JPH01149717A - 直腸内投与用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）産業上の利用分野 本発明は直腸内投与用医薬組成物に関する。更に詳しく
はポリビニルアルコール含水グル中に硫酸基を有する酸
性ムコ多糖類、デキストラン硫酸及びこれらの塩類の中
から選ばれる水溶性高分子を配合することによシ、グル
の物理的強度を高め、かつグルからの薬物放出を持続化
した組成物に関する。

（２）従来の技術 現在医薬品として使用される薬物の中には、作用の持続
性が短いために１日３〜４回の投薬を必要とする薬物が
数多くある。これらの薬物は優れた薬理作用を有しなが
らも、患者側の服薬の繁雑さや服薬忘れ、投薬側の手間
や時間的負担という問題ばかシでなく、薬理作用や副作
用の指標となる薬物血中濃度の変動が大きいために、薬
の最低必要量を保つために過剰の薬物が投与されること
となシ、不経済なばかシでなく、副作用や薬害を引き起
こすこともある。（例えば渡辺純男「持続性製剤の設計
」製薬工場、　４　（６）　、３８７　（１９８４）　
。

堀岡正義、「患者の服薬指導」、薬局、　３２（７）。

この様な問題を解決するための手段として、１９４０年
代よシ、従来の製剤よシ薬物の放出性を持続化した製剤
（持続化製剤）が開発されてきた。目的とする薬物放出
ツヤターンならびに薬理作用発現パターンは、対象疾患
や使用目的により異なっておシ、種々多様な持続化技術
が工夫されて来た。（例えば、高岸端、「薬効持続時間
と剤形」。

月刊薬事、２９（２）、３０９（１９８７））現在まで
に研究、開発されている持続化技術は、大きく分類して
、 （１）薬物を包む膜あるいは薬物を分散させた担体中で
の薬物の拡散速度をコントロールしたもの。

（２）膜あるいは担体の溶解速度をコントロールしたも
の。

（３）薬物を半透性の膜に包み、浸透圧によシ放出をコ
ントロールしたもの。

（４）担体の生体粘膜付着性によシコントロールしたも
の。

（５）担体の比重を小さくして、胃液的浮遊によりコン
トロールしたもの。

（６）薬物と担体とをイオン結合させ、生体液中成分と
のイオン交換によシ放出コントロールしたもの。

（７）薬物の結晶形、塩によシ水溶性を変えてコントロ
ールしたもの。

等が挙げられ、注射剤、経口剤、外用剤、粘膜適用剤、
埋め込み剤等のあらゆる剤形について検討されている。

（例えば、中野真汎、「放出制御のしくみ」、化学と工
業、　３２（８）　、５６９（１９７９）。

南部血相ら、「新しい剤形、材料及び投与経路による新
薬の開発」、ソフトサイエンス社刊（１９８４）。

前用香辛、「経口固形製剤の製剤技術と剤形の進歩Ｊ　
＋　Ｐｈａｒｍ　Ｔｅｃｈ　Ｊａｐａｎ　、２（８）　
、７６７（１９８６））この様に、様々な投与経路につ
いて持続化技術が開発されているが、各投与経路の基本
的な問題点は解決されていない部分が多い。

例えば注射剤は殆んどの場合に自宅療法が不可能で、投
与時の痛みを伴い、時として筋無力症等の副作用を引き
起こす事がある。また副作用が生じた場合に体内から薬
物を除去する事は事実上不可能である。

経口剤は最も繁用される剤形であるが、食物や消化管内
液の−、液量、消化管運動及び薬物の消化管内啓動速度
等の生理的要因の影響を受は易く、個体間のバラツキが
大きいという問題がある。また経口剤では、吸収部位で
ある一連の腸区域の吸収能は同一でなく、横行結腸に達
すれば糞便成分中に埋没するため、薬物放出が続いてい
たとしても既に吸収されない状態となっている。（例え
ば、Ｊ、Ｈｉｒｔｓ　、　ｒ新しい薬物伝達システムと
バイオアベイラビリティの問題」、ファーマシ−インタ
ーナショナル、４（５）、３３６（１９８６））経口投
与で２４時間以上の作用持続性を得るための試みとして
、胃内浮遊製剤、胃粘膜付着製剤が提案されている。（
例えば、特公昭５５−１０２０４６３゜特開昭６１−２
８６３２２　、特開昭６１−２９３９３１　。

特開昭６２−２２７１３　）Ｌかしながら、この様な製
剤においても、胃液分泌量や−、消化管運動の個人差に
よる血中濃度のバラツキを避けられず、更には、経口持
続性製剤の重要な問題点である過剰投与、即ち何らかの
事故により一日薬量が急速に放出された場合に薬物の除
去が困難である。

外用剤は１日〜１週間に亘る作用持続が可能であシ、必
要に応じて薬剤を除去する事も容易である。しかし、経
皮吸収に関しては皮膚上皮の角質層が薬物吸収の強力な
バリアーとなっておシ、ごく限られた薬物についてしか
成功していない。薬物の経皮吸収促進物質についても数
多くの化合物が検討されているが、効果が不充分であっ
たシ、安全性の問題から実用化に至っていない。（例え
ば日中転子、「外用剤の皮膚での相互作用」１月刊薬事
、２５（９）、１７９１（１９８３））膣挿入剤や体内
埋め込み剤は数ケ月間〜１年間に亘って薬物放出を続け
る事が可能であり、膣、口腔粘膜付着剤及び眼内製剤は
直接的かつ持続的に患部へ薬物放出する事が可能である
。しかしながら、これらは限られた疾患に対する特殊な
投与形態であシ、数多くの薬物について汎用的に用い得
るものではない。

一方、汎用的な経粘膜投与製剤として古くから坐剤が用
いられておシ、収鹸剤、緩和剤、止血剤、局所麻酔剤、
殺菌剤、下剤等の局所作用薬に加えて、今日では鎮静剤
、鎮痛剤、鎮痙剤、抗炎症剤、抗てんかん剤、鎮量剤、
制吐剤、精神安定剤、循環器系用剤、抗ヒスタミン剤、
抗生物質、抗悪性腫瘍剤等の全身作用薬が坐剤として使
用されている。（例えば祈谷洋三、「坐剤の薬剤学的知
識と処方集」、薬局、３２（７）、８３１（１９８１）
）肛門坐剤（以下坐剤と略する）の利点としては、（１
）直腸粘膜より吸収された薬物は、下直腸静脈よシ内腸
骨静脈を経て工大静脈へ移行し、門脈系へ入る割合が少
ないため、肝臓での代謝を部分的に回避できる。

（２）経口投与と異なシ、−１腸内に存在する消化酵素
や細菌などによって薬物が分解される事が少ない。また
、直腸は他の消化管部位よシ腸管運動が少ないため、腸
管運動の個体差による吸収のバラツキが少ない。

（３）直腸内粘液は、通常成人で約６１ｎｌと胃液、腸
液と比較して極めて少量で、そのため薬物が希釈される
割合が少なく、高濃度の状態で吸収部位に到達させる事
が可能である。

（４）経口投与で胃腸障害や嘔吐を起こす薬物（例えば
、インドメタシン、タンプリール、イルガビリン、テガ
フール等）の副作用を軽減できる。

（５）乳幼児の様に、経口剤の服用が難しい場合や、胃
酸分泌量が少ないために経口剤の服用に適さない患者に
対して用い得る。

といった点が挙げられる。（例えば、新谷洋三。

「坐剤の薬剤学的知識と処方集」、薬局、　３２（７）
。

８３１（１９８１）、村西昌三、［坐剤−製剤から臨床
応用までＪ　、（１９８５）） 逆に欠点としては、 （１）用法に抵抗感があシ、病院や自宅以外の場所では
定められた用法、用量を守れない場合がある。

（２）作用持続性の短いものが多く、１日２〜４回の投
与を必要とする。

（３）血中濃度の立ち上がりが急なため、経口剤投与と
同様の副作用（例えば、インドメタシンでの低体温ショ
ック、アンピシリンでのＧＯＴ　。

ＧＰＴの上昇、フェノバルビタールでの頭痛、眩量、テ
ガフールでの肝臓、腎臓障害等）を生ずる。

（４）基剤の粘膜刺激性によシ、下痢、軟便、腹痛等の
副作用を生ずる。

といった点が挙げられる。（例えば、日本医薬情報セン
ター編１日本医薬品集Ｊ（１９８６）および「国内医薬
品副作用−覧Ｊ（１９８６））特に、用法に対する抵抗
感は欧米と比較して日本で高く、日本の医薬品生産額に
おける坐剤の割合は、昭和５２年０．５％、昭和６０年
０．８％と非常に低い。（例えば、薬業経剤研究所編「
薬業経済年鑑Ｊ　（１９８４））また、定められた用法
、用量を患者が守らない、いわゆるノンコンプライアン
スの割合は、１日１回投与で７チ、２回投与で３０％、
３回投与で６０％、４回投与で７０％と、投与回数が３
回を越えると急増する事が報告されている。（堀田正義
、「新調剤学Ｊ　、　２６１（１９８３））この様に、
坐剤は幾つかの重要な利点を有しながらも、用法への抵
抗感、作用持続性が短いといった問題から利用度が低い
のか現状である。しかしながら、現在の坐剤よシも作用
が持続化し、例えば１日１〜２回の投与で充分な治療効
果を発現する製剤が完成されれば、上記の欠点の多くを
解決し、用法への抵抗感を上回る臨床的有用性が得られ
る事は明らかである。

日本薬局方では、坐剤とは「通例、医薬品を基剤に均等
に混和し、一定の形状に成形して、肛門または膣に適用
する固形の外用剤で、体温によって溶けるか軟化するか
、または分泌液で徐々に溶ける。」と定義されている。

例えば、カカオ脂、ラノリン脂、ライテップゾル等の油
脂性基剤を用いた基剤型坐剤では、融点を３５℃付近に
設定したものが大部分で、直腸内温度では６〜３０分間
、主として２０分以内に熔融もしくは軟化する。最も液
化時間の長いものでも、メディファルマ社のネオズポス
タル■基剤の７５分（融点４１℃）である。ポリエチレ
ングリコールやグリセロゼラチン等の水溶性基剤を用い
た基剤型坐剤では、基剤は直腸内液で徐々に溶解するた
め、油脂性基剤よシも薬物放出が持続化されるが、この
場合でも液化時間は１０〜４５分である。（例えば１．
５ｅｔｎｉｋｅｒ　＋　Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｓｃｉ、
　、　５１゜５６６（１９６２））！た、薬物の油性溶
液、油性懸濁液あるいはペーストをゼラチンシートで包
んで成形したレフタルカブセル型坐剤では、直腸内テの
崩壊時間は１０〜４０分である。（例えば、Ｊ、Ｗｅｌ
ｌａｎｅｒ　、　Ｐｈａｒｍ、　Ａｃｔａ、　Ｈｅ１ｖ
、　、　３５　＋　６１９（１９６０））この様に、現
在臨床的に使用されている坐剤は、速効的な薬理効果発
現には向いてぃ７るが、本発明者らの言う様な持続的な
効果をもたらすものではない。

さて、直腸内投与製剤の持続化についても、他の投与剤
形と同様に、製剤からの薬物放出をコントロールする方
法が検討されている。本発明者らの知る限シ、これまで
に提案されている技術としては、 （１）薬物を基剤中に乳化させて放出をコントロールす
る。

（２）浸透圧によ）放出をコントロールスる。

（３）　　直腸内で徐々に分解あるいは溶解する担体に
薬物を分散する、もしくはその様な膜で薬物を包んで放
出をコントロールする。

（４）直腸内で分解あるいは溶解しない担体、膜での薬
物拡散速度で放出をコントロールする。

等が挙げられる。

（１）の例としては、ライテップゾル基剤にレシチンを
添加することにより、消炎鎮痛薬ジクロツェナフナトリ
ウムあるいはインドメタシンをミセル中に取シ込ませて
、基剤からの薬物放出を持続化する方法が提案されてい
る。（例えば、Ｔ。

Ｎ１５ｈｉｈａｔａ　、　”　５ｕｓｔａｉｎｅｄ　ｒ
ｅｌｅａｓｅ　ｏｆ　ｓｏｄｉｕｍｄｆｃｌｏｆｅｎａ
ｃ　ｆｒｏｍ　ｇｕｐｐｏｓｉｔｏｒｙ”、　Ｉｎｔ、
　Ｊ。

Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ　、　２７．２４５　（１
９８５）　、　　中島俊明。

日本薬学会第１０７年会要旨集、　８９５（１９８７）
。

しかしながら、この方法で持続効果を得るには、レシチ
ンを全重量の３５チまで添加せねばならず。

コスト高なばかシでなく安定性にも問題がある。

（２）の例としては、ＡＬＺＥＴ■（Ａｔｚａ社）と呼
ばれる小型浸透圧ポンプがある。これは直径１５朋、長
さ４５ｍｇのカプセル型の装置で、薬物の過飽和濃度溶
液を酢酸セルロース半透性膜で包んであシ、半透性膜を
通して直腸内の水分が一定速度で流入することによシ、
薬物溶液を一定速度で放出するものである。これまでに
解熱鎮痛薬アンチ−リンや気管支拡張薬テオフィソン、
抗不整脈薬グロゾラノロール、抗狭心症薬ニフェジピン
について検討されている。（例えば、Ｃ，Ｈ，Ｋｌｅｉ
ｎｂｌｏｅｓｅｍ　＋”　Ｎ１ｆｅｄｔｐｉｎｅ　ｋｉ
ｎｅｔｉｃｓ　ａｎｄ　ｄｙｎａｍｉｃｓ　ｄｕｒｉｎ
ｇｒｅｃｔａｌ　ｊｎｆｕｓｉｏｎ　ｔｏ　ａｔｅａｄ
ｙ　ａｔａｔｅ　ｗｉｔｈ　ａｎｏｓｍｏｔｉｃ　ｓｙ
ｓｔｅｍ　”　、　Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
　Ｔｈｅｒ、。

３６（３）、３９６（１９８４）） この方法では、装置からの薬物放出速度が一定となるた
め、直腸内に挿入している間は一定の血中濃度を維持す
ることが可能である。しかしながら、装置が複雑でコス
ト高となるため使い捨てには不向きであシ、再使用のた
めには洗浄や薬物溶液の注入等の繁雑な操作を必要とす
る。また溶液で投与するため、半透性膜等に破損が生じ
た場合に急激な副作用を生ずる危険性がある。

（３）の例としては、水溶性基剤のポリエチレングリコ
ールに酢酸フタル酸セルロースあるいはヒドロキシゾロ
ビルメチルセルロースアセテートサクシネートを添加し
て網の目構造を形成させ、抗狭心症薬ニフェジピンや消
炎鎮痛薬インドメタシンの放出を持続化させる試み（Ｔ
、　Ｕｍｅｄａ、”Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｏｆ　ｎ１
ｆｅｄｉｐｉｎｅ　５ｕｐｐｏｓｉｔｏｒｉｅａ　ａｎ
ｄ　ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ量ｎ　　ｒａｂｂ
ｉｔｓ　　”　、　　　Ｃｈｅｍ、　　Ｐｈａｒｍ、　
　Ｂｕｌｌ、　　＋　　　３　３　　（９）　　ｒ３９
５３（１９８５）、大函憲明２日本薬学会第１０７年会
要旨集、８９４（１９８７））や、インドメタシンをゼ
ラチンマイクロカプセルに封入したのちポリエチレング
リコール基剤に配合し、マイクロカプセルの溶解時間に
ょシ薬物放出を持続化させる方法（Ｔ、　Ｋｕｒｏｄａ
　ｔ　”　Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｊｃｓ　ａｆ　
ｔｅｒｒｅｃｔａｌ　　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ
　　ｏｆ　　ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎｓｕｐｐｏａｉ
　ｔｏｒｉｅｓ　”　、　Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　
Ｂｕｌｌ、　、　３１　（９）　。

３３１９（１９８３））、あるいは非イオン性界面活性
剤のポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン（プル
ロニック■）は、４〜５℃では液体で、体温でゲル化す
るが、この性質を利用してインドメタシンや抗悪性腫瘍
薬テガフールの基剤からの放出を持続化する方法が提案
されている。（Ｓ。

Ｍｉｙａｚａｋｉ　、　”Ｐｌｕｒｏｎｉｃ　Ｆ−１２
７ｇｅｌｓ　ａａ　ａ　ｎｏｖｅｌｖｅｈｉｃｌｅ　　
ｆｏｒ　　ｒｅｃｔａｌ　　ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉ
ｏｎ　　ｏｆｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ　”　、　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌｌ、　３４　（４）　＋
　１８０１（１９８６）、中村次也９日本薬学会第１０
７年会要旨集、８９４（１９８７）） これらの方法に依れば、ポリエチレンダリコール基剤単
独使用の場合や市販坐剤と比較して、薬物溶出速度は遅
延しているものの、１．５〜５時間で溶出が終了してお
り、充分な効果は得られていない。

生体内で徐々に分解して薬物を０次放出するポリマー担
体（ＡＬＺＡＭＥＲ■）の利用も提案されている。

この方法は、浸透圧ポンプと同様に長時間の血中濃度維
持が可能であるが、分解物が体内へ吸収されるため、毒
性に関する検討が加えられている段階であるｏ　（Ｋ、
　Ｈｅｉｌｍａｎｎ　、　”　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｓｙｓｔｅｍｓ、　’　、　Ｐ　３２　（１９８４）　
）（４）の例としてはβ遮断薬チモロールを緩衝液中で
解離平衡させ、鉱油を含浸した多孔性ポリプロピレン膜
で非イオン型分子のみを選択的に０次放出させるシステ
ムが提案されている。（特開昭６１−２７５２１３　）
この方法も浸透圧ポンプと同様に一定レベルの血中濃度
を持続させるものの、系が複雑でコスト高であると同時
に、コントロール膜が破損した場合に急激な副作用を生
ずる恐れがある。

この様に、様々なタイプの持続性直腸内投与製剤が発明
されているが、持続効果、安全性、製造の簡便さ等を満
足させる方法が完成されていないのが現状である。

こうした問題点を解決するための有効な手段として、ゴ
ム弾性を持ったバイトロケ゛ルを担体として用いる方法
が提案されている。ハイドログルは、水には溶けず、水
を多量に包含しているグルで、グル内での薬物拡散速度
をコントロールする事によりて薬物放出を持続化し、か
つゴム弾性を有するため破損の可能性や挿入後の異物感
が少なく、更には酵素タン・ぐり質を凍結乾燥等の特別
な処理操作を行なわずに固定化し得る利点を有している
。

ハイドログルの基剤としては、ゼラチン、デンプン、コ
ンニャクマンナン、アルギン酸ソーダ、カラギーナン、
グルラン、キチン等の天然高分子と、ポリヒドロキシア
ルキルメタクリレート、ポリメタクリル酸、ポリアクリ
ルアミド、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル、ポリエチレンオキサイド、加水分解ポリアクリロニ
トリル等の合成高分子が挙げられるが、物理的強度の強
い弾性体が得られるものとして、ポリヒドロキシアルキ
ルメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニル
アルコールが知られている。（例えば、玄丞熊、“ポ！
Ｊ　ＨＥＭＡハイドロｒルをゲルた医薬の徐放”、製薬
工場、６（２）、１６９（１９８６）、中野真流、゛高
分子物質のターゲツティング療法への応用“、ターゲツ
ティング療法、７３（１９８５））例ｔば、ポリヒドロ
キシアルキルメタクリレートは、医用材料として最も良
く研究されたバイトロケ゛ル基剤で、中でも、？リヒド
ロキシェチルメタクリレー）　（Ｈｙｄｒｏｎ■）はソ
フトコンタクトレンズや義歯床、カテーテルとして実用
化されている。ポリヒドロキシアルキルメタクリレート
を持続性製剤に応用した例としては、避妊薬プロゲステ
ロンの膣挿入剤、５−ＦＵやテガフール、塩酸ドキソル
ビシン、マイトマイシンＣ等の抗悪性腫瘍薬の体内植込
剤、麻薬拮抗薬シクラゾシンの皮下植込剤、抗血栓薬プ
ロスタグランジンＥ１やヘパリンの人工臓器用材料、イ
ンシコリンの人工膵臓用材料、フッ素化合物の歯科用材
料、緑内障治療薬−ロカルピンや抗生物質クロラムフェ
ニコール、テトラサイクリンの眼内挿入剤が検討されて
いる。（例えば、嘉悦勲、１徐放機能を有する高分子と
その応用”、化学の領域１３５号、１７３（１９８２）
、中野真汎、′ダル形成高分子の薬剤学的応用“、イン
ファケム、　４　（４）　、　１０（１９８３）　。

Ｍ、Ａｒ１ｅｎ　、　”Ｈｙｄｒｏｎ　、　ａｎ　ｉｍ
ｐｌａｎｔａｂｌｅ　ｄｅｖｉｃｅ　ｆｏｒｔｈｅ　ｄ
ｅｌｉｖｅｒｙ　ｏｆ　ａｎｔｉｔｕｍｏｒ　ｃｈｅｍ
ｏｔｈｅｒａｐｙ”。

Ａｒｃｈ、　Ｓｕｒｇ、　、　１０５（７）　、　１０
０（１９７２）、特開昭６２−９６４１７．６２−１０
３０２９）また、ポリビニルピロリドンを持続性製剤と
して利用した例としては、抗悪性腫瘍薬メントレキセー
トや抗生物質エリスロマイシンの子宮内挿入剤が報告さ
れている。（例えば、保坂俊太部。

６ヒドロｒルを利用するメントレキセート子宮内徐放化
剤の試作と動物実験”、膜、６（６）、４２７これらの
報告では、薬物とモノマーの混合溶液に触媒あるいは架
橋剤を加えて熱や光で重合させるか、放射線によシ重合
させる方法が用いられておシ、自由に所望の形状に成形
出来る、あるいは重合度の調節によシグル内での薬物拡
散速度を比較的容易にコントロールし得るといったメリ
ットを有している。

しかしながら、ソフトコンタクトレンズやカテーテル等
の医療用材用では、最終製品に仕上げる前に、残存する
モノマーや触媒あるいは架橋剤等を除去するために優れ
た生体適合性を有しているものの、医薬品用担体として
用いた場合には、これら残存物を薬物と区別して除去す
る事は不可能に近く、残留モノマー、触媒、架橋剤等の
生体に対する毒性が問題となる。

また、放射線重合では、重合物に触媒が含まれず、重合
を完結し易いためにモノマーが残留しない等の利点を持
つが、放射線管理施設、放射線照射装置等の特殊な設備
、装置を必要とする欠点がある。（例えば、玄丞焦、製
薬工場、　６（２）、　１６９（１９８６）、嘉悦勲、
化学の領域、　１７３　（１９８２）　’。

特開昭５８−３６６３０　、特開昭６０−１７７０６６
　）従って、触媒、架橋化剤を用いない簡便な操作にて
、直腸内投与に適した弾性を持つハイドログルを調製す
る事が必要であるが、その解決策として、凍結、解凍に
よるポリビニルアルコールハイドログルの調製方法が提
案されている。（例えば、南部昌生、“高含水ゴム”、
高分子加工、３２（１１）、５２３（１９８３）） 本法によれば、重合度５００以上、鹸化度８０モルチ以
上のポリビニルアルコール１〜３ＯＺ量チを含む水溶液
を、−５℃以下の温度にて凍結させたのち解凍する事に
より、粘着性を有するハイドロダルが得られる。（例え
ば、特公昭４５−１３７０９　。

４８−３０４６２および特開昭５７−１３０５４２．５
７−１４１２９１．５７−１５９８２６．５７−１９０
０７２　。

５８−３６６３０．５８−１２１９５７）！た、この凍
結、解凍操作を２回以上くり返す事によシ、粘着性が消
失してゴム弾性を有するノ・イドログルが得られる。（
例えば特開昭５９−５６４４６．５９−１１５３７８゜
６０−１９９４５３　）あるいは、凍結、解凍操作を、
−５℃以下で５時間以上凍結したのち、１０℃以下で１
０時間以上放置する事によシ、機械的強度の高いハイド
ロダルが得られる。（例えば、特開昭６０−１７７０６
６　、玄丞焦、−パール会記録。

９１（１９８３））更には凍結状態のまま真空下に保持
して１０〜２０チの水分を除くことにより、硬度と機械
的強度を著しく高めたノ・イドロゲルが得られる事が公
知である。（例えば、特開昭５８−３６６３０　、５８
−６１７４４　、５９−６０６１　、５９−１４８５２
゜この凍結、解凍方法によるポリビニルアルコールハイ
ドログルは、動物体内への埋植実験で極めて生体適合性
が良いと報告されており（田村康−２日本人工臓器学会
要旨集（１９８３）Ｌ人工血管等の人工臓器材料への利
用が提案されている。また、本発明者らがウサギ直腸内
へ投与した試験においても、肉眼的、組織標本的に何ら
刺激性が認められていない。

このポリビニルアルコールハイドログルの医薬品担体へ
の利用は、本発明者らの知る限シ、次の様な例が公知で
ある。

（１）血液凝固阻止薬ヘハリンを配合したもの（例えば
、特開昭５７−１３０５４３．５８−３６６３０゜５８
−６１１７４．５８−１２１９５７．６Ｏ−１９９４５
３）（２）抗生物質を配合したもの（例えば、特開昭（
３）避妊薬黄体ホルモン、抗悪性腫瘍薬５−ＦＵ、緑内
障治療薬ピロカルピンを配合したもの（例えば特開昭５
８−３６６３０） （４）抗悪性腫瘍薬アドリアマイシン、血小板凝集抑制
薬グロスタグランジンｌ２−Ａを配合シタもの（玄丞焦
、”ＰＶＡハイドログルを用いた医薬の徐放”、製薬工
場、　６　（３）　、　２９０（１９８６）　”）（５
）消炎鎮痛薬インドメタシン、５−ＦＵ、血圧降下薬塩
酸ブニトロロール、プロスタグランジンＥｌを配合した
もの（玄丞焦、製薬工場。

６（３）、２９０（１９８６）、筏義人１日本薬学会第
１０７年会要旨集、８３９（１９８７））（６）　　イ
ンドメタシン、ジクロツェナフナトリウムを配合したも
の（玄丞焦２日本薬学会第１０６年会要旨集、５５３（
１９８６）、日本薬学会第１０７年会要旨集、８９４（
１９８７））これらの公知例の中で、（１）および（２
）は人工臓器（血管、カテーテル等）として用いた場合
の血栓生成や感染症の防止を目的としておシ、医薬品製
剤としての記載は無い。また、（１）〜（３）の何れに
おいても、基剤からの薬物放出性に関する具体的説明は
何らなされていない。

（４）は直径５朋、長さ１０ｍｍのロンド状ケ゛ルから
の薬物放出性が検討されているが、４〜６時間以内に放
出が終了しておシ充分な効果は得られていない。

（５）は外用剤に適用した例であるが、ハイドログル中
の水分によシ皮膚の角質層が水和して薬物透過性を上げ
る効果が認められるが、基剤からの放出持続効果は見ら
れない。

（６）は直腸内投与製剤に適用した例であるが、ジクロ
ツェナフナトリウムを含有する直径４龍のロッド状ハイ
ドログルをピーグル犬に投与した場合、最高血中濃度は
投与１．５時間後に現われており、ウイテッ゛プゾル基
剤の０．５時間後と比較して若干の持続化は見られるも
のの、充分な効果とは言えない。また、インドメタシン
を２５　ｗ／ｗ％ポリビニルアルコールから成る肛門坐
剤型・・イドログルに含有させた場合、基剤からの薬物
放出は１０時間で５２チと、ロッド状ハイドログルと比
較して持続的であったものの、ピーグル犬に投与した時
の薬物利用率は、市販坐剤と比較してかなシ低下してい
る。更には、本発明者らが、同様の操作で消炎、鎮痛薬
ケトプロフェンを含有する製剤を調製したところ、基剤
からの薬物放出は同程度に持続化したが、ウサギに投与
した場合の血中濃度では充分な持続効果は得られなかっ
た。

この様に、凍結、解凍方法によるポリビニルアルコール
ハイドログルは、直腸内投与製剤に適した物性を有しな
がらも、充分な血中濃度持続効果を与える方法は未だ確
立されていない。

（３）発明が解決しようとする問題点 凍！、解凍方法によるポリビニルアルコールノ・イドロ
ダルの物性を左右する因子としては、（１）ポリビニル
アルコールの重合度、鹸化度。

（２）　　ポリビニルアルコールの濃度。

（３）凍結、解凍操作の回数。

（４）バイトロケ゛ルの形状（特に直径）。

が挙げられる。

公知事実および本発明者らの知見によれば、これらの要
因の中で薬物放出性に最も影響するのはハイドログルの
形状であり、次いでポリビニルアルコール濃度である。

しかしながら、本発明者らが公知の方法に従ってグルを
調製したところポリビニルアルコール濃度を２０　ｗ／
ｗ　％まで高め、更に直腸内投与に好適な形状の上限で
ある直径１０朋（重量３）用坐剤鋳型で作成）の形状に
しても充分な持続性は得られなかった。

マタポリビニルアルコールの濃度が２０　ｗ／ｗ　％を
越えると、溶液の粘度がｉｏｏ、ｏｏｏセンチポイズま
で増加し、薬物の混合や成形の操作性が著しく悪くなる
という問題点があった。

更には、直腸内投与製剤として用いるには、グルを直接
肛門部へ挿入するかまたは適当な挿入用具（アプリケー
ター）を用いねばならないが、アプリケーターを用いれ
ば、当然、挿入可能なグルの直径が細くなシ、従来のハ
イドログルでは直接挿入する肛門坐剤の形状の方が薬物
放出の持続性で有利となる。しかしながら、従来の方法
で挿入し易い物理的強度を得るには、凍結、低温解凍操
作を用いた場合でも、３回以上のくり返し操作を必要と
し、特に薬物配合量が多いとよシ多くの操作回数が必要
であり、製造効率およびエネルギーコストの面で問題が
あった。

従って、本発明の目的は、直腸内投与に適した形状にお
いて薬物放出が持続化された、凍結、解凍法によるポリ
ビニルアルコールハイドログルを基剤とする直腸内投与
用医薬組成物を与えることにある。

また、本発明の目の目的は、ポリビニルアルコール濃度
を高めず、よシ少ない凍結、解凍操作で直腸内投与に適
した物理的強度を有する組成物を与えることにある。

（４）問題点を解決するための手段 本発明者らは、前述の問題点について鋭意研究を重ねた
結果、凍結、解凍法によるポリビニルアルコールハイド
ログル中に硫酸基を有する酸性ムコ多糖類あるいはデキ
ストラン硫酸及びこれらの塩類から選ばれる水溶性高分
子を配合することによシ、従来よシ低濃度のポリビニル
アルコール溶液を、よシ少ない凍結、解凍操作にて、直
腸内投与に適した物理的強度にグル化せしめ、かつこの
ハイドログルからの薬物放出がグルの形状によらず持続
化されることを見出し、本発明を完成させるに至ったも
のである。

即ち本発明に従えば、重合度１５００以上、鹸化度９５
モルチ以上のポリビニルアルコール５〜２５　ｗ／ｗ　
％、酸性解離基を有さない薬物０．１〜３０　ｗ／ｗ　
％、硫酸基を有する酸性ムコ多糖類あるいはデキストラ
ン硫酸及びこれらの塩類から選ばれる水溶性高分子１〜
１５　Ｗ／ｗ％および水３０〜９３、９　ｗ／ｗ％から
成る溶液を凍結した後１０℃以下の温度で解凍し、この
凍結、解凍操作を１又は数回くり返すことによシ、直腸
内投与に適した物理的強度を有し、薬物の放出性が持続
的で、かつこの放出持続性が形状による影響を受けにく
い直腸内投与用医薬組成物が提供される。

以下に本発明の構成成分について更に詳述する。

本発明で用いられるポリビニルアルコールとしては、重
合度１５００以上、好ましくは１８００以上、鹸化度９
５モルチ以上、好ましくは９８モルチ以上の化粧品原料
基準適合品であシ、例えば、日本合成（株）製ゴーセノ
ール■ＮＨ−１８、ＮＨ−２０、ＮＨ−２６、ＡＨ−１
７、ＡＨ−２２、ＡＨ−２６やクラン（株）製クラレボ
パール■１１７゜１２０．１２４　、Ｃ８、Ｃ８Ｔ　、
ＨＣ等を好適に使用する事ができる。

尚、／　＋７ビニルアルコールの重合度、鹸化度が上記
の値以下では、グル化しないか、または物理的強度の非
常に低いハイドログルしか得られない。

また本発明で用いられる硫酸基を有する酸性ムコ多糖類
及びこれらの塩類としては、コンドロイチン硫酸、ヘパ
リン、へｉｊシラン酸、ケララン硫酸及びこれらの塩類
（例えばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩等）
が挙げられ、特に日本薬局方性医薬品成分規格あるいは
化粧品原料基準収載のコンドロイチン硫酸、ヘパリン及
びこれらの塩類を好適に使用することができる。

コンドロイチン硫酸には、硫酸基の位置が異なるコンド
ロイチン−４−ａ　酸（コンドロイチン硫酸Ａ）、デル
マタン硫酸（コンドロイチン硫酸Ｂ）１、コンドロイチ
ン−６−硫酸（コンドロイチン硫酸Ｃ）が存在するが、
本発明の目的を達成するには、これらの精製品あるいは
混合物の何れでも好適に使用することができ、特に工業
的に入手が容易な哺乳動物あるいは魚類軟骨から抽出し
た混合物を好適に使用することができる。

ヘパリンとしては、食用獣の肝、肺又は腸粘膜から抽出
したもので、１■中１００ヘパリン単位以上含有するも
のを好適に使用することができる。

また、本発明で用いられるデキストラン硫酸としては、
分子量２００００以上のデキストラン硫酸及びその塩類
（例えばす）　ＩＪウム塩、カリウム塩、カルシウム塩
等）を使用することができ、特にＬａｃｔｏｂａｃｉｌ
ｌａｃｅａｅによるショ糖の発酵によって生産されたデ
キストランの部分分解物を硫酸化して得た硫酸エステル
を好適に使用することができる。

本発明の対象となる薬物としては、酸性解離基を有さな
い薬物であれば特に制限は無い。酸性解離基を有する薬
物では、本発明による添加物を用いても持続化効果が得
られないばかシか、薬物及び添加物の配合量を増すと、
グルが部分的に団子状に凝集してしまい、均一なグルが
得られない。

本発明の対象となる薬物の例としては、塩酸ケタミン、
ドロベリドール、アルファキサロン等の全身麻酔薬、フ
ルラゼノぐム、トリアゾラム、ニメタゼパム、フェノパ
ルビタールナトリウム等の催眠鎮静薬、プリミドン、ク
ロナゼパム、フェニトイン、カルバマゼピン等の抗てん
かん薬、クエン酸ペリソキサール、塩酸ドラマドール、
塩酸チアラミド等の消炎鎮痛薬、トン４リドン、マレイ
ン酸トリメブチン、塩酸ジフェニドール等の制吐、鎮量
薬、クロチアゼノ４ム、オキサゾラム、フルチアゼパム
、スルピリド等の向精神薬、臭化チメ♂ジウム、臭化ブ
トロニウム、臭化プチルスコＩラミン等の鎮痙薬、塩酸
ブロムヘキシン、塩酸アンプロキソール等の鎮咳去たん
薬、塩酸ゾロカテオール、硫酸サルブタモール、塩酸ツ
ロプテロール等の気管支拡張薬、塩酸ニカルジピン、酒
石酸イフェンプロジル、Ｋントキシフィリン等の末梢血
管拡張薬、塩酸ジルチアゼム、ニフェジピン、ジビリダ
モール、トラピジル等の冠血管拡張薬、塩酸ドパミン、
塩酸ドプタミン等の強心薬、塩酸プロシラノロール、塩
酸アセブトロール、塩酸カルテオロール等のβ−受容体
遮断薬、塩酸グロカルパシン、塩酸アンシタビン等の抗
悪性腫瘍薬、塩酸ジペカシン、塩酸セフォチアム、塩酸
セフメツキシム等の抗生物質が挙げられる。

本発明におけるポリビニルアルコールの配合率は、５〜
２５　Ｗ／Ｗ　％、好ましくは１０〜２０ｗ／／Ｗチで
ある。ポリビニルアルコールの配合率がこの範囲を下回
ると、充分な物理的強度を持ったハイドログルが得られ
ず、逆にこの範囲を上回るとポリビニルアルコールが水
に溶解しにくく、また溶液の粘度が高過ぎるために、薬
物、添加物の混合、溶解や成形の操作性が悪くなる。ポ
リビニルアルコールの至適配合率は各薬物の配合率によ
っても異なシ、ハイドログルの物理的強度、即ち使用時
の挿入し易さによシ決定される。

薬物の配合率は各薬物の投与量によって異なってくるが
、０．１〜３０幼１、好ましくは０．２〜２５　ｗ／ｗ
　％である。この範囲を下回ると吸着現象によシ薬物の
放出が不完全となシ、逆にこの範囲を上回ると薬物自体
が可塑剤的に働くため充分な物理的強度を持ったハイド
ログルが得られない。

硫酸基を有する酸性ムコ多糖類あるいはデキストラン硫
酸の配合率は１〜１５　ｗ／ｗ　％、好ましくは２〜１
０ｗ／ｗｑ６である。この範囲以下では所望の持続化効
果は得られず、逆にこの範囲を上回ると溶液の粘度が上
昇し過ぎるために成形の操作性が悪くなる。

尚、組成物の残りは水であシ、バランス量として３０〜
９３．９　ｗ／ｗ　ｔ１６が用いられる。

本発明における直腸内投与用医薬組成物の形成手段とし
ては、従来公知の方法に従って実施される。

即ち、ポリビニルアルコールを加温しつつ攪拌して溶解
し、薬物及び硫酸基を有する酸性ムコ多糖類あるいはデ
キストラン硫酸を添加したのち、攪拌して均一な懸濁ゾ
ルを調製する。

このゾルを所望の形状の鋳型に注入し凍結した後１０℃
以下の温度で解凍し、この凍結、解凍操作を１又は数回
くり返すことによ多形成される。

尚、凍結温度については特に制限はないが、通常は一５
℃以下程度で凍結する。また、凍結、解凍操作も何回も
繰返す必要はなく、一般に１〜２回程度で充分である。

（５）作　用 本発明における酸性ムコ多糖類あるいはデキストラン硫
酸の作用機序については未だ不明であるものの、次の様
な作用が推察される。

ハイドログルから薬物が放出される過程は、・・イドロ
ダルから薬物が放出される過程は、ハイドログル中での
薬物の拡散速度が律速となるが（薬物が固体で分散して
いる場合には溶解速度がこれに加わる）、この速度には
、高分子網目の密度とともに、グル内での水分子の状態
が関連していると予想される。

水和した薬物分子がグル内を拡散する場合、それに伴な
って水分子が移動する事は明らかである。

例えば、本発明で調製したハイドログルを直腸内に投与
すると、薬物が放出されると同時に直腸内溶物によるグ
ルの着色が観察され、グルと直腸内液との間で水の出入
がある事を示している。

ハイドログル中の水に関する総説（例えば片山誠二、°
゛グル科学の新展開”、薬学雑誌、１０６（１２）、１
０６９（１９８６））によれば、グル中の水は分子運動
の速い１自由水“と分子運動の遅いパ結合水”とから成
り、グルが水分子の運動を束縛する効果は、グル中の高
分子濃度の増加とともに高分子網目の密度が高くなシ、
即ちグルの空孔のサイズが小さくなって増大すると知ら
れている。

従って、ハイドログルに酸性ムコ多糖類やデキストラン
硫酸を配合すれば、グルの網目が密となシ、溶媒の水分
子とともに、水和した薬物分子の移動が束縛されると推
察される。またポリビニルアルコールよシ増粘性の低い
これらの高分子の方が、操作上容易に架橋構造を密に出
来ると思われる。

一方、グルが水分子の運動を束縛する原因は、高分子網
目の効果と同時に、水素結合などの分子間力によって水
分子が高分子鎖に結合することが重要であり、その結合
水量（または結合の強さ）を決めるのは、水素結合能を
有する官′能基の量であると知られている。

酸性ムコ多糖類やデキストラン硫酸は、分子中の硫酸基
による強い水和能を有しており、例えば真皮中に存在す
るヒアルロン酸やコンドロイチン硫酸は、約１０００倍
容積にまで水利、膨潤して、皮膚の保水機構を司ってい
ることが知られている。

（例えば、大久保達也、“皮膚の代謝（Ｍ）”２代謝、
　１１（６）、１２１７（１９７４））従ってこれら高
分子をハイドログル中へ配合することによシ、水和した
薬物分子自体、あるいは溶媒の水分子が高分子鎖へよシ
強く結合し、移動が束縛されると推察される。更に、薬
物が塩基性基を有する場合には、高分子鎖の硫酸基との
イオン結合により、よシ強く束縛されると考えられる。

（６）実施例 以下の実施例によって本発明を更に詳細に説明するが、
本発明がこれらの実施例に限定されないことは言うまで
もない。

例１（実施例） ポリビニルアルコール（日本合成（株）製、ゴーセノー
ルＮＨ−２６、平均重合度２６００、鹸化度９９．４モ
ルチ以上）０．７？を８．２ｙ−の蒸留水に加え、約６
０℃で加温しつつ攪拌して溶解した。

このポリビニルアルコール水溶液を室温まで放冷したの
ち、コンドロイチン硫酸ナトリウム（生化学工業（株）
製、局外規収載品、サメ軟骨由来、コンドロイチン硫酸
ナトリウムＡ２０〜３０チおよびコンドロイチン硫酸ナ
トリウムＣ７０〜８０チの混合物）０．１４および塩酸
ジルチアゼム１．０ノを加えて攪拌し、均一な懸濁ゾル
を調製した。

このゾルをプラスチック製注射筒（テルモ（株）製、内
容積１．２ｍｌ、内径４朋）に０．６ｙ−を充填し、−
１０℃で１０〜１４時間冷却して凍結させたのち４℃で
２０〜２４時間放置して解凍し、この凍結、解凍操作を
２回くり返して円柱状の直腸内投与用組成物（直径４朋
、長さ３５ｍｍ、塩酸ジルチアゼム含量６０■（１０ｗ
／ｗ　％　）　、コンドロイチン硫酸ナトリウム含量６
ｍｇ　（Ｉ　Ｗ／Ｗ　％　）　）を調製した。

例２（実施例） 例１において、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよび蒸
留水の使用量を０．３９−および８．０ｙ−とじた以外
は、例１と同様にして円柱状の直腸内投与用組成物を調
製した。

例３（実施例） 例１において、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよび蒸
留水の使用量を０．５ノおよび７．８１とした以外は、
例１と同様にして円柱状の直腸内投与用組成物を調製し
た。

例４（実施例） 例１において、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよび蒸
留水の使用量を０．８ノおよび７．５ノとした以外は、
例１と同様にして円柱状の直腸内投与用組成物を調製し
た。

例５（実施例） 例４において、円柱の直径を２　ｍｍとした以外は、例
４と同様にして直腸内投与用組成物を調製した。

例６（実施例） 例４において、円柱の直径をＩＱｍｍとした以外は例４
と同様にして直腸内投与用組成物を調製した。

例７（実施例） ポリビニルアルコール（日本合成（株）製、ゴーセノー
ルＮＨ−１８、平均重合度１８００、鹸化度９８．０〜
９９．０モルチ）２．０ｙ−を７．７ノの蒸留水に加え
、約６０℃に加温しつつ攪拌して溶解した。このポリビ
ニルアルコール水溶液を室温まで放冷したのち、コンド
ロイチン硫酸ナトリウム０．１ノおよび塩酸ジルチアゼ
ム０．２ｙ−を加えて攪拌し、均一な懸濁ゾルを調製し
た。このゾルをプラスチック製肛門坐剤用コンテナ（カ
ナエ（株）製、内容積１．５　ｍｌ　）に１．５ノを充
填し、−１０℃で１０〜１４時間冷却して凍結させたの
ち、４°Ｃで２０〜２４時間放置して解凍し、この凍結
、解凍操作を２回くり返して坐剤状の直腸内投与用組成
物（最大直径８，５間、最小直径６．５朋、長さ２７．
５ｍ’ｌｌ、塩酸ジルチアゼム含量３０■（２ｗ／ｗ％
）、コンドロイチン硫酸ナトリウム含量１５■（１ｗ／
Ｗチ））を調製した。

例８（実施例） 例７において、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよび蒸
留水の使用量を０．４ｙ−および７．４ｙ−とじた以外
は、例７と同様にして坐剤状の直腸内投与用組成物を調
製した。

例９（実施例） 例７において、コンドロイチン硫酸ナトリウムおよび蒸
留水の使用量を０．８　ｉｉ−および７．０　ｙ−とじ
た以外は、例７と同様にして坐剤状の直腸内投与用組成
物を調製した。

例１０（実施例） 例９において、コンドロイチン硫酸ナトリウムに代えて
、ヘパリンナトリウム（シグマ（株）製、１７０単位／
■）０．８ｙ！−を用いた以外は例９と同様にして坐剤
状の直腸内投与用組成物を調製した。

例１１（実施例） 例９において、コンドロイチン硫酸ナトリウムに代えて
、デキストラン硫酸す）　ＩＪウム（東京化成（株）製
、平均分子量５０，０００　）０．８　Ｐを用いた以外
は、例９と同様にして坐剤状の直腸内投与用組成物を調
製した。

例１２（実施例） 例９において、塩酸ジルチアゼムに代えて塩酸ケタミン
０，２ｙ−を用いた以外は、例９と同様にして坐剤状の
直腸内投与用組成物を調製した。

例１３（実施例） 例９において、塩酸ジルチアゼムに代えて、クロナゼパ
ム０．０４？を用いた以外は例９と同様にして坐剤状の
直腸内投与用組成物を調製した。

例１４（実施例） 例９において、塩酸ジルチアゼムに代えてトンベリトン
０．２　ｙ−を用いた以外は例９と同様にして坐剤状の
直腸内投与用組成物を調製した。

例１５（実施例） 例９において、塩酸ジルチアゼムに代えてクロチアゼパ
ム０．０５９−を用いた以外は、例９と同様にして坐剤
状の直腸内投与用組成物を調製した。

例１６（実施例） 例９において、塩酸ジルチアゼムに代えて臭化チメビジ
ウム０．０２．Ｐを用いた以外は、例９と同様にして坐
剤状の直腸内投与用組成物を調製した。

例１７（実施例） 例９において、塩酸ジルチアゼムに代えて塩酸ニカルジ
ピン０．２　ｙ−を用いた以外は例９と同様にして坐剤
状の直腸内投与用組成物を調製した。

例１８（実施例） 例９において、塩酸ジルチアゼムに代えて塩酸ドパミン
０．２１を用いた以外は、例９と同様にして坐剤状の直
腸内投与用組成物を調製した。

例１９（実施例） 例９において、塩酸ジルチアゼムに代えて、塩酸ブロム
ヘキシン０．０５　、Ｐを用いた以外は、例９と同様に
して坐剤状の直腸内投与用組成物を調製した。

例２０（実施例） 例９において、塩酸ゾルチアゼムに代えて、塩酸プロカ
ルバジン０．７ノを用いた以外は例９と同様にして坐剤
状の直腸内投与用組成物を調製した。

例２１（実施例） 例９において、塩酸ジルチアゼムに代えて塩酸チアラミ
ド０．７ｙ−を用いた以外は例９と同様にして坐剤状の
直腸内投与用組成物を調製した。

例２２（実施例） 例９において、塩酸ジルチアゼムに代えて塩酸ドラマド
ール０．７ｙ−を用いた以外は、例９と同様にして坐剤
状の直腸内投与用組成物を調製した。

例２３（比較例） 例１においてコンドロイチン硫酸ナトリウムに代えて蒸
留水０．１　？を用いた以外は、例１と同様にして円柱
状の直腸内投与用組成物を調製した。

例２４（比較例） 例２３において円柱の直径を２朋とした以外は例２３と
同様にして円柱状の直腸内投与用組成物を調製した。

例２５（比較例） 例２３において円柱の直径を１０朋とした以外は、例２
３と同様にして円柱状の直腸内投与用組成物を調製した
。

例２６（比較例） 例７において、コンドロイチン硫酸ナトリウムに代えて
蒸留水０．１ｙ−を用いた以外は例７と同様にして坐剤
状の直腸内投与用組成物を調製した。

例２７（比較例） 例２６において、凍結、解凍操作を３回行なった以外は
、例２６と同様にして坐剤状の直腸内投与用組成物を調
製した。

例２８（比較例） 例２６において、凍結、解凍操作を４回行なった以外は
、例２６と同様にして坐剤状の直腸内投与用組成物を調
製した。

例２９（比較例） 例１２において、コンドロイチン硫酸ナトリウムを用い
なかった以外は、例１２と同様にして坐剤状の直腸内投
与用組成物を調製した。

例３０（比較例） 例１３において、コンドロイチン硫酸ナトリウムを用い
なかった以外は、例１３と同様にして坐剤状の直腸内投
与用組成物を調製した。

例３１（比較例） 例１４において、コンドロイチン硫酸ナトリウムを用い
なかった以外は、例１４と同様にして坐剤状の直腸内投
与用組成物を調製した。

例３２（比較例） 例１５において、コンドロイチン硫酸ナトリウムを用い
なかった以外は、例１５と同様にして坐剤状の直腸内投
与用組成物を調製した。

例３３（比較例） 例１６において、コンドロイチン硫酸ナトリウムを用い
なかった以外は、例１６と同様にして坐剤状の直腸内投
与用組成物を調製した。

例３４（比較例） 例１７において、コンドロイチン硫酸ナトリウムを用い
なかった以外は、例１７と同様にして坐剤状の直腸内投
与用組成物を調製した。

例３５（比較例） 例１８において、コンドロイチン硫酸ナトリウムを用い
なかった以外は、例１８と同様にして坐剤状の直腸内投
与用組成物を調製した。

例３６（比較例） 例１９において、コンドロイチン硫酸ナトリウムを用い
なかった以外は、例１９と同様にして坐剤状の直腸内投
与用組成物を調製した。

例３７（比較例） 例２０において、コンドロイチン硫酸ナトリウムを用い
なかった以外は、例２０と同様にして坐剤状の直腸内投
与用組成物を調製した。

例３８（比較例） 例２１において、コンドロイチン硫酸ナトリウムを用い
なかった以外は、例２１と同様にして坐剤状の直腸内投
与用組成物を調製した。

例３９（比較例） 例２２において、コンドロイチン硫酸ナトリウムを用い
なかった以外は、例２２と同様にして坐剤状の直腸内投
与用組成物を調製した。

例４０（比較例） 例４において調製したゾル０．６ノをプラスチック製注
射筒に充填し、凍結、解凍操作を行なわずに使用した。

例４１（比較例） ライラップゾールＥ−７５１７，０９−をビーカーに秤
量し、５０℃の温浴中で融解した。これに塩酸ジルチア
ゼム０．３ノを加えて攪拌、均一化し、プラスチック製
肛門坐剤用コンテナに１．７ｙ−を注入し、室温中で冷
却して塩酸ジルチアゼム含有坐剤（塩酸ジルチアゼム含
有量３０■）を調製した。

例４２（評価例） 例１〜例２２（実施例）および例２３〜例３９（比較例
）で調製した直腸内投与用組成物からの薬物溶出を、日
周回転ツヤドル法により測定した。

試験液は５０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ７，４）、液量ｔ
ｏｏｏｍｌ、ｉ温３７℃を用い、パドル回転数は５０　
ｒ、ｐ、ｍで行なった。各組成物サンプルを試験液中へ
投入し、攪拌下で所定の時間毎に試験液１、０　ｍｌを
採取し、分光光度計で吸光度を測定して薬物溶出率を計
算した。また、各時間（１）における薬物溶出率（ＡＤ
（ｔ）　’）より、次式から平均溶出時算間（ＭＤＴ　
）を求めた。

例４３（評価例） 例７〜例９（実施例）および例２６〜例２８（比較例）
で調製した直腸内投与用組成物の硬度を、Ｃ型硬度計を
用いて測定した。また、これらの組成物サンプルをヒト
直腸内に挿入した場合の挿入感を測定した。

例４４（評価例） 例１、例４、例７、例９（実施例）および例２３、例２
６、例４０、例４１（比較例）で調製した直腸内投与組
成物を、体重２．５〜３　ｋ１７の日本白色系家兎に投
与した。投与後所定の時間に耳静脈よシ血液を採取し、
常法に従って血漿を得たのち、ｔｅｒｔ−ブチルメチル
エーテルでゾルテアゼムを抽出し、高速液体クロマトグ
ラフィーにて血漿中濃度を測定した。

また、各時刻（１）における血漿中濃度（Ｃｐ（ｔ））
よシ、次式から平均体内滞留時間（ＭＲＴ　）を求めた
。

更に、次式によシ血漿中濃度曲線下面積（ＡＵＣ）を求
め、別に行なった塩酸ゾルチアゼム静脈内投与でのＡＵ
Ｃとの比から生物学的利用率を算出した。

生物学的利用率（チ） （７）効　果 結果を第１表〜第４表に示す。

第１，２表の結果から明らかな様に、本発明による硫酸
基を有する酸性ムコ多糖類あるいはデキストラン硫酸を
配合した組成物（例１〜４．７〜１１．１２〜２２）で
は、添加しないもの（例２３．２６．２９〜３９）と比
較して、薬物の溶出を著しく持続化させる事が明らかと
なった。

また、ハイドログルからの薬物溶出はダルの形状（直径
）の影響を受けるが、本発明の添加物を配合した組成物
（例１，５．６）は無添加のもの（例２３〜２５）と比
較して、直径を大きくする以上の効果が得られ、直腸内
投与に適した大きさにおいて充分な持続性が得られる事
が明らかとなった。

表３の結果から明らかな様に、本発明による添加物を配
合した組成物（例７〜９）では、配合しないもの（例２
６〜２８）と比較して、より少ない凍結、解凍の操作回
数にて直腸内投与に適した物理的強度が得られる事が明
らかになった。

更に、第４表の結果から明らかな様に、本発明による添
加物を配合した組成物（例１，４．７゜９）をウサギに
投与して血中薬物濃度を測定したところ、配合しないも
の（例２３，２６）やウイテッゾゾル基材による坐剤（
例４１）、あるいは添加物は配合したがグル化させない
もの（例４０）と比較して、明らかな持続効果を与え、
かつ高い薬物利用率を維持する事が明らかとなった。

第１表は例１〜１１（実施例）および例２３〜２６（比
較例）で調製した組成物の、溶出試験における平均溶出
時間（ＭＤＴ）を示した表である。

第２表は例１２〜２２（実施例）および例２９〜３９（
比較例）で調製した組成物の、溶出試験における平均溶
出時間（ＭＤＴ　）を示した表である。

第３表は、例７〜９（実施例）および例２６〜２８（比
較例）で調製した組成物の、凍結、解凍の操作回数によ
る平均溶出時間（ＭＤＴ　）　、硬度および直腸への挿
入感の変化を示した表である。

第４表は、例１，４．７．９（実施例）および例２３，
２６，４０．４１（比較例）で調製した組成物を、ウサ
ギ直腸内へ投与して血中濃度を測定した際の、生物学的
利用率および平均体内滞留時間（ＭＲＴ　）を示した表
である。

第２表

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、重合度１５００以上、鹸化度９５モル％以上のポリ
   ビニルアルコール５〜２５ｗ／ｗ％、酸性解離基を有さ
   ない薬物０．１〜３０ｗ／ｗ％、硫酸基を有する酸性ム
   コ多糖類あるいはデキストラン硫酸及びこれらの塩類か
   ら選ばれる水溶性高分子１〜１５ｗ／ｗ％および水３０
   〜９３．９ｗ／ｗ％から成る溶液を凍結した後、１０℃
   以下の温度で解凍し、この凍結、解凍操作を１又は数回
   くり返すことにより得られる直腸内投与用医薬組成物。 ２、硫酸基を有する酸性ムコ多糖類がコンドロイチン硫
   酸あるいはヘパリンである特許請求の範囲第１項記載の
   直腸内投与用医薬組成物。