TW496736B - Controlled release formulation - Google Patents

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TW496736B
TW496736B TW085103273A TW85103273A TW496736B TW 496736 B TW496736 B TW 496736B TW 085103273 A TW085103273 A TW 085103273A TW 85103273 A TW85103273 A TW 85103273A TW 496736 B TW496736 B TW 496736B
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Horst Winkler
Udo Hahn
Derek Allan Prater
Ronald Brown Miller
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Description

496736 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 發明説明（ 本發明係有關一種供經口給用的控制釋放型製劑，其 製備方法，及其醫藥用途。特定言之，本發明係有關含特 拉馬哚（tramadol)或其醫藥接受性鹽的控制釋放型製劑 0 特拉馬睬，其化學名稱為（土）反式-2-〔（二甲胺基 )甲基〕-1-(3-甲氧基苯基）環已醇{ ( 土）trans-2 -（ (dimethyl一amino) methyl) - 1 - ( 3-inethoxyphenyl) cyclohexanol}，為一種具有口服活性的類鴉片止痛藥（ opioid analgesic) ，Μ膠囊劑，滴劑和栓藥等形式使用 ，含有特拉馬哚，或更特別者其氫氯化物鹽的傳統釋放型 製劑多年Κ來即在市面上供應以用來治療中度到嚴重的疼 痛；不過，這種製劑都不能提供特拉馬睬的控制釋放。再 者，雖則特拉馬哚已有長年的使用，但先前文獻中皆未述 及含有特拉馬跺作為活性成份，供經口給用的控制釋放型 製劑。 本發明的目的即為提供一種適合用於至少1 2小時（ 如，長達2 4小時者，給藥Κ治療疼痛之口服控制釋放型 特拉馬哚製劑。 因此之故，本發明即提出一種含有特拉馬哚或其翳藥 接受性鹽，供經口給用的控制釋放型製劑。 可用於本發明的適當醫藥接受性特拉馬跺鹽為技藝中 習知者，例如翳藥接受性酸的加成鹽等。其中Μ氫氯化物 鹽（鹽酸鹽）特別較適用。 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 A f 事 項 再 填 寫 本 頁 496736 A7 B7 五、發明説明（> ) 本發明的控制釋放型製劑為可在長期間達到藥物的緩 慢釋放者，因而可K延長傳統給藥所能達到的藥物作用持 續期。較適當者，這種製劑可將血液中的藥物濃度維持在 治療範圍内1 2小時似上。 本發明人發現為了能將特拉馬哚在口服後控制釋放至 少1 2小時期間，其活體外（in vitro)釋放速率最好對 胃於下面所列特拉馬哚％釋放速率： 表 1 時間（小時） 釋放 ％ 1 0-50 2 0 — 7 5 4 3-95 8 10-100 12 2 0-100 16 3 0-100 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 請 先 閱 讀 背 冬 意 事 項 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496736 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（j ) 2 4 5 0-100 3 6 >80 另一種特別適用於一天兩次給藥的較佳製劑為具有對 應於下面所列特拉馬哚％釋放速率的活體外（in vitro) 速率者： 表 2 時間（小時） 釋放 ％ 1 2 0-50 2 4 0-75 4 6 〇 一 9 5 8 8 0-100 -5-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496736 A7 B7 五、發明説明) 1 2 9 0 - 1 0 0 還有另一種特適合於一天一次給藥的較佳製劑為具有 對應於下面所列特拉馬跺％釋放速率的活體外釋放速率者 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 3 時間（小時） 釋放 ％ 1 0-50 2 0-75 4 10-95 8 3 5-100 12 5 5-100 16 7 0-100 -6- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496736 A7 B7 五、發明説明（Γ) 2 4 >90 請 先 閱 面 i 事 項 再 填 % 本 頁 另有一種也是特別適用於一天一次給藥的本發明較佳 製劑為具有對應於下面所列特拉馬跺％釋放速率的活體外 釋放速率者。 表 4 時間（小時） 釋放 ％ 1 0-30 2 0-40 4 3 - 5 5 8 10-65 12 2 0-75 16 3 0-88 -7- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496736 A7 B7 五、發明説明（έ ) 2 4 5 0-100 3 6 >80 更佳者，供一天一次給藥的製劑為實質地具有下面所 列活體外釋放速率者： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 5 時間（小時） 釋放出的特拉馬哚％ 1 10-30 2 17-37 4 2 7-47 8 4 0-60 12 4 9~69 16 5 7-77 -8 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) :裝· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 496736 A7 B7 五、發明説明π) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發 放開始的 0 96 ( Η 7 5 96 ( 到9 5 % 〇到1〇 放出高於 釋放出高 後釋放出 其次 ，較適當 收7 0到 9 7重量 重量％的 本發 8小時的 時範圍内 本發 時*較適 範圍内的 W 5 間，亦即 明另一種供一 較佳活 重量計 Μ重量 (Κ重 0 % ( 5 0 % 於7〇 8 0 % ，對於 者為在 9 5重 96的特 特拉馬 明適合 tmax » 的W 5 明適合 者4到 W 5 〇 。參數 ，血漿 體外溶 )的特 計）的 量計） K重量 (以重 % ( K 以上（ 一天兩 經口給 量％特 拉馬跺 跺者。 天兩次 解速率 拉馬跺 特拉馬 的特拉 計）的 量計） 重量計 K重量 次給藥 藥8小 拉馬D呆 且在1 給藥的 為在1 ，於2 跺，在 馬哚， 特拉馬 的特拉 )的特 計）的 所用控 時後在 *在1 2小時 控制釋放 小時後釋 小時後釋 4小時後 在8小時 哚，於1 馬哚，在 拉馬跺且 特拉馬U朵 制釋放型 活體内（ 0小時後 後吸收8 型製劑自釋 放出5到5 放出1 0到 釋放出2 0 後釋放出4 2小時後釋 1 8小時後 在2 4小時 者0 製劑之情形 in vivo)吸 吸收7 7到 0到1 0〇 用於一天兩次給藥的製劑可具有1 · 5到 較適者2到7小時的t in a X，及7到1 6小 〇值。 用於一天一次給藥的製劑可具有3到6小 5小時範圍內的t in a X，及1 0到3 3小時 值〇 係定義血獎分佈濃度在5 0%Cmax時的時 濃度等於或大於最高濃度的5 0%之持練 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 請 先 閱 讀 背 冬 意 事 項 再 填 寫 本 頁 496736 A7 B7 五、發明説明（承） 數係經由所觀測到的數據Μ線性内插方式測定者 漿分佈曲線中第一（或唯一的）向上斜率交叉點 或唯一的）向下斜率交叉點之間的時間差值。 另外提及，否則本文所提及的活體外釋放速率係 典（Ph· Eur)，漿式法（paddle Method)，以 pm在900毫升0 · 1 Μ鹽酸内，37 °C下 7〇n m進行U V偵測所測量得到者。 明控制釋放型製劑較佳者為含有止痛有效量的特 其翳藥接受性鹽，方便上為每劑量單位含有5 0 毫克範圍，特別者，100 ，200 ，30〇， 6〇0毫克（M特拉馬哚鹽酸鹽形式計算）等。 明控制釋放型製劑可Μ製備成，例如，粒劑，球 ，複形粒，膠囊劑，錠劑，小藥囊劑，控制釋放 ，或可摻加這種粒，球，九或複形粒等之任何其 經濟部中央標率局員工消費合作社印裂 期。該參 ，其為血 與最後（ 除非 用歐洲藥 1〇〇r ，及在2 本發 拉馬D朵或 到8〇〇 4〇〇到 本發 粒，丸劑 型懸浮液 他劑形。 本發 matrix) 哚控制釋 外溶解速 該基質為 份控制釋 適合 (a )親 請 先 閲 讀 背 意 事 項 再 填 % 本 頁 明製劑中的活性成份可Κ適當地摻加到一基質（ 之内。其可為能提供至少i 2小時期間的特拉馬 放且較佳者能提供在上載範圍内的特拉馬哚活體 率和活體内吸收速率等之任何基質。較適當者， 一種控制釋放型基質。另外，具有可提供活性成 放的塗層之一般釋放型基質也可K採用。 於加在控制釋放型基質内的物質包括： 水性或親油性聚合物，例如，樹膠，纖維素醚， 10- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496736 A7 _____B7 __ 五、發明説明（f ) 丙烯酸系樹脂及蛋白質衍生物等。於這類聚合物中，以纖 維素醚，尤其是烷基纖維素較為適用。製劑中可以方便地 含有1%到80% (以重量計）之間的一或多種該親水性 或親油性聚合物。 (b )可消化性，長鐽（C 8 _ 5 〇 ，特別者C i 2 _ C 4 Ο )，含取代基或不含取代基的烴類，例如，脂肪酸， 脂肪醇，脂肪酸甘油酯，礦物和植物的油和蠟等。以具有 2 5到9 ου之間的熔點之烴類較為適當。在這些長鏈烴 物質中，以脂肪（脂族）醇較為適用。該製劑方便上可含 有高達6 0重量％的至少一種可消化性，長鐽烴。 (c)多烷二醇（polyalkylene glycol)該製劑可適當地 含有高達6 0重量％的一或多種多烷二醇。 一特別適當的控制釋放型基質含有一或多種烷基纖維 素及一或多種Ci 2 _C3 6脂族醇。該烷基纖維素較佳 者為Ci _C6烷基纖維素，尤其是乙基纖維素。本發明 控制釋放型製劑較適當者含有1到20重量％ ’尤其是2 到15重量％的一或多種烷基纖維素。 該脂族醇方便者可為月桂醇’肉豆蔻醇或硬脂醇’不 過，較適當者為鯨蠘醇或更適當者為鯨蠘硬脂醇（ cetostearyl alcohol)。該控制釋放型製劑適當者含有5 到3 0重量％的脂族醇，尤其是1 〇到2 5重量％的脂族 醇。 視情況，該控制釋放型基質也可Μ含有其他的醫藥技 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 、訂 496736 A7 B7 五、發明説明（/ 0 受性成份，例如，稀釋劑，潤滑劑，黏 著色劑，香味劑，界面活性劑，p Η調 滑劑等，如，癸二酸二丁酯，氫氧化銨 矽等。 放型製劑方便上可Κ用製藥技藝中習用 質予Κ薄膜塗覆。較適當者為使用水性 藝中習用之醫藥接 合劑，製粒助劑， 整劑，抗黏附劑和 ，油酸和膠體氧化 本發明控制釋 的任何薄膜塗覆物 薄膜塗覆。 另外，本發明控制釋放型製劑可Μ由具有控制釋放性 塗層的一般釋放型基質所構成。較佳者該製劑係由塗覆薄 膜且含有活性成份及球粒化劑（spheronising agent)的 球粒所構成者。 該球粒化劑可 任何適當之醫藥接 晶纖維素。所用的 pH 101 或 Avicel 為能夠與活性成份一起球化形成球粒的 受性物質。一種較適用的球粒化劑為微 微晶纖維素可適當地為，例如，Avic el pH 102 (註冊商標，FMC Corporation) 請 先 閲 讀 背 面 冬 意 事 項 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 視情況而定，該球粒可以含有製藥技藝中習用的其他 醫藥接受性成份，例如黏合劑，膨鬆劑，和著色劑等。適 當的黏合劑包括水溶性聚合物，水溶性羥烷基纖維素，例 如羥丙基纖維素，或水不溶性聚合物（其亦可以參與控制 釋放性質），例如，丙烯酸系聚合物或共聚物，如，乙基 纖維素。適用的膨鬆劑包括乳糖等。 該球粒可K用能夠在水介質中使活性成份以控制速率 -1 2- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496736 A7 B7 五、發明説明（〖（） 釋放出的物質予以塗覆。適用的控制釋放性塗覆物質包括 水不溶性蠘和聚合物，例如聚甲基丙烯酸酯（如， Eudragit聚合物，註冊商標）或水不溶性纖維素，特別是 乙基纖維素。視情況也可以加入水溶性聚合物，例如聚乙 烯基毗咯烷酮或水溶性纖維素，如羥丙基甲基纖維素或羥 丙基纖維素等。此外，視情況也可以加入其他的水溶性藥 劑，如polysorbate 80等。 另外，可K將藥物塗覆在鈍性non-pareil珠粒上並將 已裝載藥物的珠粒用可控制活性成份釋放到水性介質中之 物質予Μ塗覆。 於另一部份中，本發明提出一種製備本發明控制釋放 型製劑的方法，包括將特拉馬跺或其醫藥接受性鹽摻加到 控制釋放性基質內，例如，經由 (a) 將含有特拉馬哚或其醫藥接受性鹽及一或多種烷基 纖維素的混合物製粒， (b) 將含有烷基纖維素的粒子與一或多種Ci 2 _3 s 脂族醇混合，及視情況 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (c) 將該顆粒造形和壓擠，且必要時，塗覆薄膜；或 (d) 將含有特拉馬哚或其醫藥接受性鹽，乳糖及一或多 種烷基纖維素的混合物與一或多種C i 3 6脂族醇一 起製粒；且，視情況， (e) 將該顆粒造形和壓擠，並於必要時，塗覆薄膜。 本發明控制釋放型製劑也可K依下面所述製備成塗覆 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496736 A7 _B7______ 五、發明説明（丨乂） 薄膜的球粒形式： (a )將含有特拉馬哚或其醫藥接受性鹽及球粒化劑的混 合物製粒； (b)將製粒後的混合物壓擠成壓擠物； (c )將該壓擠物球粒化到形成球粒為止；及 (d )用薄膜塗料塗覆該球粒。 根據本發明所形成的一種較佳單位劑量形式包括用基 本上含有活性成份，疏水性可融合載劑或稀釋劑和視情況 選用的親水性釋放改質劑等的控制釋放性粒子裝填過的膠 囊劑。特別者，該控制釋放性粒子係用下述方法製備成者 ;包括形成乾活性成份和可融合性釋放控制物質的混合物 ，接著，將該混合物置於高速混合器内Μ足Μ熔化或熔融 該可融合性物質的能量輸入進行機械處理而形成含有活性 成份的粒子。之後將所得粒子於冷却後予以適當地篩過而 得到具有粒徑範圍在0 · 1到3 · 0毫米，較適當者，0 ♦ 2 5到2 · 0毫米之間的顆粒。下文述及的本發明的一 實施例適合用於劑量單位的商業化生產。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在使用這種加工技術時發現為了最容易地達到所要的 釋放特性（上文討論過的活體內（in vivo)和活體外（in v i t r 〇)兩者〕，要加工的組成物必須含有兩種必要的成份 ，亦即： (a )特拉馬哚或其鹽；及 (b)疏水性可融合載劑或稀釋劑；視情況加上 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496736 A7 _____B7_ 五、發明説明U )) (c )釋放控制成份，含有一水溶性可融合物質或粒狀可 溶性或不溶性有機或無機物質。 本發明發現特拉馬跺或其醫藥接受性鹽在該組成物中 的總含量可在寬廣限值範圍内變異，例如其重量的1 0 % 到9〇％之間。 該疏氷性可融合成份（b )必須為一種疏水性物質， 例如，天然或合成的蠟或油，如，氫化植物油，氫化蓖麻 油，微晶蠘，蜜蠟，巴西棕櫚蠟（Carnauba wax)或甘油 一硬脂酸酯等，且適當者具有3 5到1401，較佳者4 5到1 1 0 t之熔點。 當該釋放改質性成份（c)為一水溶性可融合物質時 ，方便上為聚乙二醇，而當其為粒狀物質時，方便上為醫 藥接受性物質，例如，磷酸二鈣或乳糖等。 可用以製備本發明製劑的另一種較適方法包括 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a) 將粒狀形式的特拉馬哚或其翳藥接受性鹽和熔點為 3 5到1 40 °C的粒狀疏水性可融合載劑或稀釋劑及視情 況由水溶性可融合物質，或顆粒狀可溶或不溶性有機或無 機物質所構成的釋放控制性成份等的混合物置於高速混合 器內Μ可使該載劑或稀釋劑熔化或軟化之速度和能量輸入 進行機械處理而形成聚集物， (b) 將該較大的聚集物解體成控制釋放性種類；及 (c) 視情況再加入低百分比的載劑或稀釋劑而繼續進行 機械處理。 -1 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496736 Α7 Β7 五、發明説明（/^) (d)視情況重複步驟（c)和可能者步驟（d) —或多 次0 該方法可K得到高產率（大於8 0 % )具有所欲粒徑 範圍及特拉馬哚或其鹽的均勻釋放速率之粒子。 所得粒子可K篩過K排除任何過大或過小粒徑的物質 ，然後’形成所要的劑量單元，例如，用硬質膠囊包封成 含有所需劑量的活性物質之膠囊劑，或壓製成錠劑等。 於本發明該方法中，較佳者為將全部的特拉馬哚或其 鹽與大部份所用的疏水性可融合釋放控制性物質一起在步 驟（a)中加入。較適當者，在步驟（a)中添加的可融 合釋放控制性物質之量為在整個製造操作中加入的諸成份 總量之1 0 %到9 0 % w / w之間，更適當者為2 0 %到 7〇％ W / W之間。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 該方法的步驟（a)可在具有標準不銹鋼内部的傳統 高速混合器内進行，例如在Collette Vactron 75或同等的 混合器之内。該混合物要處理到床溫約4 0它或更高且所 得混合物具有凝聚性粒狀構造為止，其粒徑為約1 一 3毫 米到用非凝聚性原始物質的情況時之细微粉末。這種物質 ，在下面所述實施例的情況中，具有聚集物外觀，其在冷 却到4 0 °C Μ下時具有構造整體性且可抗拒在手指間的粉 碎動作。於該階段所得聚集物具有不規則的粒徑，形狀和 表觀。 較適當者要將該聚集物冷却。其冷却溫度不具關鐽性 -1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 496736 A7 B7 五、發明説明 (心 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ，不過可K 該聚集 聚集物的研 下直徑者之 製粒機Μ適 進行篩分。 寸時，聚集 ，遏止混合 2者即足敷 篩分過 。據信此舉 〇 於本發 續加工到所 此時可視情 該混合物已 為了在 最好是利用 能量也 或經由混合 在已形 時，予Κ篩 所得顆 方便地 物可用 碎產生 混合物 當大小 本發明 物會在 物繼續 所用。 的物質 可導致 明方法 用的疏 況加入 轉變成 高速混 微波能 可以經 器的葉 成顆粒 過Κ去 粒即可 使用室溫到3 任何適當手段 粉末與小粒子 。至此較適當 的篩網，或具 發現若在前述 擊打器或葉輪 通過，因而減 可再回送到該 較细的粒子固 的一較 水性可 額外的 具有所 合器內 量形式 由其他 輪和斬 之後* 除任何 用來以 佳形式 融合物 疏水性 欲預定 確使均 來供給 手段來 切器刀 將其冷 過大或 本身為 -17- 7 °C範圍内的溫度。 予K解體，使過大粒徑的 ，較適當者具有2毫米Μ 者為用 Jackson Crockatt 有適當尺寸篩網的Comil等 設備中使用太小的網目尺 的作用下熔化而堵塞篩網 低產率。經發現網目為1 高速混合器內並繼續加工 结成均一粒徑範圍的粒子 中，將該篩分過的物質繼 質開始軟化/熔融為止， 可融合物質。繼鑛混合到 粒徑範圍之顆粒為止。 勻能量輸入到諸成份内， 至少部份的能量。 傳遞*例如利用加熱套管 葉等。 却或使其冷却，且可在此 過小粒徑的物質。 已知的方式製餚本發明的 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496736 A7 B7 五、發明説明（/t) 劑量單元，其形式可為，例如，錠劑或膠囊劑。 請 先 閲 讀 背 冬 Ϊ 事 項 再 填 % 本 頁 本發明也發現用專利申請案PCT/SE 93/00225所述熔融 加工法，和我們先前在1 993年1 1月23日提出申請 ，尚未公開的UK申請案No · 9324045 · 5中所 說明且申請專利的方法，K及本文所述方法等所製成的含 特拉馬哚或其鹽之顆粒特別可用來加工成為錠劑形式。 本發明發現經由適當地選擇形成粒子和製錠所用的物 質及其使用比例，即可對特拉馬哚或其鹽出自壓製錠的極 限溶解速率和釋放速率有顯著程度的控制。 一般而言，要形成本發明錠劑時，係將依上述製備成 的粒子與製錠賦形劑混合，如，一或多種標準賦形劑，例 如，稀釋劑，潤滑劑，黏合劑，流動助劑，崩解劑，界面 活性劑或水溶性聚合物質等。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 適用的稀釋劑有，例如，微晶纖維素，乳糖和磷酸二 鈣等。適用的潤滑劑有，例如，硬脂酸鎂和反式丁烯二酸 月桂酯鈉。適用的黏合劑有，例如，羥丙基甲基纖維素， polyvidone和甲基纖維素等，適用的崩解劑有澱粉，澱粉 乙醇酸納，crospovidone和 croscarmalose sodium等。 適用的界面活性劑有polo xamer 188®，polysorbate 8 0和月桂基硫酸納等。 適用的流動肋劑有滑右，膠體無水氧化矽等。 適用的水溶性聚合物有分子量1 〇〇〇到6 0 0〇範 圍內的P E G等。 _ 1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 496736 A7 B7 五、發明説明（/1) 要製備本發明的錠劑時，可將根據本發明所製成的粒 子與所要用的賦形劑，若有用到者，以習用程序予κ混合 或摻合，例如，用Y - C ο n e或b i η - b 1 i n d e r等予Μ摻合，並將 所得混合物根據習用製錠程序，用適當尺寸的錠模壓製成 錠。錠劑可Μ用傳統的製錠機製成，且於下面所述實施例 中在標準單打F3 Manesty機或kilian RLE15旋轉製錠機上 製成。 概括而言，本發明發現即使是用高度水溶性活性藥劑 ，如特拉馬哚或其鹽，根據標準方法壓製形成的錠劑也能 有非常媛慢的活性成份釋放速率，如，對應於多於2 4小 時期間，如，多於3 6小時者，之釋放。本發明發現其釋 放曲線可K用多種方式來調整。例如，較高的藥物裝載會 關聯著增加的釋放速率；在粒子中使用較大比例的水可溶 之融合性物質或在製錠配方中使用較大比例的界面活性劑 也關聯著較高的活性成份釋放速率。經由控制這些成份的 相對用量，即可調節特拉馬跺或其鹽的釋放曲線。 為了更佳了解本發明，僅K闡明目的提出下列實施例 (請先閲讀背面之注意事,¾寫本頁) 裝- 訂
線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施洌1 製備具有下列配方的錠劑： 特拉馬哚鹽酸鹽 -19- 毫克/錠 100 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） 496736 A7 B7 五、發明説明（//) 乳糖，歐洲藥典 68·0 乙基纖維素（S u r e 1 e a s e ® 2 5 %固體） 15 純水，歐洲藥典 1 3 · 3 鯨蠟硬脂醇，歐洲藥典 4 2 · 〇 0 (Dehydag wax 0) 硬脂酸鎂，歐洲藥典 2 · ^ 純滑石，歐洲藥典 3 · 〇 0 *於加工中脫除掉 230· (30 -lm« ^m·· etmmmmf ί 0 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) _ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將特拉馬哚鹽酸鹽（100毫克）和乳糖（68毫克 )製粒後，移置於流床製粒機上，並與乙基纖維素（15 毫克）和水一起噴霧。然後將所得粒子置於6 〇 °C乾燥並 通過1毫米篩。 於溫熱的含特拉馬哚粒中加入熔融的鯨蠟硬脂醇（4 2毫克）並將整體充分地混合。之後，使粒子冷却並用1 • 6毫米篩子篩過。加入純滑石和硬脂酸鎂並與該粒混合 好。之後，將該粒壓製成錠。 用具有下列配方的薄膜塗料塗覆上面製得之錠劑。 毫克/錠 羥丙基甲基纖維素 0.770 歐洲藥典 15 cps (Methocel E15) 羥丙基甲基孅維素 3.87 -20- 訂
線| 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 496736 A7 B7 五、發明説明（ (歐洲藥典 5 cps (Methocel E5) Opaspray M-1-7111B(33%固體） 聚乙二醇4 0 0 USNF 純滑石，歐洲藥典 純水，歐洲藥典 *於加工中脫除掉。 實施例2 製備具有下列配方的錠劑： 特拉馬哚鹽酸鹽 乳糖，歐洲藥典 乙基纖維素 USNF (Ethocel 45cp) 黥鱲硬脂醇，歐洲藥典 (Dehydag wax 0) 硬脂酸鎂，歐洲藥典 纯滑石，歐洲藥典 2.57 0.520 0.270 55.52* 毫克/錠 100.0 58.0 15.0 52.0 2.00 3.00 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 % 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印— 將特拉馬哚鹽酸鹽（100毫克），乳糖（58毫克 )和乙基纖維素（1 5毫克）等的混合物製粒後，加入熔 融鯨躐硬脂醇並將整體充分地混合。使粒子冷却後，用1 ♦ 6毫米篩子過篩。加入純滑石和硬脂酸鎂並與該粒子混 合。之後，將該粒子壓製成錠，再用具有實施例1所列配 -2 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496736 A7 B7 五、發明説明（^) 方的薄膜塗料予Μ塗覆 實施例3 遵循實施例2所述程序製備具有下列配方的薄膜塗覆 錠劑： 特拉馬哚鹽酸鹽 乳糖，歐洲藥典 羥乙基纖維素，歐洲藥典 鯨蠟硬脂醇，歐洲藥典 硬脂酸鎂，歐洲藥典 純滑石，歐洲藥典 毫克/錠 10 0.0 70.50 12.50 4 2.00 2.00 3.00 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 活體外溶解研究 用上面所製錠劑進行活體外溶解研究。其结果列於表 I中。 表 I 釋出的特拉馬跺wU 時 間 實施例1 實施例2 * 實施例3 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 496736 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（\l) 1 3 9 3 5 4 3 2 5 2 4 7 6〇 4 6 7 6 2 8 4 8 8 2 7 8 9 7 12 9〇 8 6 — 米以錠核測量。 於一項包含1 2個健康志願者的試驗中，在給用實施 例2的錠劑後，測量其血清中特拉馬哚水平的结果示於圖 1中。 實施例4和5 用下述步驟製備具有下面表I[所給配方之粒子： i · 將成份（a )和（c )(總批次重量0 · 7公斤）置於 裝備著變速混合和製粒葉片的1 0升容量C ο 1 1 e 11 e G r a 1 混合器（或同等設備）之缽中； ii· K約1 50 — 1〇◦ Or pm混合諸成份，同時加熱直 到缽中內容物聚集為止。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項兵填寫本頁) 裝- 訂
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A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 iii. 將聚集物通過Comil及/或Jackson Crockatt予Μ篩分 得到控制釋放粒種。 iv. 將篩分後的物質置於1〇升Collette Gral的缽中予Μ 溫熱和混合直到Κ大於8 0 %的產率形成具有所欲預 定粒徑範圍的均一複形粒為止。此步驟需要約5分鐘 之時間。 ν .從混合器排出該複形粒並將其過篩以分離出在0 · 5到 2毫米篩孔徑度之間收集到的複形粒。 表 Ε 實施例 4 5 (a )特拉馬跺 H C 1 ( w t % ) 5〇 7 5 (b)氫化植物油（wt%) 5〇 2 5 實施例6 將實施例4所得粒樣與硬脂酸鎂和纯滑石用Υ-Cone或 bin-blender摻合。然後將摻合後的混合物在單打孔器F3 Manesty製錠機上用（1) 14X6 毫米，（2)16x7 -24- 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項寫本頁) 裝· 訂 496736 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明) 毫米或（3) 18 ♦ 6X7 · 5毫米膠囊成形工具壓製成 含有2〇〇，30 0和4〇〇毫克的特拉馬跺HC1之錄 劑。每劑量單元所含諸成份的用量如下所列·· 表 I 錠 成 份 毫克/錠 1 2 3 特拉馬哚H C 1 200 300 400 氫化植物油 200 300 400 小 計 400 600 800 純滑石 12.63 18.95 25.26 硬脂酸鎂 8.42 12.63 16.84 用歐洲藥典漿式法1Q0 rpm，0.1 N HC1進行該錠劑之 溶解評估。 要評估未壓錠粒時，將歐洲藥典漿式法改成修改過的 -25- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂
496736 A7 B7 五、發明説明（1) 歐洲藥典籃式法。 其结果列於下面表IV中： 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 表 IV 試驗開始後的時數 粒 錠1 錠2 錠3 釋放出的特拉馬哚HC1% 1 54 16 15 15 2 68 2 3 2 0 2 1 3 7 6 .2 8 2 5 25 4 82 32 28 28 6 89 40 3 5 35 8 93 4 6 4 1 40 1〇 96 5 0 4 5 45 -26 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496736 A7 B7 五、發明説明（Λ)
1 2 98 55 49 49 16 100 63 57 56 2〇 NR 70 63 NR 這些结果肯定了製錠操作對於減低釋放速率之效率。 實施例7 用類似實施例3所述程序將得自實施例5的粒樣予Μ 製錠，每單位劑量的成份含量如下： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1Τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 V 錠 毫克/錠 成 份 4 5 6 特拉馬哚H C 1 200 300 40 0 氫化植物油 66.7 100 133 -27- .Λ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 496736 A7 B7 五、發明説明卜<·) 小計 2 6 6 .7 400 533 純滑石 7.63 11.44 15.25 硬脂酸鎂 5.16 7.63 10.17 該錠及珠壓錠複形粒樣（每樣品含有4 0 0毫克的特 拉馬哚鹽酸鹽）也用上文所述溶解方法予以評估。其结果 列於下面的表VI中： -------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表 VI 試驗開始後的時數 粒 錄4 錠5 錠6 釋放出的特拉馬唯H C 1 % 1 77 43 40 42 2 92 64 55 56 3 98 75 65 66 4 100 83 72 7 3 -28- 訂
線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496736 A7 B7 五、發明説明（ 6 102 94 83 84 8 102 100 91 9 1 1〇 102 NR 96 97 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 這些结果顯示經由增加高度水溶性特拉馬跺鹽酸鹽的 裝藥量（在此實施例中為75% w/w，而與實施例6 中的5 0 % w / w相比較），可K使活性成份的釋放速 率明顯地更為快。 實施例8 用下述配方重複實施例4的程序： 特拉馬跺HC1 2 0 0 毫克/錠 氫化植物油 163·0 毫克/錠 將所得複形粒依實施例6中所述程序與下列成份摻合 在一起： 純滑石 11·5 毫克/錠 硬脂酸鎂 7 · 6 6毫克/錠 然後依實施例6所述，但用1 5毫米X 6 · 5毫米正 -29- 訂
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 496736 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 凹膠囊成形平面/平面打孔器將該摻合物壓製成錠。 之後，用上文所述溶解方法評估所得錠劑。其结果列 於表V中。 試驗開始後的時數 釋放出的特拉馬哚H C 1 % 1 2〇 2 2 7 3 3 2 4 3 7 6 4 4 8 5〇 1 0 5 5 12 6〇 16 6 7 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496736 A7 ___B7 五、發明說明（） 2 0 7 3 2 4 7 7 於包括五個健康男性志願者的試驗中*上面所得錠劑Μ 單劑給藥所得血漿濃度變化示於圖2中，並與市售特拉馬 Β朵滴劑1 0 0毫克的給藥結果進行比較。 圖式簡單說明 画1為於12個健康志願者中施用實施例2之錠劑後 ，其血清中特拉馬_水平之圖示；及 圖2為於包括5個健康男性志願者之試驗中，單一劑 量施用實施例8之錠劑與施用市售特拉馬跺滴劑1 00毫 克進行比較所得之血漿濃度變化之圖示。 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------·S------ 丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

  1. 496736
    A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 · 一種控制釋放型鎮痛醫藥組成物，其為錠劑或含 許多圓粒或多顆粒之膠囊之劑量型式，含有50至8〇〇 毫克之特拉馬跺（M特拉馬跺塩酸塩計算），或其醫藥上 可接受之塩類，伋一種控制釋出物質，特拉馬跺或其塩含 錠麵，圓粒或多顆粒之1 0至90%之重量；且其中： 或為條件（a )該錠劑，圓粒或多顆粒在基質内或之 上含有特拉馬跺或其塩，該基質為一控制釋放基質，含有 1至8 0%重量之一種或多種親水性或厭水性聚合物，0 %至6 0%重量之至少一種可消化之長鍵氫碳化物，〇％ 至60%重量之至少一種聚伸烷基乙二醇或10至90% 重量之厭水性，可融合之天然或合成性蠟或油，其具有融 點3 5至1 4〇υ，重量比之基準為每份重量組成物中聚 合物，長鐽碳氫化氫，聚伸烷基乙二醇或可融合之油或蠟 之重量；或為條件（b)該錠劑，圓粒或多顆粒在基質内 或之上含有特拉馬跺或其塩，該基質為一正常釋放基質而 在其表面具有水不溶性蠘或聚合物之控制釋出性包覆物； 該劑量型式具有下表所列之活體外溶解速率（依本說明書 的定義測量者）： 時間（小時） 釋 放 % 1 〇 一 5 0 一 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1T -eg. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496736 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 2 0-75 4 3 - 9 5 8 10-100 12 2 0-100 16 3 0-100 2 4 5 0-100 3 6 >80 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11 訂 dm. 且在一天二次或一次給藥時，於1 2至2 4小時之期間提 供有效鎮痛反應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2 ·如申請專利範圍第1項所逑之醫藥組成物，其具 有如下表所列的活體外（in vitro)溶解速率（依本說明 書的定義測量者）： 時間（小時） 釋 放 % - 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496736 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 1 2 0-50 2 4 0-75 4 6 0-95 8 8 0-100 12 9 0-100 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496736 ABCD 六、申請專利範圍 過50% (重量）之特拉馬朵在丨2小時後釋出，超過7 0% (重量）之特拉馬朵在18小時後釋出，且超過8〇 % (重量）之特拉馬朵在24小時後釋出。 5 ♦如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其具有下 表所列之活體外溶解速率（依本說明書的定義測量者）： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 時間（小時） 釋放 ％ 1 0 - 5〇 2 0-75 4 10-95 8 3 5-100 12 5 5-100 16 7 0-100 2 4 >90 6 ·如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其具如下 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
    496736 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 々、申請專利範圍 表所列的活體外溶解速率（依本說明書的定義測量者）： 時間（小時） 釋放 ％ 1 0 - 3〇 2 0-40 4 3-55 8 10-65 12 2 0-75 16 3 0-88 2 4 5 0-100 3 6 >80 7 ♦如申請專利範圍第1項之翳藥組成物，其中係由 治療有效量的特拉馬跺或其鹽摻加在可與口服後提供特拉 馬跺或其鹽的控制釋放之基質中所構成者。 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） —m i ——I— Bn_i .Hi 1---- 、一ml - - n (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 496736 ABCD 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 8 ·如申請專利範圍第7項之醫藥組成物，其特徵在 於該基質係由含有至少一種烷基纖維素’較適當者 C i 到C 6烷基孅維素，至少一種C i 2到C 3 6脂族醇，較 適當者C 1 4到C2 2脂族醇和視情況選用的至少一種多 烷二醇，較佳者聚乙二醇等的控制釋放性基質所構成者。 9 ·如申請專利範圍第8項之醫藥組成物，其特徵在 於其中至少一種烷基纖維素為乙基纖維素。 1〇♦如申請專利範圍第8或9項之醫藥組成物，其 特徵在於該劑形含有1到2 0 % w / w，較適當者2到 15% w / w的一或多種燒基纖維素。 1 1 ♦如申請專利範圍第8或9項中任一項之醫藥組 成物，其特徼在於該脂族醇包括月桂醇，肉豆蔻醇，硬脂 醇，或較適當者，鯨蠘醇或鯨蠟硬脂醇。 1 2 ♦如申請專利範圍第8或9項中任一項之醫藥組 成物，其特徵在於該劑形含有5到30% w/w的脂族 醇，較適當者含有1 0到25% w/w的脂族醇。 1 3 ·如申請專利範圍第1到6項中任一項之醫藥組 成物，其係薄膜塗覆球粒形式者，其特徵在於該球粒基質 含有球粒化劑，其適當者為微晶纖維素。 1 4 ·如申請專利範圍第1到6項中任一項之醫藥組 成物，其係複形粒形式者，其中該基質含有熔點為 35 到1 4 0 °C的疏水性可融合載劑或稀釋劑及視情況選用的 釋放控制性成份，其為水溶性可融合物質，可粒狀可溶性 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
    496736 A8 B8 C8 D8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 或不溶性之有機或無機物質 1 5 ·如申請專利範圍 成物，其包括，將申請專利 之錠劑。 1 6 ♦—種製備控制釋 之方法劑或含許多 式*含有50至800毫克 塩計算），或其醫藥上可接 質，特拉馬跺或其塩含錠劑 %之重量；且其中： 或為條件（a )該錠劑 上含有特拉馬跺或其塩，該 1至80%重量之一種或多 %至6 0%重量之至少一種 至6 0%重量之至少一種聚 重量之厭水性，可融合之天 點35至140 °C，重量比 合物，長鐽碳氫化氫，聚伸 之重量；或為條件（b )該 或之上含有特拉馬跺或其塩 在其表面具有水不溶性鱲或 該劑量型式具有下表所列之 的定義測量者）： 第1到6項中任一項之醫藥組 範圍第1 4項複形粒壓製而成 放型鎮痛醫藥組成物劑量型式 圓粒或多顆粒之膠囊之劑量型 之特拉馬跺（K特拉馬哚塩酸 受之塩類，伋一種控制釋出物 ，圓粒或多顆粒之1 0至90 ，圓粒或多顆粒在基質内或之 基質為一控制釋放基質，含有 種親水性或厭水性聚合物，〇 可消化之長鐽氫碳化物，0 % 伸烷基乙二醇或1 0至90% 然或合成性蠘或油，其具有融 之基準為每份重量組成物中聚 烷基乙二醇或可融合之油或蠟 錠劑，圓粒或多顆粒在基質内 *該基質為一正常釋放基質而 聚合物之控制釋出性包覆物； 活體外溶解速率（依本說明書 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（X 297公釐) 496736 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 時間（小時） 釋放 ％ 1 0-50 2 0-75 4 3 - 9 5 8 10-100 12 2 0-100 16 3 0-100 2 4 5 0-100 3 6 >80 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1,裝· 訂 .dm 且在一天二次或一次給藥時，於1 2至2 4小時之期間提 供有效鎮痛反應。 1 7 ♦如申請專利範圍第1 6項之方法，其中在該劑 形中摻入5 0到8 0 0毫克的特拉馬跺（以特拉馬跺鹽酸 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X297公釐） 496736 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍 鹽形式計算）。 1 8 ♦如申請專利範圍第1 6或1 7項之方法，其中 該爾形具有下表所列之溶解速率（依本說明書的定義測量 者）： 時間（小時） 釋放 ％ 1 0-50 2 0-75 4 3-95 8 10-100 12 2 0-100 16 3 0-100 2 4 5 0-100 3 6 >80 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29<7公釐） |裝------訂--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 496736 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 1 9 ♦如申請專利範圍第1 6或1 7項之方法，其中 該劑形具有下表所列之溶解速率（依本說明書的定義測量 者）： 1-—·—— ml m_i ml —Bui —ϋ·—· - 1 m-* 11 Am·— _ 桑 、v'口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2〇·如申請專利範圍第1 6或1 7項之方法，其中 該劑形具有下表所列之溶解速率（依本說明書的定義測量 者）： 時間（小時） 釋 放 % - 1 0- TEVIE (HI % RELEASKD 1 20-50 2 40-75 4 60-95 8 80-100 12 90-100 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 496736 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 1 〇一 5〇 2 0-75 4 10-95 8 3 5-100 12 5 5-100 16 7 0-100 2 4 >90 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —--.--------裝------訂-----線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 21 ·如申請專利範圍第16或17項之方法，其中 該劑形具有下表所列之溶解速率（依本說明書的定義測定 者）： 時間（小時） 釋放 ％ 1 0-30 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 496736 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 2 0-40 4 3-55 8 10-65 1 2 2 0-75 16 3 0-88 2 4 5 0-100 3 6 >80 (請先閱讀背面之注意¾ Ϊ .裝-- > :寫本頁) 、1T 22 ♦如申請專利範圍第1 6或1 7項中任一項之方 法，其特徵在於條件（a)中該基質含有由至少一種烷基 纖維素，較適當者，C i到C 6烷基纖維素，至少一種C 1 2 Μ C 3 6 ，較適當者* C i 4到C 2 2脂族醇，及 ，視情況選用的至少一種多烷二醇，較適當者，聚乙二醇 等的控制釋放性基質所構成者。 23 ♦如申請專利範圍第1 6或1 7項中任一項之方 法，其特徵在於條件（a )中至少有一烷基纖維素為乙基 纖維素。 一 12 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐）
    線_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 496736 ABCD 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 2 4 ·如申請專利範圍第1 6或1 7中項任一項之方 法，其特徵在於條件（a )中該劑形含有1到2 0 % w /w *較適當者2到1 5% w/w的一或多種烷基纖維 素。 25 ♦如申請專利範圍第16或1 7項中任一項之方 法，其特徵在於條件（a)中該脂族環包括月桂醇，肉豆 蔻醇，硬脂醇，或較適當者黥通醇或鯨蠟硬脂醇。 26 *如申請專利範圍第1 6或1 7項中任一項之方 法，其特徵在於條件（a )中該劑形含有5到3 0 % w /w的脂族醇，較適當者，含有10到25% w/w的 脂族醇。 27 ♦如申請專利範圍第1 6或1 7項中任一項之方 法，其特徵在於條件（a )中： (a) 將含有特拉馬跺或其鹽藥接受性鹽和一或多種 烷基纖維素的混合物製粒， (b) 將該含烷基纖維素的粒子與1或多種Ci 2 _ 3 6脂族醇混合；及視情況， (c )將該粒成形和壓製，及必要時，塗覆薄膜。 28 ♦如申請專利範圍第1 6或1 7項任一項之方法 ，其特徵在於條件（a )中： (a )將含有特拉馬跺或其翳藥特別性鹽·，乳糖和一 或多種烷基纖維素等的混合物與一或多種Ci 2 _3 s脂 族醇一起製粒；及，視情況， -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意¾
    裝-- (寫本頁) l·訂
    496736 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 (b )將該粒子成形和壓製，及塗覆薄膜。 2 9 ·如申請專利範圍第1 6或1 7項中任一項之方 法，其特徵在於條件（b )中： (a )將含有特拉馬跺或其醫藥接受性鹽和球粒化劑 的混合物製粒； (b )將製粒後的混合物壓擠成壓擠物； (c )將該壓擠物球粒化到形成球粒為止；及. (d)用薄膜塗料塗覆該球粒。 3〇♦如申請專利範圍第1 6或1 7項中任一項之方 法，其特徵在於條件（a )中： (a) 將含有顆粒形式的特拉馬跺或其醫藥接受性鹽 和熔點為35到1 401的粒狀疏水性可融合載劑或稀釋 劑或稀釋劑及視情況選用由水可溶的融合性物質，或粒狀 可溶或不可溶的有機或無機物質所構成的釋放控制成份等 之混合物置於高速混合器内Μ足Κ使該載劑或稀釋劑熔化 或軟化的速度和能量輸入進行機械處理，使其彤成聚集物 9 (b) 將較大的聚集物崩解成控制釋放性粒種；及 (c )視情況再添加低百分比的載劑或稀釋劑K繼壤 該機械處理； (d)視情況重複步驟（c)及可能者步驟（b) — 或多次。 3 1 ·如申請專利範圍第16或17項中任一項之方 - 1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意I 裝-- π寫本頁)
    線_ 496736 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 合速 融高 可於 和置 份物 成 合 性混 活該 乾將 成著 形接 先， 中物 ) 合 a 混 ί 物 件藥 條的 於質 在物 徵制 特控 其放 , 釋 法性 進 入 輸 量 能 。 的子 質粒 物的 性份 合 成 融性 可活 該該 化有 軟含 或成 化形 熔其 Κ 使 足而 Κ 理 内處 器械 合機 混行 方 3 之或 項 ο 一 3 任第 中園 項範 7 利 1 專 或譆 6 申 1 如 第將 圍括 範包 利中 專 } 請 a Φ ( 如件 • 條 2 中 3 其 法 方 之 項 1 任 中 項 2 ο 或 製 6 壓 1 M第 予圍 子範 粒利 之專 得請 製申 法如 方· 述 3 所 3 項 被 放 釋 制 控 Μ 質 基 放 釋 常 正 將 括 包 中 \#y b /1 〇 件覆 條被 中行 其進 ， 物 法覆 __ρ ϋ —L · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
    訂 .—Ac. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）
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