CN106491517B - 吡非尼酮pva水凝胶的制备方法及吡非尼酮pva水凝胶 - Google Patents

吡非尼酮pva水凝胶的制备方法及吡非尼酮pva水凝胶 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种吡非尼酮PVA水凝胶的制备方法，包括以下步骤：将吡非尼酮溶解于乙醇中形成饱和溶液，并将吡非尼酮乙醇溶液与质量分数为20%聚乙烯醇水溶液混合溶解，得到混合液；将所述混合液装入圆形模具中并置于精密控温冷阱冰箱中冷冻6 h成型，冷冻温度为‑30℃~‑15℃；取出模具于室温下融化2 h，再反复冻‑融2~5次后，得到吡非尼酮PVA水凝胶。本发明还公开了一种吡非尼酮PVA水凝胶。采用本发明，可达到突释和控释的效果，避免血药浓度过高而产生药物毒副作用。

Description

吡非尼酮PVA水凝胶的制备方法及吡非尼酮PVA水凝胶
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种吡非尼酮PVA水凝胶的制备方法；相应地，本发明还涉及一种吡非尼酮PVA水凝胶。
背景技术
吡非尼酮（pirfenidone），化学名为 5-甲基-1-苯基-2（1H）吡啶酮，是一种具有广谱抗纤维化和抗炎作用的新药。吡非尼酮最早用于特发性肺间质纤维化的治疗，做为临床上治疗特发性肺纤维化唯一特效药取得了良好临床效果。在肾纤维化、肺纤维化动物实验研究和终末期肺纤维化患者的临床治疗中，吡非尼酮具有阻止甚至逆转细胞外基质积聚的作用。目前临床上仅有胶囊剂型，给药剂量较大并且给药时间长达数月甚至半年，临床使用中发现有胃肠道及光敏反应等毒副作用。胶囊剂制备方法简单，但胶囊进入肠胃，壳破裂后，胶囊内装的药物就全部溶解，无法控制溶解速度，被胃肠道吸收入进入血管，导致血药浓度过高发生毒副反应。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种吡非尼酮PVA水凝胶的制备方法及吡非尼酮PVA水凝胶，可达到突释和控释的效果，避免血药浓度过高而产生药物毒副作用。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种吡非尼酮PVA水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
将吡非尼酮溶解于乙醇中形成饱和溶液，并将吡非尼酮乙醇溶液与质量分数为20% 聚乙烯醇水溶液混合溶解，得到混合液；
将所述混合液装入圆形模具中并置于精密控温冷阱冰箱中冷冻6 h 成型，冷冻温度为-30℃~-15℃；
取出模具于室温下融化2 h，再反复冻-融2~5次后，得到吡非尼酮PVA水凝胶。
作为上述吡非尼酮PVA水凝胶制备方法的改进，所述吡非尼酮乙醇溶液与质量分数为20 % 聚乙烯醇水溶液的混合比例按照吡非尼酮与聚乙烯醇之间的质量数计算，吡非尼酮与聚乙烯醇的质量比为1:1~10。
作为上述方案的改进，质量分数为20 % 聚乙烯醇水溶液通过以下步骤得到：取一定量的聚乙烯醇溶于定量的双蒸水中，置于80 ℃恒温震荡水槽中加热溶解6 h，配置出质量分数为20 %的聚乙烯醇水溶液。
作为上述吡非尼酮PVA水凝胶制备方法的改进，所述聚乙烯醇的平均聚合度为1750±50，醇解度为87.0 %~89.0 %。
相应地，本发明还提供了一种吡非尼酮PVA水凝胶，由所述吡非尼酮PVA水凝胶的制备方法制得的吡非尼酮PVA水凝胶。
作为所述吡非尼酮PVA水凝胶的改进，所述吡非尼酮PVA水凝胶的密度为1.03~1.11 g/cm3。
作为所述吡非尼酮PVA水凝胶的改进，所述吡非尼酮PVA水凝胶的含水量在77%~80%之间。
作为所述吡非尼酮PVA水凝胶的改进，所述吡非尼酮PVA水凝胶的平衡溶胀率为23-33倍。
作为所述吡非尼酮PVA水凝胶的改进，所述吡非尼酮PVA水凝胶的拉伸模量为0.20~0.26 MPa。
实施本发明实施例，具有如下有益效果：
本发明通过控制聚乙烯醇水凝胶的冷冻温度及采用多次冷冻可快捷促进聚乙烯醇物理交联，从而提高聚乙烯醇水凝胶力学强度。而吡非尼酮在聚乙烯醇凝胶之前与聚乙烯醇混合，使吡非尼酮均匀分散在聚乙烯醇水凝胶之中。服用吡非尼酮PVA水凝胶的剂型可有效控制释放吡非尼酮的速度，服用的初期表现出一定的突释现象，随后呈现缓慢释放，有利于药物在血药保持有效血药浓度，平稳发挥药物疗效，避免药物持续高量释放到达中毒浓度导致产生药物毒副作用。
附图说明
图1是本发明所述吡非尼酮PVA水凝胶的制备方法的流程图；
图2是本发明聚乙烯醇水凝胶对吡非尼酮的控制释放曲线图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明作进一步地详细描述。
水凝胶是一类具有强烈吸水性质，在水中只能溶胀而无法溶解具有三维网络结构的聚合物。从二十世纪60年代初日本、美国就已对合成高分子水凝胶进行研究并加以利用，而我国对其研究则始于80年代初。聚乙烯醇( Polyl(Vinyl Alcohol),PVA)是由聚醋酸乙烯酯水解而成的一种水溶性聚合物。作为一种较早开始研究的合成水凝胶，PVA具有稳定的理化性质，材料毒性甚小，生物相容性良好，可显著促进创面愈合，减轻瘢痕增生，被广泛应用于医药化工等领域。PVA水凝胶含水量高、易于加工，日益受到人们的重视。然而PVA水溶液室温下通过氢键所形成的水凝胶因力学性质差、降解周期短而较大限制了其应用。
本发明通过控制聚乙烯醇水凝胶的冷冻温度及采用多次冷冻可快捷促进聚乙烯醇物理交联，从而提高聚乙烯醇水凝胶力学强度。而吡非尼酮在聚乙烯醇凝胶之前与聚乙烯醇混合，使吡非尼酮分散在聚乙烯醇水凝胶之中。服用吡非尼酮PVA水凝胶的剂型可有效控制释放吡非尼酮的速度，服用的初期表现出一定的突释现象，随后呈现缓慢释放，有利于药物在血药保持有效血药浓度，平稳发挥药物疗效，避免药物持续高量释放到达中毒浓度导致产生药物毒副作用。
具体地，本发明提供一种吡非尼酮PVA水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
S100，将吡非尼酮溶解于乙醇中形成饱和溶液，并将吡非尼酮乙醇溶液与质量分数为20 % 聚乙烯醇水溶液混合溶解，得到混合液。
为了使吡非尼酮均匀分散在凝胶中，本发明在聚乙烯醇冷冻凝胶之前，先将吡非尼酮乙醇溶液与质量分数为20 % 聚乙烯醇水溶液混合溶解，在聚乙烯醇冷冻凝胶时将吡非尼酮固定在凝胶的三维网络中，一定程度上限制了吡非尼酮的移动。服用后，吡非尼酮在胃中突释，药物突释有利于药物快速从制剂（本发明为水凝胶）中释放出来，快速出来后有利于被胃肠道吸收入血，从而较快达到治疗疾病所需的有效血药浓度，从而发挥对疾病的药物治疗作用。在药物突释后，聚乙烯醇控制药物继续平稳释放，有利于药物在血药保持有效血药浓度，继续平稳发挥药物疗效。而不让药物继续高量释放到达中毒浓度，从而避免药物毒副作用。
其中，所述吡非尼酮乙醇溶液与质量分数为20 % 聚乙烯醇水溶液的混合比例按照吡非尼酮与聚乙烯醇之间的质量数计算，吡非尼酮与聚乙烯醇的质量比为1:1~10。优选地，所述吡非尼酮乙醇溶液与质量分数为20 % 聚乙烯醇水溶液的混合比例按照吡非尼酮与聚乙烯醇之间的质量数计算，吡非尼酮与聚乙烯醇的质量比为1:3~6。
需要说明的是，质量分数为20 % 聚乙烯醇水溶液通过以下步骤得到：取一定量的聚乙烯醇溶于定量的双蒸水中，置于80 ℃恒温震荡水槽中加热溶解6 h，配置出质量分数为20 %的聚乙烯醇水溶液。
本发明选用的所述聚乙烯醇平均聚合度为1750±50，醇解度为87.0 %~89.0 %。
S101，将所述混合液装入圆形模具中并置于精密控温冷阱冰箱中冷冻6 h 成型，冷冻温度为-30℃~-15℃。
冷冻温度对于聚乙烯醇的密度、含水率、平衡溶胀率和拉伸模量皆有影响，经过系统实验和综合测试数据得出当设定温度为-30℃~-15℃时，所述聚乙烯醇水凝胶的物理特性适合作为吡非尼酮的载体，能起到突释药物和控释药物的作用，提高现有制剂的安全性和有效性，同时减少用药次数，改善患者的顺应性。
S102，取出模具于室温下融化2 h，再反复冻-融2~5次后，得到吡非尼酮PVA水凝胶。
冻融处理次数对凝胶性能也有较大影响，冷冻对于凝胶中自由水分有较大影响。每增加一次冻融，凝胶中自由水分将挥发部分，导致凝胶密度有所增加。冻融2次所得到凝胶平衡溶胀率约为32，冻融3次减小到25，随冻融次数增加，减小幅度呈降低趋势。这说明凝胶的网络与水分子作用均趋于完善，凝胶变得更为稳定。从微观角度可以解释如下：PVA凝胶的非晶部分因分子排布不规则，含有微小孔穴。冻融次数的增加除使自由水减少导致凝胶浓度的增加外，也使结晶区和非晶区的分子间作用力增加，分子缠结能力增强，进一步导致微小空穴数量和无序部分的减少，凝胶的网络结构更加紧密，单位体积内的网络间隙减少，凝胶宏观表现为密度增大，平衡溶胀率降低，拉伸模量增大。
经反复测试得知，当所述混合液反复冻-融2~5次后得到的吡非尼酮PVA水凝胶物理性能稳定，符合用药标准。
相应地，本发明还提供一种吡非尼酮PVA水凝胶，经过对吡非尼酮PVA水凝胶的性能测试发现，其密度为1.03~1.11g/cm3，含水量为77%~80%，平衡溶胀率为23-33倍，拉伸模量为0.20~0.26 Mpa。
下面通过吡非尼酮PVA水凝胶的体外释药实验来进一步说明本发明的有益效果：
1、吡非尼酮PVA水凝胶的制备
将吡非尼酮溶解于乙醇中形成饱和溶液，并将吡非尼酮乙醇溶液与质量分数为20%聚乙烯醇水溶液按混合溶解，得到混合液；
将所述混合液装入圆形模具中并置于精密控温冷阱冰箱中冷冻6 h 成型，冷冻温度为-25℃；
取出模具于室温下融化2 h，再反复冻-融3次后，得到吡非尼酮PVA水凝胶。
2、实验步骤
精密称取100mg的吡非尼酮PVA凝胶（吡非尼酮PVA凝胶中含有18.5%的吡非尼酮）装入透析袋中，两端密封透析袋后放进装有PBS 溶液20 mL 的锥形瓶中。置于振荡器中，以（94±4）min- 1 频率振荡，恒定温度（37±1）℃。到取样时间点即倒出全部PBS 释药介质，换上相同体积的新鲜PBS 继续振荡，每个时间点取3 个样液测定并计算平均值。采用紫外分光光度计在317nm波长测定释药介质PBS中吡非尼酮浓度，计算释药量和累积释药百分比，绘制其在PBS 溶液的释药曲线。
3、实验结果
3.1吡非尼酮标准曲线的建立
吡非尼酮在PBS（pH 7.4）中λ=317nm处测得最大吸收峰，取吡非尼酮的浓度为0.5、1、2、5、10、30、40 μg/mL测其对应的吸光度，将浓度（C）对吸光度（A）进行回归，得吡非尼酮的标准曲线方程为：A=0.02687A+0.003（R=0.99996）。结果表明：本品在0.5~40μg/mL 浓度范围内，其浓度与吸光度均成良好的线性关系，符合Lambert-Beer规则。
3.2 PVA水凝胶对吡非尼酮的控制释放
图2为经3次冻融处理质量分数为20 % PVA凝胶在室温（28℃）下对吡非尼酮的释放曲线，初期表现出一定的突释现象，前5h释放约56%，随后呈现缓慢释放至约50h。表明经过冻融处理制备的PVA水凝胶对吡非尼酮具有一定控制释放的效果。
以下通过具体的实施例进一步说明
实施例1
将吡非尼酮溶解于乙醇中形成饱和溶液，并将吡非尼酮乙醇溶液与质量分数为20% 聚乙烯醇水溶液按1：5质量比混合溶解，得到混合液；
将所述混合液装入圆形模具中并置于精密控温冷阱冰箱中冷冻6 h 成型，冷冻温度为-25℃；
取出模具于室温下融化2 h，再反复冻-融3次后，得到吡非尼酮PVA水凝胶。
对吡非尼酮PVA水凝胶的性能测试发现，其密度为1.03g/cm3，含水量为77.8%，平衡溶胀率为26倍，拉伸模量为0.221 Mpa。体外释药实验表明吡非尼酮PVA水凝胶具有突释和缓释的现象。
实施例2
将吡非尼酮溶解于乙醇中形成饱和溶液，并将吡非尼酮乙醇溶液与质量分数为20% 聚乙烯醇水溶液按1：4质量比混合溶解，得到混合液；
将所述混合液装入圆形模具中并置于精密控温冷阱冰箱中冷冻6 h 成型，冷冻温度为-25℃；
取出模具于室温下融化2 h，再反复冻-融4次后，得到吡非尼酮PVA水凝胶。
对吡非尼酮PVA水凝胶的性能测试发现，其密度为1.032g/cm3，含水量为78%，平衡溶胀率为24倍，拉伸模量为0.235Mpa。体外释药实验表明吡非尼酮PVA水凝胶具有突释和缓释的现象。
实施例3
将吡非尼酮溶解于乙醇中形成饱和溶液，并将吡非尼酮乙醇溶液与质量分数为20% 聚乙烯醇水溶液按1：6质量比混合溶解，得到混合液；
将所述混合液装入圆形模具中并置于精密控温冷阱冰箱中冷冻6 h 成型，冷冻温度为-20℃；
取出模具于室温下融化2 h，再反复冻-融5次后，得到吡非尼酮PVA水凝胶。
对吡非尼酮PVA水凝胶的性能测试发现，其密度为1.11g/cm3，含水量为78%，平衡溶胀率为23倍，拉伸模量为0.247 Mpa。体外释药实验表明吡非尼酮PVA水凝胶具有突释和缓释的现象。
实施例4
将吡非尼酮溶解于乙醇中形成饱和溶液，并将吡非尼酮乙醇溶液与质量分数为20% 聚乙烯醇水溶液按1：7质量比混合溶解，得到混合液；
将所述混合液装入圆形模具中并置于精密控温冷阱冰箱中冷冻6 h 成型，冷冻温度为-30℃；
取出模具于室温下融化2 h，再反复冻-融3次后，得到吡非尼酮PVA水凝胶。
对吡非尼酮PVA水凝胶的性能测试发现，其密度为1.07g/cm3，含水量为78%，平衡溶胀率为28倍，拉伸模量为0.255Mpa。体外释药实验表明吡非尼酮PVA水凝胶具有突释和缓释的现象。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (2)

1.一种吡非尼酮PVA水凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将吡非尼酮溶解于乙醇中形成饱和溶液，并将吡非尼酮乙醇溶液与质量分数为20％聚乙烯醇水溶液混合溶解，得到混合液；
将所述混合液装入圆形模具中并置于精密控温冷阱冰箱中冷冻6h成型，冷冻温度为-30℃～-15℃；
取出模具于室温下融化2h，再反复冻-融2～3次后，得到吡非尼酮PVA水凝胶；
所述吡非尼酮乙醇溶液与质量分数为20％聚乙烯醇水溶液的混合比例按照吡非尼酮与聚乙烯醇之间的质量计算，吡非尼酮与聚乙烯醇的质量比为1:1～10；
所述聚乙烯醇的平均聚合度为1750±50，醇解度为87.0％～89.0％；
所述吡非尼酮PVA水凝胶的密度为1.03～1.11g/cm3；
所述吡非尼酮PVA水凝胶的含水量在77％～80％之间；
所述吡非尼酮PVA水凝胶的平衡溶胀率为23-33倍；
所述吡非尼酮PVA水凝胶的拉伸模量为0.20～0.26 MPa。
2.如权利要求1所述吡非尼酮PVA水凝胶的制备方法，其特征在于，质量分数为20％聚乙烯醇水溶液通过以下步骤得到：取聚乙烯醇溶于双蒸水中，置于80℃恒温震荡水槽中加热溶解6h，配制 出质量分数为20％的聚乙烯醇水溶液。
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