ES2236793T3 - Implante contraceptivo masculino. - Google Patents
Implante contraceptivo masculino.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION TRATA DE DISPOSITIVOS ANTICONCEPTIVOS MASCULINOS IMPLANTABLES. SE DESCRIBE UN IMPLANTE CON UNA BASE DE COPOLIMERO DE ETILENO-ACETATO DE VINILO (10) PARA LA ADMINISTRACION DE UN ANDROGENO (15), Y SE DESCRIBE UN SISTEMA QUE INCLUYE UN IMPLANTE CON UNA BASE DE COPOLIMERO DE ETILENO ACETATO DE VINILO (10), ASI COMO UN SEGUNDO IMPLANTE PARA LA ADMINISTRACION DE UN ANDROGENO Y DE UN ESTERILIZANTE. ESTOS IMPLANTES PUEDEN UTILIZARSE PARA SUMINISTRAR ANTICONCEPCION A HOMBRES, ASI COMO PARA LA TERAPIA HORMONAL, EL TRATAMIENTO DE LA PROSTATA DE TAMAÑO AUMENTADO Y OTRAS AFECCIONES.
Description
Implante contraceptivo masculino.
La presente invención se refiere al campo de la
contracepción masculina así como al tratamiento de hipertrofia
prostática benigna, y otros trastornos que pueden ser tratados por
terapia de andrógenos u hormonas, y a métodos y aparato relativos a
los mismos.
La contracepción es un tema difícil bajo
cualquier circunstancia. Sobre ella pesan el estigma cultural y
social, implicaciones religiosas y, con toda seguridad, importantes
implicaciones para la salud. Esta situación no hace sino exacerbarse
cuando el tema se centra en la contracepción masculina.
A pesar de la disponibilidad de dispositivos
contraceptivos adecuados, la sociedad ha considerado históricamente
a las mujeres como responsables de las decisiones contraceptivas y
de sus consecuencias. Aunque las preocupaciones por la salud con
respecto a las enfermedades de transmisión sexual ha hecho que los
hombres sean más conscientes de la necesidad de desarrollar hábitos
sexuales seguros y responsables, las mujeres todavía soportan
frecuentemente la responsabilidad de la opción contraceptiva.
Hay muchas explicaciones plausibles de este
fenómeno social. Una explicación deriva de las diferentes opciones
disponibles para hombres y mujeres que desean evitar ser padres. Las
mujeres tienen varias opciones desde dispositivos mecánicos
temporales, como esponjas y diafragmas, a dispositivos químicos
temporales, como espermacidas. Las mujeres también tienen a su
disposición opciones más permanentes como dispositivos físicos como
DIUs y capuchones cervicales, así como tratamientos químicos más
permanentes, tales como píldoras de control de natalidad e implantes
subcutáneos. Sin embargo, hasta la fecha, los hombres solamente han
tenido un medio principal y conveniente de contracepción, a saber,
los condones. Sin embargo, muchos hombres no aceptan el uso de
condones a causa de la reducida sensibilidad sexual, la interrupción
de la espontaneidad sexual, y la posibilidad significativa de
embarazo producido por rotura o mal uso. Los condones también pueden
ser inconvenientes e incómodos justo cuando la conveniencia y la
comodidad son lo más importante.
Si los hombres dispusiesen de más métodos
convenientes de control de natalidad, en particular métodos a largo
plazo que no requieran actividad preparatoria inmediatamente antes
de un acto sexual, tales métodos podrían aumentar considerablemente
la probabilidad de que los hombres asumiesen más responsabilidad en
la contracepción.
Uno de los conceptos más en boga en la
contracepción es el implante subcutáneo. Bajo esta estrategia
contraceptiva, se coloca un dispositivo implantable justo debajo del
piel desde donde se pueden difundir sustancias químicas
contraceptivas al cuerpo.
Se han propuesto varios dispositivos para la
administración subcutánea de drogas en general. Muchos de estos
dispositivos se pueden usar para la administración subcutánea de
contraceptivos. En efecto, se han propuesto y usado varios
dispositivos para sistemas contraceptivos subcutáneos para mujeres
incluyendo los tan anunciados sistemas NORPLANT® y NORPLANT II® que
usan un elastómero de silicona, tal como, por ejemplo, SILASTIC®,
material conteniendo siloxano que se puede adquirir de Dow Corning
para el implante. Véase las Patentes de Estados Unidos números
4.957.119 y 5.088.505 así como Haukkamaa,
Laurikka-Routti, Heikinheimo,
Moo-Young, "Contraception With Subdermal Implants
Releasing The Progestin ST-1435: A
Dose-Finding Study", CONTRACEPTION, "1992",
45, 1, págs. 49-55; Odlind, Lithell, Kurenmaki,
Lahteenmaki, Toivonen, Luukkainen, Johansson,
"ST-1435: Development of an Implant",
"1984"; páginas 441-449, Coutinho, Silva,
Carreira, Sivin, "Long-Term Contraception With A
Single Implant Of The Progestin ST-1435*",
"Fertility and Sterility", "1981", 36, 6, páginas
737-740; Lahteenmaki, Weiner, Lahteenmaki,
Johansson, Luukkainen, "Pituitary And Ovarian Function During
Contraception With One Subcutaneous Implant Releasing A Progestin,
ST-1435", CONTRACEPTION, "1982", 25, 3,
págs. 299-306; Robertson, Diaz,
Alvarez-Sanchez, Holma, Mishell, Countinho, Brache,
Croxatto, Faundes, Lacarra, Pavez, Roy, de Silva, Sivin, Stern, el
"International Committee for Contraception Research (ICCR) of the
Population Council", CONTRACEPTION, "1985", 31, 4, páginas
351-359; Diaz, Pavez, Moo-Young,
Bardin, Croxatto, "Clinical Trial With
3-Keto-Desogestrel Subdermal
Implants", CONTRACEPTION, "1991", 44, 4, páginas
393-408; Laurikka-Routti, Haukkamaa,
"A Contraceptive Subdermal Implant Releasing The Progestin
ST-1435: Ovarian Function, Bleeding Patterns, And
Side Effects", Fertility and Sterility, "1992", 58, 6, págs.
1142-1147.
Otro ejemplo del uso de implantes para
administrar medicamentos del tipo de hormona se describe en
US-A-4 451 253. Según esta
descripción, se puede usar uno o varios pelets subcutáneos para
administrar LHRH y estrógeno-progestógeno en un
tratamiento contraceptivo para mujeres.
También ha habido propuestas para la construcción
de contraceptivos masculinos implantables subcutáneos. Véase
Sundaram y colaboradores, "7
Alpha-Methyl-Nortestosterone (MENT):
The Optimal Androgen For Male Contraception", Annals of Medicine,
(1993), 25, 199-205. Sin embargo, como demuestran
esas mismas propuestas, los retos a los que se enfrenta la
contracepción masculina a largo plazo son significativos. Como
advierte dicho documento, no se puede administrar simplemente
compuestos que bloquean la secreción de gonadotropina y la
producción de esperma porque tales compuestos también disminuirán en
general la producción de testosterona. Por lo tanto, los andrógenos
deben ser una parte esencial de cualquier estrategia contraceptiva
general. Comúnmente, el suplemento de andrógenos se logra utilizando
administración de testosterona. Sin embargo, esto requiere en
general dosis frecuentes y grandes que son costosas e
inconvenientes. También se pueden producir picos de concentración de
testosterona que podrían estimular la espermatogénesis. Véase Annals
Of Medicine 25:199-205, 1993.
Sundaram y colaboradores investigaron la
posibilidad de suministrar
7a-Metel-19-Nortestosterona
(MENT) y su derivado acetato (MENT Ac) en lugar de testosterona en
un sistema contraceptivo implantable. Como indicaban los resultados
de ese estudio, MENT puede ser una parte efectiva de un sistema
implantable de dos componentes para contracepción masculina, siendo
el otro componente un implante que liberará LHRH o sus análogos. Sin
embargo, el sistema empleado en el artículo de Sundaram y otros es
claramente inviable para uso a largo plazo en humanos. Por ejemplo,
se diseñaron experimentos donde se administraba un antagonista LHRH
mediante una bomba osmótica implantada subcutáneamente. La bomba
tenía que ser sustituida a intervalos mensuales. Esto no sería
práctico para contracepción masculina humana. Además, los implantes
de elastómero de silicona que se usan comúnmente en implantes
contraceptivos femeninos, por ejemplo, el sistema NORPLANT®, no se
podría usar para la administración a largo plazo de MENT Ac, porque
la velocidad de liberación del esteroide era mucho más rápida.
Si se diseñase un implante para proporcionar una
administración consistente a largo plazo de andrógeno y si dicho
implante pudiese combinarse con un sistema adecuado de
administración de LHRH, sus análogos, o compuestos funcionalmente
relacionados, el sistema resultante podría ser altamente exitoso, si
no, de hecho, el método elegido, entre los hombres al tomar
decisiones contraceptivas. Tales dispositivos también podrían tener
indicaciones para tratar hipogonadismo, hiperplasia prostática y
deterioro muscular.
Según la presente invención se ha previsto un
sistema de implante doble útil para obtener contracepción masculina
a largo plazo así como en el tratamiento de otras condiciones
médicas. Por ejemplo, el sistema también se puede usar para tratar
BPH. Según la presente invención se facilita un sistema implantable
que incluye un primer implante destinado a administración subcutánea
o local de un andrógeno. El primer implante tiene un andrógeno
dispuesto en una cantidad que es suficiente para proporcionar la
dosis diaria requerida de una cantidad farmacéuticamente eficaz del
andrógeno durante un período de al menos siete días, dispuesto en un
núcleo hecho de un primer copolímero de etileno acetato de vinilo.
El núcleo se cubre con una membrana. La membrana se hace de un
segundo copolímero de etileno acetato de vinilo. También se facilita
un segundo implante destinado a administración subcutánea o local de
un esterilizante. El segundo implante contiene un esterilizante en
una cantidad que es suficiente para proporcionar la dosis diaria
requerida de una cantidad farmacéuticamente eficaz del
esterilizante. El primer implante y el segundo implante tienen un
tamaño y forma complementarios y están diseñados de tal manera que
cada uno libere una cantidad farmacéuticamente complementaria del
andrógeno y el esterilizante, respectivamente, de manera que
proporcionen tratamiento a un paciente que lo necesite.
En una realización especialmente preferida según
la presente invención, el segundo implante usado es un cartucho
hidrófilo biocompatible, no biodegradable, hinchable en agua,
insoluble en agua, de un copolímero AB que tiene desde
aproximadamente 25 a aproximadamente 70 por ciento en peso de
unidades de 2-hidroxi metacrilato de etilo (monómero
A) y desde aproximadamente 75 a aproximadamente 30 por ciento en
peso de unidades de monómero B y que posee un valor de contenido
predeterminado de agua de equilibrio (EWC) del orden de desde
aproximadamente 25 a aproximadamente 75 por ciento en peso. También
se facilita un sellante para el cierre de un extremo abierto del
cartucho incluyendo un tapón de polímero hidrófilo biocompatible, no
biodegradable, hinchable en agua, insoluble en agua que tiene un
valor EWC mayor que el del cartucho. El esterilizante se contiene en
un depósito dispuesto dentro del cartucho.
La presente invención se reivindica en la
reivindicación 1. Otros aspectos de la invención se reivindican en
las reivindicaciones 2-20.
También se facilita según la presente invención
un kit conteniendo al menos un primer y al menos un segundo
implante, específicamente diseñados para ser usados en unión uno con
otro y para implantarse subcutáneamente en un paciente.
La figura 1 es una vista en sección transversal
del primer implante de la presente invención.
La figura 2 es un gráfico que muestra la
velocidad de liberación in vitro de MENT Ac desde varillas de
elastómero de silicona de 50% MENT Ac con tubo de elastómero de
silicona.
La figura 3 es un gráfico que muestra el perfil
de liberación in vitro de MENT y MENT Ac de implantes
EVA.
La figura 4 es una vista en sección transversal
del segundo implante de la presente invención.
La figura 5 es un gráfico que muestra el perfil
de liberación in vitro de MENT Ac de implantes hechos según
la presente invención durante 180 días.
La figura 6 es un gráfico que muestra niveles en
suero de MENT Ac (medido como MENT), y testosterona ("T").
La figura 7 ilustra la velocidad de liberación
in vivo de MENT Ac (medido como MENT) (microgramos/día) en
los rangos de días mostrados en base a la tasa de aclaramiento
metabólico y niveles en suero del esteroide.
Los diseñadores de implantes contraceptivos para
mujeres tienen un grado de flexibilidad considerable puesto que la
mayor parte de los agentes contraceptivos femeninos pueden ser
administrados con éxito mediante una amplia variedad de dispositivos
de suministro. Por esa razón, los inventores anticiparon el mismo
grado de flexibilidad de diseño al producir implantes contraceptivos
masculinos. Sin embargo, los inventores hallaron inesperada y
sorprendentemente que ése no era el caso. De hecho, los implantes
subcutáneos para contracepción masculina demostraron ser bastante
impredecibles. Como se explica en Sundaram y colaboradores, "7
Alpha-Methel-Nortestosterone(MENT):
The Optimal Androgen For Male Contraception", Annals of Medicine,
(1993), 25, 199-205, citado anteriormente, los
implantes tradicionales de elastómero de silicona, utilizados en
sistemas contraceptivos femeninos tales como NORPLANT®, pero que
administran MENT Ac, tenían que ser sustituidos a intervalos de tres
semanas durante las pruebas a causa de la rápida pérdida de
andrógeno. Como la figura 2 demostró ampliamente, los vehículos de
administración de elastómero de silicona, que son predominantes en
los implantes contraceptivos para mujeres, son ineficaces e
inviables para la administración de andrógeno a causa de la rápida
velocidad de liberación de andrógeno. Para más complicaciones, los
inventores también hicieron implantes de copolímeros de etileno
acetato de vinilo usando MENT como se describe en la presente
memoria, y aunque estos implantes funcionaban, la liberación del
andrógeno era considerablemente más lenta que el mismo dispositivo
usando andrógeno en forma acilada. Como se representa en la figura
3, cuando se formularon MENT y MENT Ac en implantes EVA idénticos,
se liberaba MENT a una velocidad de menos de 20 \mug/implante/día
mientras que MENT Ac se liberaba a una velocidad que era al menos
aproximadamente 300 \mug más alta.
Después se determinó que una combinación
particular de formulaciones de copolímero de etileno acetato de
vinilo ("EVA") era ventajosa para la construcción de
dispositivos implantados de administración de andrógeno donde otras
combinaciones no lo eran. También se determinó que una combinación
particular de MENT Ac y algunos vehículos de administración de
copolímero EVA podría proporcionar una liberación especialmente
efectiva, a largo plazo, de andrógeno de manera que fuesen útiles
como parte de una estrategia contraceptiva masculina y/o en el
tratamiento de otras condiciones médicas. Muy preferiblemente, los
implantes de liberación de andrógeno de la presente invención
podrían diseñarse para coordinar la administración de andrógeno con
la administración de otros agentes de manera que proporcionen un
sistema contraceptivo masculino implantable efectivo, a largo
plazo.
El término "andrógeno" en el sentido en que
se usa según la presente invención abarca hormonas sexuales
masculinas. Las hormonas andrógenas son esteroides que los
testículos y el córtex de la glándula adrenal producen en el cuerpo
o que se sintetizan en el laboratorio. Éstas incluyen testosterona y
sus ésteres tal como el buciclato, cipionato, propionato,
fenilpropionato, ciclopentilpropionato, isocarporato, enantato y
decanoato. También quedan incluidos en el término los andrógenos
sintéticos tales como MENT y sus ésteres, como MENT Ac. El primer
implante también se puede usar para administrar compuestos
funcionalmente relacionados tales como agentes anabólicos. Estos
agentes exhiben en general fuerte poder anabólico y actividad
andrógena relativamente más débil. Estos compuestos incluyen
metandriol, oximetolona, metandienona, oximesterona, fenilpropionato
de nondrolona y nortandrolona. Se prefieren los ésteres de todos los
compuestos anteriores.
El primer implante de liberación de andrógeno de
la invención incluye un material de núcleo de copolímero EVA que
tiene un peso molecular tal que el índice de fusión sea superior a
10 gramos por 10 minutos, y un contenido de acetato de vinilo de 20%
en peso o más. Este material de núcleo funciona como una matriz o
depósito de andrógeno. La membrana que tiene un grosor de capa de
50-250 \mum y recubre el núcleo también consta de
un copolímero EVA. Sin embargo, este segundo copolímero EVA tiene un
peso molecular tal que el índice de fusión sea inferior a 10 gramos
por 10 minutos, y un contenido de acetato de vinilo de menos de 20%
en peso. Preferiblemente, el implante resultante es cilíndrico con
un diámetro externo máximo de aproximadamente 3,0 mm y una longitud
máxima de aproximadamente 5,0 cm.
El material de núcleo se puede cargar con hasta
aproximadamente 75 por ciento en peso del andrógeno sin afectar
seriamente a la utilidad del material de núcleo EVA hecho del primer
copolímero EVA. Se prefiere un grado de carga de entre
aproximadamente 50-65% en peso.
En una realización especialmente preferida de la
presente invención, el material de núcleo o primer copolímero EVA
utilizado en la presente invención es un copolímero EVA con un
índice de fusión superior a 10 gramo/10 minutos y preferiblemente
entre 25 y 30 gramos/10 minutos. El contenido de acetato de vinilo
es superior a 20% en peso y muy preferiblemente entre 25%-40% en
peso.
Los polímeros EVA muy adecuados que se puede usar
como material de núcleo son, por ejemplo, Evatane® con las
designaciones 28-150, 28-399, y
28-400 suministrados por ICI, y 28.420, 28.25 y
33.25 suministrados por Atochem, y Elvax® con designaciones 310,
250, 230, 220 y 210 suministrados por Du Pont de Nemours. También se
podría usar, por ejemplo, polietileno-co- acetato de
vinilo, 25% en peso de acetato de vinilo suministrado por Aldrich
Chemical Co. Inc.
El polímero de membrana también se hace de un
polímero EVA. Sin embargo, este segundo copolímero EVA tiene un peso
molecular más alto que el primer copolímero EVA del núcleo. El
índice de fusión de este material de membrana es inferior a 10 g/10
minutos, y preferiblemente menor o igual a 8 g/10 minutos. Más
preferiblemente, el índice de fusión es menos de aproximadamente 5
gramos/10 minutos y muy preferiblemente aproximadamente 4 gramos/10
minutos. El contenido de acetato de vinilo es inferior a 20% en
peso. El segundo copolímero EVA podría tener, por ejemplo, una
composición de un contenido de aproximadamente 9-12%
de polímero VA.
Los polímeros EVA adecuados que se puede usar
como una membrana son, por ejemplo, Evatane® con las designaciones
501/502 (índice de fusión 2, contenido de acetato de vinilo 7,55%),
554/555 4, 12,5%), 540(10, 18%) y en particular 571 (8, 15%),
Elvax® con las designaciones 450, 460, 470, 550, 560, 650, 660, 670,
750, 760 y 770, y Evatane® 1080 VN 5 y en particular 1040 VN 4
suministrado por Atochem. Las características de liberación o
velocidad de liberación del andrógeno a través de la membrana se
determinan, en gran medida, por el contenido de acetato de vinilo
del segundo copolímero EVA.
El primer dispositivo de administración de
andrógenos implantable subcutáneamente según la presente invención
se puede fabricar fácilmente según técnicas estándar. En general,
una vez que el andrógeno se mezcla con el material de matriz para
lograr una dispersión sustancialmente uniforme, se procesa
posteriormente a la forma deseada por moldeo, colada, extrusión, u
otro proceso adecuado. La capa externa se puede aplicar al núcleo
central de varias formas tal como por estiramiento mecánico,
hinchamiento o inmersión. Véase, por ejemplo, las Patentes de
Estados Unidos números 3.832.252, 3.854.480 y 4.957.119, cuyos
textos se incorporan aquí por referencia.
En un método preferido, se disuelven pelets de
EVA en un solvente tal como, por ejemplo, cloruro de metileno. La
solución resultante se agita y se añade el andrógeno. El solvente se
evapora después bajo vacío. La dispersión sólida obtenida se
introduce en una jeringa metálica o un extrusor y se calienta.
Posteriormente se extruye el material. La varilla obtenida se corta
después al tamaño deseado. Las dimensiones del implante también se
determinan, al menos en parte, en base al método de implante,
longitud de vida útil, volumen de andrógeno y análogos. El tubo de
EVA se corta después en trozos que son ligeramente más largos que
los trozos de varilla cortados. Los trozos de tubo se impregnan
después en solvente durante un breve período de tiempo (del orden de
minutos). Se introduce la varilla en el lumen de uno de los trozos
de tubo EVA impregnado dejando vacío aproximadamente 0,5 cm en ambos
extremos. El tubo tiene preferiblemente un diámetro externo de
2,39-2,55 mm y un diámetro interno o lumen de
2,13-2,36 mm. A continuación se seca el tubo
llenado. Los dos extremos del tubo se sellan rellenando con EVA
fundido. El tubo sellado se calienta después brevemente para mejorar
el sellado y la adherencia entre la varilla interior y el tubo
exterior y los cierres herméticos de extremo. Esto también
garantizará la evaporación de las trazas de cloruro de metileno. Se
cortan los dos extremos del tubo llenado dejando aproximadamente 2,5
mm como una punta de sellado. Los extremos del dispositivo también
se pueden sellar de otras varias formas según técnicas conocidas en
la materia. Por ejemplo, los extremos recubiertos de la capa externa
pueden ser gaseados, rizados, pinzados o sellados. Por ejemplo, por
radiofrecuencia. Los implantes obtenidos se pueden esterilizar
adecuadamente usando, por ejemplo óxido de etileno, y envasar. El
primer implante de la invención también puede ser producido por
medio del llamado proceso de extrusión coaxial.
El primer implante tendrá preferiblemente un
diámetro externo máximo de aproximadamente 3 mm y más
preferiblemente de entre aproximadamente 2,4 y aproximadamente 2,7
mm. La longitud del implante será preferiblemente menos de
aproximadamente 5 cm y más preferiblemente de entre aproximadamente
4,4 y 4,6 cm.
La figura 1 ilustra una vista longitudinal en
sección transversal de un primer implante montado parcialmente 10
que contiene un núcleo central 11 que se extiende en una dirección
axial y que tiene una superficie exterior 12 y extremos opuestos 13
y 14. El núcleo central 11 es una matriz de una cantidad
farmacéuticamente eficaz de andrógeno administrable subdérmicamente
15 dispersado de forma sustancialmente uniforme en una primera base
de copolímero EVA 16. La membrana 17 recubre el núcleo 11. La
membrana 17 tiene extremos opuestos 18 y 19 que se extienden
axialmente más allá de los extremos opuestos 13 y 14,
respectivamente, del núcleo central 11 para definir cavidades 20 y
21, respectivamente.
Terminado el montaje del dispositivo, las
cavidades 20 y 21 se llenan sustancialmente de copolímero de etileno
acetato de vinilo (EVA) con un contenido de acetato de vinilo de 25%
formando cierres herméticos 22 y 23. Los cierres herméticos 22 y 23
dispuestos en las cavidades 20 y 21, respectivamente, cooperan con
extremos solapados 18 y 19, respectivamente, de la membrana 17 para
encapsular completamente el núcleo central 11. El sellante minimiza
la difusión de la droga en la dirección axial, es decir, desde los
extremos del dispositivo. La posibilidad de difusión axial no
deseada de la droga aumenta a medida que la longitud del implante
disminuye, por ejemplo, a aproximadamente 3,0 cm y menos. Los
cierres herméticos 22 y 23 también sirven para mantener unido con
mayor seguridad el dispositivo, por ejemplo, para mantener la
integridad estructural del dispositivo, y evitar la infiltración del
tejido biológico a los extremos por lo demás abiertos del
dispositivo.
El primer implante de la invención deberá
contener una cantidad de andrógeno que es suficiente para
proporcionar la dosis diaria requerida de una cantidad
farmacéuticamente eficaz de dicho andrógeno durante un período de al
menos siete días. El implante también deberá estar diseñado para
asegurar un perfil de liberación lo más próximo a cero que sea
posible del andrógeno en ese mismo período de tiempo. Un perfil de
liberación del orden de pseudo-cero (después de una
ráfaga inicial) se ilustra en la figura 6. Una cantidad
"farmacéuticamente efectiva" de andrógeno es la cantidad
suficiente para soportar la función sexual (usada en combinación con
un implante antiferilidad masculino, vacuna u otra droga que da
lugar a la supresión de testosterona) durante un período de tiempo
predeterminado, por ejemplo, la vida útil del implante. La relación
en peso del material polimérico base al agente androgénico en el
núcleo central será en general del orden de 1:1 a 2,5:7,5. El primer
implante de la presente invención deberá contener una cantidad
suficiente del andrógeno para proporcionar una liberación
sustancialmente constante de una dosis diaria de entre
aproximadamente 100 y aproximadamente 1.000 microgramos y, más
preferiblemente, entre aproximadamente 200 y aproximadamente 500
microgramos de andrógeno durante la vida útil del implante.
Aunque el primer implante deberá ser capaz de
administrar andrógeno durante un período de al menos siete (7) días,
se contemplan períodos mucho más largos. Se prefiere que el primer
implante sea capaz de suministrar andrógeno durante aproximadamente
100 a 180 días o incluso más. Dependiendo del andrógeno, la
composición real del primer copolímero EVA, y el tamaño del primer
inserto, la administración de andrógeno podría durar hasta un año,
si no más. En general, el núcleo contendrá desde aproximadamente 10
mg a aproximadamente 145 mg del agente androgénico.
El primer implante de la presente invención se
puede preparar en varios tamaños y formas para acomodar factores
como el lugar de implante específico y la velocidad de liberación
deseada del medicamento. En una realización preferida donde el
andrógeno es MENT Ac, el dispositivo es de forma sustancialmente
cilíndrica que tiene una longitud general preferida de
aproximadamente 4,4 cm a aproximadamente 4,6 cm, y un diámetro
general preferido de aproximadamente 2,4 mm a 2,7 mm. En tal caso,
el núcleo central tiene forma de varilla, y tiene una longitud
preferida de aproximadamente 3,8 cm a aproximadamente 4,2 cm, y un
diámetro preferido de desde aproximadamente 2 mm a aproximadamente
2,4 mm. Esto producirá un implante con una vida útil de al menos
aproximadamente 100 días y preferiblemente de aproximadamente 180
días, o más, para un varón normal. Estas dimensiones se pueden
modificar dependiendo de factores como la posición de implante, el
sujeto, la condición a tratar, el andrógeno, la velocidad de
liberación deseada del andrógeno, el número de primeros implantes a
usar a la vez y los otros factores explicados anteriormente.
El primer implante se puede usar solo para
algunos tipos de usos terapéuticos. Estos incluyen: Hipogonadismo,
Criptoquidismo, Climaterio Masculino, Impotencia, y como agente
anabólico. Sin embargo, en un aspecto preferido de la presente
invención, el primer implante se utiliza en coordinación con un
segundo implante destinado a la administración subcutánea o local de
un esterilizante.
Se implantaron primeros implantes preparados
según la presente invención y, en particular, Ejemplo 1,
subcutáneamente a monos cianmólogos macho en la región del abdomen.
Como se representa en la figura 6, se extrajo sangre de los monos en
los días indicados a lo largo del eje x y se determinaron los
niveles de hormonas en suero, en nanogramos por mililitro. Los
primeros implantes usados administraron MENT Ac. Sin embargo, MENT
Ac se metabolizó a MENT dentro del cuerpo y lo que se determinó era
la concentración de MENT en sangre. A efectos de comparación,
también se midieron los niveles de testosterona en sangre
("T"). En base a estos niveles en sangre, y la tasa de
aclaramiento metabólico ("MCR") de MENT Ac (187,6 L/día)
obtenida de experimentos previos, la velocidad de liberación in
vivo de los implantes de MENT Ac de la presente invención se
calculó usando la fórmula siguiente: RR = MCR x Css donde "RR"
es igual a la velocidad de liberación y "Css" es igual a la
concentración en suero en estado constante (valores determinados por
la figura 6). Los resultados se tabulan en la Tabla 1 siguiente y se
ilustran gráficamente en la figura 7.
| Rango de datos | Css (\mug/L) | Velocidad rel. (\mug/día) |
| Día 1-5 | 2,44 \pm 0,30 | 457 \pm 55,3 |
| Día 6-42 | 1,03 \pm 0,07 | 194 \pm 13,0 |
| Día 43-89 | 1,06 \pm 0,21 | 199 \pm 38,6 |
| Día 90-149 | 1,06 \pm 0,14 | 199 \pm 26,2 |
| Día 150-175 | 0,76 \pm 0,07 | 136 \pm 13,3 |
Los datos indican que después de una ráfaga
inicial en los primeros cinco días, se observó una tasa de
liberación en general de orden cero o de orden pseudocero, al menos
hasta el día 150. Después, hacia el final de la vida útil del
implante, se observó una tasa de liberación algo disminuida.
Los esterilizantes son drogas que matan el
esperma, interrumpen la producción de esperma, suprimen la
producción de esperma, o hacen el esperma incapaz de fertilizar un
óvulo. Los efectos de estos esterilizantes son generalmente
reversibles. Es decir, una vez que se quitan, retorna la producción
y/o viabilidad de esperma. Una subclase preferida de esterilizantes
usada según la presente invención son los péptidos LHRH hormona de
liberación de hormona luteinizante) así como sus análogos y
compuestos funcionalmente similares. Estos compuestos son
polipéptidos activos que actúan en la glándula pituitaria anterior
para liberar hormonas que afectan a la actividad de los órganos
reproductores. El péptido LHRH natural se produce en la región
hipotalámica del cerebro y controla el ciclo reproductivo de los
mamíferos actuando para liberar hormona luteinizante y hormona
estimulante del folículo que a su vez actúa en las gónadas para
estimular la síntesis de hormonas esteroides y para estimular la
maduración de gametos. Se puede usar LHRH para condiciones
hipogonádicas e impotencia y para estimular la espermatogénesis, y
la producción de andrógeno en el varón. Las dosis grandes de
análogos de LHRH altamente potentes y de larga duración tienen el
efecto contrario; suprimen la espermatogénesis en el varón. Así,
este material puede actuar como un esterilizante químico. Véase las
Patentes de Estados Unidos números 4.234.571, 5.292.515 y 5.266.325.
Se conocen otros análogos de LHRH que proporcionan, a niveles de
dosis inferiores, actividad esterilizante química también en
varones.
Según la presente invención estos compuestos
esterilizantes se administran mediante un segundo implante que
difiere considerablemente en su estructura y composición en
comparación con el primer implante de administración de andrógeno.
Un grupo de implantes de administración útil como el segundo
implante según la presente invención es un implante de hidrogel. Los
sistemas de administración a base de hidrogel para LHRH y sus
análogos se conocen y se describen en las Patentes de Estados Unidos
números 5.266.325 y 5.292.515, cuyos textos y dibujos se incorporan
aquí por referencia.
En una realización, el segundo implante se forma
a partir de un copolímero hidrófilo homogéneo que tiene un contenido
predeterminado de agua de equilibrio o valor "EWC". Este
material se puede producir por la polimerización de adición de una
mezcla conteniendo monómero hidrófilo etilénicamente insaturado A y
un monómero hidrófilo etilénicamente insaturado B copolimerizable
con él. El copolímero es útil como una membrana de hidrogel en la
difusión a su través de un compuesto activo seleccionado
(esterilizante), en un medio acuoso o no acuoso, a una velocidad
predeterminada.
El segundo implante es preferiblemente un
artículo uniforme, homogéneo, insoluble en agua, hinchable en agua
copolimérico, de forma cilíndrica con un núcleo concéntrico que
tiene un valor predeterminado de contenido de agua de equilibrio. El
implante se forma por la polimerización de adición de una mezcla
conteniendo monómero hidrófilo etilénicamente insaturado A y
monómero etilénicamente insaturado B copolimerizable con él. Esto
puede proporcionar un dispositivo implantable que es útil para la
liberación sostenida de un agente activo a un paciente. Esta
realización implica: a. Formar una mezcla líquida polimerizable
conteniendo monómero A y monómero B en cantidades suficientes para
producir un copolímero homogéneo AB que tiene un valor
predeterminado de contenido de agua de equilibrio; b. Introducir en
el extremo abierto de una columna de polimerización una cantidad
predeterminada de dicha mezcla líquida polimerizable; c. Girar dicha
columna de polimerización alrededor de su eje longitudinal mantenido
sustancialmente paralelo a la tierra a una velocidad suficiente para
producir un desplazamiento radial hacia fuera de dicha mezcla
líquida polimerizable para que asuma una configuración líquida
cilíndrica hueca predeterminada dentro de dicha columna; d. Mantener
la columna de polimerización bajo condiciones de polimerización para
convertir dicha mezcla polimerizable de configuración líquida
predeterminada a una configuración cilíndrica hueca sólida
predeterminada; y e. Recuperar un artículo copolimérico de forma
cilíndrica que tiene el valor predeterminado de contenido de agua de
equilibrio y caracterizado además por un núcleo cilíndrico o
depósito y superficies cilíndricas interna y externa lisas de grosor
sustancialmente uniforme entre dichas superficies. En una
realización preferida, se produce y usa un copolímero hidrófilo
homogéneo de 2-hidroxietil metacrilato
("HEMA") y metacrilato de hidroxipropilo ("HPMA").
En una realización, el segundo implante es un
cartucho copolimérico uniforme, de forma cilíndrica, caracterizado
por un valor EWC predeterminado, producido con una uniformidad
sustancial de grosor entre sus superficies cilíndricas externa e
interna usando un agente formador de poros distribuido uniforme u
homogéneamente por todo el cartucho. En este aspecto de la
invención, se prepara una mezcla líquida polimerizable uniforme o
homogénea de monómero A, monómero B, y un agente formador de poros,
usando cantidades suficientes para obtener un copolímero homogéneo
que tiene el valor EWC deseado.
Otra realización del segundo implante implica la
preparación de un dispositivo de administración para la liberación
retardada/sostenida de un agente activo, por ejemplo, un
medicamento, que incluye: a. Introducir agente activo y,
opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el núcleo
(depósito) de dicho cuerpo copolimérico de forma cilíndrica en una
cantidad suficiente para la liberación sostenida prolongada de dicho
agente activo en un entorno de administración; b. Introducir también
material líquido polimerizable en dicho núcleo en una cantidad
suficiente para cubrir el agente activo o para llenar sustancial o
completamente el núcleo hasta la parte superior del cuerpo
cilíndrico, teniendo dicho material líquido polimerizable en su
estado polimerizado un valor de contenido de agua de equilibrio que
excede del valor de contenido de agua de equilibrio del cuerpo
cilíndrico; y c. Polimerizar dicho material polimerizable para
sellar efectivamente el agujero de núcleo con un tapón (capa) de
polímero hinchable en agua, insoluble en agua.
El implante de liberación retardada/sostenida
incluye un cartucho copolimérico hidrófilo de xerogel o hidrogel
(denominados aquí en conjunto un hidrogel). El implante también
incluye unos medios herméticos hidrófilos para sellar el extremo
abierto del cartucho definiendo por ello un núcleo encerrado, un
esterilizante y opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente
aceptable, contenido en el núcleo en una cantidad suficiente para
ser liberado continuamente durante un período de tiempo prolongado.
El cartucho se caracteriza por hinchabilidad en agua, insolubilidad
en agua, superficies cilíndricas externa e interna lisas no rayadas,
y un valor EWC predeterminado. Los medios herméticos hidrófilos
exhiben hinchabilidad en agua, insolubilidad en agua, y un valor de
contenido de agua de equilibrio que excede del valor del
cartucho.
La figura 4 ilustra una forma del segundo
implante 30 de la invención. El cartucho 31 se representa con una
base de forma oval 33 (después de corte y pulido) envasado con droga
tal como análogos de LHRH 34 en su núcleo. Las superficies
cilíndricas externa e interna del cartucho 30 son lisas y no
rayadas. La cubierta de Teflon 36 separa la droga 34 del tapón
hidrófilo 37, formado in situ a partir de material líquido y
polimerizado a un tapón hidrófilo sólido 37. El contenido de agua de
equilibrio del tapón 37 y por ello su hinchabilidad son mayores que
el EWC del cartucho 31. Por lo tanto, se formará un cierre hermético
después de la hidratación. La superficie exterior 38 del tapón 37
incluyendo una porción de la pared contigua de cartucho 39 recibe
forma oval por corte y pulido.
La cantidad de LHRH o sus análogos dependerá de
muchos factores. Sin embargo, principalmente, la cantidad dependerá
de la velocidad y grado de liberación, la vida útil del implante, el
tamaño físico y las necesidades del paciente, el tipo de tratamiento
para el que se prescriben los implantes y, naturalmente, la
necesidad de complementar la administración de andrógeno del primer
implante antes descrito. El tratamiento de infertilidad con péptidos
LHRH sintéticos requiere un nivel bajo de droga, mientras que la
reducción de fertilidad y efectos relacionados requiere una dosis
grande con relación a la actividad de LHRH natural. Para el control
de la fertilidad con agonista LHRH, se desea liberar la droga a
velocidad tal que el sujeto reciba entre 0,05 y aproximadamente 100
microgramos por kilogramo de peso corporal por día, preferiblemente
entre 0,1 y 5,0 microgramos por kilogramo de peso corporal por
día.
El resultado es un segundo implante para
liberación sostenida de un agente activo tal como este esterilizante
que incluye un cartucho hidrófilo biocompatible, no biodegradable,
hinchable en agua, insoluble en agua de un copolímero AB, un
sellante para cerrar el extremo abierto del cartucho que incluye un
tapón de polímero hidrófilo biocompatible no biodegradable,
hinchable en agua, insoluble en agua, que tiene un valor de
contenido de agua de equilibrio mayor que el del cartucho en sí
mismo. El esterilizante, solo o en combinación con otros vehículos,
diluyentes o ingredientes activos, se contiene en el depósito del
cartucho en cantidad suficiente para proporcionar su liberación
sostenida predeterminada durante la vida útil del implante. Muy
preferiblemente, el copolímero AB consta de desde aproximadamente 25
a 70 por ciento en peso de unidades de 2-hidroxi
metacrilato de etilo (monómero A) y de 75 a 30 por ciento en peso de
unidades de monómero B. Las unidades B poseen un valor EWC
predeterminado del orden de 25 a aproximadamente 75 por ciento en
peso. El monómero B pueden ser unidades de hidroxi propil
metacrilato.
En una realización, los dos implantes se pueden
suministrar al médico encargado en un solo kit, listo para uso. El
kit incluiría dos implantes, uno para la administración de un
andrógeno y otro para suministrar un esterilizante. Preferiblemente,
al menos uno de los implantes ya estará cargado en un dispositivo
capaz de administrar el implante directamente al paciente. Por
ejemplo, cada uno se podría cargar por separado en una jeringa o
trocar para administración subcutánea. Muy preferiblemente, el
segundo implante se hidratará en salina y almacenará en salina
hipertónica.
El kit también puede incluir gasa, trocares,
escalpelos y análogos, todos en un envase esterilizado. El primer
implante se puede esterilizar mediante el uso de óxido de etileno.
Sin embargo, el segundo implante se esteriliza preferiblemente por
vapor.
Naturalmente, la presente invención no se limita
a un sistema que usa un implante de hidrogel como se describe en la
presente memoria para el segundo implante.
La difusión in vitro de andrógeno del
primer implante o la difusión del esterilizante del segundo implante
es una indicación de las características de difusión de los
implantes in vivo. La difusión in vitro del
medicamento del primer o el segundo implante se puede determinar,
por ejemplo por los métodos descritos en Chien y colaboradores, J.
Pharm. Sci., 63.365 (1974), o por los métodos descritos en la
Patente de Estados Unidos número 3.710.795. La difusión in
vivo se puede medir, por ejemplo, por los métodos descritos en
Sundaram y colaboradores, "7
Alpha-Methel-Nortestosterone (MENT):
The Optimal Androgen For Male Contraception", Annals of Medicine,
(1993), 25, 199-205.
Los dispositivos de la presente invención se
pueden implantar en un sujeto según procedimientos estándar. Por el
término "sujeto" se entiende mamíferos, por ejemplo, humanos,
valiosos animales domésticos, animales de deporte o de granja, los
animales de laboratorio. En el caso de estos implantes, por ejemplo,
este procedimiento se realiza ventajosamente con un trocar y el
dispositivo se implanta preferiblemente debajo del piel del brazo
superior del paciente. Véase Shoupe y colaboradores, Am. J. Obstet.
Gynecol., 160: 1286-92 (1989), y Tikkanen y
colaboradores, J. Reprod. Med., 31:898-905
(1986).
La invención se describirá mejor por referencia a
los siguientes ejemplos detallados. Estos ejemplos se ofrecen con
fines ilustrativos solamente, y no están destinados a ser
limitativos a no ser que se especifique lo contrario.
Se impregnó 1 g de pelets EVA, 25% contenido VA,
(Aldrich Chemical Company Inc., GRAFTSMEN IN CHEMISTRY MILWAUKEE WIS
53233 USA) en 12 ml de cloruro de metileno (Fisher Scientific). La
solución obtenida se arremolinó antes y después de la adición de 1,5
g de MENT Ac. El cloruro de metileno se evaporó bajo vacío (a
temperatura ambiente) durante 2 horas. La dispersión sólida obtenida
se introdujo en una jeringa metálica y calentó a 110ºC durante 5
minutos y después extruyó mediante la boquilla de 2,54 mm (0,1
pulgada) de la jeringa metálica. La varilla obtenida se enfrió y
cortó en trozos de 4 cm.
Se cortó tubo EVA (9% contenido VA,
aproximadamente 2,55 mm de diámetro) en trozos de 5 cm. El tubo
tiene un grosor de pared de desde aproximadamente 0,14 mm a
aproximadamente 0,17 mm. Los trozos de 5 cm se impregnaron en
cloruro de metileno durante aproximadamente un minuto.
Se introdujo cada varilla de 4 cm en el lumen de
un trozo de 5 cm del tubo EVA impregnado dejando aproximadamente 0,5
cm vacío en ambos lados. El tubo llenado se dejó durante la noche a
temperatura ambiente para permitir la evaporación del cloruro de
metileno. Posteriormente se sellaron los dos extremos del tubo
mediante relleno con EVA fundido (25% contenido VA).
Los implantes sellados se calentaron a 70ºC
durante 5 a 10 minutos para mejorar el sellado y la adherencia entre
la varilla interior, el tubo exterior y los cierres herméticos de
extremo. Esto también garantizará la evaporación de las trazas de
cloruro de metileno.
Se cortaron los dos extremos del tubo llenado
dejando aproximadamente 2,5 mm como una punta de sellado.
Los implantes obtenidos se pudieron esterilizar y
envasar adecuadamente.
El mismo procedimiento que antes a excepción de
que la extrusión de la jeringa metálica calentada se efectuó a un
molde de latón con lúmenes con el diámetro apropiado, por ejemplo,
2,38 mm. El molde se precalentó para facilitar el proceso de
llenado. Este procedimiento podría ser ventajoso para garantizar la
uniformidad del diámetro de las varillas de núcleo obtenidas.
El envolvimiento de la varilla central con tubo
EVA se ha descrito previamente en B.
Como se ilustra en la figura 3, los dispositivos
implantables según la presente invención lograron una liberación de
orden sustancialmente cero de MENT Ac. Así, se puede obtener
beneficios terapéuticos fiables, a largo plazo, tal como mantener la
función sexual secundaria en unión con implantes de contracepción
masculina.
Se adhiere cada implante producido anteriormente
a la parte inferior de cada vial de vidrio individual (de
aproximadamente 25 ml de capacidad) usando adhesivo médico. Se mide
cuantitativamente 20 ml de solución 1:750 ZEPHIRAN®, que se puede
obtener de Winthrope Labs, división de Sterling (solución de cloruro
de benzalconio suministrada en una solución acuosa a 17%) a cada uno
de los viales. Se enrosca el tapón en el vial y colocarlo en una
posición horizontal en el estante apropiado en el baño de agua. Se
ajusta la temperatura a 37ºC \pm 1ºC y velocidad de agitación a
100 \pm 2 carreras por minuto. Se cambian diariamente las
soluciones, y se sigue incubando. Se analizan muestras diariamente
usando un espectrofotómetro UV a la longitud de onda apropiada (243
nm). Se usa solución ZEPHIRAN® como una referencia estándar.
La figura 5 ilustra el perfil de liberación in
vitro de implantes de MENT Ac producidos según el Ejemplo 1 y
comprobados como se describe en este ejemplo. El perfil de
liberación se puede caracterizar como en algún punto entre una
liberación de primer orden y una tasa de pseudoliberación o de orcen
casi cero. Más importante, sin embargo, es que se liberaron niveles
farmacolóicos aceptables de MENT Ac en los 180 días de vida útil del
implante.
Se pesaron partes iguales de MENT Ac micronizado
y polidimetilsiloxano base (SILASTIC®). MDX4-4092
que se puede adquirir de Dow-Corning y se mezclaron
bien para garantizar uniformidad de la administración de
medicamento. A continuación, se añadió catalizador M (octoato
estannodo) en proporciones de aproximadamente 0,4/8 g de la mezcla
de medicamento-polímero. La mezcla se mezcló de
nuevo rápidamente pero bien.
La mezcla de medicamento-polímero
catalizada se transfirió posteriormente a una jeringa de acero
inoxidable e inyectó rápidamente a moldes de transferencia divididos
con cavidades de 2,1-2,2 mm y 12 cm de longitud. Se
aparta una muestra de prueba de la mezcla para usarla para estimar
cuándo el material ha endurecido suficientemente. Después de
endurecerse la muestra de prueba de la mezcla, se abrieron los
moldes y se sacaron las varillas de núcleo. Las varillas se cortan
después a las longitudes deseadas: para varillas de 4 cm, 4,0 \pm
0,2 cm; para varillas de 3 cm, 3,0 \pm 0,2 cm. Preferiblemente, a
continuación se pesan las varillas.
Se hincha tubo SILASTIC® (MDF0373), 0,080 x 0,096
pulgada (2,03-2,43 mm) (DI x DE) en
n-hexano y se desliza sobre varillas de núcleo de
MENT Ac a 50% (p/p) preparada en la Parte A del Ejemplo 3. El tubo
de SILASTIC® se extendía aproximadamente 0,5 cm más allá de cada
extremo de la varilla.
Se dejó evaporar el hexano y encoger el tubo de
SILASTIC® firmemente alrededor de la varilla central. Los extremos
sobresalientes del tubo de SILASTIC® se llenaron a continuación con
adhesivo de calidad médica, Silicona Tipo A, que se puede adquirir
de Dow-Corning y se dejó curar. Después del curado,
se cortaron los extremos del implante de manera que solamente
aproximadamente 2 mm del adhesivo curado quedasen en el extremo del
implante. Los implantes se colocaron después en una bolsa de
esterilización autosellante Dual-Peel y
esterilizaron con óxido de etileno.
Se colocó UN solo implante de SILASTIC® preparado
según el Ejemplo 3 en un vial de vidrio de 20 ml de capacidad con
tapón roscado. Se añadió 20 ml de un medio de incubación que consta
de 1:750 solución acuosa de ZEPHIRAN® (cloruro de benzalconio) y se
tapó el vial. El vial y el contenido se colocaron a un
agitador-baño de agua mantenido a 37ºC y agitaron a
una velocidad de 100 carreras/min (1 carrera = 1 pulgada (2,54 cm)).
El medio de incubación se cambió diariamente. Se midió el contenido
de MENT Ac de las muestras de ensayo mediante espectrofotometría de
absorción UV a 243 nm, usando solución acuosa 1:750 de ZEPHIRAN® en
la pila de referencia. Se prepararon estándares de MENT Ac en
ZEPHIRAN® para comparación y analizaron también a 243 nm. A
continuación se creó una curva estándar y se determinó la cantidad
de MENT Ac en la muestra. La tasa de liberación se expresa como
\mug MENT Ac/cm/día y se representa contra el número de días de
incubación, obteniendo un perfil de tasa de liberación in
vitro.
El perfil de tasa de liberación in vitro
se representa en la figura 2. La tasa de liberación de MENT Ac es
sumamente alta y no se logra un perfil de tasa de liberación de
orden casi cero del esteroide. La duración efectiva del implante es
inferior a 50 días.
La invención es aplicable a los campos de la
medicina, farmacología y contracepción puesto que proporciona
dispositivos nuevos y útiles para administrar medicaciones a
pacientes que las necesitan.
Claims (24)
1. Un sistema implantable, incluyendo:
un primer implante (10) destinado a
administración subcutánea o local de un andrógeno, incluyendo dicho
primer implante un andrógeno (15) en una cantidad que es suficiente
para proporcionar la dosis diaria de una cantidad farmacéuticamente
eficaz de dicho andrógeno (15) durante un tiempo predeterminado
dispersado en un núcleo (11) hecho de un primer copolímero de
etileno acetato de vinilo, y una membrana (17) que encierra dicho
núcleo (11) y dicho andrógeno (15), formada dicha membrana (17) de
un segundo copolímero de etileno acetato de vinilo; y
un segundo implante (30) destinado a
administración subcutánea o local de un esterilizante (34),
incluyendo dicho segundo implante (30) dicho esterilizante (34) en
una cantidad suficiente para proporcionar la dosis diaria de una
cantidad farmacéuticamente eficaz de dicho esterilizante durante
dicho tiempo predeterminado.
2. El sistema implantable de la reivindicación 1,
donde dicho primer implante (10) y dicho segundo implante (30) son
de un tamaño y forma cooperantes y están diseñados de tal manera que
cada uno libere una cantidad farmacéuticamente complementaria de
dicho andrógeno (15) y dicho esterilizante, de manera que
administren tratamiento a un paciente que lo necesite.
3. El sistema implantable de la reivindicación 1,
donde dicho primer copolímero de etileno acetato de vinilo de dicho
primer implante (10) tiene un peso molecular tal que el índice de
fusión sea superior a 10 gramos/10 minutos, y un contenido de
acetato de vinilo de al menos 20% en peso.
4. El sistema implantable de la reivindicación 3,
donde dicho primer copolímero de etileno acetato de vinilo de dicho
primer implante (10) incluye un copolímero de etileno acetato de
vinilo con un índice de fusión de entre 25 y 30 gramos/10 minutos y
un contenido de acetato de vinilo de al menos 25% en peso.
5. El sistema implantable de la reivindicación 1,
donde dicho segundo copolímero de etileno acetato de vinilo de dicho
primer implante tiene un peso molecular tal que el índice de fusión
sea inferior a 10 gramos/10 minutos, y un contenido de acetato de
vinilo de menos de 20% en peso.
6. El implante de la reivindicación 5, donde
dicho segundo copolímero de etileno acetato de vinilo de dicho
primer implante (10) incluye copolímero de etileno acetato de vinilo
con un índice de fusión de 8 gramos/10 minutos o menos, y un
contenido de acetato de vinilo de menos de 20% en peso.
7. El sistema implantable de la reivindicación 1,
donde dicho andrógeno se selecciona a partir del grupo que consta de
MENT, ésteres de MENT, MENT Ac, testosterona, ésteres de
testosterona, metandriol, oximetolona, metandienona, oximesterona,
fenilpropionato de nondrolona y nortandrolona.
8. El sistema implantable de la reivindicación 7,
donde dicho andrógeno es MENT.
9. El sistema implantable de la reivindicación 7,
donde dicho andrógeno es MENT Ac.
10. El sistema implantable de la reivindicación
1, donde dicha cantidad farmacéuticamente eficaz de dicho andrógeno
se suministra en una cantidad que es suficiente para proporcionar la
dosis diaria requerida de una cantidad farmacéuticamente eficaz de
dicho andrógeno durante un tiempo predeterminado de al menos
aproximadamente 7 días.
11. El sistema implantable de la reivindicación
1, donde dicho tiempo predeterminado es al menos aproximadamente 100
días.
12. El sistema implantable de la reivindicación
11, donde dicho tiempo predeterminado es al menos aproximadamente
180 días.
13. El sistema implantable de la reivindicación
1, donde dicho andrógeno se suministra en una cantidad que es
suficiente para proporcionar una dosis diaria de entre
aproximadamente 100 y aproximadamente 1000 microgramos de andrógeno
por día.
14. El sistema implantable de la reivindicación
13, donde dicho andrógeno se suministra en una cantidad que es
suficiente para proporcionar una dosis diaria de entre
aproximadamente 300 y aproximadamente 500 microgramos de andrógeno
por día.
15. El sistema implantable de la reivindicación
1, donde dicho núcleo (11) de dicho primer implante (10) consta de
desde aproximadamente 50 a aproximadamente 75% de andrógeno y desde
aproximadamente 50 a aproximadamente 25% de dicho copolímero de
etileno acetato de vinilo.
16. El sistema implantable de la reivindicación
1, donde dicho segundo implante (30) incluye un cartucho hidrófilo
biocompatible, no biodegradable, hinchable en agua, insoluble en
agua (31) de un copolímero AB que tiene desde aproximadamente 25 a
aproximadamente 70 por ciento en peso de unidades de
2-hidroxi metacrilato de etilo (monómero A) y desde
aproximadamente 75 a aproximadamente 30 por ciento en peso de
unidades de monómero B y que posee un valor EWC predeterminado del
orden de desde aproximadamente 25 a aproximadamente 75 por ciento en
peso;
un sellante para el cierre de un extremo abierto
de dicho cartucho (31) incluyendo un tapón de polímero hidrófilo
biocompatible, no biodegradable, hinchable en agua, insoluble en
agua que tiene un valor de contenido de agua de equilibrio mayor que
el del cartucho (31);
conteniéndose dicho esterilizante en un depósito
dispuesto dentro de dicho cartucho (31).
17. El sistema implantable de la reivindicación
16, donde dicho monómero B incluye unidades de metacrilato de
hidroxipropilo.
18. El sistema implantable de la reivindicación
16, donde dicho esterilizante (34) se suministra en una cantidad de
entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 50 mg.
19. El sistema implantable de la reivindicación
1, donde dicho esterilizante (34) es LHRH o un análogo de LHRH.
20. El sistema implantable de la reivindicación
19, donde dicho esterilizante (34) es LHRH o un análogo de LHRH.
21. Un kit farmacéutico incluyendo: un primer
implante (10) como el definido en la reivindicación 1 destinado a
administración subcutánea o local de un andrógeno (15), un segundo
implante (30) como el definido en la reivindicación 1 destinado a
administración subcutánea o local de un esterilizante, teniendo
dicho primer implante y dicho segundo implante (30) un tamaño y
forma cooperantes y estando diseñados de tal manera que cada uno
libere una cantidad farmacéuticamente complementaria de dicho
andrógeno (15) y dicho esterilizante (34) a un paciente que necesite
tratamiento, estando cargados dicho primer implante (10) y dicho
segundo implante (30) en unos medios de suministro para implante
subcutáneo de dichos implantes.
22. El kit de la reivindicación 21 donde dicho
primer implante (10) incluye:
andrógeno (15) en una cantidad suficiente para
proporcionar la dosis diaria requerida de una cantidad
farmacéuticamente eficaz de dicho andrógeno durante un período
predeterminado;
un núcleo (11) de copolímero de etileno acetato
de vinilo que tiene un peso molecular suficiente para dar lugar a un
índice de fusión superior a 10 gramos/10 minutos, y un contenido de
acetato de vinilo de al menos aproximadamente 20% en peso,
incorporando dicho material de núcleo dicho andrógeno; y
una membrana (17) que encierra dicho núcleo y
dicho andrógeno e incluyendo dicha membrana etileno acetato de
vinilo que tiene un peso molecular que da lugar a un índice de
fusión que es inferior a 10 gramos/10 minutos y un contenido de
acetato de vinilo de menos de 20% en peso.
23. El kit de la reivindicación 22, donde dicho
segundo implante (30) incluye dicho esterilizante (34) en una
cantidad suficiente para proporcionar la dosis diaria de una
cantidad farmacéuticamente eficaz de dicho esterilizante durante
dicho tiempo predeterminado.
24. El kit de la reivindicación 21, donde dichos
medios de suministro se seleccionan a partir del grupo que consta de
jeringas y trocares.
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