorhidrato de tramadol (HCl), para su administración oral.
Una preparación de liberación controlada según la presente invención es una que logra la liberación lenta de
25 tramadol HCl durante un periodo de tiempo prolongado, de ese modo prolongando la duración de la acción del fármaco sobre esa lograda mediante liberación convencional. Tal preparación mantiene una concentración de fármaco en sangre, dentro del intervalo terapéutico, durante 24 horas.
De este modo, según la invención, se proporciona una preparación oral de liberación controlada de tramadol HCl, 30 eficaz para el tratamiento de dolor moderado a severo, durante 24 horas, en donde:
la preparación oral de liberación controlada consta de tramadol (HCl), en una matriz de liberación controlada en forma de multipartículas, incluyendo la matriz tramadol HCl y aceite vegetal hidrogenado teniendo un punto de fusión de 35º a 140ºC, donde dichas multipartículas se mezclan con excipientes de compresión y se comprimen en un
35 comprimido y en donde la preparación de liberación controlada proporciona una velocidad de liberación in vitro de la reivindicación 1
Los presentes inventores han descubierto que, la administración una vez al día, la velocidad de liberación in vitro corresponde a la siguiente proporción en % de tramadol liberado:
- TABLA 1
- TIEMPO (H)
- % LIBERADO
- 1
- 10-30
- 2
- 17-37
- 4
- 27-47
- 8
- 40-60
- 12
- 49-69
- 16
- 57-77
Una formulación según la invención, apropiada para administrar una vez al día, puede tener un tmax de 3 a 6 horas, 45 preferentemente 4 a 5 horas, y un valor W50 en el intervalo de 10 a 33 horas.
El parámetro W50 define la amplitud del perfil en plasma al 50% de la Cmax, esto es, la duración durante la cual las concentraciones en plasma son iguales o mayores del 50% de la concentración máxima. El parámetro se determina por interpolación lineal de los datos observados, y representa la diferencia en tiempo entre el primer (o único) cruzamiento de la pendiente ascendente y el último (o único) cruzamiento de la pendiente descendente en el perfil en plasma.
Las velocidades de liberación in vitro aquí son, excepto donde se especifique lo contrario, aquellas obtenidas por
medición utilizando el Método Paddle Ph. Eur. a 100 rpm en 900 ml de ácido clorhídrico 0’1N, a 37ºC, y utilizando
detección por UV a 270 nm.
La preparación de liberación controlada según la invención contiene, preferentemente, una cantidad analgésicamente eficaz de tramadol HCl, convenientemente en el intervalo de 50 a 400 mg, especialmente 100, 200, 300 ó 400 mg de clorhidrato de tramadol por unidad de dosificación.
La preparación de liberación controlada según la invención se presenta como comprimidos.
El principio activo en la preparación según la invención será incorporado apropiadamente en una matriz de liberación controlada como se define en la reivindicación 1. Esta matriz que proporcione tramadol con liberación controlada durante un periodo de 24 horas y proporcione velocidades de disolución in vitro y velocidades de absorción in vivo de tramadol dentro de los intervalos especificados anteriormente.
Los materiales para su inclusión en una matriz de liberación controlada son aceites vegetales hidrogenados teniendo un punto de fusión entre 35 a 140ºC.
Una forma de dosis unitaria preferida según la invención comprende un comprimido hecho de partículas de liberación controlada en forma de multipartículas matriz que consiste en el principio activo y aceites vegetales hidrogenados teniendo un punto de fusión entre 35 a 140ºC. En concreto, las partículas de liberación controlada son preparadas, preferentemente, mediante un proceso que comprende el hacer una mezcla de principio activo seco y aceites vegetales hidrogenados teniendo un punto de fusión entre 35 a 140ºC. , seguido por trabajar mecánicamente la mezcla en un mezclador de alta velocidad, con una potencia energética suficiente para fundir o ablandar, aceites vegetales hidrogenados teniendo un punto de fusión entre 35 a 140ºC. por lo que se forman partículas con el principio activo. Las partículas resultantes, después de enfriar, son tamizadas convenientemente para dar partículas teniendo una distribución
granulométrica de 0’1 a 3’0 mm, preferentemente 0’25 a 2’0 mm. Abajo se describe un ejemplo según la invención, el
cual es apropiado para la producción comercial de unidades de dosificación.
Utilizando tal técnica de procesamiento se ha descubierto que, para lograr más fácilmente las características deseadas de liberación (in vivo e in vitro, como se discutió antes) la composición a procesar debería incluir dos ingredientes esenciales, a saber:
- (a)
- tramadol HCl; y
- (b)
- aceites vegetales hidrogenados teniendo un punto de fusión entre 35 a 140ºC.
Hemos descubierto que la cantidad total de tramadol HCl, en la composición puede variar dentro de amplios límites, por ejemplo desde el 10 al 90% en peso del mismo.
Otro proceso preferido para la fabricación de una formulación según la invención comprende:
- (a)
- trabajar mecánicamente, en un mezclador de alta velocidad, una mezcla de tramadol HCl, en forma de partículas, y una partículas, aceites vegetales hidrogenados teniendo un punto de fusión entre 35 a 140ºC a una velocidad y potencia energética que permita que el aceites vegetales hidrogenados teniendo un punto de fusión entre 35 a 140ºC. se fundan o ablanden, por lo que se formen aglomerados.
- (b)
- romper los aglomerados más grandes para dar granos de liberación controlada; y
- (c)
- continuar trabajando mecánicamente con, opcionalmente, una adición complementaria, de bajo porcentaje, de aceites vegetales hidrogenados teniendo un punto de fusión entre 35 a 140ºC.
- (d)
- repetir, opcionalmente, las etapas (c) y, posiblemente, (b) una o más veces.
Este proceso es capaz de dar un alto rendimiento (por encima del 80%) de partículas en una distribución granulométrica deseada, con una deseada uniformidad de velocidad de liberación de tramadol o sal del mismo.
Se pueden tamizar las partículas resultantes para eliminar cualquier material sobre o infragranulado, luego formadas en comprimidos por compresión.
En este método según la invención, preferentemente se añade todo el tramadol HCl, en la etapa (a) junto con una mayor porción del aceites vegetales hidrogenados teniendo un punto de fusión entre 35 a 140ºC.
Preferentemente, la cantidad aceites vegetales hidrogenados teniendo un punto de fusión entre 35 a 140ºC añadida en la etapa (a) está entre el 10% y el 90% p/p de la cantidad total de ingredientes añadidos en la operación completa de fabricación, más preferentemente entre el 20% y el 70% p/p.
La etapa (a) del proceso se puede llevar a cabo en mezcladores convencionales de alta velocidad con interior de acero inoxidable estándar, por ejemplo, un mezclador Collette Vactron 75 o equivalente. La mezcla se procesa hasta que se alcance una temperatura en el lecho de unos 40ºC o superior, y la mezcla resultante adquiera una textura granular cohesiva, con tamaños de partícula oscilando de 1-3 mm hasta polvo fino en el caso de material original no agregado. Tal material, en el caso de las formas de realización descritas abajo, tiene la apariencia de aglomerados que, al enfriar por debajo de 40ºC, tienen integridad estructural y resistencia al presionar entre los dedos. En este estado, los aglomerados son de tamaño, forma y apariencia irregulares.
Preferentemente se deja que los aglomerados se enfríen. La temperatura a la cual enfría no es crítica, y se puede utilizar, convenientemente, una temperatura en el intervalo de temperatura ambiente hasta 37ºC. Los aglomerados se rompen mediante cualquier medio apropiado, el cual triturará los aglomerados demasiado grandes y producirá una mezcla de polvo y pequeñas partículas, preferentemente con un tamaño por debajo de 2 mm. Se prefiere actualmente llevar a cabo la clasificación utilizando un granulador Jackson Crockatt empleando una malla de tamaño apropiado, o un Comil con un tamiz de tamaño apropiado. Hemos descubierto que, si se emplea un tamaño de malla demasiado pequeño en el aparato mencionado anteriormente, la fusión de los aglomerados bajo la acción del batidor o rotor de paletas atascará la malla e impedirá la productividad adicional de la mezcla, reduciéndose así el rendimiento. Se ha encontrado adecuada un tamaño de malla de 12.
El material clasificado se devuelve al mezclador de alta velocidad y se continua el procesamiento. Se cree que esto conduce a la aglutinación de las partículas finas en partículas de distribución granulométrica uniforme.
En una forma preferida del método de la invención, se continúa el procesamiento de los materiales clasificados hasta que los aceites vegetales hidrogenados teniendo un punto de fusión entre 35 a 140ºC empiecen a ablandar/fundir y, opcionalmente, luego se añade aceites vegetales hidrogenados teniendo un punto de fusión entre 35 a 140ºC.adicional.
Se continúa mezclando hasta que la mezcla se ha transformado en partículas de la deseada distribución granulométrica predeterminada.
Para asegurar una potencia energética uniforme en los ingredientes en el mezclador de alta velocidad, se prefiere suministrar al menos parte de la energía mediante energía de microondas.
La energía también puede ser distribuida mediante otros medios tales como por una camisa calefactora o vía el rotor de paletas y las cuchillas del rotor del mezclador.
Después de que se hayan formado las partículas, se enfrían o se deja que se enfríen, y después se pueden tamizar para eliminar cualquier material sobre o infragranulado.
Las partículas resultantes se pueden utilizar para preparar unidades de dosificación según la invención, en forma de comprimidos en las maneras conocidas per se.
También hemos descubierto que las partículas conteniendo tramadol HCl, producidas mediante un proceso de fusión como se describió en la solicitud PCT/SE93/00225 y en el proceso descrito y reivindicado en nuestra anterior solicitud UK no publicada Nº 9324045.5, registrada el 23 de Noviembre de 1993, así como el proceso descrito aquí, son particularmente útiles para su procesamiento en forma de comprimidos.
Hemos descubierto que la selección adecuada de los materiales utilizados para formar las partículas y en la compresión, y en las proporciones en las cuales se utilizan, permite un grado de control significativo en la disolución y velocidades de liberación finales del tramadol, o sal del mismo, a partir de los comprimidos formados.
Para hacer un comprimido según la invención, se mezclarán las partículas, preparadas como se describió antes, con excipientes de compresión, por ejemplo, uno o más de los excipientes estándar tales como diluyentes, lubricantes, agentes de aglutinación, ayudantes del flujo, agentes desintegrantes, agentes tensoactivos o materiales polímeros hidrosolubles.
Diluyentes apropiados son, por ejemplo, la celulosa microcristalina, lactosa y fosfato dicálcico.
Lubricantes apropiados son, por ejemplo, estearato magnésico y estearilfumarato sódico. Agentes de aglutinación apropiados son, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, polividona y metilcelulosa.
Agentes desintegrantes apropiados son el almidón, almidón glicolato sódico, crospovidona y croscarmelosa sódica.
Agentes tensoactivos apropiados son el Poloxamer 180
, polisorbato 80 y laurilsulfato sódico. Ayudantes del flujo apropiados son el talco y la sílice anhidra coloidal.
Polímeros hidrosolubles apropiados son los PEG con pesos moleculares en el intervalo de 1.000 a 6.000.
5 Para producir comprimidos según la invención, las partículas producidas según la invención pueden ser mezcladas con el(s) excipiente(s) deseado(s). si hubiera alguno, utilizando procedimientos convencionales, por ejemplo, utilizando un mezclador bicono o de cubo, y la mezcla resultante comprimida según un procedimiento convencional de compresión utilizando una matriz de compresión de tamaño apropiado. Los comprimidos se pueden fabricar
10 utilizando máquinas de comprimir convencionales, y en las formas de realización descritas abajo producimos en una máquina Manesty F3 de punzón único o en una máquina de comprimir rotativa Kilian RLE15.
Generalmente hablando hemos descubierto que, incluso con tal agente activo muy hidrosoluble como el tramadol HCl , los comprimidos formados por compresión, según métodos estándar, dan velocidades de liberación del 15 principio activo muy bajas, por ejemplo, correspondiendo a la liberación por encima de un periodo mayor de 24 horas, mejor dicho, de 36. Hemos descubierto que se puede ajustar el perfil de liberación de varias maneras. Por ejemplo, una mayor carga del fármaco estará asociada con velocidades de liberación aumentadas; el empleo de agente tensoactivo en la formulación de compresión también estarán asociadas con una mayor velocidad de liberación del principio activo. Controlando las cantidades relativas de estos ingredientes, es posible ajustar el perfil
20 de liberación del tramadol o sal del mismo.
Para que la invención pueda ser bien entendida, se dan los siguientes ejemplos, únicamente a modo de ilustración. Los Ejemplos 1 a 3 son Ejemplos y se refieren a preparaciones de acuerdo con la PE 1468679B1. Estos ejemplos no están cubiertos por las reivindicaciones
25 Ejemplo 1 Se prepararon comprimidos teniendo la formulación siguiente:
- mg/comprimido
- Clorhidrato de tramadol Lactosa Ph. Eur. Etilcelulosa (Surelease 25% en sólidos) Agua purificada Ph. Eur. Alcohol cetoestearílico Ph.Eur. (cera Dehydag 0) Estearato magnésico Ph. Eur. Talco purificado Ph. Eur.
- 100 68’0 15 13’3* 42’00 2’00 3’00 230’00
- * eliminada durante el proceso
Se granularon el clorhidrato de tramadol (100 mg) y la lactosa (68 mg), se transfirieron a un granulador de lecho
30 fluido y se pulverizaron con etilcelulosa (15 mg) y agua. Luego se secaron los gránulos a 60ºC y se pasaron a través de un tamiz de 1 mm. A los gránulos calentados conteniendo tramadol se añadió alcohol cetoestearílico fundido (42 mg) y el conjunto fue mezclado a fondo. Se dejó que los gránulos se enfriaran y se tamizaron a través de un tamiz de 1’6 mm. Se añadieron talco purificado y estearato magnésico y se mezclaron con los gránulos. Después se comprimieron los
35 gránulos. Los comprimidos se recubrieron con un recubrimiento de película teniendo la formulación dada abajo.
- mg/comprimido
- Hidroxipropilmetilcelulosa Ph. Eur. 15 cps. (Methocel E15) Hidroxipropilmetilcelulosa Ph. Eur. 5 cps. (Methocel E5) Opaspray M-1-7111B (33% en sólidos) Polietilenglicol 400 USNF Talco purificado Ph. Eur. Agua purificada Ph. Eur.
- 0’770 3’87 2’57 0’520 0’270 55’52*
- * eliminada durante el proceso
Se prepararon comprimidos teniendo la formulación siguiente:
- mg/comprimido
- Clorhidrato de tramadol Lactosa Ph. Eur. Etilcelulosa USNF(Ethocel 45 CP) Alcohol cetoestearílico Ph. Eur.(cera Dehydag 0) Estearato magnésico Ph. Eur. Talco purificado Ph. Eur.
- 100’0 58’0 15’0 52’00 2’00 3’00
5 Se granuló una mezcla de clorhidrato de tramadol (100 mg), lactosa (58 mg) y etilcelulosa (15 mg), añadiendo mientras alcohol cetoestearílico (52 mg) fundido, y el conjunto se mezcló a fondo. Se dejó que los gránulos se enfriaran y se tamizaron a través de un tamiz de 1’6 mm. Se añadieron talco purificado y estearato magnésico, y se mezclaron con los gránulos. Luego se comprimieron los gránulos, los cuales fueron recubiertos con un recubrimiento de película teniendo la formulación dada en el Ejemplo 1.
10 Ejemplo 3 Se fabricaron comprimidos recubiertos de película siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 2, y teniendo la formulación siguiente:
- mg/comprimido
- Clorhidrato de tramadol Lactosa Ph. Eur. Hidroxietilcelulosa Ph. Eur. Alcohol cetoestearílico Ph. Eur. Estearato magnésico Ph. Eur. Talco purificado Ph. Eur.
- 100’00 70’50 12’50 42’00 2’00 3’00
15 Se dirigieron estudios de disolución in vitro en comprimidos preparados como se describió antes. Se dan los resultados en la Tabla 1.
- TABLA 1
- % EN PESO DE TRAMADOL LIBERADO
- Tiempo (h)
- Ejemplo 1 Ejemplo 2* Ejemplo 3
- 1
- 39 35 43
- 2
- 52 47 60
- 4
- 67 62 84
- 8
- 82 78 97
- 12
- 90 86 -
* medido en el núcleo del comprimido
20 En una prueba implicando a 12 voluntarios sanos, se encontró que los niveles de tramadol en suero siguientes a la administración de un comprimido según el Ejemplo 2, eran como se ilustró en la Figura 1.
Se prepararon partículas, teniendo las formulaciones dadas en la Tabla II abajo, mediante las etapas de:
i.Poner los ingredientes (a) y (c) (peso total del lote: 0’7 kg) en la cuba de un Mezclador Collette Gral (o equivalente)
de 10 litros de capacidad equipado con cuchillas mezcladoras y granuladoras de velocidad variable;
5 ii.Mezclar los ingredientes a unas 150-1.000 rpm, aplicando mientras calor hasta que el contenido de la cuba se aglomere.
iii.Clasificar el material aglomerado mediante el paso a través de un Comil y/o Jackson Crockatt para obtener granos de 10 liberación controlada.
iv.Calentar y mezclar el material clasificado en la cuba de un Collette Gral de 10 litros, hasta que se formen multipartículas uniformes de la distribución granulométrica predeterminada deseada, con un rendimiento mayor del 80%. Esto tarda aproximadamente 5 minutos.
15 v.Descargar las multipartículas del mezclador y tamizarlas para separar las multipartículas recogidas entre los
tamices de 0’5 y 2 mm de abertura.
- TABLA II
- Ejemplo
- 4 5
- (a) Tramadol ClH (% en peso)
- 50 75
- (b) Aceite vegetal Hidrogenado (% en peso)
- 50 25
20 Se mezclaron muestras de las partículas del Ejemplo 4 con estearato magnésico y talco purificado, utilizando un mezclador bicono o de cubo. Después se comprimió la mezcla utilizando herramienta en forma de cápsula de (1) 14
x 6 mm, (2) 16 x 7 mm o (3) 18’6 x 7’5 mm, en una máquina de comprimir Manesty F3 de punzón único, para dar
comprimidos arrojando 200, 300 y 400 mg de ClH de tramadol. Los ingredientes por dosis unitaria equivalían a lo siguiente: 25
- TABLA III
- COMPRIMIDO INGREDIENTE
- MG/COMPRIMIDO
- 1
- 2 3
- Tramadol ClH
- 200 300 400
- Aceite vegetal hidrogenado
- 200 300 400
- Subtotal
- 400 600 800
- Talco purificado
- 12’63 18’95 25’26
- Estearato magnésico
- 8’42 12’63 16’84
Se evaluaron los comprimidos mediante la disolución utilizando el Método Paddle Ph. Eur. a 100 rpm, ClH 0’1N.
Para evaluar las partículas no comprimidas, se reemplazó el Paddle Ph. Eur. por un Basket Ph. Eur modificado. Se muestran los resultados en la Tabla IV abajo;
- TABLA IV
- HORAS DESPUÉS DEL INICIO DEL ENSAYO
- Partículas Comprimido 1 Comprimido 2 Comprimido 3
- % DE TRAMADOL ClH LIBERADO
- 1
- 54 16 15 15
- 2
- 68 23 20 21
- 3
- 76 28 25 25
- 4
- 82 32 28 28
- 6
- 89 40 35 35
- 8
- 93 46 41 40
- 10
- 96 50 45 45
- 12
- 98 55 49 49
- 16
- 100 63 57 56
- 20
- NR 70 63 NR
Estos resultados confirman la eficacia de la compresión al reducir la velocidad de liberación.
Después se comprimieron muestras de las partículas del Ejemplo 5, utilizando un procedimiento similar al del Ejemplo 3, y los ingredientes por unidad de dosificación ascendieron a:
- TABLA V
- COMPRIMIDO INGREDIENTE
- MG/COMPRIMIDO
- 4
- 5 6
- Tramadol ClH
- 200 300 400
- Aceite vegetal hidrogenado
- 66’7 100 133
- Subtotal
- 266’7 400 533
- Talco purificado
- 7’63 11’44 15’25
- Estearato magnésico
- 5’16 7’63 10’17
Los comprimidos y muestras de multipartículas no comprimidas (cada muestra conteniendo 400 mg de clorhidrato de tramadol) fueron evaluadas por el método de disolución también descrito antes. Se muestran los resultados en la 10 Tabla VI abajo;
- TABLA VI
- HORAS DESPUÉS DEL INICIO DEL ENSAYO
- Partículas Comprimido 4 Comprimido 5 Comprimido 6
- % DE TRAMADOL ClH LIBERADO
- 1
- 77 43 40 42
- 2
- 92 64 55 56
- 3
- 98 75 65 66
- 4
- 100 83 72 73
- 6
- 102 94 83 84
- 8
- 102 100 91 91
- 10
- 102 NR 96 97
Estos resultados demuestran que, aumentando la carga del clorhidrato de tramadol muy hidrosoluble (75% p/p en este ejemplo comparado con el 50% p/p en el Ejemplo 6), se puede lograr una velocidad de liberación del principio activo significativamente más rápida.
Se repitió el Ejemplo 4, pero con la siguiente formulación:
Tramadol ClH
200 mg/comprimido
Aceite vegetal hidrogenado
163’0 mg/comprimido
Las multipartículas resultantes fueron mezcladas, como se describió en el Ejemplo 6, con lo siguiente:
Talco purificado
11’5 mg/comprimido
Estearato magnésico
7’66 mg/comprimido
Luego se comprimió la mezcla como se describió en el Ejemplo 6, pero utilizando punzones plano/plano en forma de 10 cápsula cóncava normal de 15 mm x 6’5 mm.
Después, los comprimidos resultantes fueron evaluados por el método de disolución descrito antes. Se muestran los resultados en la Tabla V.
- HORAS DESPUÉS DEL INICO DEL ENSAYO
- % DE TRAMADOL ClH LIBERADO
- 1
- 20
- 2
- 27
- 3
- 32
- 4
- 37
- 6
- 44
- 8
- 50
- 10
- 55
- 12
- 60
- 16
- 67
- 20
- 73
- 24
- 77
En una prueba implicando a cinco voluntarios macho sanos, se muestran en la Figura 2 los perfiles en plasma resultantes de administraciones de dosis única del comprimido anterior, en comparación con la administración de una preparación comercial de Tramadol gotas 100 mg.
Claims (1)
- REIVINDICACIONES1.Una preparación oral de liberación controlada de clorhidrato de tramadol eficaz para el tratamiento de dolor moderado a severo, durante 24 horas donde:5 la preparación oral de liberación controlada comprende clorhidrato de tramadol, en una matriz de liberación controlada en forma de multipartículas, la matriz consiste en clorhidrato de tramadol y aceite vegetal hidrogenado teniendo un punto de fusión de 35º a 140ºC, donde dichas multipartículas se mezclan con excipientes de compresión y se comprimen en un comprimido y donde la velocidad de liberación in vitro de clorhidrato de tramadol , cuando se10 mide utilizando el Método Paddle Ph. Eur. a 100 rpm en 900 ml de ácido clorhídrico 0’1N, a 37ºC, y utilizando detección por UV a 270 nm, es
- Tiempo (h)
- % liberado
- 1
- 10-30
- 2
- 17-37
- 4
- 27-47
- 8
- 40-60
- 12
- 49-69
- 16
- 57-77
Concentración en plasma (ng/ml)
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