SK283143B6 - Farmaceutický prostriedok v jednotkovej dávkovej forme a spôsob jeho prípravy - Google Patents

Farmaceutický prostriedok v jednotkovej dávkovej forme a spôsob jeho prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK283143B6
SK283143B6 SK1437-98A SK143798A SK283143B6 SK 283143 B6 SK283143 B6 SK 283143B6 SK 143798 A SK143798 A SK 143798A SK 283143 B6 SK283143 B6 SK 283143B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tramadol
active ingredient
pharmaceutically acceptable
tablet
mixture
Prior art date
Application number
SK1437-98A
Other languages
English (en)
Inventor
Ronald Brown Miller
Stewart Thomas Leslie
Sandra Therese Antoinette Malkowska
Kevin John Smith
Walter Wimmer
Horst Winkler
Udo Hahn
Derek Allan Prater
Original Assignee
Euro-Celtique, S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27435744&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK283143(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE4315525A external-priority patent/DE4315525B4/de
Priority claimed from GB9324045A external-priority patent/GB2284760B/en
Priority claimed from GB9404544A external-priority patent/GB9404544D0/en
Priority claimed from GB9404928A external-priority patent/GB2287880A/en
Application filed by Euro-Celtique, S. A. filed Critical Euro-Celtique, S. A.
Publication of SK283143B6 publication Critical patent/SK283143B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Abstract

Farmaceutický prostriedok v jednotkovej dávkovej forme tablety alebo kapsuly obsahujúcej multičastice s rozsahom 0,1 až 3 mm a obsahujúci účinnú zložku tramadol alebo jeho farmaceuticky prijateľnú soľ vo forme tramadol hydrochloridu v matrici farmaceuticky prijateľného nosiča. Matrica obsahuje v podstate hydrofóbny taviteľný materiál. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku zahŕňa spracovanie zmesi tramadolu alebo jeho farmaceuticky prijateľnej soli vo forme prášku vo vysokorýchlostnom mixéri a práškového hydrofóbneho taviteľného materiálu s celkovým množstvom účinnej zložky 10 až 90 % hmotn. vzhľadom na hmotnosť finálneho prostriedku, spracovanie účinnej zložky vo vysokorýchlostnom mixéri, zmes sa topí alebo mäkne za tvorby aglomerátov, ktoré sa ďalej rozbijú za vzniku zmesi prášku a malých častíc a opätovne pokračuje mechanické spracovanie vo vysokorýchlostnom mixéri až do vzniku častíc s rozsahom veľkosti 0,1 až 3,0 mm, ktoré sú potom naplnené do kapsúl alebo stlačené do tabliet, pričom každá kapsula alebo tableta obsahuje 50 až 800 mg účinnej zložky.ŕ

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka farmaceutického prostriedku v jednotkovej dávkovej forme tablety alebo kapsuly obsahujúci multičastice a účinnú zložku tramadol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ s kontrolovaným uvoľňovaním na orálne podávanie, a spôsobu jeho prípravy.
Doterajší stav techniky
Tramadol, chemickým názvom (±)-trans-2-[(dimetylamino)-metyl]-l-(3-metoxyfenyl)cyklohexanol, je orálne aktívne opiátové analgetikum. Prostriedky s obvyklým uvoľňovaním vo forme kapsúl, kvapiek a čapíkov, ktoré obsahujú tramadol alebo častejšie jeho hydrochlorid, sú mnoho rokov komerčne dostupné na použitie v liečbe pri zmierňovaní prudkých bolestí. Ale napriek tomu, že tramadol je už dlho používaný, nebol doteraz v literatúre opísaný prostriedok s kontrolovaným uvoľňovaním určený na orálne podávanie, ktorý ako účinnú zložku obsahuje tramadol.
Podstata vynálezu
Podstatou navrhovaného riešenia je ľarmaceutický prípravok v jednotkovej dávkovej forme tablety alebo kapsuly obsahujúcej multičastice s rozsahom 0,1 až 3 mm a obsahujúci účinnú zložku tramadol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, účinná zložka je obsiahnutá v matrici farmaceutický prijateľného nosiča, kde účinnou zložkou je tramadol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, jednotková dávková forma obsahuje 50 až 800 mg tramadolu vo forme tramadol hydrochloridu a matrica obsahuje v podstate hydrofóbny taviteľný materiál vybraný z hydrogenovaného rastlinného oleja, hydrogenovaného ricínového oleja, mikrokryštalického vosku, včelieho vosku, karnaubského vosku a glycerolmonostearátu, a materiál s riadeným uvoľňovaním jc vybraný z vodorozpustných taviteľných materiálov, rozpustných alebo nerozpustných organických materiálov s celkovým množstvom účinnej zložky 10 až 90 % hmotn. vzhľadom na hmotnosť prípravku.
Farmaceutický prostriedok obsahuje hydrogenovaný rastlinný olej a účinnú zložku a je vo forme tabliet získaných kompresiou multičastíc.
Spôsob prípravy ľarmaceutického prostriedku zahŕňa spracovanie zmesi tramadolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli vo forme prášku vo vysokorýchlostnom mixéri a práškového hydrofóbneho taviteľného materiálu vybraného z hydrogenovaného rastlinného oleja, hydrogenovaného ricínového oleja, mikrokryštalického vosku, včelieho vosku, karnaubského vosku alebo glycerolmonostearátu s celkovým množstvom účinnej zložky 10 až 90 % hmotn. vzhľadom na hmotnosť finálneho prípravku, spracovanie 50 až 800 mg účinnej zložky v každej jednotkovej dávkovej forme, pričom vzniknutá zmes je mechanicky spracovaná vo vysokorýchlostnom mixéri pri rýchlosti a energii zabezpečujúcej topenie, alebo mikrovlnovou radiáciou do dosiahnutia teploty lôžka 40 °C alebo vyššej, zmes sa topí alebo mäkne za tvorby aglomerátov majúcich kohezívnu granulárnu štruktúru s nerovnomernou veľkosťou, tvarom a vzhľadu, aglomeráty sa ďalej rozbijú za vzniku zmesi prášku a malých častíc a opätovne pokračuje mechanické spracovanie vo vysokorýchlostnom mixéri až do vzniku častíc s rozsahom veľkosti 0,1 až 3,0 mm, ktoré sú potom naplnené do kapsúl alebo stlačené do tabliet, pričom každá kapsula alebo tableta obsahuje 50 až 800 mg účinnej zložky.
Cieľom predkladaného vynálezu je poskytnúť orálny prostriedok s kontrolovaným uvoľňovaním, ktorý obsahuje tramadol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a je vhodný na liečenie bolestí v priebehu najmenej 12 hodín (napríklad až 24 hodín) po podaní.
Vhodnými farmaceutický prijateľnými soľami tramadolu na použitie podľa tohto vynálezu sú soli všeobecne známe v tejto problematike ako farmaceutický prijateľné soli, ktoré vzniknú pridaním kyseliny. Uprednostňovanou soľou je najmä hydrochlorid.
Prostriedok s kontrolovaným uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu je taký, ktorý dosahuje pomalé uvoľňovanie lieku počas dlhšieho času, ktorý presahuje čas účinku lieku dosiahnuteľnú bežným spôsobom. Výhodne takýto prostriedok udržuje koncentráciu lieku v krvi na terapeutickej úrovni počas 12 hodín alebo dlhšie od podania.
Autori predkladaného vynálezu zistili, že na dosiahnutie riadeného uvoľňovania počas prinajmenšom dvanástich hodín po orálnom podaní zodpovedá rýchlosť uvoľňovania látky in vitro výhodne % uvoľneného tramadolu uvedeným v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka 1
Čas (hodiny) % uvoľnenej látky
1 2 4 8 12 16 24 36 0-50 0-75 3-95 10-100 20-100 30-100 50-100 >80
Ďalší prostriedok, ktorý je zvlášť vhodný na dávkovanie dvakrát denne, má rýchlosť uvoľňovania látky in vitro, ktorá zodpovedá % uvoľneného tramadolu uvedeným v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka 2
Čas (hodiny) % uvoľnenej látky
1 20-50
2 40-75
4 60-95
8 80-100
12 90 -100
Iný prostriedok, ktorý je zvlášť vhodný na dávkovanie raz denne, má rýchlosť uvoľňovania látky in vitro, ktorá zodpovedá % uvoľneného tramadolu uvedeným v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka 3
Čas (hodiny) % uvoľnenej látky
1 0-50
2 0-75
4 10-95
8 35 - 100
12 55 -100
16 70 - 100
24 >90
Ešte ďalší prostriedok podľa tohto vynálezu, ktorý je tiež vhodný na dávkovanie raz denne, má rýchlosť uvoľňovania látky in vitro, ktorá zodpovedá % uvoľneného tramadolu uvedeným v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka 4
Čas (hodiny) % uvoľnenej látky
1 2 4 8 12 16 24 36 0-30 0-30 3-55 10-65 20-75 30-88 50-100 >80
Výhodnejší prostriedok vhodný na dávkovanie raz denne má rýchlosť uvoľňovania látky in vitro, ktorá je uvedená v nasledujúcej tabuľke.
Tabuľka 5
Čas (hodiny) % uvoľneného tramadolu
1 10-30
2 17-37
4 27-47
8 40-60
12 49-69
16 57-77
Ďalšia rýchlosť uvoľňovania in vitro, ktorá zodpovedá uvoľňovaniu z prostriedku s riadeným uvoľňovaním určeného na podávanie dvakrát denne, ktorý je pripravený podľa tohto vynálezu, je medzi 5 a 50 % hmotnostnými uvoľneného tramadolu po I hodine, medzi 10 a 75 % hmotnostnými uvoľneného tramadolu po 2 hodinách, medzi 25 a 90 % hmotnostnými uvoľneného tramadolu po 4 hodinách, medzi 40 a 100 % hmotnostnými uvoľneného tramadolu po 8 hodinách, viac ako 50 % hmotnostných uvoľneného tramadolu po 12 hodinách, viac ako 70 % hmotnostných uvoľneného tramadolu po 18 hodinách a viac ako 80 % hmotnostných uvoľneného tramadolu po 24 hodinách.
Ďalej je výhodné, že v prípade prostriedku s riadeným uvoľňovaním určeného na podávanie dvakrát denne, po 8 hodinách po orálnom podaní je in vivo absorbovaných medzi 70 a 95 % hmotnostnými tramadolu, po 10 hodinách je absorbovaných medzi 77 a 97 % hmotnostnými tramadolu a po 12 hodinách je absorbovaných medzi 80 a 100 % hmotnostnými tramadolu.
Prostriedok podľa tohto vynálezu vhodný na podávanie dvakrát denne môže mať t^, 1,5 až 8 hodín, výhodne 2 až 7 hodín a hodnotu W50 v rozmedzí 7 až 16 hodín.
Prostriedok podľa tohto vynálezu vhodný na podávanie raz denne môže mať tmax v rozmedzí 3 až 6 hodín, výhodne 4 až 5 hodín a hodnotu W50 v rozmedzí 10 až 33 hodín.
Parameter W50 určuje šírku plazmového profilu pri 50 % maximálnej koncentrácie, t. j. čas, počas ktorého je koncentrácia v plazme vyššia alebo sa rovná 50 % najvyššej koncentrácie. Parameter sa určí lineárnou interpoláciou zistených dát a predstavuje časový rozdiel medzi prvým prienikom stúpajúcej časti krivky a posledným prienikom klesajúcej časti krivky plazmového profilu.
Rýchlosti uvoľňovania spomenuté v tomto dokumente, pokiaľ to nie je výslovne uvedené inak, boli stanovené meraním podľa Ph. Eur. Method pri 100 ot./min. v 900 ml 0,1 N kyseliny chlorovodíkovej pri 37 °C a ÚV detekciou pri 270 nm.
Prostriedok s riadeným uvoľňovaním podľa tohto vynálezu výhodne obsahuje analgeticky účinné množstvo tramadolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, obvykle v rozmedzí od 50 do 800 mg, najčastejšie 100, 200, 300, 400 až 600 mg (počítané ako tramadol hydrochlorid) na dávkovú jednotku.
Prostriedok s riadeným uvoľňovaním podľa tohto vynálezu môže byť podávaný napríklad ako granuly, sferoidy, multipartikulát, pelety, kapsuly, tablety, vrecká, suspenzie s riadeným uvoľňovaním alebo v akejkoľvek inej vhodnej dávkovacej forme zahrnujúcej takéto granuly, sferoidy, pelety alebo multipartikulát.
Účinná zložka prostriedku podľa tohto vynálezu môže byť vhodne inkorporovaná do matrice. Môže ísť o akúkoľvek matricu, ktorá umožňuje riadené uvoľňovanie tramadolu v čase prinajmenšom dvanástich hodín a výhodne umožňuje rýchlosť uvoľňovania in vitro a týchlosť absorpcie tramadolu in vivo v medziach, ktoré boli špecifikované. Matrica je výhodne matrica s riadeným uvoľňovaním. Alternatívne možno použiť matricu s bežným uvoľňovaním, ktorá má na povrchu povlak zaisťujúci riadené uvoľňovanie aktívnej zložky.
Vhodnými materiálmi na matricu s riadeným uvoľňovaním sú:
a) Hydrofilné alebo hydrofóbne polyméry, ako sú rastlinné gumy, étery, celulózy, akrylové živice a materiály odvodené od proteínov. Z týchto polymérov sa preferujú étery celulózy, predovšetkým alkylcelulózy. Prostriedok obvykle obsahuje medzi 1 % až 80 % hmotnostnými jedného alebo viacerých hydrofilných alebo hydrofóbnych polymérov.
b) Stráviteľné substituované alebo nesubstituované uhľovodíky s dlhým reťazcom (C8 až C50, najmä Cl2 až C40), ako sú mastné kyseliny, mastné alkoholy, glyccryl estery mastných kyselín, minerálne a rastlinné oleje a vosky. Výhodne sa používajú uhľovodíky, ktoré majú bod topenia medzi 25 a 90 °C. Z týchto materiálov s dlhým uhľovodíkovým reťazcom sa preferujú mastné alifatické alkoholy. Prostriedok obvykle obsahuje do 60 % hmotnostných prinajmenšom jedného stráviteľného uhľovodíku s dlhým reťazcom.
c) Polyalkylénglykoly. Prostriedok obsahuje do 60 % hmotnostných jedného alebo viacerých polyalkylénglykolov.
Vhodná matrica s riadeným uvoľňovaním obsahuje jednu alebo viac alkylcelulóz a jeden alebo viac C]2 až C36 alifatických alkoholov. Alkylcelulóza je výhodne Q až C6 alkylcelulóza, hlavne etylcelulóza. Prostriedok s riadeným uvoľňovaním podľa tohto vynálezu výhodne obsahuje od 1 do 20 % hmotnostných, hlavne od 2 do 15 % hmotnostných jednej alebo viacerých alkylcelulóz.
Alifatický alkohol je obyčajne laurylalkohol, myristylalkohol alebo stearylalkohol, ale výhodne je to cetylalkohol alebo výhodnejšie cetostearylalkohol. Prostriedok s riadeným uvoľňovaním obsahuje od 5 do 30 % hmotnostných alifatického alkoholu, hlavne od 10 do 25 % hmotnostných alifatického alkoholu.
Voliteľne môže matrica s riadeným uvoľňovaním tiež obsahovať ďalšie farmaceutický prijateľné ingrediencie, ktoré sú vo farmácii bežné, ako sú riedidlá, lubrikanty, spojivá, látky napomáhajúce granulách, farbivá, príchute, povrchovo aktívne látky, látky upravujúce pH, látky proti priľnavosti a látky zlepšujúce kĺzavosť, napr. dibutylsebakát, hydroxid amónny, kyselina olejová a koloidný silikagél.
Prostriedok s riadeným uvoľňovaním podľa tohto vynálezu je bežne pokrytý tenkou vrstvou pri použití materiálov tvoriacich tenké vrstvy, ktoré sa bežne používajú vo
SK 283143 Β6 farmácii. Výhodne sa používajú vodorozpustné materiály tvoriace tenké vrstvy.
Alternatívne môže prostriedok s riadeným uvoľňovaním podľa tohto vynálezu obsahovať matricu s bežným uvoľňovanim, ktorá má na povrchu povlak zaisťujúci riadené uvoľňovanie. Výhodne prostriedok obsahuje sferoidy pokryté tenkou vrstvou, ktorá obsahuje aktívnu zložku a sferonizujúce agens.
Sferonizujúce agens môže byť akýkoľvek vhodný farmaceutický prijateľný materiál, ktorý môže byť sferonizovaný spolu s aktívnou zložkou do tvaru sferoidov. Preferované sferonizujúce agens je mikrokryštalická celulóza. Použitá mikrokryštalická celulóza môže byť napríklad Avicel PH 101 alebo Avicel PH 102 (ochranná známka, FMC Corporation).
Voliteľne môžu sferoidy obsahovať ďalšie farmaceutický prijateľné ingrediencie bežné vo farmácii, ako sú spojivá, plnivá a farbivá. Vhodné spojivá sú vodorozpustné polyméry, vodorozpustné hydroxyalkylcelulózy ako je hydroxypropylcelulóza alebo vodonerozpustné polyméry (ktoré môžu tiež prispieť k zlepšeniu vlastností riadeného uvoľňovania), ako sú akrylové polyméry alebo kopolyméry, napríklad etylcelulóza. Vhodným plnivom je laktóza.
Sferoidy sú pokryté materiálom, ktorý dovoľuje uvoľňovanie aktívnej zložky riadenou rýchlosťou vo vodnom prostredí. Vhodné povrchové materiály s riadeným uvoľňovaním sú vodonerozpustné vosky a polyméry, ako sú polymetakryláty (napríklad polyméry Eudragit, ochranná známka) alebo vodonerozpustné celulózy, najmä etylcelulóza. Voliteľne môžu obsahovať vodonerozpustné polyméry, ako sú polyvinylpyrrolidon, alebo vodorozpustné celulózy, ako sú hydroxypropylmetylcelulóza alebo hydrxypropylcelulóza. Voliteľne je možné pridať iné vodorozpustné zložky ako polysorbát 80.
Alternatívne môže byť liek inkorporovaný do inertných guľôčok a tieto guľôčky nesúce liek sú potom pokryté materiálom, ktorý umožňuje kontrolu uvoľňovania aktívnej zložky do vodného prostredia.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje postup prípravy prostriedku s riadeným uvoľňovaním podľa predkladaného vynálezu, vrátane zavedenia tramadolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli do matrice s riadeným uvoľňovaním, napríklad pomocou
a) granulácie tramadolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli ajednej alebo viacerých alkylcelulóz,
b) zmiešania granúl, ktoré obsahujú alkylcelulózu s jedným alebo viacerými Cl2 až C36 alifatickými alkoholmi; a voliteľne
c) tvarovania a kompresie granúl a povrchovej tenkej vrstvy, pokiaľ je to potrebné; alebo
d) granulácie tramadolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli, laktózy a jednej alebo viacerých alkylcelulóz s jedným alebo viacerými C12 až C36 alifatickými alkoholmi; a voliteľne,
e) tvarovania a kompresie granúl a povrchovej tenkej vrstvy, pokiaľ je to treba.
Prostriedok s riadeným uvoľňovaním podľa tohto vynálezu je možné tiež pripraviť vo forme sferoidov pokrytých tenkou vrstvou pomocou
a) granulácie tramadolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli so sferonizujúcim agens;
b) extrudácie granulovanej zmesi pri vzniku extrudátu;
c) sferonizácie extrudátu do vytvorenia sferoidov a
d) poťahovania sferoidov tenkou vrstvou.
Preferovaná forma jednotkovej dávky podľa tohto vynálezu zahŕňa kapsuly naplnené časticami s riadeným uvoľňovanim, ktoré obsahujú aktívnu zložku, hydrofóbny taviteľný nosič alebo riedidlo a voliteľne hydrofilný modifikátor uvoľňovania. Častice s riadeným uvoľňovaním sú výhodne pripravované postupom, ktorý zahŕňa tvorbu zmesi suchej aktívnej zložky a taviteľných materiálov kontrolujúcich uvoľňovanie nasledovanú mechanickým spracovaním zmesi vo vysokorýchlostnom mixéri s energetickým vstupom, ktorý' postačí k roztopeniu alebo zmäknutiu taviteľného materiálu tak, aby došlo k tvorbe častíc s aktívnou zložkou. Výsledné častice, po ochladení, sú preosiate tak, aby zostali častice s veľkosťou od 0,1 do 0,3 mm, výhodne od 0,25 do 2,0 mm. Opísaný príklad podľa tohto vynálezu je vhodný na komerčnú produkciu dávkových jednotiek.
Pri použití opísaného postupu sa zistilo, že na dosiahnutie požadovanej charakteristiky uvoľňovania (in vivo a in vitro tak, ako sú diskutované) by mal vyrábaný prostriedok obsahovať najmä dve základné zložky:
a) tramadol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ a
b) hydrofóbny taviteľný nosič alebo riedidlo; voliteľne so
c) zložkou kontrolujúcou uvoľňovanie obsahujúcou vodorozpustný taviteľný materiál alebo rozpustný, alebo nerozpustný organický alebo anorganický materiál vo forme častíc.
Zistili sme, že celkové množstvo tramadolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli v prostriedku sa mení v širokom rozmedzí, napríklad od 10 do 90 % hmotnosti.
Hydrofóbna taviteľná zložka (b) by mal byť hydrofóbny materiál, ako sú prírodné alebo syntetické vosky alebo oleje, napríklad hydrogenovaný rastlinný olej, hydrogenovaný ricínový olej, mikrokryštalický vosk, včelí vosk, karnaubský vosk alebo glycerylmonostearát, a má bod topenia v rozmedzí od 35 do 140 °C, výhodne od 45 do 110 °C.
Zložka upravujúca uvoľňovanie (c), pokiaľ je to vodonerozpustný materiál, je obvykle polyetylénglykol a, pokiaľ je to materiál vo forme častíc, je to obvykle farmaceutický prijateľný materiál ako je hydrogenfosforečnan vápenatý alebo laktóza.
Ďalší výhodný spôsob na priemyselné využitie prostriedku podľa predkladaného vynálezu spočíva v:
a) mechanickom spracovaní zmesi tramadolu alebo jeho farmaceutický zvláštnej formy prijateľnej soli a na partikulát rozdeleného hydrofóbneho taviteľného nosiča alebo rozpúšťadla s bodom topenia od 35 do 140 °C vo vysokorýchlostnom mixéri a vo voľbe komponenty s riadeným uvoľňovaním obsahujúcej vodorozpustný taviteľný materiál, alebo čiastočne rozpustný či nerozpustný organický či anorganický materiál, pri rýchlosti a energii, ktorá umožňuje nosiču alebo rozpúšťadlu topiť sa alebo mäknúť, a pri súčasnej tvorbe aglomerátov,
b) rozbití väčších aglomerátov pri vzniku jadier regulovaného vylučovania,
c) ďalšom mechanickom spracovaní s možným prídavkom nízkeho percenta nosiča alebo rozpúšťadla,
d) zvolenom jedno- alebo viacnásobnom opakovaní predchádzajúcich krokov c) alebo b).
Týmto spôsobom je možné získať vysoký výťažok (viac než 80 %) častíc v požadovanom rozsahu veľkostí a uniformity rýchlosti uvoľňovania tramadolu alebo jeho soli.
Vzniknuté častice je možné preosievať, pričom sa odstráni materiál s väčšou alebo menšou veľkosťou, ktorý je potom upravovaný na požadované dávkové jednotky, napr. enkapsuláciou do tvrdých želatínových kapsúl obsahujúcich požadovanú dávku aktívnej substancie alebo komprimáciou do tabliet.
V spôsobe podľa predkladaného vynálezu je tramadol alebo jeho soľ výhodne pridávaná v kroku a) spoločne s hlavným podielom použitého hydrofóbneho taviteľného materiálu s regulovaným uvoľňovaním. Množstvo taviteľ neho materiálu s riadeným uvoľňovaním pridaného v kroku a) je výhodne od 10 do 90 % hmotnostných z celkového množstva pridaných ingrediencií v priebehu celej priemyselnej operácie, výhodnejšie od 20 do 70 % hmotnostných.
Stupeň a) tohto procesu je možné prevádzať v bežných vysokootáčkových mixéroch so štandardným vnútrajškom z nekorodujúcej ocele, napr. Collette Vactron 75 alebo v mixéri ekvivalentnom. Zmes je spracovávaná do dosiahnutia teploty 40 °C alebo vyššej a výsledná zmes získava kohezívnu granulámu textúru, pričom veľkosť častíc sa pohybuje v rozsahu od 1 až 3 mm do jemného prášku v prípade neagregovaného pôvodného materiálu. Takýto materiál, v opísaných prípadoch, má podobu aglomerátov, ktoré ochladením pod 40 °C získajú štrukturálnu integritu a odolnosť proti rozotreniu medzi prstami. V tomto stupni majú aglomeráty nepravidelnú veľkosť, tvar a vzhľad.
Aglomeráty sú výhodne ponechané vychladnúť. Teplota na vychladnutie nie je kritická a je možné použiť výhodne akúkoľvek teplotu v rozsahu od izbovej teploty do 37 °C.
Aglomeráty je možné rozbiť akýmkoľvek vhodným spôsobom, ktorý rozdrví aglomeráty s väčšou veľkosťou pri vzniku zmesi prášku a malých častíc výhodne s priemerom 2 mm. Je súčasne výhodné previesť triedenie pri použití Jackson Crockatt granulátora pri použití vhodnej veľkosti ôk alebo Comil s príslušnou veľkosťou sita. Zistili sme, že pri použití príliš malej veľkosti ôk pri spomenutom aparáte sa aglomeráty pri použití šľahača alebo rýchlobežného miešadla topia a dochádza k upchaniu ôk, ktoré bráni priechodu zmesi a znižuje tak výťažok. Veľkosť ôk 12 sa zdá byť adekvátnou.
Vytriedený materiál je vrátený do vysokorýchlostného mixéra a spracovávanie pokračuje. Podľa nášho názoru to vedie k cementácii jemnejších častíc do uniformného rozsahu veľkostí.
Podľa jedného výhodného spôsobu podľa tohto vynálezu spracovávanie pokračuje dovtedy, kým použitý hydrofóbny taviteľný materiál nezačne mäknúť/sa topiť a v tejto chvíli je tiež možné pridať taviteľný materiál. Miešanie pokračuje, až kým zmes nie je prevedená na častice s vhodným zvoleným rozsahom veľkostí.
Na zaistenie rovnomerného prítoku energie do ingrediencií vo vysokorýchlostnom mixéri je výhodné dodať aspoň časť tejto energie vo forme mikrovlnného žiarenia.
Energia môže byť tiež dodaná inými spôsobmi, ako je napr. zahrievanie plášťa alebo via rýchlobežné miešadlo, alebo via lopatky sekačky.
Po vytvorení sú častice ochladené alebo ponechané vychladnúť aje možné ich preosiať pri odstránení materiálu s väčšou či menšou veľkosťou.
Výsledné častice je možné použiť na prípravu dávkových jednotiek podľa vynálezu, napr. vo forme tabliet, kapsúl alebo spôsobom známym pod menom per se.
Zistili sme taktiež, že častice obsahujúce tramadol alebo jeho soľ pripravené tavným spôsobom tak, ako je to opísané v prihláške PCT/SE93/00225 a spôsobom opísaným a nárokovaným v našej predchádzajúcej nepublikovanej UK prihláške No. 9324045.5 podanej 23. 11. 1993 rovnako ako spôsob opísaný tu, sú zvlášť výhodné na spracovanie do formy tabliet.
Zistili sme, že výhodným výberom materiálov použitých na prípravu častíc a pri tabletovaní a pri pomeroch, v ktorých sú používané, je možné dosiahnuť značného stupňa riadenia možného rozpúšťania a rýchlostí uvoľňovania tramadolu alebo jeho soli z komprimovaných tabliet.
Obvykle sú na formovanie tabliet spôsobom podľa predkladaného vynálezu pripravované častice podľa opisu pozri vyššie, sú zmiešané s tabletovacími expicientmi, napr. s jedným alebo viacerými štandardnými expicientmi ako sú riedidlá, lubrikanty, spojivá, skvapalňovače prostriedku, dezintegrujúce agens, povrchovo aktívne látky alebo vodorozpustné polyméme materiály.
Vhodnými riedidlami sú napr. mikrokryštalická celulóza, laktóza a fosforečnan draselný.
Vhodnými lubrikantami sú napr. stearát horečnatý a stearylfumarát sodný.
Vhodnými spojivami sú napr. hydroxypropylmetylcelulóza, polyvidon a metylcelulóza.
Vhodné dezintegrujúce agens sú napr. škrob, sodný glykolát škrobu, krospovidon a kroskarmalo sodný.
Vhodnými povrchovo aktívnymi látkami sú napr. Poloxamer 188, polysorbát 80 a laurylsulfát sodný.
Vhodnými látkami napomáhajúcimi tečeniu prostriedku sú napr. mastenec, koloidný bezvodý silikagél.
Vhodné vodorozpustné polyméry sú napr. PEG s relatívnou molekulovou hmotnosťou od 1000 do 6000.
Na prípravu tabliet podľa predkladaného vynálezu sú častice pripravené podľa tohto vynálezu zmiešané s eventuálnymi požadovanými expicientmi pri použití konvenčných postupov, napr. použitím Y-Cone alebo mixéru so zásobníkom a výsledná zmes je komprimovaná podľa bežných tabletovacích postupov pri použití vhodnej veľkosti tabletovacej formy. Tablety je možné pripravovať pri použití bežných tabletovacích postupov a v uvedených príkladoch boli pripravené v štandardnom jednoduchom razidle F3 Manesty prístroji alebo Kilian RLE315 rotačnej tabletovačke.
Teraz bolo zistené, že tablety pripravené štandardnými postupmi aj z tak vysoko vodorozpustných aktívnych činidiel ako je tramadol alebo jeho soli sa vyznačujú veľmi nízkymi rýchlosťami uvoľňovania aktívnej ingrediencie, napr. zodpovedajúce uvoľnenie nastáva v čase dlhšom ako 24 hodín, výhodne dlhšom ako 36 hodín. Bolo taktiež zistené, že priebeh uvoľňovania je možné upravovať mnohými spôsobmi. Napríklad vyššie dávkovanie liečiva bude spojené so zvýšenými rýchlosťami uvoľňovania; použitie väčších podielov vodorozpustného taviteľného materiálu v časticiach povrchovo aktívneho činidla v tabletovanom prostriedku bude taktiež spojené so zvýšenou rýchlosťou uvoľňovania aktívnej zložky. Kontrolou relatívnych množstiev týchto ingrediencií je možné upravovať priebeh uvoľňovania tramadolu alebo jeho soli.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obr. I znázorňuje sérové hladiny tramadolu po administrácii jednej tabletky podľa príkladu 2, ktoré boli zistené testovaním 12 zdravých dobrovoľníkov.
Obr. 2 znázorňuje profil plazmy, ktorý bol zistený testovaním piatich zdravých mužských dobrovoľníkov po podaní tabletky podľa príkladu 8 a porovnaní s komerčným prípravkom TRAMAL vo forme 100 mg kvapiek.
Nasledujúce príklady uskutočnenia predmetný vynález neobmedzujú, ale ho ilustrujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Boli pripravené tablety s nasledujúcim zložením: mg/tableta tramadolhydrochlorid 100 laktóza (Ph. Eur.) 68,0
SK 283143 Β6 etylcelulóza (Surelease, 25 % pevných častíc) 15 purifikovaná voda (Ph. Eur.)13,3 cetostearylalkohol (Ph. Eur.)(Dehydag vosk O) 42,0 stearát horečnatý (Ph. Eur.)2,0 purifikovaný mastenec (Ph. Eur.)3,0
230,00 1 odstránené počas spracovania
Tramadolhydrochlorid (100 mg) a laktóza (68 mg) boli granulované, prenesené do granulátora s fluidným lôžkom a sprejované etylcelulózou (15 mg) a vodou. Granuly boli sušené pri 60 °C a prechádzali 1 mm sitom.
K ohriatym granuliam obsahujúcim tramadol bol pridaný roztavený cetostearylalkohol (42 mg) a celá hmota bola intenzívne miešaná. Granuly boli nechané vychladnúť a boli preosiate cez 1,6 mm sito. Bol pridaný purifikovaný mastenec a stearát horečnatý a premiešaný s granulami. Granuly boli komprimované do tabliet.
Tablety boli potiahnuté povlakom s nasledujúcim zložením:
mg/tableta
Tabuľka 1
Hmotnostné % uvoľneného tramadolu
Čas (hodiny) Príklad 1 Príklad 2’ Príklad 3
1 39 35 43
2 52 47 60
4 67 62 84
8 82 78 97
12 90 86 -
1 Merané na jadre tablety
V teste na 12 zdravých dobrovoľníkoch boli stanovené sérové obsahy tramadolu po administrácii 1 tablety podľa príkladu 2 a výsledky sú uvedené na obrázku 1.
Hydroxypropylmetylcelulóza0,770
Ph. Eur. 15 cps (Methocel E15)
Hydroxypropylmetylcelulóza3,87
Ph. Eur. 5 cps (Methocel E5)
Opaspray M-l-711B (33% pevných častíc)2,57
Polyetylénglykol 400 USNF0,220
Purifikovaný mastenec (Ph. Eur.)0,270
Purifikovaná voda (Ph. Eur.) 55,52' ‘•Odstránené v priebehu spracovania
Príklad 2
Boli pripravené tablety s nasledujúcim zložením: mg/tableta
Tramadolhydrochlorid100,0
Laktóza (Ph. Eur.)58,0
Etylcelulóza USNF (Ethocel 45 CP)15,0
Cetostearylalkohol (Ph. Eur.)52,0 (Dehydag vosk O)
Stearát horečnatý (Ph. Eur.)2,0
Purifikovaný mastenec (Ph. Eur.)3,0
Príklad 4 a 5
Častice so zložením uvedeným v tabuľke 2 boli pripravené v nasledujúcich krokoch:
i) Vloženie ingrediencií (a) a (b) (celkové množstvo 0,7 kg) do nádoby mixéru Collette Gral Mixér (alebo podobného) s obsahom 10 1 s meniteľnou rýchlosťou a granulovacími lopatkami.
ii) Miešanie ingrediencií rýchlosťami 150 - 1000 ot./min. pri zahrievaní, kým obsah nádoby nezaglomeroval.
iii) Triedenie aglomerovaného materiálu priechodom cez Comil a/alebo Jackson Crockatt pri získaní jadier kontrolovaného vylučovania.
iv) Zahrievanie a miešanie triedeného materiálu v 10 1 nádobe Collette Gral mixéru, kým sa nevytvoril uniformný multipartikulát požadovanej dopredu určenej veľkosti s výťažkom väčším ako 80 %. To trvá zhruba 5 minút.
v) Vybratie multipartikulátu z mixéra a preosiatie s účelom oddelenia multipartikulátu na sitách s rozmerom dier 0,5 - 2 mm.
Zmes tramadolhydrochloridu (100 mg), laktózy (58 mg) a etylcelulózy (15 mg) bola granulovaná pri pridávaní roztavené ho cetostearylalkoholu (52 mg) a celá zmes bola intenzívne miešaná. Granuly boli nechané vychladnúť a potom boli preosiate ccz 1,6 mm sito. Purifikovaný mastenec a stearát horečnatý boli pridané a premiešané s granulami. Granuly boli komprimované do tabliet, ktoré boli potiahnuté povlakom s rovnakým zložením ako v príklade 1.
Príklad 3
Potiahnuté tablety' boli pripravené rovnakým spôsobom ako v príklade 2 a mali nasledujúce zloženie:
mg/tableta
Tramadolhydrochlorid 100,0
Laktóza (Ph. Eur.) 70,50
Hydroxyetylcelulóza (Ph. Eur.) 12,50
Cetostearylalkohol (Ph. Eur.) 42,00
Stearát horečnatý (Ph. Eur.) 2,00
Purifikovaný mastenec (Ph. Eur.) 3,00
Štúdie rozpúšťania in vitro
Štúdie rozpúšťania in vitro boli vykonané s tabletami pripravenými uvedenými spôsobmi. Výsledky sú uvedené v tabuľke L
Tabuľka 2
Príklad 4 5
(a) Tramadol HC1 (% hmotnostné) 50 75
(b) Hydrogenovaný rasti, olej (% hmôt-
nostné) 50 25
Príklad 6
Vzorky častíc z príkladu 4 boli zmiešané so stearátom horečnatým a purifikovaným tlakom pri použití Y-Cone alebo mixéru so zásobníkom. Potom bola zmes komprimovaná do tabliet na kapslovacom zariadení s rozmermi (1) 14 x x 6 mm, (2) 16x7 mm, (3) 18,6 x 7,5 mm pri použití jednoduchého razidla F3 Manesty tabletovačky pri vzniku tabliet s obsahom 200, 300 a 400 mg tramadol HC1. Obsah ingrediencií na dávkovú jednotku je vyznačený, pozri nižšie.
Tabuľka 3
Ingrediencie tablety 1 mg/tableta 2 3
Tramadol HC1 200 300 400
Hydrogenovaný rasti, olej 200 300 400
Medzisúčet 400 600 800
Purifikovaný mastenec 12,63 18,95 25,26
Stearát horečnatý 8,42 12,63 16,84
Tablety boli hodnotené podľa rozpustnosti pri použití Ph. Eur. Paddle Method 100 t/min., 0,1 N HC1.
S cieľom vyhodnotiť nekomprimované častice bola Ph. Eur. Paddle nahradená modifikovanou metódou Ph. Eur. Basket.
Výsledky sú uvedené v tabuľke 4, pozri nižšie.
Tabuľka 4
Hodiny od začiatku testu Častica Tableta 1 (% uvoľnené Tableta 2 ío tramadolu) Tableta 3
1 54 16 15 15
2 68 23 20 21
3 76 28 25 25
4 82 32 28 28
6 89 40 35 35
8 93 46 41 40
10 96 50 45 45
12 98 55 49 49
16 100 63 57 56
20 NR 70 63 NR
Tieto výsledky potvrdzujú efektívnosť tabliet pri znižovaní rýchlosti uvoľňovania.
Príklad 7
Vzorky častíc z príkladu 5 boli prevedené do formy tabliet podobným spôsobom ako v príklade 3; obsah ingrediencií na dávkovú jednotku je vyznačený nižšie.
Tabuľka 5
Ingrediencie tablety 1 mg/tableta 2 3
Tramadol HCI 200 300 400
Hydrogenovaný rasti, olej 66,7 100 133
Medzisúčet 266,7 400 533
Purifikovaný mastenec 7,63 11,44 15,25
Stearát horečnatý' 5,16 7,63 10,17
Tablety a vzorky nekomprimovaných multipartikulátov (každá vzorka obsahovala 400 mg tramadol hydrochloridu) boli hodnotené podľa rozpustnosti opísaným spôsobom. Výsledky sú uvedené v tabuľke 6.
Tabuľka 6
Hodiny od začiatku testu Častica Tableta 1 Tableta 2 Tableta 3 (% uvoľneného tramadolu)
1 77 43 40 42
2 92 64 55 56
3 98 75 65 66
4 100 75 65 66
6 102 94 83 84
8 102 100 91 91
10 102 NR 96 97
Tieto výsledky ukazujú, že zvýšením obsahu vysoko vodorozpustného tramadolhydrochloridu (75 % hmotnostných v tomto príklade oproti 50 % hmotnostným v príklade 6) je možné dosiahnuť významné zvýšenie rýchlosti uvoľňovania aktívnej ingrediencie.
Príklad 8
Príklad 4 bol opakovaný s nasledujúcim zložením zmesi:
Tramadol HCI 200 mg/tableta
Hydrogenovaný rastlinný olej 163,0 mg/tableta
Výsledné multipartikuláty boli zmiešané podľa opisu v príklade 6 s nasledujúcimi zložkami:
Purifikovaný mastenec 11,5 mg/tableta
Stearát horečnatý 7,66 mg/tableta
Zmes bola komprimovaná podľa opisu v príklade 6 pri použití 15 x 6,5 mm normálnych konkávnych plocha/plocha tvarovaných razníc.
Výsledné tablety boli hodnotené podľa rozpustnosti opísaným spôsobom. Výsledky sú uvedené v tabuľke 5.
Hodiny od začiatku testu % uvoľneného tramadolu
1 20
2 27
3 32
4 37
6 44
8 50
10 55
12 60
16 67
20 73
24 77
V teste na piatich zdravých mužských dobrovoľníkoch bol sledovaný profil plazmy následne po podaní jednej opísanej tablety a výsledky sú uvedené na obrázku 2 v porovnaní s administráciou komerčného prostriedku Tramadol vo forme kvapiek 100 mg.
Priemyselná využiteľnosť
Prostriedok s riadeným uvoľňovaním, ktorý obsahuje tramadol, je možné použiť na prípravu liečiva.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostriedok v jednotkovej dávkovej forme tablety alebo kapsuly obsahujúcej multičastice s rozsahom 0,1 až 3 mm a obsahujúci účinnú zložku tramadol alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, účinná zložka je obsiahnutá v matrici farmaceutický prijateľného nosiča, vyznačujúci sa tým, že účinnou zložkou je tramadol alebo jeho farmaceutický prijateľná soľ, jednotková dávková forma obsahuje 50 až 800 mg tramadolu vo forme tramadol hydrochloridu a matrica obsahuje v podstate hydrofóbny taviteľný materiál vybraný z hydrogenovaného rastlinného oleja, hydrogenovaného ricínového oleja, mikrokryštalického vosku, včelieho vosku, kamaubského vosku a glycerolmonostearátu, a materiál s riadeným uvoľňovaním je vybraný z vodorozpustných taviteľných materiálov, rozpustných alebo nerozpustných organických materiálov s celkovým množstvom účinnej zložky 10 až 90 % hmotn. vzhľadom na hmotnosť prípravku.
  2. 2. Farmaceutický prostriedok podľa nároku (vyznačujúci sa tým, že obsahuje hydrogenovaný rastlinný olej a účinnú zložku.
  3. 3. Farmaceutický prostriedok podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že je vo forme tabliet získaných kompresiou multičastíc.
  4. 4. Spôsob prípravy farmaceutického prostriedku podľa nárokov 1, 2 alebo 3, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa spracovanie zmesi tramadolu alebo jeho farmaceutický prijateľnej soli vo forme prášku vo vysokorýchlostnom mixéri a práškového hydrofóbneho taviteľného materiálu vybraného z hydrogenovaného rastlinného oleja, hydrogenovaného ricínového oleja, mikrokryštalického vosku, včelieho vosku, kamaubského vosku alebo glycerolmonostearátu s celkovým množstvom účinnej zložky 10 až 90 % hmotn. vzhľadom na hmotnosť finálneho prípravku, spracovanie 50 až 800 mg účinnej zložky v každej jednotkovej dávkovej forme, pričom vzniknutá zmes je mechanicky spracovaná vo vysokorýchlostnom mixéri pri rýchlosti a energii zabezpečujúcej topenie, alebo mikrovlnovou radiáciou do dosiahnutia teploty lôžka 40 °C alebo vyššej, zmes sa topí alebo mäkne za tvorby aglomerátov majúcich kohezívnu granulárnu štruktúru s nerovnomernou veľkosťou, tvarom a vzhľadu, aglomeráty sa ďalej rozbijú za vzniku zmesi prášku a malých častíc a opätovne pokračuje mechanické spracovanie vo vysokorýchlostnom mixéri až do vzniku častíc s rozsahom veľkosti 0,1 až 3,0 mm, ktoré sú potom naplnené do kapsúl alebo stlačené do tabliet, pričom každá kapsula alebo tableta obsahuje 50 až 800 mg účinnej zložky.
SK1437-98A 1993-05-10 1994-05-10 Farmaceutický prostriedok v jednotkovej dávkovej forme a spôsob jeho prípravy SK283143B6 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4315525A DE4315525B4 (de) 1993-05-10 1993-05-10 Pharmazeutische Zusammensetzung
GB9324045A GB2284760B (en) 1993-11-23 1993-11-23 A method of preparing pharmaceutical compositions by melt pelletisation
GB9404544A GB9404544D0 (en) 1994-03-09 1994-03-09 Controlled release formulation
GB9404928A GB2287880A (en) 1994-03-14 1994-03-14 Production of sustained release compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK283143B6 true SK283143B6 (sk) 2003-03-04

Family

ID=27435744

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK541-94A SK279971B6 (sk) 1993-05-10 1994-05-10 Farmaceutický prostriedok v jednotkovej dávkovej f
SK1437-98A SK283143B6 (sk) 1993-05-10 1994-05-10 Farmaceutický prostriedok v jednotkovej dávkovej forme a spôsob jeho prípravy

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK541-94A SK279971B6 (sk) 1993-05-10 1994-05-10 Farmaceutický prostriedok v jednotkovej dávkovej f

Country Status (22)

Country Link
US (6) US5591452A (sk)
EP (6) EP0699436B2 (sk)
JP (3) JP3045924B2 (sk)
CN (2) CN1094755C (sk)
AT (5) ATE138566T1 (sk)
AU (2) AU6196394A (sk)
CA (1) CA2123160C (sk)
CZ (1) CZ288517B6 (sk)
DE (8) DE69435295D1 (sk)
DK (4) DK0624366T3 (sk)
ES (5) ES2247574T3 (sk)
FI (3) FI942092A (sk)
GR (2) GR3020084T3 (sk)
HU (1) HU228177B1 (sk)
ID (1) ID25988A (sk)
IL (3) IL119660A (sk)
NO (3) NO306446B1 (sk)
NZ (1) NZ260408A (sk)
PT (3) PT699436E (sk)
SG (1) SG67347A1 (sk)
SK (2) SK279971B6 (sk)
TW (1) TW496736B (sk)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300468B6 (cs) * 2007-09-20 2009-05-27 Zentiva, A. S Léková forma obsahující tramadol s kontrolovaným uvolnováním po dobu 24 hodin a zpusob její prípravy
US10888521B2 (en) 2007-03-02 2021-01-12 Farnam Companies, Inc. Sustained release compositions using wax-like materials

Families Citing this family (196)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5681585A (en) 1991-12-24 1997-10-28 Euro-Celtique, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
US5478577A (en) * 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
NZ260408A (en) * 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5843480A (en) 1994-03-14 1998-12-01 Euro-Celtique, S.A. Controlled release diamorphine formulation
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) † 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
US5698210A (en) 1995-03-17 1997-12-16 Lee County Mosquito Control District Controlled delivery compositions and processes for treating organisms in a column of water or on land
US5912268A (en) * 1995-05-22 1999-06-15 Alza Corporation Dosage form and method for treating incontinence
US6262115B1 (en) * 1995-05-22 2001-07-17 Alza Coporation Method for the management of incontinence
GB9519363D0 (en) * 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
US6056968A (en) * 1997-03-11 2000-05-02 Darwin Discovery Limited Pharmaceutical drug dosage forms providing different release rates
DE19710008A1 (de) * 1997-03-12 1998-09-17 Basf Ag Feste, mindestens zweiphasige Zubereitungsformen eines Opioid-Analgeticums mit verzögerter Freisetzung
US6635280B2 (en) 1997-06-06 2003-10-21 Depomed, Inc. Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode
WO1998055107A1 (en) 1997-06-06 1998-12-10 Depomed, Inc. Gastric-retentive oral drug dosage forms for controlled release of highly soluble drugs
EP1009387B1 (en) 1997-07-02 2006-04-12 Euro-Celtique S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
DE19729487A1 (de) * 1997-07-10 1999-01-14 Dresden Arzneimittel Verfahren zur Herstellung von Wirkstoff-Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung aus einer Matrix
US6375957B1 (en) 1997-12-22 2002-04-23 Euro-Celtique, S.A. Opioid agonist/opioid antagonist/acetaminophen combinations
CN1204890C (zh) * 1997-12-22 2005-06-08 欧罗赛铁克股份有限公司 防止阿片样物质滥用的方法
ATE323491T1 (de) 1997-12-22 2006-05-15 Euro Celtique Sa Peroral zu verabreichende arzneiform enthaltend eine kombination von einem opioid agonisten und naltrexon
CN1148171C (zh) 1998-04-17 2004-05-05 大正制药株式会社 多单元缓释片剂
JP4367722B2 (ja) * 1998-04-17 2009-11-18 大正製薬株式会社 マルチプルユニットタイプ徐放性錠剤
US6156342A (en) * 1998-05-26 2000-12-05 Andex Pharmaceuticals, Inc. Controlled release oral dosage form
US20060128806A1 (en) * 1998-05-28 2006-06-15 Medical Research Institute Controlled release arginine alpha-ketoglutarate
US6264974B1 (en) 1998-07-07 2001-07-24 Salvagnini Italia Spa Buccal and sublingual administration of physostigmine
DE29818454U1 (de) * 1998-10-15 1999-01-14 Euro Celtique Sa Opioid-Analgetikum
US6806294B2 (en) 1998-10-15 2004-10-19 Euro-Celtique S.A. Opioid analgesic
WO2000040205A2 (en) * 1999-01-05 2000-07-13 Copley Pharmaceutical Inc. Sustained release formulation with reduced moisture sensitivity
DE19918325A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Euro Celtique Sa Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion
ATE279186T1 (de) * 1999-08-31 2004-10-15 Gruenenthal Gmbh Retardierte darreichungsform enthaltend tramadolsaccharinat
SK285128B6 (sk) * 1999-12-28 2006-07-07 Zentiva, A. S. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid a spôsob jeho prípravy
ES2539904T3 (es) 2000-02-08 2015-07-07 Euro-Celtique S.A. Formulaciones orales de agonistas opioides resistentes a manipulaciones indebidas
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
AU3582101A (en) 2000-03-01 2001-09-12 Euro-Celtique S.A. The treatment of functional gastrointestinal disorders
KR20030059803A (ko) * 2000-10-03 2003-07-10 펜웨스트 파마슈티칼스 컴퍼니 다수의 약학적 활성 물질을 다양한 방출 속도로 전달하는시스템
US20020068078A1 (en) 2000-10-13 2002-06-06 Rudnic Edward M. Antifungal product, use and formulation thereof
DE10108122A1 (de) 2001-02-21 2002-10-02 Gruenenthal Gmbh Arzneimittel auf Basis von Tramadol
CA2440920C (en) 2001-03-16 2012-01-24 David Bar-Or Use of tramadol to delay ejaculation
US7858118B2 (en) * 2001-04-11 2010-12-28 Galephar Pharmaceutical Research, Inc. Extended release composition containing Tramadol
DE60238756D1 (de) 2001-05-11 2011-02-10 Endo Pharmaceuticals Inc Opioid enthaltende arzneiform gegen missbrauch
US7052706B2 (en) * 2001-06-08 2006-05-30 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Control release formulation containing a hydrophobic material as the sustained release agent
US7968119B2 (en) * 2001-06-26 2011-06-28 Farrell John J Tamper-proof narcotic delivery system
EP1416842B1 (en) * 2001-07-18 2008-12-31 Euro-Celtique S.A. Pharmaceutical combinations of oxycodone and naloxone
US20030044458A1 (en) 2001-08-06 2003-03-06 Curtis Wright Oral dosage form comprising a therapeutic agent and an adverse-effect agent
DE60232417D1 (de) 2001-08-06 2009-07-02 Euro Celtique Sa Opioid-agonist-formulierungen mit freisetzbarem und sequestriertem antagonist
AU2002324624A1 (en) * 2001-08-06 2003-02-24 Euro-Celtique S.A. Sequestered antagonist formulations
US6479060B1 (en) * 2001-09-04 2002-11-12 Healthpoint, Ltd. Elegant hydrogenated castor oil ointments
BR0206086A (pt) 2001-09-28 2003-12-23 Mcneil Ppc Inc Formas de dosagem de liberação modificada
PE20030527A1 (es) * 2001-10-24 2003-07-26 Gruenenthal Chemie Formulacion farmaceutica con liberacion retardada que contiene 3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metil-propil) fenol o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y tabletas para administracion oral que la contienen
US7612112B2 (en) 2001-10-25 2009-11-03 Depomed, Inc. Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
TWI312285B (en) 2001-10-25 2009-07-21 Depomed Inc Methods of treatment using a gastric retained gabapentin dosage
US20060159743A1 (en) * 2001-10-25 2006-07-20 Depomed, Inc. Methods of treating non-nociceptive pain states with gastric retentive gabapentin
IL161491A0 (en) * 2001-11-07 2004-09-27 Synthon Bv Tamsulosin tablets
KR20030060730A (ko) * 2002-01-09 2003-07-16 하나제약 주식회사 난용성 약물의 서방화 제제 조성물
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
MXPA04008100A (es) * 2002-02-21 2005-06-17 Biovail Lab Int Srl Formulaciones de liberacion modificada de al menos una forma de tramadol.
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
CA2479252A1 (en) * 2002-03-22 2003-10-02 Cilag Ag Sustained release formulation of tramadol
EP2316428A1 (en) * 2002-04-05 2011-05-04 Euro-Celtique S.A. Matrix for sustained, invariant and independent release of active compounds
US7125563B2 (en) * 2002-04-12 2006-10-24 Dava Pharmaceuticals, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
JP2005537240A (ja) * 2002-06-27 2005-12-08 シラグ・アクチエンゲゼルシヤフト 水に可溶性の有効成分を含有する球状ペレット
EP2422773A3 (en) 2002-09-20 2012-04-18 Alpharma, Inc. Sequestering subunit and related compositions and methods
US20050020613A1 (en) * 2002-09-20 2005-01-27 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and method of use
JP5189242B2 (ja) * 2002-09-23 2013-04-24 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド 乱用抵抗性の医薬組成物
US8487002B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Paladin Labs Inc. Controlled-release compositions
CN1942175B (zh) * 2002-10-25 2010-05-26 莱博法姆公司 24小时有效的曲马多缓释制剂
PT1594460E (pt) * 2002-10-25 2008-06-27 Labopharm Inc Formulações de tramadol de libertação sustentada com eficácia durante 24 horas
RU2333745C2 (ru) * 2002-10-25 2008-09-20 Лабофарм Инк. Композиции с контролируемым высвобождением
TWI319713B (en) 2002-10-25 2010-01-21 Sustained-release tramadol formulations with 24-hour efficacy
US20040086566A1 (en) * 2002-11-04 2004-05-06 Alpharma, Inc. Waxy matrix dosage forms
BR0317177A (pt) * 2002-12-13 2005-10-25 Cilag Ag Preparações de liberação controlada compreendendo tramadol e topiramato
DE10300325A1 (de) 2003-01-09 2004-07-22 Hexal Ag Granulat mit öliger Substanz, Herstellungsverfahren und Tablette
WO2004064807A1 (en) * 2003-01-23 2004-08-05 Amorepacific Corporation Sustained-release preparations and method for producing the same
EP1905435A3 (en) 2003-03-11 2008-05-14 Euro-Celtique S.A. Titration dosing regimen for controlled release tramadol
US7413749B2 (en) * 2003-03-11 2008-08-19 Purdue Pharma L.P. Titration dosing regimen for controlled release tramadol
US20040202717A1 (en) * 2003-04-08 2004-10-14 Mehta Atul M. Abuse-resistant oral dosage forms and method of use thereof
TWI347201B (en) * 2003-04-21 2011-08-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical products,uses thereof and methods for preparing the same
ME00276B (me) 2003-04-30 2011-05-10 Purdue Pharma Lp Transdermalni dozni oblik otporan na promjene koje sadrže komponentu aktivnog sredstva i komponentu suprotnog sredstva na mjestu koji je ispod sloja aktivnog sredstva
US8790689B2 (en) * 2003-04-30 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Tamper resistant transdermal dosage form
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10361596A1 (de) * 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE102004020220A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US20090304793A1 (en) * 2003-09-22 2009-12-10 Alpharma, Inc. Sustained release opioid formulations and methods of use
US20060172006A1 (en) * 2003-10-10 2006-08-03 Vincent Lenaerts Sustained-release tramadol formulations with 24-hour clinical efficacy
GB0501638D0 (en) * 2005-01-28 2005-03-02 Euro Celtique Sa Particulates
EP1604666A1 (en) 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)
EP1604667A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Euro-Celtique S.A. Opioids for the treatment of the restless leg syndrome
US8124653B2 (en) * 2004-06-25 2012-02-28 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions for the treatment of attention deficit hyperactivity disorder and hyperphenylalanemia
DE102004032049A1 (de) * 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
CA2572928A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-26 Amorepacific Corporation Sustained-release preparations containing topiramate and the producing method thereof
EA015615B1 (ru) * 2005-01-28 2011-10-31 Еуро-Селтик С.А. Устойчивые к спиртам лекарственные формы
JPWO2006080481A1 (ja) * 2005-01-31 2008-06-19 杏林製薬株式会社 マルチプルユニット型経口徐放性製剤及びその製造方法
BG66008B1 (bg) * 2005-02-01 2010-10-29 Cooperative Clinical Drug Research And Development Ag Лекарствен препарат с изменено освобождаване
DE102005005449A1 (de) * 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
EP1702558A1 (en) 2005-02-28 2006-09-20 Euro-Celtique S.A. Method and device for the assessment of bowel function
EP1695700A1 (en) * 2005-02-28 2006-08-30 Euro-Celtique S.A. Dosage form containing oxycodone and naloxone
US8673352B2 (en) 2005-04-15 2014-03-18 Mcneil-Ppc, Inc. Modified release dosage form
EP1896002A4 (en) 2005-06-27 2009-11-25 Biovail Lab Int Srl BUPROPIONAL SALT FORMULATIONS WITH MODIFIED RELEASE
US8221792B2 (en) * 2005-07-07 2012-07-17 Farnam Companies, Inc. Sustained release pharmaceutical compositions for highly water soluble drugs
CN101252932B (zh) 2005-09-09 2012-10-03 安吉利尼莱博法姆有限责任公司 用于一天给药一次的曲唑酮组合物
US9125833B2 (en) * 2005-11-02 2015-09-08 Relmada Therapeutics, Inc. Multimodal abuse resistant and extended release opioid formulations
WO2007087452A2 (en) * 2006-01-27 2007-08-02 Theraquest Biosciences, Llc Abuse resistant and extended release formulations and method of use thereof
US8329744B2 (en) * 2005-11-02 2012-12-11 Relmada Therapeutics, Inc. Methods of preventing the serotonin syndrome and compositions for use thereof
US20090176882A1 (en) * 2008-12-09 2009-07-09 Depomed, Inc. Gastric retentive gabapentin dosage forms and methods for using same
US20070190141A1 (en) * 2006-02-16 2007-08-16 Aaron Dely Extended release opiate composition
EP2018160B1 (en) 2006-03-16 2011-12-14 Tris Pharma, Inc. Modified release formulations containing drug-ion exchange resin complexes
JP5120652B2 (ja) * 2006-03-30 2013-01-16 日本臓器製薬株式会社 固形医薬製剤
US20070264335A1 (en) * 2006-05-09 2007-11-15 Sherman Bernard C Modified release tablets comprising tramadol
PT2719378T (pt) * 2006-06-19 2016-11-02 Alpharma Pharmaceuticals Llc Composições farmacêuticas
EP2068840A2 (en) * 2006-07-21 2009-06-17 LAB International SRL Hydrophobic abuse deterrent delivery system
SA07280459B1 (ar) 2006-08-25 2011-07-20 بيورديو فارما إل. بي. أشكال جرعة صيدلانية للتناول عن طريق الفم مقاومة للعبث تشتمل على مسكن شبه أفيوني
CA2677691C (en) 2007-02-12 2012-07-31 David Bar-Or Reducing side effects of tramadol
MX2009008491A (es) * 2007-02-12 2010-01-20 Dmi Biosciences Inc Tratamiento de disfuncion erectil y eyaculacion prematura copatologicas.
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
US20080031950A1 (en) * 2007-04-27 2008-02-07 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
US20080026054A1 (en) * 2007-04-27 2008-01-31 Nectid Inc. Novel anelgesic combination
WO2009018169A1 (en) * 2007-07-27 2009-02-05 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted cyclohexanols
US20090081291A1 (en) * 2007-09-26 2009-03-26 Gin Jerry B Sustained Release Dosage Forms For Delivery of Agents to an Oral Cavity of a User
MX336494B (es) * 2007-10-16 2016-01-21 Paladin Labs Inc Composicion de bicapas para la liberacion controlada de acetaminofeno y tramadol.
US20100151014A1 (en) * 2008-12-16 2010-06-17 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
US8623418B2 (en) * 2007-12-17 2014-01-07 Alpharma Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical composition
MX2010006694A (es) * 2007-12-17 2010-09-07 Labopharm Inc Formulacion de liberacion controlada, preventiva de mal uso.
WO2009088673A2 (en) * 2007-12-17 2009-07-16 Alpharma Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical composition
BRPI0906467C1 (pt) 2008-01-25 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh forma de dosagem farmacêutica com formato exterior modificado resistente à ruptura e com liberação controlada
US20090246276A1 (en) 2008-01-28 2009-10-01 Graham Jackson Pharmaceutical Compositions
WO2009114648A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Depomed Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
US8372432B2 (en) 2008-03-11 2013-02-12 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of a non-opioid analgesic and an opioid analgesic
WO2009135680A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 Grünenthal GmbH Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form under usage of a spray congealing step
GB0811024D0 (en) * 2008-06-17 2008-07-23 E Therapeutics Plc Sustained release treatment of depression
US20100003322A1 (en) * 2008-07-03 2010-01-07 Lai Felix S Enteric coated hydrophobic matrix formulation
PE20110422A1 (es) * 2008-07-07 2011-07-01 Euro Celtique Sa Composicion farmaceutica que comprende antagonistas opioides
WO2010014952A2 (en) 2008-07-31 2010-02-04 Clarke Mosquito Control Products, Inc. Extended release tablet and method for making and using same
CN102316857A (zh) 2008-12-16 2012-01-11 莱博法姆公司 防止误用的控释配方
EP3045043B1 (en) 2009-02-26 2020-04-29 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
EP2403487A2 (en) * 2009-03-04 2012-01-11 Fdc Limited Oral controlled release dosage forms for water soluble drugs
WO2010103039A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Euro-Celtique S.A. Immediate release pharmaceutical compositions comprising oxycodone and naloxone
US8811578B2 (en) * 2009-03-23 2014-08-19 Telemanager Technologies, Inc. System and method for providing local interactive voice response services
DE102009019268A1 (de) * 2009-04-28 2010-11-11 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Arzneimittel mit poröser Matrix
CN102639118B (zh) * 2009-07-22 2015-07-29 格吕伦塔尔有限公司 氧化稳定的抗干扰剂型
EP2456427B1 (en) 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
PL399450A1 (pl) * 2009-08-31 2013-01-21 Depomed, Inc Utrzymujace sie w zoladku kompozycje farmaceutyczne do natychmiastowego i przedluzonego uwalniania acetaminofenu
US20110104272A1 (en) * 2009-11-05 2011-05-05 Depomed, Inc. Gastric retentive extended-release dosage forms comprising combinations of acetaminophen and phenylephrine
US8597681B2 (en) 2009-12-22 2013-12-03 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9198861B2 (en) 2009-12-22 2015-12-01 Mallinckrodt Llc Methods of producing stabilized solid dosage pharmaceutical compositions containing morphinans
US9579285B2 (en) * 2010-02-03 2017-02-28 Gruenenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of an extruder
EP2371356B1 (en) * 2010-03-12 2012-12-19 Phoeme GmbH Multi-particle pharmaceutical formulation for colon absorption
WO2012003968A1 (en) 2010-07-06 2012-01-12 Grünenthal GmbH Novel gastro- retentive dosage forms comprising a gaba analog and an opioid
WO2012028318A1 (en) 2010-09-02 2012-03-08 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising an anionic polymer
EP2611426B1 (en) 2010-09-02 2014-06-25 Grünenthal GmbH Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
US8623409B1 (en) 2010-10-20 2014-01-07 Tris Pharma Inc. Clonidine formulation
US9603809B2 (en) 2011-03-23 2017-03-28 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9119809B2 (en) 2011-03-23 2015-09-01 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
EP4011364B1 (en) 2011-03-23 2023-12-13 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods and compositions for treatment of attention deficit disorder
US11241391B2 (en) 2011-03-23 2022-02-08 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10905652B2 (en) 2011-03-23 2021-02-02 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8927010B2 (en) 2011-03-23 2015-01-06 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8916588B2 (en) 2011-03-23 2014-12-23 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9283214B2 (en) 2011-03-23 2016-03-15 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US10292937B2 (en) 2011-03-23 2019-05-21 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Methods of treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US9498447B2 (en) 2011-03-23 2016-11-22 Ironshore Pharmaceuticals & Development, Inc. Compositions for treatment of attention deficit hyperactivity disorder
US8658631B1 (en) 2011-05-17 2014-02-25 Mallinckrodt Llc Combination composition comprising oxycodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8858963B1 (en) 2011-05-17 2014-10-14 Mallinckrodt Llc Tamper resistant composition comprising hydrocodone and acetaminophen for rapid onset and extended duration of analgesia
US8741885B1 (en) 2011-05-17 2014-06-03 Mallinckrodt Llc Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions
US10702485B2 (en) 2011-07-09 2020-07-07 Syntrix Biosystems Inc. Compositions and methods for overcoming resistance to tramadol
DK2736495T3 (da) 2011-07-29 2017-11-13 Gruenenthal Gmbh Misbrugsbestandig tablet som tilvejebringer øjeblikkelig frigivelse af lægemiddel
HUE034710T2 (hu) 2011-07-29 2018-02-28 Gruenenthal Gmbh Visszaéléssel szemben ellenálló, azonnali hatóanyagfelszabadulást biztosító tabletta
CA2864949A1 (en) 2012-02-28 2013-09-06 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form comprising pharmacologically active compound and anionic polymer
WO2013156453A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Grünenthal GmbH Tamper resistant and dose-dumping resistant pharmaceutical dosage form
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
AU2014273226B2 (en) 2013-05-29 2019-06-27 Grunenthal Gmbh Tamper resistant dosage form with bimodal release profile
DE102013009114A1 (de) 2013-05-29 2014-12-04 Franz Gerstheimer Pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung von Metabolisierungsproblemen
EP3003279A1 (en) 2013-05-29 2016-04-13 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
WO2014205228A1 (en) * 2013-06-19 2014-12-24 Orbis Biosciences, Inc. Tramadol particle formulations and methods
KR20160031526A (ko) 2013-07-12 2016-03-22 그뤼넨탈 게엠베하 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형
CA2918004C (en) 2013-07-23 2018-11-20 Euro-Celtique S.A. A combination of oxycodone and naloxone for use in treating pain in patients suffering from pain and a disease resulting in intestinal dysbiosis and/or increasing the risk for intestinal bacterial translocation
EP3073994A1 (en) 2013-11-26 2016-10-05 Grünenthal GmbH Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
AU2015261060A1 (en) 2014-05-12 2016-11-03 Grunenthal Gmbh Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising Tapentadol
CN106456550A (zh) 2014-05-26 2017-02-22 格吕伦塔尔有限公司 避免乙醇剂量倾泻的多颗粒
CA2983642A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grunenthal Gmbh Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
US11590228B1 (en) 2015-09-08 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine compositions
US10842750B2 (en) 2015-09-10 2020-11-24 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
CN106109431B (zh) * 2015-12-18 2020-11-10 上海奕利制药有限公司 一种缓控释微丸片剂及其制备方法
US11590081B1 (en) 2017-09-24 2023-02-28 Tris Pharma, Inc Extended release amphetamine tablets
EP3703724A1 (en) 2017-11-02 2020-09-09 NatureCeuticals Sdn. Bhd. Extract of orthosiphon stamineus, formulations, and uses thereof
WO2020086673A1 (en) * 2018-10-26 2020-04-30 Guangzhou Dazhou Biomedicine Ltd. Ketamine oral transmucosal delivery system
US11000488B2 (en) 2019-03-22 2021-05-11 Syntrix Biosystems Inc. Treating pain using desmetramadol
US11103452B2 (en) 2019-11-08 2021-08-31 Athena Bioscience, Llc Tramadol hydrochloride solution
US11918689B1 (en) 2020-07-28 2024-03-05 Tris Pharma Inc Liquid clonidine extended release composition
JP7435915B2 (ja) 2021-07-19 2024-02-21 三菱自動車工業株式会社 排気還流システムの故障診断装置

Family Cites Families (145)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US266331A (en) * 1882-10-24 walmsley
US2738303A (en) 1952-07-18 1956-03-13 Smith Kline French Lab Sympathomimetic preparation
US3065143A (en) 1960-04-19 1962-11-20 Richardson Merrell Inc Sustained release tablet
DE1199764B (de) 1963-04-02 1965-09-02 Gruenenthal Chemie Verfahren zur Herstellung von basisch substituierten Phenolaethern
US4132753A (en) * 1965-02-12 1979-01-02 American Cyanamid Company Process for preparing oral sustained release granules
US3652589A (en) * 1967-07-27 1972-03-28 Gruenenthal Chemie 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols
US3830934A (en) * 1967-07-27 1974-08-20 Gruenenthal Chemie Analgesic and antitussive compositions and methods
GB1405088A (en) 1971-06-03 1975-09-03 Mundipharma Ag Slow release formulation
FR2183546B1 (sk) 1972-05-10 1975-06-20 Servier Lab
US3965256A (en) 1972-05-16 1976-06-22 Synergistics Slow release pharmaceutical compositions
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
DE2360796B2 (de) * 1973-12-06 1977-06-02 Edelfettwerke Werner Schlüter, 2000 Hamburg; Glyco Iberica S.A., Gava, Barcelona (Spanien) Vti: Hegel, K.Th., Dr.; Dickel, K., Dipl.-Ing.; Pat.-Anwälte, 2000 Hamburg und 8000 München Arzneimittel mit verzoegerter abgabe des wirkstoffs im darm
US3974157A (en) * 1974-03-04 1976-08-10 Pennwalt Corporation 1-(Amino-alkyl)-2-aryl-cyclohexane alcohols and esters
DE2426812A1 (de) * 1974-06-04 1976-01-02 Klinge Co Chem Pharm Fab Verfahren zur herstellung von granulaten
GB1478759A (en) 1974-11-18 1977-07-06 Alza Corp Process for forming outlet passageways in pills using a laser
US4076798A (en) * 1975-05-29 1978-02-28 American Cyanamid Company High molecular weight polyester resin, the method of making the same and the use thereof as a pharmaceutical composition
US4063064A (en) 1976-02-23 1977-12-13 Coherent Radiation Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam
US4366172A (en) * 1977-09-29 1982-12-28 The Upjohn Company 4-Amino-cyclohexanols, their pharmaceutical compositions and methods of use
CA1146866A (en) 1979-07-05 1983-05-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
IE49324B1 (en) 1979-12-19 1985-09-18 Euro Celtique Sa Controlled release compositions
JPS56140915A (en) * 1980-04-07 1981-11-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Pharmaceutical preparation for solid drug
DE3024416C2 (de) * 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
JPS57171428A (en) * 1981-04-13 1982-10-22 Sankyo Co Ltd Preparation of coated solid preparation
DE3124983A1 (de) 1981-06-25 1983-01-20 Meditest Inst Fuer Medizinisch Arzneiformen zur oralen verabreichung
US4369172A (en) 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4987136A (en) * 1982-03-16 1991-01-22 The Rockefeller University Method for controlling gastrointestinal dysmotility
US4389393A (en) 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4421736A (en) * 1982-05-20 1983-12-20 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Sustained release diethylpropion compositions
US4443428A (en) 1982-06-21 1984-04-17 Euroceltique, S.A. Extended action controlled release compositions
US4421436A (en) * 1982-07-06 1983-12-20 Texaco Development Corporation Tension leg platform system
ZA836627B (en) 1982-10-08 1984-05-30 Verex Lab Constant release rate solid oral dosage formulation of pharmaceutical compounds having a high degree of water solubility
US4917899A (en) * 1983-12-22 1990-04-17 Elan Corporation Plc Controlled absorption diltiazem formulation
EP0147780A3 (en) * 1984-01-03 1987-03-11 Merck & Co. Inc. Drug delivery device
EP0152379A3 (de) 1984-02-15 1986-10-29 Ciba-Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen enthaltend unilamellare Liposomen
GB8405112D0 (en) * 1984-02-28 1984-04-04 Akzo Nv Anti-arrhythmic amino-alcohols
US4894234A (en) 1984-10-05 1990-01-16 Sharma Shri C Novel drug delivery system for antiarrhythmics
EP0189861A3 (en) 1985-01-26 1988-02-17 Showa Denko Kabushiki Kaisha Percutaneous absorption accelerator for ionic water-soluble medicine
US4772475A (en) 1985-03-08 1988-09-20 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Controlled-release multiple units pharmaceutical formulation
NL8500724A (nl) * 1985-03-13 1986-10-01 Univ Groningen Inrichtingen voor geregelde afgifte van werkzame stoffen, alsmede werkwijze ter vervaardiging daarvan.
DE3687541T2 (de) 1985-05-13 1993-05-13 Miles Inc Verwendung von kalziumantagonisten zur anfertigung von zusammensetzungen fuer entziehungssymptome.
GB8514665D0 (en) 1985-06-11 1985-07-10 Eroceltique Sa Oral pharmaceutical composition
JPS61293911A (ja) * 1985-06-24 1986-12-24 Teisan Seiyaku Kk 徐放化製剤
FR2585246A1 (fr) 1985-07-26 1987-01-30 Cortial Procede d'obtention de formes pharmaceutiques solides a liberation prolongee
GB8521350D0 (en) 1985-08-28 1985-10-02 Euro Celtique Sa Analgesic composition
IT1188212B (it) 1985-12-20 1988-01-07 Paolo Colombo Sistema per il rilascio a velocita' controllata di sostanze attive
US4940665A (en) 1985-12-27 1990-07-10 Showa Denko K. K. Method for granulation of enzyme
DE3602370A1 (de) 1986-01-27 1987-08-06 Chrubasik Sigrun Verwendung von analgetica durch inhalation
GB2186485B (en) * 1986-02-13 1988-09-07 Ethical Pharma Ltd Slow release formulation
DE3612212A1 (de) * 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen
US4820523A (en) 1986-04-15 1989-04-11 Warner-Lambert Company Pharmaceutical composition
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
GB8613689D0 (en) 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
ATE107857T1 (de) * 1986-06-10 1994-07-15 Euro Celtique Sa Zusammensetzung mit kontrollierter freisetzung von dihydrocodein.
DE3623193A1 (de) 1986-07-10 1988-01-14 Gruenenthal Gmbh Neue verbindungen, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
JPH0816066B2 (ja) 1986-07-18 1996-02-21 エーザイ株式会社 持続性薬効製剤
US4861598A (en) 1986-07-18 1989-08-29 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4970075A (en) * 1986-07-18 1990-11-13 Euroceltique, S.A. Controlled release bases for pharmaceuticals
US4760094A (en) 1986-10-21 1988-07-26 American Home Products Corporation (Del.) Spray dried acetaminophen
GB8626098D0 (en) * 1986-10-31 1986-12-03 Euro Celtique Sa Controlled release hydromorphone composition
US5026560A (en) 1987-01-29 1991-06-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. Spherical granules having core and their production
ZA882783B (en) 1987-06-10 1988-10-20 Warner-Lambert Company Process for preparing a pharmaceutical composition
DE3721721C1 (de) 1987-07-01 1988-06-09 Hoechst Ag Verfahren zur Umhuellung von Granulaten
GB8717168D0 (en) 1987-07-21 1987-08-26 Roussel Lab Ltd Controlled-release device
JPH01149717A (ja) * 1987-12-04 1989-06-12 Showa Denko Kk 直腸内投与用医薬組成物
EP0327295A3 (en) 1988-02-01 1989-09-06 F.H. FAULDING & CO. LTD. Tetracycline dosage form
US5472710A (en) 1988-04-16 1995-12-05 Schwarz Pharma Ag Pharmaceutical preparation to be administered orally with controlled release of active substance and method for its manufacture
DE3812799A1 (de) 1988-04-16 1989-10-26 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Oral zu verabreichende pharmazeutische zubereitung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung und verfahren zu deren herstellung
JP2681373B2 (ja) 1988-07-18 1997-11-26 塩野義製薬株式会社 徐放性製剤の製造法
US4925675A (en) * 1988-08-19 1990-05-15 Himedics, Inc. Erythromycin microencapsulated granules
GB8820327D0 (en) 1988-08-26 1988-09-28 May & Baker Ltd New compositions of matter
DE3830353A1 (de) 1988-09-07 1990-03-15 Basf Ag Verfahren zur kontinuierlichen herstellung von festen pharmazeutischen formen
ES2058546T3 (es) 1988-09-30 1994-11-01 Rhone Poulenc Rorer Ltd Formulaciones farmaceuticas granulares.
US5178868A (en) 1988-10-26 1993-01-12 Kabi Pharmacia Aktiebolaq Dosage form
AU645003B2 (en) 1988-11-08 1994-01-06 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained release preparations
CA2002492A1 (en) 1988-11-11 1990-05-11 Sandra T. A. Malkowska Pharmaceutical ion exchange resin composition
CA2007181C (en) 1989-01-06 1998-11-24 Angelo Mario Morella Sustained release pharmaceutical composition
US5202128A (en) 1989-01-06 1993-04-13 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5330766A (en) * 1989-01-06 1994-07-19 F. H. Faulding & Co. Limited Sustained release pharmaceutical composition
US5196203A (en) 1989-01-06 1993-03-23 F. H. Faulding & Co. Limited Theophylline dosage form
CA2007055A1 (en) 1989-01-06 1990-07-06 Garth Boehm Theophylline dosage form
FR2642420B1 (fr) 1989-01-27 1991-09-06 Valpan Sa Labo Pharma Nouvelle forme galenique a liberation programmee contenant une association de sels ferreux, d'acide succinique et d'acide ascorbique
US5007790A (en) 1989-04-11 1991-04-16 Depomed Systems, Inc. Sustained-release oral drug dosage form
US5126145A (en) 1989-04-13 1992-06-30 Upsher Smith Laboratories Inc Controlled release tablet containing water soluble medicament
US5133974A (en) * 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
JPH0642655Y2 (ja) * 1989-05-12 1994-11-09 トミー株式会社 フック付歯科矯正用ブラケット
DK161743C (da) 1989-07-03 1992-02-17 Niro Atomizer As Fremgangsmaade og apparat til agglomerering af et pulverformigt materiale
EP0415693A1 (en) 1989-08-28 1991-03-06 Arizona Technology Development Corporation Composition and method for selective enhancement of opiate activity and reduction of opiate tolerance and dependence
US5169645A (en) * 1989-10-31 1992-12-08 Duquesne University Of The Holy Ghost Directly compressible granules having improved flow properties
IL96311A (en) 1989-12-01 1995-05-26 Abbott Lab Medications with delayed release
JPH04217925A (ja) * 1990-03-27 1992-08-07 Nippon Saafuakutanto Kogyo Kk 新規な解熱消炎鎮痛剤組成物
DK0452145T3 (da) 1990-04-12 1996-12-02 Shionogi & Co Overtrukket præparat og fremstilling deraf
HU208495B (en) 1990-06-27 1993-11-29 Alkaloida Vegyeszeti Gyar Process for producing retarde pharmaceutical compositions
WO1992001446A1 (en) * 1990-07-20 1992-02-06 Aps Research Limited Sustained-release formulations
FR2665357B1 (fr) * 1990-07-31 1995-03-31 Aiache Jean Marc Procede de preparation d'une forme galenique bio-adhesive et forme galenique ainsi preparee.
GB2246514B (en) 1990-08-01 1993-12-15 Scras Sustained release pharmaceutical compositions and the preparation of particles for use therein
IE912955A1 (en) 1990-08-24 1992-02-26 Spirig Ag Process for the production of pellets
JP2875611B2 (ja) * 1990-08-29 1999-03-31 エーザイ株式会社 ケイ酸カルシウム含有外用剤
DE4031881C2 (de) 1990-10-08 1994-02-24 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Lösungsmittelfreie, oral zu verabreichende pharmazeutische Zubereitung mit verzögerter Wirkstoffreisetzung und Verfahren zu deren Herstellung
SE9003296L (sv) * 1990-10-16 1992-04-17 Kabi Pharmacia Ab Foerfarande foer att formulera laekemedel
US5271934A (en) * 1990-10-22 1993-12-21 Revlon Consumer Products Corporation Encapsulated antiperspirant salts and deodorant/antiperspirants
US5603956A (en) 1990-11-27 1997-02-18 Labopharm Inc. Cross-linked enzymatically controlled drug release
CA2041774C (en) 1990-11-27 1994-04-19 Mircea A. Mateescu Use of cross-linked amylose as a matrix for the slow release of biologically active compounds
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
US5132142A (en) 1991-03-19 1992-07-21 Glatt Gmbh Apparatus and method for producing pellets by layering power onto particles
IT1245891B (it) * 1991-04-12 1994-10-25 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche a rilascio controllato per uso orale gastroresistenti contenenti acidi biliari e loro sali.
IT1251153B (it) 1991-08-06 1995-05-04 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche solide per somministrazione orale aventi proungata residenza gastrica
EP0534628B1 (en) 1991-09-06 1996-11-20 Mcneilab, Inc. Compositions comprising a tramadol material and any of codeine, oxycodone or hydrocodone, and their use
US5215758A (en) 1991-09-11 1993-06-01 Euroceltique, S.A. Controlled release matrix suppository for pharmaceuticals
GB9121204D0 (en) 1991-10-04 1991-11-20 Euro Celtique Sa Medicament
WO1993007859A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Warner-Lambert Company Novel pharmaceutical pellets and process for their production
AU661723B2 (en) 1991-10-30 1995-08-03 Mcneilab, Inc. Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug
US5162117A (en) * 1991-11-22 1992-11-10 Schering Corporation Controlled release flutamide composition
US5266331A (en) 1991-11-27 1993-11-30 Euroceltique, S.A. Controlled release oxycodone compositions
US5273760A (en) 1991-12-24 1993-12-28 Euroceltigue, S.A. Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer
GB2287880A (en) 1994-03-14 1995-10-04 Euro Celtique Sa Production of sustained release compositions
US5968551A (en) 1991-12-24 1999-10-19 Purdue Pharma L.P. Orally administrable opioid formulations having extended duration of effect
US5478577A (en) 1993-11-23 1995-12-26 Euroceltique, S.A. Method of treating pain by administering 24 hour oral opioid formulations exhibiting rapid rate of initial rise of plasma drug level
US5472712A (en) 1991-12-24 1995-12-05 Euroceltique, S.A. Controlled-release formulations coated with aqueous dispersions of ethylcellulose
US5286493A (en) 1992-01-27 1994-02-15 Euroceltique, S.A. Stabilized controlled release formulations having acrylic polymer coating
US5958459A (en) 1991-12-24 1999-09-28 Purdue Pharma L.P. Opioid formulations having extended controlled released
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5167964A (en) 1992-02-14 1992-12-01 Warner-Lambert Company Semi-enteric drug delivery systems and methods for preparing same
SE9200858L (sv) * 1992-03-20 1993-09-21 Kabi Pharmacia Ab Metod för framställning av pellets med fördröjd frisättning
JP2568202Y2 (ja) 1992-10-13 1998-04-08 オリエンタル写真工業株式会社 ロール状材料用マガジン
DE4236752A1 (de) 1992-10-30 1994-05-05 Asta Medica Ag Kombinationspräparat aus Flupirtin und Morphin zur Behandlung von Schmerzen und zur Vermeidung der Morphin-Abhängigkeit
US5321012A (en) 1993-01-28 1994-06-14 Virginia Commonwealth University Medical College Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance
US5616343A (en) 1993-03-25 1997-04-01 Labopharm, Inc. Cross-linked amylose as a binder/disintegrant in tablets
SE9301057L (sv) * 1993-03-30 1994-10-01 Pharmacia Ab Beredning med kontrollerad frisättning
NZ260408A (en) 1993-05-10 1996-05-28 Euro Celtique Sa Controlled release preparation comprising tramadol
IL110014A (en) 1993-07-01 1999-11-30 Euro Celtique Sa Solid controlled-release oral dosage forms of opioid analgesics
IL109944A (en) 1993-07-01 1998-12-06 Euro Celtique Sa Continuous release dosage form containing morphine and a method of preparing such sustained release unit dosage forms
DE4329794C2 (de) * 1993-09-03 1997-09-18 Gruenenthal Gmbh Tramadolsalz enthaltende Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
KR100354702B1 (ko) 1993-11-23 2002-12-28 유로-셀티크 소시에떼 아노뉨 약학조성물의제조방법및서방형조성물
US5891471A (en) 1993-11-23 1999-04-06 Euro-Celtique, S.A. Pharmaceutical multiparticulates
US5395626A (en) * 1994-03-23 1995-03-07 Ortho Pharmaceutical Corporation Multilayered controlled release pharmaceutical dosage form
GB9422154D0 (en) 1994-11-03 1994-12-21 Euro Celtique Sa Pharmaceutical compositions and method of producing the same
US5965161A (en) 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
GB9519363D0 (en) 1995-09-22 1995-11-22 Euro Celtique Sa Pharmaceutical formulation
CA2173818A1 (fr) 1996-04-10 1997-10-11 Francois Chouinard Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose
EP1009387B1 (en) 1997-07-02 2006-04-12 Euro-Celtique S.A. Stabilized sustained release tramadol formulations
CN1204890C (zh) 1997-12-22 2005-06-08 欧罗赛铁克股份有限公司 防止阿片样物质滥用的方法
US6284273B1 (en) 1998-02-24 2001-09-04 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch resistant to amylase as a matrix for the slow release of biologically active compounds
US6607748B1 (en) 2000-06-29 2003-08-19 Vincent Lenaerts Cross-linked high amylose starch for use in controlled-release pharmaceutical formulations and processes for its manufacture
US6338859B1 (en) 2000-06-29 2002-01-15 Labopharm Inc. Polymeric micelle compositions

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10888521B2 (en) 2007-03-02 2021-01-12 Farnam Companies, Inc. Sustained release compositions using wax-like materials
CZ300468B6 (cs) * 2007-09-20 2009-05-27 Zentiva, A. S Léková forma obsahující tramadol s kontrolovaným uvolnováním po dobu 24 hodin a zpusob její prípravy

Also Published As

Publication number Publication date
NO993484D0 (no) 1999-07-15
CN1099262A (zh) 1995-03-01
EP2103303A2 (en) 2009-09-23
EP1527775B1 (en) 2010-05-26
HU228177B1 (en) 2013-01-28
ATE138566T1 (de) 1996-06-15
HU9401478D0 (en) 1994-08-29
CN1094755C (zh) 2002-11-27
EP0699436B1 (en) 2001-06-13
DE729751T1 (de) 1997-03-13
AU6196394A (en) 1994-11-17
SK54194A3 (en) 1994-12-07
EP0699436B2 (en) 2013-03-20
DE69427472T3 (de) 2013-08-08
US6254887B1 (en) 2001-07-03
PT699436E (pt) 2001-10-30
IL119660A (en) 2002-09-12
EP2103303A3 (en) 2009-12-02
CA2123160C (en) 2003-04-29
EP0729751A1 (en) 1996-09-04
PT1527775E (pt) 2010-07-29
NO941719D0 (no) 1994-05-09
DE69434479D1 (de) 2005-10-06
EP1468679A2 (en) 2004-10-20
US20090117191A1 (en) 2009-05-07
ID25988A (id) 1994-11-10
DE69434479T2 (de) 2006-02-23
ES2331046T1 (es) 2009-12-21
CN1240132A (zh) 2000-01-05
US6326027B1 (en) 2001-12-04
EP1527775A1 (en) 2005-05-04
ATE303140T1 (de) 2005-09-15
US7074430B2 (en) 2006-07-11
SK279971B6 (sk) 1999-06-11
US5591452A (en) 1997-01-07
FI121565B (fi) 2011-01-14
ES2159591T5 (es) 2013-06-11
JP3267561B2 (ja) 2002-03-18
EP1468679B1 (en) 2005-08-31
GR3036565T3 (en) 2001-12-31
DE09004973T8 (de) 2010-10-21
ES2088312T3 (es) 1996-08-01
CZ109394A3 (en) 1994-11-16
US20060269603A1 (en) 2006-11-30
AU3995797A (en) 1997-12-18
ES2159591T3 (es) 2001-10-16
DK1468679T3 (da) 2005-11-14
FI20030560A (fi) 2003-04-14
TW496736B (en) 2002-08-01
ATE468850T1 (de) 2010-06-15
GR3020084T3 (en) 1996-08-31
DE69400215T2 (de) 1996-10-31
NO313124B1 (no) 2002-08-19
FI942092A0 (fi) 1994-05-06
JP2002154954A (ja) 2002-05-28
EP0624366B1 (en) 1996-05-29
NO306446B1 (no) 1999-11-08
JP3045924B2 (ja) 2000-05-29
AT3413U3 (de) 2000-08-25
FI122717B (fi) 2012-06-15
JPH0753361A (ja) 1995-02-28
JP3443574B2 (ja) 2003-09-02
ATE201989T1 (de) 2001-06-15
DE69427472T2 (de) 2001-11-08
ES2346651T3 (es) 2010-10-19
CA2123160A1 (en) 1994-11-11
DK0699436T3 (da) 2001-07-23
US20010036477A1 (en) 2001-11-01
NZ260408A (en) 1996-05-28
DE09004973T1 (de) 2010-01-14
DK0699436T4 (da) 2013-04-08
NO331650B1 (no) 2012-02-13
DK0624366T3 (da) 1996-07-01
HUT75703A (en) 1997-05-28
DE69400215D1 (de) 1996-07-04
DE699436T1 (de) 1997-04-10
NO20013566L (no) 1994-11-11
EP2103303B1 (en) 2014-10-08
NO993484L (no) 1994-11-11
ES2247574T3 (es) 2006-03-01
PT1468679E (pt) 2005-11-30
AT3413U2 (de) 2000-03-27
EP0699436A1 (en) 1996-03-06
CZ288517B6 (cs) 2001-07-11
NO20013566D0 (no) 2001-07-19
EP0624366A1 (en) 1994-11-17
EP1468679A3 (en) 2004-11-24
DE69427472D1 (de) 2001-07-19
NO941719L (no) 1994-11-11
FI20105856A (fi) 2010-08-17
CN1146410C (zh) 2004-04-21
IL109460A0 (en) 1994-07-31
DE9422335U1 (de) 2000-04-13
JPH11124327A (ja) 1999-05-11
SG67347A1 (en) 1999-09-21
IL119660A0 (en) 1997-02-18
FI942092A (fi) 1994-11-11
IL109460A (en) 1998-03-10
DE69435295D1 (de) 2010-07-08
DK1527775T3 (da) 2010-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6254887B1 (en) Controlled release tramadol
EP0636370B1 (en) Sustained release compositions containing morphine
NZ260883A (en) Oral sustained-release medicaments containing morphine
AU2002300863B2 (en) Controlled Release Formulation
AU2004229058B2 (en) Controlled release formulation
BG99078A (en) Preparation having controllable release

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20140510