PT1527775E - FORMULAÆO DE LIBERTAÆO CONTROLADA QUE CONTéM TRAMADOL - Google Patents

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Derek Allan Prater
Kevin John Smith
Horst Winkler
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Description

ΕΡ 1 527 775/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Formulação de libertação controlada que contém tramadol" A presente invenção refere-se à utilização de tramadol no fabrico de uma preparação de libertação controlada para administração oral de dose diária única, de acordo com a presente reivindicação 1. 0 tramadol, que tem o nome químico (±)-trans-2-[(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)ciclo-hexanol, é um analgésico opióide oralmente activo. As preparações de libertação convencional na forma de cápsulas, gotas e supositórios que contêm tramadol, ou mais particularmente o seu sal cloridrato, estão disponíveis comercialmente há muitos anos para utilização no tratamento da dor moderada a severa. No entanto, essas preparações não proporcionam uma libertação controlada do tramadol. Além disso, apesar da utilização desde há já muito tempo do tramadol, não foram ainda descritas na literatura preparações de libertação controlada para administração oral que contêm tramadol como ingrediente activo.
Constitui um objecto da presente invenção proporcionar uma preparação oral de libertação controlada de tramadol, adequada para a administração a intervalos de pelo menos doze horas (por exemplo, com um intervalo de até vinte e quatro horas), para o tratamento da dor. A presente invenção proporciona assim uma preparação de libertação controlada que compreende tramadol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para administração oral.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis de tramadol adequados para utilização de acordo com a presente invenção são aqueles que são conhecidos convencionalmente na arte, tais como os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis. 0 sal cloridrato é particularmente preferido.
Uma preparação de libertação controlada de acordo com a presente invenção é uma que proporciona uma libertação lenta de um fármaco ao longo de um período de tempo prolongado, 2
ΕΡ 1 527 775/PT prolongando assim a duração da acção do fármaco em relação à proporcionada pela administração convencional. Essa preparação preferivelmente mantém uma concentração de fármaco no sangue dentro do intervalo terapêutico durante 12 horas ou mais.
Os presentes inventores verificaram que, para permitir uma libertação controlada de tramadol durante um período de pelo menos doze horas após administração oral, a velocidade de libertação in vitro corresponde preferivelmente à seguinte % de tramadol libertada: TABELA 1 Tempo (H) % Libertada 1 0-50 2 0-75 4 3-95 8 10-100 12 20-100 16 30-100 24 50-100 36 O 00 Λ
Outra preparação preferida especialmente adequada para uma dosagem bi-diária apresenta uma velocidade de libertação in vitro que corresponde à seguinte % de tramadol libertada: TABELA 2 Tempo (H) % Libertada 1 20-50 2 40-75 4 60-95 8 80-100 12 90-100
Ainda outra preparação preferida particularmente adequada para um doseamento diário único apresenta uma velocidade de libertação in vitro que corresponde à seguinte % de tramadol libertada: 3 ΕΡ 1 527 775/ΡΤ TABELA 3 Tempo (H) % Libertada 1 0-50 2 0-75 4 10-95 8 35-100 12 55-100 16 70-100 24 O Λ
Ainda outra preparação preferida de acordo com a invenção e particularmente adequada para um doseamento diário único, apresenta uma velocidade de libertação in vitro que corresponde à seguinte % de tramadol libertada: TABELA 4 Tempo (H) % Libertada 1 0-30 2 0-40 4 3-55 8 10-65 12 20-75 16 30-88 24 50-100 36 > 80
Mais preferivelmente, uma preparação para dosagem diária única apresenta uma velocidade de libertação in vitro substancialmente como segue: TABELA 5 Tempo (H) % Tramadol libertada 1 10-30 2 17-37 4 27-47 8 40-60 12 49-69 16 57-77 4 ΕΡ 1 527 775/ΡΤ
Outra velocidade preferida de dissolução in vitro após libertação da preparação de libertação controlada para administração duas vezes por dia, de acordo com a invenção, situa-se entre 5 e 50% (em peso) de tramadol libertado ao fim de 1 hora, entre 10 e 75% (em peso) de tramadol libertado ao fim de 2 horas, entre 20 e 95% (em peso) de tramadol libertado ao fim de 4 horas, entre 40 e 100% (em peso) de tramadol libertado ao fim de 8 horas, mais do que 50% (em peso) de tramadol libertado ao fim de 12 horas, mais do que 70% (em peso) libertado ao fim de 18 horas e mais do que 80% (em peso) de tramadol libertado ao fim de 24 horas.
Além disso, é preferido no caso de uma preparação de libertação controlada para administração duas vezes por dia que ao fim de 8 horas após a administração oral, entre 70 e 95% (em peso) do tramadol esteja absorvido in vivo, entre 77 e 97% (em peso) do tramadol esteja absorvido ao fim de 10 horas e entre 80 e 100% (em peso) do tramadol esteja absorvido ao fim de 12 horas.
Uma formulação de acordo com a invenção, adequada para o doseamento duas vezes por dia, pode ter um tmax de 1,5 a 8 horas, preferivelmente, 2 a 7 horas e um valor W50 no intervalo de 7 a 16 horas.
Uma formulação de acordo com a invenção, adequada para um doseamento uma vez por dia, pode ter um tmax no intervalo de 3 a 6 horas, preferivelmente 4 a 5 horas e um valor W5o no intervalo de 10 a 33 horas. O parâmetro W5o define a largura do perfil no plasma a 50% de Cmax, i.e., o intervalo de tempo em que as concentrações no plasma são iguais ou superiores a 50% da concentração de pico. O parâmetro é determinado por interpolação linear dos resultados observados e representa a diferença de tempo entre o ponto a meia altura do primeiro (ou único) declive positivo e o último (ou único) declive negativo no perfil de plasma.
As velocidades de libertação in vitro aqui mencionadas são, excepto quando especificado em contrário, as obtidas por medição utilizando o Método de Pá da Ph. Eur. a 100 rpm em 5 ΕΡ 1 527 775/ΡΤ 900 ml de ácido clorídrico 0,1 N a 37°C, utilizando detecção no UV a 270 nm. A preparação de libertação controlada de acordo com a invenção contém preferivelmente uma quantidade eficaz em termos analgésicos de tramadol, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, convenientemente no intervalo de 50 a 800 mg, especialmente 100, 200, 300, 400 a 600 mg (calculado como cloridrato de tramadol) por unidade de dosagem. A preparação de libertação controlada de acordo com a invenção pode ser apresentada, por exemplo, na forma de grânulos, esferóides, peletes, multipartículas, cápsulas, comprimidos, saquetas, suspensões de libertação controlada ou sob qualquer outra forma de dosagem adequada que incorpore esses grânulos, esferóides, peletes ou multipartículas. O ingrediente activo na preparação de acordo com a invenção pode adequadamente ser incorporado numa matriz. Esta pode ser qualquer matriz que proporcione a libertação controlada do tramadol durante um período de pelo menos doze horas e, preferivelmente, que proporcione velocidades de dissolução in vitro e velocidades de absorção in vivo de tramadol dentro dos intervalos especificados acima. Preferivelmente, a matriz é uma matriz de libertação controlada. Em alternativa, podem ser utilizadas matrizes de libertação normal que possuam um revestimento que proporcione a libertação controlada do ingrediente activo.
Materiais adequados para inclusão numa matriz de libertação controlada incluem (a) Polímeros hidrófilos ou hidrófobos, tais como gomas, éteres de celulose, resinas acrílicas e materiais derivados de proteína. Destes polímeros, são preferidos os éteres de celulose, em especial as alquilceluloses. A preparação pode conter convenientemente entre 1% e 80% (em peso) de um ou mais polímeros hidrófilos ou hidrófobos. (b) Hidrocarbonetos digestíveis, de cadeia longa (Cs-Cso, especialmente Ci2-C40) , substituídos ou não substituídos, 6 ΕΡ 1 527 775/ΡΤ tais como ácidos gordos, álcoois gordos, ésteres glicerilicos de ácidos gordos, óleos minerais e vegetais e ceras. São preferidos hidrocarbonetos tendo um ponto de fusão entre 25 e 90°C. Destes materiais de hidrocarboneto de cadeia longa, são preferidos os álcoois gordos (alifáticos) . A preparação pode convenientemente conter até 60% (em peso) de pelo menos um hidrocarboneto digerível de cadeia longa. (c) Polialquilenoglicóis. A preparação pode adequadamente conter até 60% (em peso) de um ou mais polialquilenoglicóis .
Uma matriz de libertação controlada particularmente adequada compreende uma ou mais alquilceluloses e um ou mais álcoois alifáticos C12-C36. A alquilcelulose é preferivelmente alquilcelulose C1-C6, especialmente etilcelulose. A preparação de libertação controlada de acordo com a invenção contém preferivelmente de 1 a 20% (em peso), especialmente de 2 a 15% (em peso) de uma ou mais alquilceluloses. 0 álcool alifático pode ser convenientemente álcool laurílico, álcool miristílico ou álcool estearílico mas é preferivelmente álcool cetílico ou, mais preferivelmente, álcool cetoestearílico. A preparação de libertação controlada contém adequadamente de 5 a 30% (em peso) de álcool alifático, especialmente de 10 a 25% (em peso) de álcool alifático.
Opcionalmente, a matriz de libertação controlada pode também conter outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis que são convencionais na arte farmacêutica tais como diluentes, lubrificantes, ligantes, auxiliares de granulação, corantes, aromatizantes, tensioactivos, ajustadores de pH, anti-aderentes e deslizantes, por exemplo, sebacato de dibutilo, hidróxido de amónio, ácido oleico e sílica coloidal. A preparação de libertação controlada de acordo com a invenção pode convenientemente ser revestida por filme utilizando qualquer material de revestimento por filme convencional na arte farmacêutica. Preferivelmente, é 7 ΕΡ 1 527 775/ΡΤ utilizado um revestimento por filme aquoso.
Em alternativa, a preparação de libertação controlada de acordo com a invenção pode compreender uma matriz de libertação normal que possua um revestimento de libertação controlada. Preferivelmente, a preparação compreende esferóides revestidos por filme que contêm o ingrediente activo e um agente esferonizante. 0 agente esferonizante pode ser qualquer material farmaceuticamente aceitável adequado que possa ser esferonizado em conjunto com o ingrediente activo para formar esferóides. Um agente de esferonização preferido é a celulose microcristalina. A celulose microcristalina utilizada pode ser, adequadamente, por exemplo, Avicel PH 101 ou Avicel PH 102 (Marcas Comerciais, FMC Corporation).
Opcionalmente, os esferóides podem conter outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis convencionais na arte farmacêutica tais como ligantes, agentes encorpantes e corantes. Os ligantes adequados incluem polímeros solúveis em água, hidroxialquilceluloses solúveis em água tal como hidroxipropilcelulose ou polímeros insolúveis em água (que podem também conferir propriedades de libertação controlada) tais como polímeros ou copolímeros acrílicos, por exemplo etilcelulose. Os agentes encorpantes adequados incluem lactose.
Os esferóides são revestidos com um material que permite a libertação do ingrediente activo a uma velocidade controlada num meio aquoso. Materiais de revestimento de libertação controlada adequados incluem ceras e polímeros insolúveis em água tais como polimetacrilatos (por exemplo polímeros Eudragit, marca registada) ou celuloses insolúveis em água, particularmente etilcelulose. Opcionalmente, podem ser incluídos polímeros solúveis em água tais como polivinilpirrolidona ou celuloses solúveis em água tais como hidroxipropilmetilcelulose ou hidroxipropilcelulose. Em opção, podem ser adicionados outros agentes solúveis em água tais como Polysorbate 80. 8 ΕΡ 1 527 775/ΡΤ
Em alternativa, ο fármaco pode ser revestido em contas inertes tipo confeito e as contas carregadas com fármaco revestidas com um material que permita o controlo da libertação do ingrediente activo no meio aquoso.
De acordo com outro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de uma preparação de libertação controlada de acordo com a presente invenção que compreende a incorporação de tramadol ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável numa matriz de libertação controlada, por exemplo por (a) granulação de uma mistura que compreende tramadol ou um seu sal f armaceuticamente aceitável e uma ou mais alquilceluloses, (b) mistura dos grânulos que contêm alquilcelulose com um ou mais álcoois alifáticos C12-36; e opcionalmente (c) conformação e compressão dos grânulos e revestimento por filme, se desejado; ou (d) granulação de uma mistura que compreende tramadol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, lactose e uma ou mais alquilceluloses com um ou mais álcoois alifáticos C12-36; e, opcionalmente, (e) conformação e compressão dos grânulos e revestimento por filme, se desejado. A preparação de libertação controlada de acordo com a invenção pode também ser preparada na forma de esferóides revestidos por filme por (a) granulação da mistura que compreende tramadol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agente esferonizante; (b) extrusão da mistura granulada para gerar um extrudido; (c) esferonização do extrudido até à formação de esferóides; e (d) revestimento dos esferóides com um revestimento de filme. 9 ΕΡ 1 527 775/ΡΤ
Uma forma preferida de dose unitária de acordo com a invenção compreende uma cápsula cheia com partículas de libertação controlada que compreende essencialmente o ingrediente activo, um veículo ou diluente fusível hidrófobo e opcionalmente um modificador de libertação hidrófilo. Em particular, as partículas de libertação controlada são preparadas preferivelmente por um processo que compreende a formação de uma mistura de ingrediente activo seco e material fusíveis de controlo de libertação, seguida pelo processamento mecânico da mistura num misturador de alta velocidade com um fornecimento de energia suficiente para derreter ou amolecer o material fusível, com o que este forma partículas com o ingrediente activo. As partículas resultantes, após arrefecimento, são adequadamente crivadas para dar partículas que possuem um intervalo de tamanhos de 0,1 a 3,0 mm, preferivelmente 0,25 a 2,0 mm. É descrito abaixo um exemplo de acordo com a invenção que é adequado para a produção comercial de unidades de dosagem.
Quando se utiliza uma tal técnica de processamento, verificou-se que, de modo a conseguir mais depressa obter as desejadas características de libertação (tanto in vivo como in vitro como discutido acima) a composição a ser processada deveria compreender dois ingredientes essenciais, nomeadamente: (a) tramadol ou um seu sal; e (b) portador ou diluente hidrófobo fundível; opcionalmente juntamente com (c) um componente de controlo de libertação que compreende um material fundível solúvel em água ou um material em partículas orgânico ou inorgânico, solúvel ou insolúvel.
Verificou-se que a quantidade total de tramadol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na composição pode variar dentro de amplos limites, por exemplo de 10 a 90% do seu peso. O componente fundível hidrófobo (b) deveria ser um material hidrófobo tal como uma cera ou óleo natural ou sintético, por exemplo óleo vegetal hidrogenado, óleo de 10
ΕΡ 1 527 775/PT rícino hidrogenado, cera microcristalina, cera de abelha, cera de carnaúba ou monoestearato de glicerilo, e possui adequadamente um ponto de fusão de 35 a 140°C, de preferência 45 a 110°C. 0 componente modificador de libertação (c), quando é um material fundível solúvel em água, é convenientemente um polietilenoglicol e, quando é um material em partículas, é convenientemente um material farmaceuticamente aceitável tal como fosfato dicálcico ou lactose.
Outro processo preferido para o fabrico de uma formulação de acordo com a invenção compreende (a) processamento mecânico num misturador de alta velocidade de uma mistura de tramadol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em forma particulada e um portador ou diluente fundível hidrófobo em forma particulada, possuindo um ponto de fusão de 35 a 140°C, e opcionalmente um componente de controlo da libertação que compreende um material fundível solúvel em água ou um material orgânico ou inorgânico solúvel ou insolúvel em forma particulada, a uma velocidade e fornecimento de energia que permita que o portador ou diluente funda ou amoleça, formando assim aglomerados; (b) quebra dos maiores aglomerados, para originar sementes de libertação controlada; e (c) processamento mecânico continuado com a adição opcional de uma baixa percentagem do portador ou diluente; (d) repetição opcional dos passos (c) e possivelmente (b) uma ou mais vezes.
Este processo é capaz de proporcionar um elevado rendimento (superior a 80%) de partículas numa gama de tamanhos desejada, com a desejada uniformidade de velocidade de libertação de tramadol ou de um seu sal.
As partículas resultante podem ser peneiradas para eliminar qualquer material sub- ou sobre-dimensionado e depois conformadas nas desejadas unidades de dosagem através 11 ΕΡ 1 527 775/ΡΤ de, por exemplo, encapsulação em cápsulas de gelatina dura contendo a dose requerida de substância activa ou por meio de compressão em comprimidos.
Neste processo de acordo com a invenção, preferivelmente todo o tramadol ou um seu sal é adicionado no passo (a) juntamente com uma porção maioritária do material de controlo de libertação fundível hidrófobo utilizado. Preferivelmente, a quantidade do material de controlo de libertação fundível adicionado no passo (a) está entre 10% e 90% p/p da quantidade total de ingredientes adicionada em toda a operação de fabrico, mais preferivelmente entre 20% e 70% p/p. A etapa (a) do processo pode ser realizada em misturadores convencionais de elevada velocidade com um interior em aço inoxidável Standard, e.g. um misturador Collette Vactron 75 ou equivalente. A mistura é processada até ser atingida uma temperatura de leito acima de 40°C e a mistura resultante adquirir uma textura granular coesiva, com tamanhos de partícula variando de cerca de 1-3 mm até um pó fino no caso de material original não agregado. Um tal material, no caso das concretizações descritas em seguida, possui a aparência de aglomerados que sob arrefecimento abaixo de 40°C possuem integridade estrutural e resistência ao esmagamento entre os dedos. Nesta etapa, os aglomerados são de tamanho, forma e aparência irregulares.
Os aglomerados são preferivelmente deixados arrefecer. A temperatura a que arrefecem não é crítica e pode ser utilizada convenientemente uma temperatura na gama de entre a temperatura ambiente e 37°C.
Os aglomerados são fragmentados por quaisquer meios adequados, que irão triturar os aglomerados sobre-dimensionados e produzir uma mistura de pó e pequenas partículas, preferivelmente com um diâmetro inferior a 2 mm. É correntemente preferido realizar a classificação utilizando um granulador Jackson Crockatt com um peneiro de dimensão adequada, ou um Comil com um peneiro de dimensão apropriada. Verificou-se que se é utilizado uma dimensão de malha demasiado pequena nos aparelhos anteriormente mencionados, os aglomerados se fundem sob a acção do batimento ou o propulsor 12 ΕΡ 1 527 775/ΡΤ irá colmatar a malha e impedir a posterior passagem da mistura, reduzindo assim o rendimento. Foi considerado adequado uma dimensão de malha de 12. 0 material classificado é retornado para o misturador de elevada velocidade e continuado o processamento. Acredita-se que isto conduz à cementação das partículas mais finas em partículas de gama de tamanho uniforme.
Numa forma preferida do processo da invenção, o processamento dos materiais classificados é continuado, até os materiais fundíveis hidrófobos utilizados começarem a amolecer/fundir e opcionalmente é depois adicionado mais material fundível hidrófobo. A mistura é continuada até a mistura se ter transformado em partículas da desejada gama de tamanhos pré-determinada.
Para assegurar uma entrada de energia uniforme nos ingredientes no misturador de velocidade elevada, é preferido fornecer pelo menos parte da energia por meio de energia de microondas. A energia pode também ser entregue por outros meios, tais como uma camisa de aquecimento ou via propulsor do misturador e lâminas de corte.
Depois das partículas terem sido formadas, são arrefecidas ou deixam-se arrefecer, e podem depois ser peneiradas para remover qualquer material sobre- ou sub-dimensionado.
As partículas resultantes podem ser utilizadas para preparar unidades de dosagem de acordo com a invenção na forma de, por exemplo, comprimidos ou cápsulas de maneiras conhecidas per se. A Requerente verificou também que as partículas que contêm tramadol ou um seu sal, produzidas por um processamento em fusão tal como descrito no pedido PCT/SE93/00225 e o processo descrito e reivindicado no pedido não publicado da Requerente UK N° 9324045.5 apresentado em 23 de Novembro de 1993, assim como o processo aqui descrito, são 13 ΕΡ 1 527 775/ΡΤ particularmente úteis para processamento na forma de comprimidos. A Requerente verificou que por selecção adequada dos materiais utilizados na formação das partículas e na formação de comprimidos e das proporções em que são utilizados, é possível um grau de controlo significativo nas velocidades finais de dissolução e libertação do tramadol ou do seu sal a partir dos comprimidos comprimidos.
Usualmente, para formar um comprimido de acordo com a invenção, as partículas preparadas como descrito acima serão misturadas com excipientes para compressão, por exemplo, um ou mais dos excipientes padrão tais como diluentes, lubrificantes, agentes de ligação, auxiliares de fluência, agentes de desintegração, agentes tensioactivos ou materiais poliméricos solúveis em água.
Os diluentes adequados são, por exemplo, a celulose microcristalina, a lactose e o fosfato dicálcico. Os lubrificantes adequados são, por exemplo, o estearato de magnésio e o fumarato de estearilo e sódio. Os agentes de ligação adequados são, por exemplo, hidroxipropilmetil-celulose, polividona e metilcelulose.
Os agentes desintegrantes adequados são o amido, o glicolato de amido e sódio, a crospovidona e a croscarmelose de sódio. Os agentes tensioactivos adequados são o Poloxamer 188®, o Polisorbate 80 e o sulfato de laurilo e sódio. Os auxiliares de fluência adequados são a talco e a sílica anidra coloidal. Os polímeros solúveis em água adequados são o PEG com pesos moleculares no intervalo de 1000 a 6000.
Para a produção de comprimidos de acordo com a invenção, as partículas produzidas de acordo com a invenção podem ser misturadas com o excipiente(s) desejado, se algum, utilizando procedimentos convencionais, por exemplo, utilizando um misturador Y-Cone ou um misturador Bin-Blender e a mistura resultante é comprimida de acordo com um procedimento convencional de formação de comprimidos, utilizando um molde de formação de comprimidos de dimensão adequada. Os comprimidos podem ser produzidos utilizando máquinas de 14 ΕΡ 1 527 775/ΡΤ formação de comprimidos convencionais e nas concretizações descritas abaixo foram produzidos numa máquina padrão Manesty de punção simples F3 ou numa máquina rotativa de comprimidos Kilian RLE15.
De uma forma geral, verifica-se que mesmo com um agente activo tão solúvel em água como o tramadol ou um seu sal, os comprimidos formados por compressão de acordo com métodos padrão dão velocidades de libertação muito baixas do ingrediente activo, por exemplo, correspondendo a libertação ao longo de um período superior a 24 horas, digamos mais de 36. A Requerente verificou que o perfil de libertação pode ser ajustado de várias formas. Por exemplo, uma maior carga de fármaco estará associada com velocidades de libertação aumentadas; a utilização de proporções maiores do material fusível solúvel em água nas partículas ou de agente tensioactivo na formulação para formação dos comprimidos estará também associada com uma maior velocidade de libertação do ingrediente activo. Por controlo das quantidades relativas destes ingredientes é possível ajustar o perfil de libertação do tramadol ou seu sal.
Para que a invenção possa ser bem entendida, apresentam-se os exemplos seguintes a título meramente ilustrativo.
Exemplo 1
Foram preparados comprimidos com a seguinte formulação: mg/comprimido
Cloridrato de tramadol 100
Lactose Ph. Eur. 68,0
Etilcelulose (Surelease® 25% de sólidos) 15 Água Purificada Ph. Eur 13,3* Álcool cetoestearílico Ph. Eur. (cera dehydag 0) 42,00
Estearato de magnésio Ph. Eur. 2,00
Talco Purificado Ph. Eur. 3,00 230,00 * Removido durante o processamento O cloridrato de tramadol (100 mg) e a lactose (68 mg) foram granulados, transferidos para um granulador de leito fluidizado e pulverizados com etilcelulose (15 mg) e água. Os 15 ΕΡ 1 527 775/ΡΤ grânulos foram então secos a 60°C e passados através de um crivo de 1 mm.
Aos grânulos aquecidos que contêm tramadol adicionou-se álcool cetoestearilico fundido (42 mg) e o todo foi novamente misturado. Os grânulos foram deixados arrefecer e crivados através de um crivo de 1,6 mm. Adicionaram-se talco purificado e estearato de magnésio e misturaram-se com os grânulos. Os grânulos foram então comprimidos para originar comprimidos.
Os comprimidos foram revestidos com um revestimento por filme com a formulação apresentada abaixo. mg/comprimido
Hidropropilmetilcelulose Ph. Eur. 15 cps (Methocel E15) 0,770
Hidroxipropilmetilcelulose Ph. Eur. 5 cps (Methocel E5) 3,87
Opaspray M-1-7111B (33% de sólidos) 2,57
Polietilenoglicol 400 USNF 0,520
Talco Purificado Ph. Eur. 0,270 Água Purificada Ph. Eur. 55,52* * Removido durante o processamento
Exemplo 2
Foram preparados comprimidos com a seguinte formulação: mg/comprimido
Cloridrato de tramadol 100,0
Lactose Ph. Eur. 58,0
Etilcelulose USNF (Ethocel 45 CP) 15,0 Álcool cetoestearilico Ph. Eur. (cera dehydag 0) 52,0
Estearato de magnésio Ph. Eur. 2,00
Talco Purificado Ph. Eur. 3,00
Uma mistura de cloridrato de tramadol (100 mg), lactose (58 mg) e etilcelulose (15 mg) foi granulada enquanto lhe era adicionado álcool cetoestearilico fundido (52 mg) e o todo foi misturado completamente. Os grânulos foram deixados arrefecer e foram crivados através de um crivo de 1,6 mm. Adicionou-se talco purificado e estearato de magnésio e misturou-se com os grânulos. Os grânulos foram então comprimidos em comprimidos os quais foram revestidos com um revestimento de filme com a formulação dada no Exemplo 1. 16 ΕΡ 1 527 775/ΡΤ
Exemplo 3
Foram produzidos comprimidos revestidos por filme seguindo o procedimento descrito no Exemplo 2 e possuindo a formulação seguinte: mg/comprimido
Cloridrato de tramadol 100,00
Lactose Ph. Eur. 70,50
Hidroxietilcelulose Ph. Eur. 12,50 Álcool cetoestearilico Ph. Eur. 42,00
Estearato de magnésio Ph. Eur. 2,00
Talco purificado Ph. Eur. 3,00
Estudos de dissolução in vitro
Conduziram-se estudos de dissolução in vitro com comprimidos preparados como descrito acima.
Os resultados são apresentados na Tabela 1. TABELA 1 % em peso de tramadol libertado Tempo (h) Exemplo 1 Exemplo 2* Exemplo 3 1 39 35 43 2 52 47 60 4 67 62 84 8 82 78 97 12 90 86 - * Medido no núcleo do comprimido
Num ensaio que envolveu 12 voluntários saudáveis os níveis de tramadol no soro após administração de um comprimido de acordo com o Exemplo 2 revelou ser tal como ilustrado na Figura 1.
Exemplo 4 e 5
As partículas que possuem as formulações apresentadas na Tabela II abaixo, foram preparadas pelos passos de: i. Colocação dos ingredientes (a) e (c) (peso total do lote 0,7 kg) na taça de um misturador Collette Gral 17 ΕΡ 1 527 775/ΡΤ (ou equivalente) de 10 litros de capacidade, equipado com lâminas de mistura e granulação de velocidade variável; ii. Mistura dos ingredientes a cerca de 150-1000 rpm com aplicação de calor até o conteúdo da taça estar aglomerado. iii. Classificação do material aglomerado por passagem através de um dispositivo Comil ou Jackson Crockatt para obter sementes de libertação controlada. iv. Aquecimento e mistura do material classificado na taça de um misturador Collette Gral de 10 litros, até se formarem multiparticulas uniformes com o intervalo de tamanhos pré-determinados desejado, com um rendimento superior a 90%. Isto demora aproximadamente 5 minutos. v. Descarga das multipartículas do misturador e crivagem para separar as multipartículas recolhidas entre crivos de 0,5 e 2 mm de abertura. TABELA II Exemplo 4 5 (a) Tramadol HC1 (% em peso) 50 75 (b) Óleo Vegetal hidrogenado (% em peso) 50 25
Exemplo 6
Misturaram-se amostras das partículas do Exemplo 4 com estearato de magnésio e talco purificado utilizando um misturador Y-Cone ou um misturador Bin-Blender. A mistura misturada foi então comprimida utilizando ferramentas em forma de cápsula de (1) 14 x 6 mm, (2) 16 x 7 mm ou (3) 18,6 x 7,5 mm numa máquina de formação de comprimidos Manesty de punção simples F3, para dar comprimidos com 200, 300 e 400 mg de tramadol HC1. Os ingredientes por unidade de dosagem foram os seguintes: 18 ΕΡ 1 527 775/ΡΤ TABELA III COMPRIMIDO mg/COMPRIMIDO INGREDIENTE 1 2 3 Tramadol HC1 200 300 400 Óleo Vegetal Hidrogenado 200 300 400 Subtotal 400 600 800 Talco Purificado 12,63 18, 95 25, 26 Estearato de Magnésio 8,42 12,63 16, 84
Os comprimidos foram avaliados pela dissolução utilizando o Método de Pá da Ph. Eur. 100 rpm, HC1 0,1 N.
Para avaliar as partículas não comprimidas a Pá da Ph. Eur. foi substituída por um da Ph. Eur. modificado.
Os resultados são apresentados na Tabela IV abaixo:
TABELA IV HORAS APÓS 0 INÍCIO DO TESTE Partículas Comprimido 1 Comprimido 2 Comprimido 3 % DE TRAMADOL HC1 LIBERTADO 1 54 16 15 15 2 68 23 20 21 3 76 28 25 25 4 82 32 28 28 6 89 40 35 35 8 93 46 41 40 10 96 50 45 45 12 98 55 49 49 16 100 63 57 56 20 NR 70 63 NR
Estes resultados confirmam a eficácia da formulação de comprimidos na redução da velocidade de libertação.
Exemplo 7
Amostras das partículas do Exemplo 5 foram então formuladas em comprimidos utilizando um procedimento semelhante ao do Exemplo 3 e os ingredientes por unidades de dosagem foram: 19 ΕΡ 1 527 775/ΡΤ TABELA V COMPRIMIDO INGREDIENTE mg/COMPRIMIDO 1 2 3 Tramadol HC1 200 300 400 Óleo Vegetal Hidrogenado 66, 7 100 133 Subtotal 266, 7 400 533 Talco Purificado 7,63 11, 44 15, 25 Estearato de Magnésio 5,16 7, 63 10,17
Os comprimidos e amostras de multipartículas não comprimidas (cada amostra contendo 400 mg de cloridrato de tramadol) foram avaliados pelo método de dissolução também descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela VI abaixo: TABELA VI HORAS APÓS 0 INÍCIO DO TESTE Partículas Comprimido 4 Comprimido 5 Comprimido 6 % DE TRAMADOL HC1 LIBERTADO 1 77 43 40 42 2 92 64 55 56 3 98 75 65 66 4 100 83 72 73 6 102 94 83 84 8 102 100 91 91 10 102 NR 96 97
Estes resultados mostram que por aumento da carga do cloridrato de tramadol altamente solúvel em água (75% p/p neste exemplo, em comparação com 50% p/p no Exemplo 6), pode ser conseguida uma libertação significativamente mais rápida do ingrediente activo.
Exemplo 8 0 Exemplo 4 foi repetido mas com a formulação seguinte:
Tramadol HC1 200 mg/comprimido Óleo Vegetal Hidrogenado 163,0 mg/comprimido
As multipartículas resultantes foram misturadas tal como descrito no Exemplo 6 com o seguinte: 20 ΕΡ 1 527 775/ΡΤ
Talco Purificado 11,5 mg/comprimido
Estearato de Magnésio 7,66 mg/comprimido A mistura foi então comprimida tal como descrito no Exemplo 6 mas utilizando punções plano/plano em forma de cápsula côncava normal de 15 mm χ 6,5 mm.
Os comprimidos resultantes foram então avaliados pelo método de dissolução descrito acima. Os resultados são apresentados na Tabela V. HORAS APÓS 0 INÍCIO DO TESTE % DE TRAMADOL HC1 LIBERTADO 1 20 2 27 3 32 4 37 6 44 8 50 10 55 12 60 16 67 20 73 24 77
Num ensaio que envolveu cinco voluntários masculinos saudáveis, o perfil no plasma que resultou de administrações de doses simples do comprimido acima é apresentado na Figura 2 em comparação com a administração de uma preparação comercial de gotas de Tramadol a 100 mg.
Lisboa, 2010-07-22

Claims (7)

  1. ΕΡ 1 527 775/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de tramadol no fabrico de uma preparação analgésica de libertação controlada para administração oral uma vez por dia, em que (a) a preparação contém entre 1 e 80% p/p de pelo menos um polímero hidrófilo, e uma quantidade eficaz em termos analgésicos de tramadol.HC1 numa matriz de libertação controlada e possuindo a seguinte velocidade de dissolução in vitro, quando medida utilizando o método com pá da Ph. Eur. a 100 rpm em 900 ml de ácido clorídrico 0,1N a 37°C, utilizando detecção de UV a 270 nm: entre 0 e 30% (em peso) de tramadol libertado após 1 hora, entre 0 e 40% (em peso) de tramadol libertado após 2 horas, entre 3 e 55% (em peso) de tramadol libertado após 4 horas, entre 10 e 65% (em peso) de tramadol libertado após 8 horas, entre 20 e 75% (em peso) de tramadol libertado após 12 horas, entre 30 e 88% (em peso) de tramadol libertado após 16 horas, entre 50 e 100% (em peso) de tramadol libertado após 24 horas, mais de 80% (em peso) de tramadol libertado após 36 horas; ou (b) a preparação de libertação controlada compreende tramadol ou um seu sal incorporado numa matriz de libertação normal, a qual é um esferóide que compreende o tramadol ou um seu sal farmaceuticamente aceitável e um agente esferonizante, possuindo o esferóide um revestimento de libertação controlada seleccionado de ceras insolúveis em água, polimetacrilatos insolúveis em água e celulose insolúvel em água.
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a matriz de libertação controlada compreender um éter de celulose que é uma alquilcelulose.
  3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou com a reivindicação 2, caracterizada por a matriz de libertação controlada compreender pelo menos uma alquil-, preferivelmente uma alquil-celulose Ci a C6 e pelo menos um álcool alifático C12 a C36, preferivelmente Ci4 a C22 e opcionalmente pelo menos um polialquilenoglicol, preferivelmente polietilenoglicol. ΕΡ 1 527 775/ΡΤ 2/2
  4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por a preparação conter de 1 a 20% p/p, preferivelmente 2 a 15% p/p de uma ou mais alquilceluloses.
  5. 5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 3-4, caracterizada por o álcool alifático compreender álcool laurilico, álcool miristilico, álcool estearilico ou, preferivelmente, álcool cetilico ou álcool cetoestearilico.
  6. 6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 3-5, caracterizada por a preparação conter de 5 a 30% p/p de álcool alifático, preferivelmente de 10 a 25% p/p de álcool alifático.
  7. 7. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizada por a preparação conter de 50 a 800 mg de tramadol.HC1, especialmente 100, 200, 300, 400-600 mg por unidade de dosagem. Lisboa, 2010-07-22
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