JPH04295418A - 成分放出が制御された合成物 - Google Patents
成分放出が制御された合成物Info
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Abstract
め要約のデータは記録されません。
Description
成分を水媒体中に放出させ得るようにした合成物に関す
るものである。
るときにキャリア、特に、高分子キャリアを使用するた
めの相当な数の提案が当該技術分野で為されている。そ
の最も簡単な形態にて、これら合成物は、それを水溶性
媒体に露出させた後の経過時間をtとした場合、t1/
2に比例する速度にてその活性成分を放出させる。
本的に、活性成分が時間に伴って放出される前に移動し
なければならない拡散経路の長さが増すことに起因する
ものである。かかる合成物は、成分の放出速度が遅くな
り、満足すべき程度に迅速でないため、理想的なもので
はない。かかる問題点を緩和するために提案された1つ
の方法は、合成物の幾何学的形状を制御することである
。かかる合成物の1つは、米国特許第3,924,62
2号に記載されている。この形態は、拡散経路の長さが
増大するのに伴い、水溶性媒体に露出される活性成分を
含むキャリアの面積が増大するようにしたものである。
、水に露出させたとき、その幾何学的形状を変化させる
キャリア材料を利用するものがある。提案された最も一
般的な型式のキャリアは、水膨潤型材料である。かかる
材料は、その材料の膨潤に伴って活性物質の最初の放出
が有効に遅くなり、活性成分に対してより実質的に一定
の拡散経路の長さを提供する点で有利である。使用すべ
く提案された材料の特別な一例は、水膨潤型架橋ポリ(
エチレンオキシド)ハイドロゲルであり、これは英国特
許出願第2,047,093号及び同第2,047,0
94号に記載されている。これら開示は、ハイドロゲル
を例えば、中空又は空の円筒体、球状体、タブレット又
はスラブのような各種の形態に利用可能であることを示
唆している。中空の合成品、特に、中空の円筒状の合成
品は、拡散経路の長さが円筒体の壁の肉厚以上でない限
り、当然望ましい。しかし、かかる物は、製造が困難で
あり、円筒体の両端を閉じて内壁からの放出を阻止する
ことが望ましく、その結果、かかる物の製造が更に複雑
になるという欠点がある。改良された放出プロファイル
を有し、製造が比較的簡単である成分の放出が制御され
た合成物を提供することが要望されていることは明らか
である。
ャリアを表面の上に一連の鋸の歯状のギザギザを有する
形態に形成することにより製造可能であることが分かっ
た。従って、一形態において、本発明は、合成物の表面
に鋸歯状物が形成されることを特徴とするキャリア及び
少なくとも1つの活性剤を備える、成分放出が制御され
た合成物を提供するものである。
基本的形状に従って変えることが出来る。従って、例え
ば、合成物が球状である場合、表面はゴルフボールの形
状に類似したディンプルを形成することが出来る。これ
と選択的に、鋸歯状物は球の表面の上のピンプルとして
形成することも出来る。合成物が円筒体又はスラブの形
状である場合、かかる鋸歯状物は、円筒体又はスラブの
長手方向軸線に対して平行に伸長することが望ましいリ
ッジ又は溝の形態とすると有利である。該鋸歯状物は、
規則的に又は不規則的に配置することが出来る。例えば
、リッジ又は溝は平行に位置し、或は相互にある角度を
成すように配置することが出来る。これらを連続的にす
るか否かは任意である。かかる鋸歯状物は、合成品の厚
さに対して相当な寸法の深さを備えることが望ましい。 好適な実施例において、合成物の全面に鋸歯状物を形成
し、該鋸歯状物の深さは、合成品の最大寸法と少なくと
も一方向に測定した最小寸法との比が、少なくとも2対
1であるようにする。該鋸歯状物は、同一量のキャリア
を含むが、平滑な面及び同一の基本的形状を有する合成
物と比べた場合、合成品の外面積を少なくとも15%、
又は更に少なくとも25%上廻るように配置しかつその
ような形状とすることが望ましい。
重量比で少なくとも30%、望ましくは少なくとも50
%を占めるようにする。このように、好適な合成物は、
大きい表面積を有する成分放出が制御された合成物を提
供し、その鋸歯状物が少なくとも隆起部分に含めた活性
成分に対する拡散経路の長さが略一定であるようにする
ようにする。
的に活性である合成物を人間の患者又は動物に投与する
のに便宜でかつ有用なものである。これらは、口経投与
、皮下への埋込み又は頬部分、頚部分、子宮内、鼻、皮
膚への挿入物、又は人工的な腺として使用することが出
来る。これらは、坐薬又はペッサリーとして特に適用可
能である。該合成物は、これら適用例に対して従来通り
の寸法及び形状にて製造することが出来る。好適な実施
例において、かかる合成物は、その他の軸線より長い長
手方向軸線を有しかつ比較的小さい断面積を有するスラ
ブ又は円筒体の形態をした合成品とすることが便宜であ
る。本発明は、以下にかかる合成品について説明するが
、その他の形状も採用可能であることが理解されよう。
さの等しい各円筒状の合成品は、等しい量の材料を備え
ている。図3の中空の円筒状の合成品は、典型的に内径
7mm及び外径10mmである。図1の合成品は、最大
径A8.7mm及び最小径B3mmである。鋸歯状物の
径Cは13mmである。半径Dは4.35mmである。 図2の合成品は、これに対応する寸法4mm(B)、3
mm(C)及び4.15mm(D)を有している。
乃至6とすることが望ましい。又、鋸歯状物の形状も別
のものに変えることが出来る。これらは、三角形、円形
又は四角形であってもよい。かかる鋸歯状物は等寸法と
し、合成物の軸線に沿って等間隔に離間させることが望
ましい。直立部分は、その両端の寸法をそのネック部分
より幅を広くし、その場合、鋸歯状物間のスペースはそ
れに対応する狭隘なネック及び広い基部を有するように
する。この後者の構造は、本発明の別の実施例にとって
特に望ましく、この場合、鋸歯状物間のスペースには、
治療効果のある更に別の合成物を充填することが特に望
ましい。該スペースには、選択随意にキャリア又は放出
が制御された別の合成物と混合させたその他の活性物質
を充填し、1つの物質又は活性物質の組み合わせにより
、新規な放出プロファイルが得られるようにする。
を備えている。しかし、これは、本発明の合成品にとっ
て必須の特徴ではないことが理解されよう。実際上、鋸
歯状物は円筒体の長手方向軸線に沿ってら旋状に形成し
又は相互に交差させ、及び/又はオフセットさせること
が出来る。
な円筒状の断面を備える必要はなく、楕円形とし又は極
端な場合、矩形の断面とすることも可能である。
的な断面を備えているが、中空の断面を有する合成品も
又有用である。しかし、連続的な断面を有する合成品と
することが特に望ましい。それは、中空断面の合成品と
比べて製造が比較的容易であり、皮革的堅牢でかつ身体
に対する全体的な断面積が小さいからである。
技術分野で公知あるいは提案された任意の材料にて形成
することが出来る。該材料は、高分子材料とすることが
便宜であり、特に、水膨潤性の高分子材料であることが
望ましい。
の形状にて便宜に製造することが出来るものとする必要
がある。かかる製造は、特定のキャリアに対して有用で
ある当該技術分野で公知の各種の技術の1つを利用して
行うことが出来る。合成物は活性成分が放出される期間
中、その物理的完全性を保持し得るものであることを要
する。水膨潤型材料は、その期間中、その形状を幾分変
えるものであってもよいが、鋸歯状物の形状は維持しな
ければならない。
英国特許第2,047,094号に記載された高分子に
て形成する、即ち、これらはウレタン群を介して架橋さ
れ、平均分子量と官能性との比が1000以上であるポ
リエチレンオキサイドを含み、高分子材料は、乾燥形態
で結晶状ハイドロゲルで、湿潤形態にてシネレシスを示
す残留物を含む高分子キャリアである。
するための坐薬及びペッサリーの形態にて特に有用であ
る。これらは、48時間以内の期間で放出させるために
使用することが出来るが、場合によっては、3日及び1
0以内の長期に亙る放出も実現可能でありかつ望ましい
ことである。該合成物の表面の鋸歯状物は、平滑な面を
有するものと比べて、必要なとき人体からより迅速に除
去し得るという更なる利点が得られる。該鋸歯状物は、
使用時、人体の外部に伸長し、合成物を人体外に引き出
すときに使用する合成物の紐の位置決めを容易にする。
型材料を形成し、成形されたポリマーを活性材料の溶液
中に浸漬させ、該材料が膨潤するのを許容し、その後、
膨潤したポリマーを乾燥させることにより、便宜に製造
することが出来る。再度、英国特許第2,047,09
3号及び同2,047,094号のポリマーは、このよ
うにして容易に製造し得るため、望ましいものである。
特に人体に使用したとき、平滑な面を有する同一の合成
品により提供されるものより遥かに均一である再現可能
な活性材料の放出プロファイルを提供するものであるこ
とが分かった。該鋸歯状面は、体内の環境に配置した場
合、より反復可能な方法で膨潤し得ると考えられる。本
発明は、活性物質、特に生物学的に活性な物質の製造に
広く適用可能である。本発明の合成物に組み込むことが
出来る生物学的に活性な物質の種類は、薬剤、静菌剤、
ウイルス増殖阻止剤、殺虫剤、除草剤、幼虫用殺虫剤、
殺菌剤、アルジサイド、線虫駆除剤、局所性又は皮膚病
用薬剤、海中微生物の成長を阻止する防汚剤、酵素及び
防腐剤が含まれる。特に対象となるのは生物学的に活性
な物質として少なくとも1つの薬剤を含む本発明の合成
物である。
園芸及び農業、更にこれら領域外の内科及び外科の広い
分野での適用が可能である。
いが、ある程度の水溶性を示すことが多い。必要なこと
は、内部に活性物質を含む場合、高分子キャリアを膨潤
させるのに使用される水又は有機溶剤内で本発明の放出
が制御された合成物の所望の濃度(この濃度は、生物学
的に活性な物質の場合、その活性に関係する)に適合す
る程度に溶融可能であることである。
能な特別な種類の薬剤は、中絶薬、睡眠薬、鎮静剤、ト
ランキライザ、解熱剤、炎症抑制剤、抗ヒスタミン薬、
鎮咳薬、抗痙攣薬、筋弛薬、例えば、悪性腫瘍の治療用
の抗癌剤、例えば、ヨウ素酸カリウムのようなカリウム
を含む局部麻酔薬、抗パーキンソン病薬剤、局所性又は
皮膚病用薬剤、利尿剤、例えば、躁鬱病の治療に使用さ
れるリチウムを含む調合剤のような精神病治療用調合剤
、鎮痙剤、抗潰瘍剤、例えば、膣炎治療剤、抗寄生虫剤
及びその他の抗生物質、抗マラリア薬のような殺菌剤を
含む病原体による感染を治療する各種の物質を含む調合
剤、心臓血管剤、例えば、男性ホルモン、女性ホルモン
、黄色ホルモン、特に、エストラジオールのようなステ
ロイドのようなホルモンを含む調合剤、低血糖剤、避妊
薬、栄養剤、例えば、キモトリプリンのような各種の活
性酵素を含む調合剤、例えば、アスピリンのような鎮痛
剤を含む調合剤、抗線虫剤を含むその他の多くの活性剤
があり、及びその他多くの獣医学の適用が可能である。 これら活性物質の混合体は高分子キャリア内に組み込む
ことが出来る。
出来、これは分散した形態にあるが、適当な物理的形状
に形成した後に高分子キャリアに組み込むことが望まし
い。従って、生物学的に活性な基層を組み込む通常の方
法は、適当な物理的形態の高分子にて、組み込むべき1
又は2以上の基層を含む溶液を利用して膨潤させること
である。かかる溶液は、水溶性であることが多いが、例
えば、エチルアルコールといったアルコールのような有
機溶剤を含み、成分に溶融性を持たせ、又かかる混合体
の膨潤特性を向上させることが出来、又、場合によって
は、クロロホルム、安息香酸メチル、ブチロラクトン又
はベンジルアルコールのような完全に不溶性の有機溶剤
を使用することも出来る。活性成分の膨潤及び吸収後、
放出合成物は乾燥させ、溶剤を除去するか、又はこれと
選択的に、膨潤した形態にて使用することも可能である
。この膨潤方法、特に、最初の容積に対して許容し得る
膨潤比率は、使用前に乾燥させることが出来るが、生体
内での放出合成物のその後の挙動に対してて極めて顕著
な影響を及ぼすものである。故に、生物学的に活性な物
質の組み込み中、膨潤程度は、最初の乾燥容積の100
部分当たり50部分乃至70部分、特に、100部分当
たり200乃至500部分の範囲内であることが望まし
い。
えば、病原性微生物に対する活性を有する物質のような
本発明による合成物の医薬分野での適用領域において、
活性物質は膣又は腸からの投与に特に適しており、かか
る意味において、ペッサリーが特に対象となる。しかし
、この合成物は、例えば、緑内障のような口又は目の病
気の治療のような身体の他の部分の各種の局部的な症例
にも適用可能である。この合成物は、口径投与又は局部
的絆創膏にて使用して薬剤を放出させ、この薬剤は、皮
膚を治療し又は皮膚により吸収され、又埋め込んで使用
することも出来る。
込まれる活性物質の濃度は、極めて高濃度から極めて低
濃度に及ぶ。従って、ポリマーを1000pph以上ま
で膨潤させるm−クレゾールのような生物学的に活性な
液体材料を使用してポリマーを膨潤させる場合、その活
性物質は、重量比で放出合成物の90%以上を占めるこ
とになる。1000pphまで膨潤させ、薬剤の重量比
で25%を含む液体は乾燥ポリマー中の重量比で薬剤の
70%以上を占め、重量比で30%の比率は一般に実現
可能であろう。例えば1.0%乃至0.5%といった遥
かに低い比率も又容易に実現可能である。
日中の気温の上昇時にスライムサイド(又はアルジサイ
ド)を投入することにより、水泳プール内の藻のような
スライムの形成を阻止し、貯蔵した重合可能なモノマー
の温度上昇に応答して、重合阻止剤を放出することによ
り重合を阻止することも可能である。これらの場合、膨
潤したポリエチレンオキサイド中に吸収される活性物質
は、それぞれスライムサイド(アルジサイド)及び重合
阻止剤である。乾燥状態で本発明の合成物の放出を制御
することは、又結晶状マトリックス内に組み込むことで
不安定となる可能性のある化合物の貯蔵安定性に有利な
影響がある。本発明は次の実験例により示す。
094号の教示に従い、結晶性ポリ(エチレンオキサイ
ド)ハイドロゲルを次の反応により製造した。
コール)(K&Kグリーフ・カンパニー(Greef
Company)から医薬用等級PEG4000として
投入)を重量比で一部分。
シアナート基。
図2及び図3に示した形状を有する3つの別個の固体ポ
リマーを製造した。
合成物は、30g/lのモルヒネ硫酸塩BPを含む水溶
性のモルヒネ溶液中に24時間浸漬させた。膨潤したポ
リマーを除去し、外気温度にて真空圧により乾燥させた
。
P XX1パドル方法(回転速度50rpm)を利用し
、適当なpH7.9硫酸バッファ内で測定した。適当な
時間の点で標本を引き出し、210nmの紫外線スペク
トルで分析した。その結果は次の通りである。
物のモルヒネ硫酸を加えて作製し、実験例1に記載した
方法で試験した。各シリーズは異なるポリマーの製造バ
ッチにて形成した4つの坐薬から成る。試験結果は以下
に掲げる通りである。
時間 1
2 3
4 0.5 12.70
16.90 13.71 14.
23 1.0 17.10
20.65 19.00 19.93
2.0 30.03 36
.21 31.18 28.73
4.0 50.07 58.30
51.17 43.13
8.0 74.98 80.20
73.98 57.98 12.0
86.88 89.87 82.
29 67.67 (2)4つのリブ付き合成
物−モルヒネ硫酸溶融% 時間
1 2
3 4
0.5 33.93 31.92
25.10 21.96
1.0 40.18 39.35
34.08 32.97 2.
0 52.13 51.84 50
.06 50.25 4.0
72.55 72.60 73.31
74.52 8.0 9
0.02 90.33 90.07
92.05 12.0 95.42
96.21 95.88 96.
75
面図である。
面図である。
これは比較の目的にのみ掲げたものである)。
る。
る。
である。
る。
Claims (12)
- 【請求項1】 キャリアと、少なくとも1つの活性成
分とを含む成分放出が制御された合成物にして、該合成
物の表面に鋸歯状のギザギザが形成されることを特徴と
する合成物。 - 【請求項2】 請求項1に記載の合成物にして、前記
キャリアが水膨潤性材料であることを特徴とする合成物
。 - 【請求項3】 請求項2に記載の合成物にして、前記
キャリアがウレタン群を通じて架橋され、平均分子量と
官能性との比が1000である残留物から成る高分子材
料であり、前記高分子材料が、乾燥形態にて結晶性ハイ
ドロゲルであり、湿潤形態にてシネレシスを示すことを
特徴とする合成物。 - 【請求項4】 請求項1乃至3に記載の合成物にして
、前記鋸歯状物が円筒体の長手方向軸線方向に伸長する
一連の溝及びリッジの形態であることを特徴とする合成
物。 - 【請求項5】 請求項4に記載の合成物にして、前記
合成物の表面が3乃至6つの鋸歯状物を備えることを特
徴とする合成物。 - 【請求項6】 請求項5に記載の合成物にして、表面
が4つの鋸歯状物を備えることを特徴とする合成物。 - 【請求項7】 請求項5に記載の合成物にして、表面
が5つの鋸歯状物を備えることを特徴とする合成物。 - 【請求項8】 請求項5乃至7に記載の合成物にして
、鋸歯状物が等寸法でありかつ等間隔に離間されること
を特徴とする合成物。 - 【請求項9】 請求項5乃至8に記載の合成物にして
、平滑な外面を有する同一量の材料にて形成された合成
物より少なくとも15%大きい外表面積を有することを
特徴とする合成物。 - 【請求項10】 請求項5乃至9に記載の合成物にし
て、人体内の坐薬として有用であることを特徴とする合
成物。 - 【請求項11】 請求項5乃至9に記載の合成物にし
て、人体内のペッサリーとして有用であることを特徴と
する合成物。 - 【請求項12】 請求項5乃至11に記載の合成物に
して、前記活性材料がモルヒネ又はその誘導体であるこ
とを特徴とする合成物。
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