PT100047B

PT100047B - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo morfina ou outros agentes farmaceuticamente activos de libertacao prolongada controlada

Info

Publication number: PT100047B
Application number: PT100047A
Authority: PT
Inventors: Steven Robertson
Original assignee: British Tech Group
Priority date: 1991-01-23
Filing date: 1992-01-23
Publication date: 1995-07-18
Also published as: CA2059855A1; CA2059855C; ES1021151U; FR2671726A3; KR920014773U; ZA92477B; GB2252043B; KR0123625Y1; PT100047A; JPH04295418A; JP3296579B2; GB9201355D0; US5352455A; GB2252043A; DE9200765U1; FR2671726B3; GB9101502D0; ES1021151Y

Description

PATENTE DE INVENÇÃQ.

N100 047

REQUERENTE: BRITISH TECHNOLOGY GROUP plc., inglesa, industrial e comerciai, com sede em 101 Newington Causeway, London SEI 6BU

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA Λ PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACEUCAS CONTENDO MORFINA OU OUTROS AGENTES FARMACEUTICAMENTE ACTIVOS, DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA CONTROLADA

INVENTORES: STEVEN ROBERTSON

Reivindicação do dircilo dc prioridade ao abrigo do urligo 'L° da Convenção de Paris dc 20 dc Março dc 1883.

na Inglaterra em 23 de Janeiro de 1991, sob o N^Q 9101502. 4 luri mou ar nr terjr

A invenção refere-se ao processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo morfina ou outros agentes farmaceuticamente activos, de libertação prolongada controlada, nomeadamente com a forma de supositórios com a secção transversal polilobulada, que compreende a formação do supositório num molde por polimerização à base duma matriz que compreende residuos reticulados por grupos uretano e de polióxido de etileno constituindo um hidrogel cristalino, sua imersão numa solução contendo a substancia activa durante o tempo necessário para o seu inchamento com adsorção da substancia activa e subsequente secagem sob vácuo e á temperatura ambiente.

Os lóbulos longitudinais aumentam a área da superfície exterior em cerca de 15% em relação à forma cilíndrica.

Esta invenção refere-se a um processo de preparação de composições farmacêuticas especialmente elaboradas pa ra libertar um ingrediente activo para um meio aquoso de for ma controlada.

iía técnica existe um número considerável de propos tas para uso de suostânciaB veiculares, especialmente polimé ricas, na formulação de composições de libertação controlada. Estas composições, na sua forma mais simples, libertam o seu teor activo a uma taxa proporcional ao t , em que t é o tem po decorrido desde que o dispositivo é exposto ao meio aquoso. Tal facto deve-se essencialraente ao aumento do comprimen to da matriz de difusão que o material activo deve atravessar, antes de ser libertado coci o tempo. Tais dispositivos não são ideais, pois a taxa de libertação cai para um determinado nível, que pode não ser satisfatório de forma relativamente rápida. Um processo que se propõe para aliviar este problema é o de controlar a geometria do dispositivo. Na patente norte-americana USP 39^4622 é descrito um dispositivo desse tipo. A geometria é tal que, ao aumentar o comprimento da matriz de difusão, existe um aumento na área da substância veicular que compreende o ingrediente activo, que é exposto ao meio aquosa.

Um outro processo mediante o qual se pode aliviar este problema é a utilização de substâncias veiculares que altcrGm a sua geometria quando postas em contacto cor. a água. A classs mais comum de substâncias veiculares que tem sido proposta são as substâncias incháveis com a água. Elas são vantajosas pois a libertação inicial do ingrediente activo é efectivamente mais lenta u medida que as substâncias incham e apresentam o ingrediente activo com um comprimento de matriz de difusão que é mais próximo de um valer constante. Um exemplo específico de uma substância proposta para uso comprle ende os hidrogéis de poli(óxido de etileno) reticulados, inο

cháveis com água, que são descritos nas Patentes Britânicas N2s. 2047093 e 2047094. As referidas Memórias Descritivas su gerem que os hidrogeis podem ser utilizados sob a forma de vá rias geometrias, por exemplo cilindros conoâvos ou ocos, esferas, comprimidos ou plaoas. Oa dispositivos de forma concâ-va, especialmente os cilíndricos são claramente atractivos, pois o comprimento da matriz de aifusão não pode exceder a espessura da parede do cilindro. No entanto, estes dispositi voa são desvantafabricação e ideaAmente as extremidades dos cilindros seriam fechados, no sen tido de evitar a libertação a partir das paredes internas, complicando assim ainda mais a produção do dispositivo. Notar -se-á que persiste pois a necessidade de desenvolver composições de libertação controlada, que possuam perfis de libertação aperfeiçoados e que sejam razoavelmente simples de prepa-L rur.

Descobrimos, ago-ra, que as composições que possuem propriedades de lioertação aperfeiçoadas podem ser preparadas por faoricação de substâncias veiculares de forma que po3 suam uma série de caneluras na superfície.

Consequentemente, um aspecto desta invenção desenvolve uma composição para libertação controlada que compreende uma substância veicular e um ingrediente activo, e que é caracterizada pelo facto de a superfície da composição ser canelada.

A natureza das caneluras pode variar, especificamente ae acordo com a forma básica da composição. Logo, por exemplo, quando a composição é esférica a superfície pode ser rugosa, similar à da bola de golf. Em alternativa, as canelutj.s podem ser desenvolvidas como bolhas na superfície da esfera. Quando a composição toma a forma dum cilindro ou de uma. placa, as caneluras podem convenientemente ter a forma ãe ru-

gas ou sulcos gravados, por conveniência, paralela ou longitudinalmente em relação ao eixo do cilindro ou da placa, as caneluras podem ser preparadas de forma regular ou irregularL Por exemplo, us rugas ou sulcoe podem ser preparados de forma a ficarem paralelas uma às outras ou formando ângulos entre si, sendo contínuas ou não. As caneluras possuirão, de preferência, uma profundidade que seja significativa em rela ção à espessura do dispositivo. Nas realizações preferidas a superfície total da composição será canelada e a espessura das caneluras será tal, que a taxa de dimensão máxima do dis positivo para a dimensão mínima, medida pelo menos numa direç ção, será de pelo menos 2:1. As caneluras serão de preferência, preparadas de forma a aumentar a área de superfície externa do dispositivo por um factor pelo menos igual a 15?-, ou mesmo pelo menos igual a 25'/, em comparação com a composi ção que compreende a mesma quantidade de substância veicular, mas que possui uma superfície mais suave e com a mesma forma básica.

As partes mais elevadas das caneluras serão tais que compreenderão pelo menos, 30/ e, de preferência, pelo me nos 50/ em peso relativamente ao peso total da composição, as composições preferidas proporcionam assim uma composição

libertação conzrolada, tendo uma vasta área de superfície e eu que as caneluras asseguram que o comprimento da matriz de difusão para, pelo menos, a porção do ingrediente activo com preendido nas partes mais elevadas, seja suosLancialmenze conscante.

As composições da presente invenção são conveniente e preferencialmente utilizadas na administração de compos tos farmaoeuticamente uezivos a pacientes humanos ou animais

As referidas composições gem oral, como implantes podem ser usadas soo

ormas

dosasubcutâneos, ou seb a forma de dispositivo para introduções dérmicas, bucais, cervicais, intraa terinas, nasais ou dispositivos de glândulas artificiais. Elas encontram aplicação específica coao supositórios ou pessário;3.

As composições podem ser preparadas com o tamanho e forma que são convencionais para estas aplicações. Nas formas de realização preferidas, o dispositivo rociará convenientemente a for ma de placas ou cilindros, rendo um eixo longitudinal que é mais comprido do que os seus outros eixos e uma área transver sal que é relativamente pequena. A invenção será seguida des crita com relação a tais dispositivos, apesar de ser aprecia do que outras configurações poderiam ser utilizadas.

A invenção é ilustrada pelos desenhos que a acompa nham, nos quais:

A Figura 1 é a vista de um corte transversal de um dispositivo principalmente cilíndrico, rendo quatro caneluraa;

A Figura 2 é a vista de um corte transversal dum dispositivo principalmente cilíndrico, tendo cinco caneluras; e

A Figura 3 ó a vista de um corte transversal de um dispositivo cilíndrico cSncavo conhecido (que está incluído apenas com propósitos comparativos).

A Figura 4 é uma elevação lateral dum dispositivo que possui a secção transversal apresentada na Figura 1.

A Figura 5 é uma vista em perspectiva do dispositi vo ilustrado na Figura 4.

A Figura 6 é uma elevação lateral dum dispositivo que possui a secção transversal representada na Figura 2.

A Figura 7 é uma outra elevação lateral dum dispositivo que possui a secção transversal apresentada na Figura

A Figura 8 é uma vista em perspectiva do dispositi vo representado nas Figura 6 e 7.

A área de secção transversal doe três dispositivos é aproximadamente igual, isto é comprimentos iguais de cada dispositivo cilíndrico compreenderão iguais quantidades do material. 0 dispositivo cilíndrico concâvo da Figura 3 possui tipicamente um diâmetro interno de 7 mm e um diâmetro ex terno de 10 mm. 0 dispositivo da Figura 1 possui um diâmetro máximo de 8,7 mm e um diâmetro mínimo B de 3 mm. 0 diâmetro das caneluras C é de 3 mm. 0 raio D é igual a 4,35 mm. 0 dis positivo da Figura 2 possui as seguintes dimensões correspon dentes 4 mm (3), 3 mm (0), e 4,15 mm (D).

u número de caneluras pode variar, mas estará compreendido de preferência entre 3 e 6. A forma das caneluras pode também variar. Elas poderiam ser triangulares, circulares ou mesmo quadradas. As caneluras possuirão de preferência tamanho igual e serão igualmente espaçadas em torno do eixo da composição. A parte superior pode ter uma maior espessura na sua extremidao.e do que na garganta, caso este em que o espaço entre as caneluras podem possuir uma garganta estreita e uma base larga, correspondentes. Esta última cone·· xrução pode ser particularmente preferida numa realização pos terioi' da invenção, em que o espaço entre as caneluras é cheio com una outra composição que pode possuir valor terapêutico. 0 espaço pode ser cheio com outros ingredientes activos, especialmente uma mistura com uma substância veicular ou com uma outra composição de libertação conxrolada no sentido de desenvolver um novo perfil de libertação para um ingrediente activo ou uma combinação de ingredientes activos.

Os dispositivos apresentaaos nas Figuras 1 e d possuem uma secção transversal uniforme. Apreciar-se-á que esta

não é uma característica essencial do dispositivo desta invenção. Na prát-ica, as caneluras podem ser espirais em torno do eixo longitudinal do cilindro e podem ser interrompidas e/ou terminadas uma de encontro às outrae.

Os dispositivos deste aspecto preferido da invenção não precisam possuir uma secção transversal que seja per feitamente cilíndrica, mas podem ter uma secção transversal elipsoidal e ea caso extremo uma secção transversal rectangular. Nas formas de realização preferidas, os dispositivos, têm uma secção transversal sólida, embora possam também ser úteis os dispositivos com uma secção trunsversal Ôca. No en tanto, esses dispositivos, que possuem uma secção tranBversa.

sólida, são os preferidos pois apresentam uma fabricação tivamente fácil em comparação com os que possuem uma sec

transversal concâva, devino ao facto de serem relativamente fortes e porque oferecem uma área transversal global reduzida en relação ao corpo.

Os dispositivos desta invenção podem ser preparados a partir de qualquer material que seja conhecido ou tenha sido proposto pura uso na técnica para libertação contro luda. Os materiais podem convenientemente ser materiais poli uóricose; particularmente, preferem-se os materiais poliméri cos incháveis com água.

A substância veicular deve ser uma que possa conve· nientemente ser fabricada nas formas caneladas úteis de acor do com esta invenção. A fabricação pode ser realizada usando para tal um qualquer dos métodos conhecidos na técnica que se_vam úteis pura u.ma substância veiculai’ específica. A compo. sição deve manter a sua integridade mecânica durante o perío do de tempo em que o ingrediente activo devo ser liDertado. Os materiais incháveis com água podem alterar um pouco a sua

ο forma durante esse período de tempo, nas devem manter uma for ma canelada.

Numa forma de realização particularmente preferida, as composições são preparadas a partir dos polímeros descritos na Patente Britânica GB 2047094, isto é, são substâncias veiculares poliméricas que compreendem resíduos que são reti culados através de grupos uretano e que compreendem óxido de polietileno possuindo uma proporção entre a média numérica do peso molecular para a funcionalidade superior a 100 e em que o material polimérico é um hidrogel cristalino sob a for ma seca e possui sinérese na forma humedecida.

As composições desta invenção encontram aplicação particular sob a forma dc supositórios e oessários para a adni. nistração de fármacos nos seres humanos. Elas podem ser usadas para desenvolverem uma libertação durante um período de tempo de até 4b horas, apesar de poderem ser atingidos de tempo mais longos compreendidos entre 3 a 10 dias e que, por vezes, são desejáveis. As coneluras na superfície das composições oferecem uma vantagem adicional, pois, se assim se desejar, elas podem ser removidas a partir do corpo mais prontamente do que as que possuem uma superfície macia. As caneluras podem também facilitar a colocação dum cordão na composição o qual, ao ser usado, prolonga-se para fora do corpo e pode ser usado para puxar a composição para fora do corpo.

vel com água, mergulhando o material activo, permitindo temente, secando o polímero os polímeros descritos nas patentes britânicas 2047094,

As composições desta invenção podem ser convenientemente formuladas dando uma forma desejada ao material inchá polímero formado numa solução do que o material inche e, subsequen inchado. Novamente, se preferem |

GJ 2047093 e devido à facilidade com que eles podem ser formulados desta forma

Descobriu-se que os diapositivos desta invenção, que sao incháveis com água proporcionam perfis de libertação do ingrediente activo que são mais consietsntemente reprodut.í veis do que os oferecidos por dispositivos idênticos que possuem uca sujjerfície macia quando usados in vivo, especialmente eu teres humanos. As superfícies caneladas parecem inchar de uma forma mais reprodutível· quando colocadas num amoiente in vivo.

A presente invenção tem uma aplicabilidade mais vas ta na formulação de substâncias activas, particularmente suustâncias oiologicamente activas. Exemplos de classe de subs tâucias biologicamente activas. Exemplos do classes de substâncias biologicamente activas que podem incorporadas nestas composições da presente invenção incluem agentes farmacêuticos, bacteriostáticos, viruscidas, insecticidas, herbicidas, larvicidas, fungicidas, algacidas, nematocidas e agentes tópicos ou dermatológicos, antifoliantes para prevenção de creu cimento marinho, enzimas e agentes conservantes. De particular interesse são consideradas as composições da presente invenção que compreendem, como ingrediente biologicamente activo, pelo menos, um fármaco.

As coiMOSições desta invenção têm, portanto, vastas aplicações nos meios médicos e cirúrgicos, incluindo veterinários, horticultura e agricultura, oem como em outras áreas.

lião existe necessidade de o ingrediente activo ser solúvel em água, apesar deste possuir frequentemente um peque no grau de solUDilidade em água; tudo o que é requerido é que seja solúvel a uma dimensão mensurável soa a sua concentraçãp desejada (a qual, no caso de ingredientes biologicamente

vos, está relacionada com a sua activiuu.se), em compcsições

de lioerxação controlada desta invenção em água ou num dissolvente orgânico utilizado para inchar a substância veicular polmérica soo incorporação do ingrediente activo.

Classes específicas ae fármacos que podem ser usados numa composição de libertação controlada incluem agentes abortíferos, hipnóticos, sedativos, tranquilizantes, antipiréticos, anti-inflamatórios, anti-histamínicos, anti-tússico3, anticonvulsivos, relaxantes musculares, agentes anti-tumoraia, por exemplo, os usados no tratamento de neoplasias malignas; agentes anestésicrs locai3, agentes anti-Parxinson, agentes dermatológicas ou tópicos, agentes diuréticos, por exemplo, oa que compreendem potássio, tal como iodeto de potássio; prh parações para o tratamento de doenças mentais, per exemplo, preparações que compreendem lítio para uso no tratamento de depressões maníacas, agentes anti-espasmódicas, agentes anti-ulcerativos, preparações que compreendem várias substâncias p-xra o tratamento de infecções por patogeneses incluindo age.i tes anti-fúngicos, por exemplo, metroninazol, agentes antipa rasíticos e outros agentes antimicrobianos, anti-maláricos, | agentes cardiovasculares, preparações que compreendem hormo—; nas, por exemplo, androgénicas, estrogénicas, hormonas progestacionais, nomeudamenxe, esteróides, tais como estradiol; agentes simpatomiméticos, agentes hipoglicémicos, conxraceptivos, agentes nutricionais, preparações que compreendem enzimas de vários tipos ae actividade, por exemplo, quimotripsina; preparações que compreendem analgésicos, por exemplo, aspirina, e agentes com muitos outros tipos de acção incluin do nematocidas e outros agentes de aplicação veterinária. As misturas de substâncias activas podem ser incorporadas na su bstância veicular polinérica.

As substâncias activas poueu. ter incorporadas no

polímero, estando as referidas substâncias na forma dispersa mas não preferencialmente incorporadas nas substâncias veicu lares polinéricas, após estas terem sido formuladas para um formato físico apropriado. Consequentemente, a técnica usual para incorporação do ingrediente biologicamente activo é usa da para o polímero, sob a forma física adequada para ser inchado usando uma solução que compreende a substância ou 3ubs tâncias a serem incorporadas. Esta solução pode, frequentemente, ser aquosa, mas pode incorporar dissolventes orgânicos, por exemplo alcóois, tais como álcool etílico, no senti do de soluoilizar a substância e tamdém com vista a melhorar as características de inchamento de tais misturas,

casos um dissolvente orgânico completamente não aquosc, tais como clorofórmio, benzoato de metilo, outirolactona ou alcoo benzílico podem ser usados. Após o inchamento e absorção do ingrediente activo, a composição de lioertação pode ser seca para se remover o dissolvente, ou, em alternativa, pode ser usada sob a fornia inchada. Descobriu-se que a técnica para ínchur em particular a proporção de inchamento em relação ao yolume original, que se permite realizar, pode ter um efeito muito significativo sobre o comportamento subsequente da com posição de libertação in vivo, apesar desta última poder ter sido seca antes de se usar. De preferência, consequentemente, o grau de inchamento durante a incorporação do ingrediente biologicamente activo está compreendido entre 50 partes por cem e 700 partes por cem do volume seco original; particular mente encontra-se compreendido entre 200 e 5 30 partes por cem.

Jertas áreas de utilização farmacêutica para as co; . posições de acordo com a presente invenção, tais como a admi-nistração de hormonas, fármacos para o tratamento da profilaxia de várias condições, por exemplo, substâncias que possuem actividade contra microrganismos patogénicos, são particular-t

mente adequadas para administração por via rectal ou vaginal do ingrediente activo, e os pessários apresentam um interesse especial neste contexto. As composições podem, no entanto, ser usadas para várias aplicações localizadas noutras parles do corpo, tais coco no tratamento de doenças de boca ou olho por exemplo, o glaucoma. As composições teresse para administração por via oral pica para libertação do um ídraaoo, que ser absorvido por ela; ou paru uso por

3» apresentam também inou administração tópome tratar a pele oi implantação.

a concentração do ingrediente activo incorporado nu composição de libertação controlada desta invenção pode variar entre muito alta e muito baixa. Logo, se um ingredien te biologicamente activo líquido, tal como m-eresol que incha, o polímero até cerca de 1000 pph, é também usado para inchar o polímero e então as espécies activus podem compreender maia do que 90/ em peso da composição de libertação. Um líquido que incha a 1000 pph e compreende 25/ em peso ue um fármoco pose deixar uma carga de mais ue 70/ em peso do fármuco no polímero seco, e 30/. em peso da carga serão em geral atingíveis. Jargas muito menores, por exemplo, 1,0/ a 0,3/ são tau bém prontamente obtidas.

ia inchado é um musguicida (ou

Outros usos para composições da presente invenção compreendem a inibição da formação de musgos ou algas numa piscina por aplicação de um musguicida (ou alguicida), conse quentemente sob aumento da temperatura de área e a inibição polimerização através da aioertução do imoiãor cie polimerizh ção ea resposta ao aumento de temperatura nos monómeros polimerizáveis armazenados. iie3Xea casos, o ingrediente activo acsorvido no óxido cie polietileno i alguicida) e um inibidor cie polimerização, res^ectivamente.

As composições de lioertação controlada desta invenção, soo a forma seca, apresentam tuuDém interesse em relação ao efei*

to benéfico na estabilidade de armazenagem de compostos pote.i cialmente instáveis, por incorporação numa matriz cristalina.

A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos;

EXETTLO 1

Um hidrogel de poli(óxido de etileno) cristalino de acordo com os ensinamentos das patentes britânicas n^s. 2047093 e 2947094 foi produzido por reacção de:

uma parte em peso de um poli(etileno glicol) tendo um peso molecular médio de 4000 (comercializado com a marca farmacêu tica PE&4000 da K. <x K. Greef Company);

uma parte eu peso dt hexano triol;

2,5 partes em peso de diisocianato de hexametileno de do

Os reagentes são polimerizados em moldes adequados forma, a produzir três polímeros sólidos as formas ilustradas nas Figuras 1, 2 e separados, possuia

3.

As

As composições composições foram imersas numa solução aquosa de morfina preendeado 30 g/litro de sulfato de morfina 31^J, do dc 24 horas. Os polímeros inchados foram removidos e s vácuo à temperatura ambiente.

foram cortadas em cumprimentos iguais.

por um pe ecos perfil de liberxação destas composições foi dete minado num tampão de fosfato adequado, com pH 7,9» usando o processo padrão USF XaI (a uma velocidade rotacional de 50 rpm). As amostras foram colhidas em pontos de tempo apropria dos e ensaiadas nua espectro ultravioleta a 210 nm. Os resul tados foram os seguintes:

(D	Composições concâvas (média dc 3 resultados)
	Tempo (horas)	/ morfina Dissolvida	ον/
	0,5	9,77	5,36
	1,0	14,50	3,68
	2,0	24,19	3,33
	4,0	41,9b	3,93
	<5,0	62,39	4,11
	12,0	76,26	3,34
1-/2	= 5 horas 30 minutos.
(D	Composições com	3 caneluras (média de 6 resultados)
	Tempo (horas)	7^-> morfina Dissolvida	cv/
	0, 5	33,93	2,72
	1.0	40,18	1,76
	2,0	53,13	1,97
	4,0	72,55	1,67
	8,0	90,02	1,29
	12,0	90,42	1,15
T/2	= 1 hora 45 minutos.
(3)	Composições de 5	caneluras (média me 6 resul	tados)
	Tempo (horas)	ji Lorfina Dissolvida	CV-7·
	0,5	27,40	5,91
	1,0	33,42	3,98
	2,0	44,25	2,69
	4,0	61,53	2,14
	8,0	79,81	2,45
	12,0	88,53	2,01
KíS.^LO 2

Uma sefunda série de coíapos^^jes côncavas e quatro composições caneladas foram preparadas e carregadas com sulfato de morfina e ensaiadas de forma análoga à descrita no

Exemplo 1. Cada série compreende quatro supositórios obtidos a partir de lotes de produção diferentes. Os resultadoe obti dos são os que abaixo se apresentam.

(1) Composição Concâva - de sulfato de morfina dissolvido

Tempo (horas)	1	2 3	4
0,5	12,70	16,90	13,71	14,23
1,0	17,10	20,65	19,00	19,93
2,0	3o, 03	36,21	31,13	28,73
4,0	50,07	58,30	51,17	43,13
3,0	74,56	80,20	73,98	57,98
12,0	86,85	89,87	82,29	67,67
(2) Composições de-	4 caneluras - _Λ	sulfato	de morfina ciisaol
vido
Tempo (horas)	1	2	3	4
0,5	33,93	31,92	25,1l>	21,96
1,0	40,18	39,35	34, u8	32,97
2,0	52,13	51,84	50,06	50,25
4,0	72,55	72,60	73,31	74,52
5,0	90,02	90,33	90,07	92,05
12,0	95,42	96,21	95,38	96,75

Claims

REIVINDICAÇÕES: la. Processo para a preparação de composições farmacêuticas contendo morfina, de libertação controlada, especialmente com a forma de supositórios com a secção transversal polilobulada, de preferência com 3 a 6 caneluras longitudinais, caracterizado pelo facto de, mediante polimerização realizada no interior dum molde apropriado, se preparar a substancia veicular de modo a apresentar o formato polilobulado pretendido; em seguida, mergulhar-se o material veicular assim moldado numa solução aquosa de sulfato de morfina contendo preferivelmente cerca de 30 gramas por litro durante cerca de 24 horas de forma a ’ inchar e adsorver o sulfato de morfina e, por fim, se proceder à sua secagem sob vácuo à temperatura ambiente.
2a. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o agente veicular ser um material inchável com água.
3a.

Processo de acordo com a reivindicação

2, caracterizado pelo facto de o citado agente veicular ser

I uma matriz de material polimérico que compreende resíduos reticulados por grupos uretano e polióxido de etileno, tendo uma proproção de peso molecular médio em número para funcionalidade maior que 1000; o material polimérico ser um hidrogel cristalino na forma seca e possuir sinérese na forma húmida.
4a. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de, em virtude dos lóbulos da secção transversal, a área de superfície exterior ser pelo menos 15% maior do que a área da superfície exterior dum cilindro liso contendo a mesma quantidade em peso.
5a. Processo para a preparação de composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, empregando a mesma substancia veicular, a substancia activa ser escolhida de entre agentes abortíferos, hipnóticos, sedativos, tranquilizantes, antipiréticos, anti-inflamatórios, antihistaminicos, antitússicos, anticonvulsivos, agentes relaxantes dos musculos, agentes antitumores (por exemplo, para o tratamento de neoplasias), agentes anestésicos locais, agentes anti Parkinson, agentes tópicos ou dermatológicos, agentes diuréticos, agentes para o tratamento de doenças mentais, agentes antiespasmódicos, antiulcerativos, antifungicos, antiparasíticos, antimicrobianos, antimaláricos, agentes cardiovasculares, horonas, agentes simpatomiméticos, agentes hipoglicémicos, enzimas, analgésicos.
6a. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de, durante a operação de inchamento, o aumento de volume estar compreendido de preferência entre cerca de 50 partes e 700 partes por 100 partes de volume inicial.
7a. Processo de acordo· com as reivindicações 5 e 6, caracterizado pelo facto de a composição farmacêutica conter até 90 por cento em peso de substancia activa.
8a. Processo de acordo com as reivindicações 5 a 7, caracterizado pelo facto de a solução que provoca o inchamento da substancia veicular conter até 25 por cento em peso de substancia activa.

Lisboa, 23 de Janeiro de 1992

O Agente Oficial da Propriedade Industrial —— zl Ç 1^—AMÉRICO DA SILVA CARVALHO Agente Oficial da Propriedade Industrial

Rua Marquês de Fronteira, N.° 127-2.”

1OOO LISBOA jwumos 3-κιn