ES2274367T3 - Implante anticonceptivo masculino. - Google Patents
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Abstract
Un implante (10) pretendido para administración subcutánea o local caracterizado en que comprende: andrógeno en una cantidad suficiente para proporcionar la dosis diaria requerida de una cantidad farmacéuticamente eficaz de dicho andrógeno durante un periodo de tiempo predeterminado; un núcleo (11) de copolímero de acetato de etilenvinilo que tiene un peso molecular suficiente para dar como resultado un índice de fusión que es mayor de 10 gramos/10 minutos, y un contenido de acetato de vinilo de al menos aproximadamente el 20% en peso, incorporando dicho material del núcleo a dicho andrógeno; una membrana (17) que encierra a dicho núcleo (11) y dicho andrógeno e incluyendo dicha membrana (17) acetato de etilenvinilo que tiene un peso molecular que da como resultado un índice de fusión que es menor de 10 gramos/10 minutos y un contenido de acetato de vinilo de menos del 20% en peso.
Description
Implante anticonceptivo masculino.
La presente invención se refiere al campo de la
anticoncepción masculina así como al tratamiento de hipertrofia
benigna de la próstata y otras afecciones que pueden tratarse
mediante terapia de andrógenos o de hormonas y a métodos y aparatos
que las tratan.
La anticoncepción es un objeto difícil en
cualquier circunstancia. Está cargado de estigmas sociales y
culturales, implicaciones religiosas y, más ciertamente,
preocupaciones sanitarias significativas. Esta situación se exacerba
cuando el objeto se centra en la anticoncepción masculina.
A pesar de la disponibilidad de dispositivos
anticonceptivos adecuados, históricamente, la sociedad ha
considerado que las mujeres son responsables de las decisiones
anticonceptivas y sus consecuencias. Aunque las preocupaciones
sanitarias sobre las enfermedades de transmisión sexual han hecho a
los hombres más conscientes de la necesidad de desarrollar hábitos
sexuales seguros y responsables, las mujeres aún llevan la mayor
parte de la carga de la elección anticonceptiva.
Hay muchas explicaciones posibles para este
fenómeno social. Una explicación parte de las diferentes elecciones
disponibles para hombres y mujeres que desean evitar ser padres. Las
mujeres tienen varias opciones entre dispositivos mecánicos
temporales tales como esponjas y diafragmas y dispositivos químicos
temporales tales como espermicidas. Las mujeres tienen también a su
disposición opciones más permanentes tales como aparatos físicos
como DIU y tapones uterinos así como tratamientos químicos más
permanentes tales como píldoras de control de natalidad e implantes
subcutáneos. Sin embargo, hasta la fecha, los hombres solamente han
tenido un medio principal y conveniente de anticoncepción,
concretamente preservativos. El uso del preservativo, sin embargo,
no es preferido por los hombres por causa de la sensibilidad sexual
reducida, la interrupción de la espontaneidad sexual, y la
posibilidad significativa de embarazo causada por rotura o mal uso.
Los preservativos también pueden ser inconvenientes e incómodos
justo en el momento en el que la conveniencia y la comodidad son de
vital importancia.
Si estuvieran disponibles para los hombres
métodos de control de natalidad más convenientes, particularmente
métodos a largo plazo que no requirieran actividad preparatoria
inmediatamente antes del acto sexual, dichos métodos podrían
aumentar significativamente la posibilidad de que los hombres
pudieran tomar más responsabilidad en la anticoncepción.
Uno de los conceptos más de moda en la
anticoncepción es el implante subcutáneo. En esta estrategia
anticonceptiva, se coloca un dispositivo implantable justo debajo
de la piel a partir del que puedan difundirse los productos químicos
anticonceptivos en el cuerpo.
Se han propuesto varios dispositivos para el
suministro subcutáneo de fármacos en general. Muchos de estos
dispositivos pueden usarse para el suministro subcutáneo de
anticonceptivos. De hecho, varios dispositivos se han propuesto y
usado para sistemas anticonceptivos subcutáneos para mujeres
incluyendo los muy publicitados sistemas NORPLANT® y NORPLANT II®
que usan un elastómero de silicona, tal como, por ejemplo,
SILASTIC®, un material que contiene siloxano disponible de Dow
Corning para el implante. Véase las Patentes de Estados Unidos Nº
4.957.119 y 5.088.505 así como Haukkamaa,
Laurikka-Routti, Heikinheimo,
Moo-Young, "Contraception with Subdermal Implants
Releasing The Progestin ST-1435; A
Dose-Finding Study", CONTRACEPTION,
"1992", 45, 1, pág. 49-55; Odlind, Lithell,
Kurenmaki, Lahteenmaki, Toivonen, Luukkainen, Johanson,
"ST-1435; Development of an Implant",
"1984"; Páginas 441-449, Coutinho, Silva,
Carreira, Sivin, "Long-Term Contraception With A
Single Implant Of The Progestin ST-1435*",
Fertility and Sterility" "1981", 26, 6, Páginas
737-740; Lahteenmaki, Weiner, Lahteenmaki,
Johansson, Luukkainen, "Pituitary And Ovarian Function During
Contraception With One Subcutaneous Implant Releasing A Progestin,
ST-1435", CONTRACEPTION, "1982", 25,
3, págs. 299-306; Robertson, Diaz,
Alvarez-Sanchez, Holma, Mishell, Countinho, Brache,
Croxatto, Faundes, Lacarra, Pavez, Roy, de Silva, Sivin, Stern.
"The International Committee for Contraception Research (ICCR) of
the Population Council", CONTRACEPTION, "1985",
31, 4, Páginas 351-359; Diaz, Pavez,
Moo-Young, Bardin, Croxatto, "Clinical Trial With
3-keto-Desogestrel Subdermal
Implants", CONTRACEPTION, "1991", 44, 4,
Páginas 393-408; Laurikka-Routti,
Haukkamma, A Contracpetive subdermal Implant Releasing The
Progestin ST-1435: Ovarian Function, Bleeding
Patterns, And Side Effects", Fertility and Sterility,
"1992", 58, 6, Págs. 1142-1147.
El documento
EP-A-0 303 306 se refiere a un
implante anticonceptivo femenino que tiene un núcleo compuesto por
copolímero EVA y que contiene un progestógeno. El núcleo tiene un
índice de fusión mayor de 10 gramos por 10 minutos y un contenido
de acetato de vinilo de al menos el 20% en peso. Una membrana
alrededor del núcleo está compuesta por material EVA que tiene un
índice de fusión de menos de 10 g por 10 minutos y un contenido de
acetato de vinilo de menos del 20% en peso.
\newpage
También ha habido propuestas para la
construcción de anticonceptivos masculinos implantables subcutáneos.
Véase Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl
Nortestosterone (MENT): The Optimal Androgen For Male
Contraception", Annals of Medicine, (1993), 25,
199-205. Sin embargo, como esas mismas proposiciones
demuestran los desafíos que afronta la anticoncepción masculina a
largo plazo son significativos. Como advierte este documento, no se
puede administrar solamente compuestos que bloquean la sección de
gonadotropina y la producción de esperma porque dichos compuestos
también disminuirán de forma general la producción de testosterona.
Por lo tanto, los andrógenos deben ser un parte esencial de
cualquier estrategia anticonceptiva global. Comúnmente, el
suplemento de andrógenos se consigue mediante el uso de
administración de testosterona. Sin embargo, esto requiere
generalmente dosis grandes y frecuentes que son costosas e
inconvenientes. También podrían producirse picos de concentración
de testosterona que podrían estimular la espermatogénesis. Véase
Annals of Medicine 25:199-205, 1993.
Sundaram et al., investigaron la
posibilidad de suministrar
7\alpha-metil-19-Nortestosterona
(MENT) y su derivado de acetato (MENT Ac) en lugar de testosterona
en un sistema anticonceptivo implantable. Como indicaron los
resultados de este estudio, MENT puede ser una parte eficaz de un
sistema implantable de dos componentes para la anticoncepción
masculina siendo el otro componente un implante que liberará LHRH o
sus análogos. Sin embargo, el sistema empleado en el documento de
Sundaram et al. es claramente poco práctico para un uso a
largo plazo en seres humanos. Por ejemplo, se diseñaron experimentos
donde se suministro un agonista de LHRH mediante una bomba osmótica
implantada de forma subcutánea. La bomba tenía que reemplazarse en
intervalo de un mes. Esto podría no se práctico para la
anticoncepción masculina humana. Además, los implantes de elastómero
de silicona que se usan comúnmente en implantes anticonceptivos
femeninos, por ejemplo, el sistema NORPLANT®, no podían usarse para
el suministro a largo plazo de MENT Ac, puesto que la tasa de
liberación del esteroide era demasiado rápida.
Si se pudiera diseñar un implante para
proporcionar un suministro a largo plazo consistente de andrógeno y
que este implante pudiera combinarse con un sistema adecuado para
suministrar LHRH, sus análogos, o compuestos relacionados
funcionalmente, el sistema resultante podría tener gran éxito, sino
ser el método preferido, entre los hombres que toman decisiones
anticonceptivas. Dichos dispositivos también podrían ser indicados
para tratar hipogonadismo, hiperplasia prostática y desgaste
muscular.
Un aspecto de la presente invención es la
provisión de un dispositivo implantable capaz de suministrar
andrógenos a un paciente en necesidad de terapia de andrógenos.
Dichos dispositivos pueden ser útiles en combinación con
esterilizantes para proporcionar sistemas anticonceptivos
masculinos. El dispositivo también puede usarse en cualquier otro
protocolo terapéutico que implica la administración de andrógenos
tal como, por ejemplo hipogonadismo, hiperplasia prostática, y
desgaste muscular. El implante se pretende para administración
subcutánea o local e incluye andrógenos en una cantidad que es
suficiente para proporcionar a un paciente, la dosis diaria
requerida de un cantidad farmacéuticamente eficaz del andrógeno
durante un periodo de al menos siete días. El andrógeno se dispersa
en un núcleo de copolímero de acetato de etilenvinilo que tiene un
peso molecular suficiente para proporcionar un índice de fusión que
es mayor de 10 gramos/10 minutos, y un contenido de acetato de
vinilo de al menos aproximadamente el 20% en peso. El dispositivo
también incluye una membrana o tubería que encierra la barra que
contiene al andrógeno. El grosor de esta membrana o tubería es de al
menos 50 micrómetros. La membrana está hecha de copolímero de
acetato de etilenvinilo que tiene un peso molecular que proporciona
un índice de fusión que es menor de 10 gramos/10 minutos y un
contenido de acetato de vinilo de menos del 20% en peso. En un
aspecto particularmente preferido de la invención, el andrógeno es
MENT Ac.
Este primer implante puede usarse en solitario,
o en combinación con otras terapias y dispositivos. Por ejemplo, el
primer implante que libera andrógeno puede usarse en combinación con
una vacuna tal como hormona liberadora de la gonadotropina (LHRH)
para proporcionar anticoncepción masculina o para tratar hipertrofia
prostática benigna (BPH).
El implante de la presente invención puede
emplearse como parte de un sistema de implante doble útil para
proporcionar anticoncepción masculina a largo plazo así como en el
tratamiento de otras afecciones médicas. Por ejemplo, el sistema
puede usarse también para tratar BPH. De acuerdo con esta
posibilidad puede proporcionarse un sistema implantable que incluye
un primer implante pretendido para administración subcutánea o local
de un andrógeno. El implante de acuerdo con la invención tiene un
andrógeno proporcionado en una cantidad que es suficiente para
proporcionar la dosis diaria requerida de una cantidad
farmacéuticamente eficaz del andrógeno durante un periodo de al
menos siete días, dispuesto en un núcleo formado por un primer
copolímero de acetato de etilenvinilo. El núcleo está cubierto por
una membrana. La membrana está formada de un segundo copolímero de
acetato de etilenvinilo. Puede proporcionarse adicionalmente un
segundo implante pretendido para administración subcutánea local de
un esterilizante. El segundo implante puede contener un
esterilizante en una cantidad que es suficiente para proporcionar
la dosis diaria requerida de una cantidad farmacéuticamente eficaz
del esterilizante. El implante de la invención y el segundo
implante pueden tener un tamaño y una forma complementaria y pueden
diseñarse de modo que cada uno libere una cantidad farmacéuticamente
complementaria del andrógeno y el esterilizante, respectivamente,
para proporcionar tratamiento a un paciente en necesidad del
mismo.
Un segundo implante puede ser un cartucho
biocompatible, no biodegradable, hinchable con agua, insoluble en
agua, hidrófilo de un copolímero AB que tiene de aproximadamente el
25 a aproximadamente el 70 por ciento en peso de unidades de
metacrilato de 2-hidroxietilo (monómero A) y de
aproximadamente el 75 a aproximadamente el 30 por ciento en peso de
unidades de monómero B y que posee un valor predeterminado de
contenido de agua al equilibro (EWC) en el intervalo de
aproximadamente el 25 a aproximadamente el 75 por ciento en peso.
También puede proporcionarse un sellante para el cierre de un
extremo abierto del cartucho que comprende un tapón de polímero
biocompatible, no biodegradable, hinchable con agua, insoluble en
agua, hidrófilo que tiene un valor de EWC mayor del de el cartucho.
El esterilizante puede contenerse en un reservorio dispuesto dentro
del cartucho.
Se incluyen métodos para usar un primer implante
que contiene andrógeno en un sistema anticonceptivo, métodos para
usar el primer implante para el tratamiento de otras afecciones
médicas y el uso del primer y segundo implantes para el tratamiento
de diversas afecciones médicas así como para proporcionar
anticoncepción. Un implante de acuerdo con la presente invención
puede proporcionarse como parte de un kit que contiene al menos un
primer y al menos un segundo implante, diseñados específicamente
para usarse el uno junto con el otro y para implantarse de forma
subcutánea en un paciente.
La Figura 1 es una vista de sección transversal
del primer implante de la presente invención.
La Figura 2 es un esquema que muestra la tasa de
liberación in vitro de MENT Ac desde barras de silicona con
50% de MENT Ac cubiertas con una tubería de elastómero de
silicona.
La Figura 3 es un diagrama que muestra el perfil
de liberación in vitro de MENT y MENT Ac desde implantes de
EVA.
La Figura 4 es una vista de sección transversal
de un segundo implante que puede usarse junto con el implante de la
presente invención.
La Figura 5 es un diagrama que muestra el perfil
de liberación in vitro de MENT Ac desde implantes preparados
de acuerdo con la presente invención durante 180 días.
La Figura 6 es un diagrama que muestra los
niveles en suero de MENT Ac (medido como MENT), y testosterona
("T").
La Figura 7 ilustra la tasa de liberación in
vivo de MENT Ac (medido como MENT) (microgramo/día) durante el
día, los intervalos se muestran en base a la tasa de eliminación
metabólica y niveles en suero del esteroide.
Los diseñadores de implantes anticonceptivos
para mujeres tienen un grado considerable de flexibilidad puesto
que la mayoría de los agentes anticonceptivos femeninos pueden
administrarse con éxito a través de una amplia variedad de
dispositivos de suministro. Por esta razón, los inventores
anticiparon el mismo grado de flexibilidad de diseño cuando se
producen implantes anticonceptivos masculinos. Sin embargo, los
inventores descubrieron inesperada y sorpresivamente que este no
era el caso. De hecho, los implantes subcutáneos para anticoncepción
masculina demostraron ser bastante impredecibles. Como se explica
en Sundaram et al., "7
Alpha-Methel-Nortestosterone
(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception", Annals
of Medicine, (1993), 25, 199-205, descrito
anteriormente, los implantes de elastómero de silicona
tradicionales, usados en sistemas anticonceptivos femeninos tales
como NORPLANT®, pero que administraban MENT Ac, necesitaban
reemplazarse a intervalos de tres semanas durante los ensayos por
causa de la rápida pérdida de andrógenos. Como se demuestra
acertadamente mediante la Figura 2, los vehículos de suministro de
elastómero de silicona, que son frecuentes en implantes
anticonceptivos para mujeres, son ineficaces y poco prácticos para
el suministro de andrógenos por causa de la rápida tasa de
liberación de andrógenos. Para complicar un poco más esto, los
inventores también hicieron implantes de copolímeros de acetato de
etilenvinilo, usando MENT como se describe en este documento y
aunque estos implantes funcionaban, la liberación de los andrógenos
era considerablemente más lenta que el mismo dispositivo usando
andrógenos en su forma acilada. Como se muestra en la Figura 3,
cuando se formularon MENT y MENT Ac en implantes de EVA idénticos,
MENT se liberó a una tasa de menos de 20 \mug/implante/día
mientras que MENT Ac se liberó a una tasa que era al menos
aproximadamente 300 \mug más alta.
Posteriormente se determinó que una combinación
particular de formulaciones de copolímero de acetato de etilenvinilo
("EVA") era ventajosa para la construcción de dispositivos de
suministro de implantes para andrógenos donde otras combinaciones
no lo eran. Además, se determinó que una combinación de vehículos de
suministro de copolímero de EVA y MENT Ac podría proporcionar
liberación de andrógenos a largo plazo particularmente eficaz de
modo que sea útil como parte de una estrategia anticonceptiva
masculina y/o en el tratamiento de ciertas afecciones médicas
diferentes. Más preferiblemente, los implantes que liberan
andrógenos de la presente invención podrían diseñarse para
coordinar el suministro de andrógenos con el suministro de otros
agentes para proporcionar un sistema anticonceptivo masculino
implantable, a largo plazo, y eficaz.
El término "andrógeno" como se usa de
acuerdo con la presente invención, abarca hormonas sexuales
masculinas. Las hormonas androgénicas son esteroides que se
producen en el cuerpo por los testículos y el córtex de la glándula
adrenal o se sintetizan en el laboratorio. Esto incluye testosterona
y sus ésteres tales como el buciclato, cipionato, propionato,
fenilpropionato, ciclopentilpropionato, isocarporato, enantato y
decanoato. El término también abarca andrógenos sintéticos tales
como MENT y sus ésteres tales como MENT Ac. El implante también
puede usarse para su suministrar compuestos relacionados
funcionalmente tales como agentes anabólicos. Estos agentes
muestran generalmente una gran potencia anabólica y una actividad
androgénica relativamente más débil. Estos compuestos incluyen
metandriol, oximetalona, metandienona, oximesterona, fenilpropionato
de nondrolona y noretandrolona. Se prefieren los ésteres de todos
los compuestos anteriores.
El implante que libera andrógenos de la
invención incluye un material del núcleo de copolímero EVA que tiene
un peso molecular tal que el índice de fusión es mayor de 10 gramos
por 10 minutos, y un contenido de acetato de vinilo del 20% en peso
o más. Este material del núcleo funciona como una matriz o
reservorio para andrógenos. La membrana que tiene un grosor de capa
de 50-250 \mum y encierra al núcleo también está
compuesta de copolímero EVA. Sin embargo, este segundo copolímero
EVA tiene un peso molecular tal que el índice de fusión es menor de
10 gramos por 10 minutos, y un contenido de acetato de vinilo de
menos del 20% en peso. Preferiblemente, el implante resultante es
de forma cilíndrica con un diámetro externo máximo de
aproximadamente 3,0 mm y una longitud máxima que es de
aproximadamente 5,0 cm.
El material del núcleo puede cargarse con hasta
aproximadamente el 75 por ciento en peso del andrógeno sin afectar
seriamente a la utilidad del material del núcleo de EVA hecho del
primer copolímero EVA. Se prefiere un grado de carga de entre
aproximadamente el 50 y el 65% en peso.
En una realización particularmente preferida de
la presente invención, el material del núcleo del primer copolímero
EVA usado en la presente invención es un copolímero EVA con un
índice de fusión mayor de 10 gramos/10 minutos y preferiblemente
entre 25 y 30 gramos/10 minutos. El contenido de acetato de vinilo
es mayor del 20% en peso y más preferiblemente entre el 25% y el 40%
en peso.
Polímeros EVA muy adecuados que pueden usarse
como material de núcleo son, por ejemplo, Evatane® con las
denominaciones 28-150, 28-399 y
28-400, suministrados por ICI y 28.420, 28.25 y
33.25 suministrado por Atochem, y Elvax® con denominaciones 310,
250, 230, 220 y 210, suministrado por Du Pont de Nemours. También
podrían usarse acetato de
polietilen-co-vinilo, al 25% en peso
de acetato de vinilo suministrado por Aldrich Chemical Co. Inc., por
ejemplo.
El polímero de membrana también está hecho de un
polímero EVA. Sin embargo, este segundo copolímero EVA tiene un
peso molecular mayor que el primer copolímero EVA del núcleo. El
índice de fusión de este material de membrana es menor de 10
gramos/10 minutos, y preferiblemente menor o igual a 8 g/10 minutos.
Más preferiblemente, el índice de fusión es menor de
aproximadamente 5 g/10 minutos. Y más preferiblemente
aproximadamente 4 gramos/10 minutos. El contenido de acetato de
vinilo es menor del 20% en peso. El segundo copolímero EVA podría
tener, por ejemplo, una composición de aproximadamente
9-12% de contenido de polímero VA.
Polímeros EVA adecuados que pueden usarse como
membrana son, por ejemplo Evatane® con las denominaciones 501/502
(índice de fusión 2, contenido de acetato de vinilo 7,55%), 554/555
4, 12,5%), 540 (10, 18%) y particularmente 571 (8, 15%), Elvax® con
la denominaciones 450, 460, 470, 550, 560, 650, 660, 670, 750, 760 y
770 y Evatane® 1080 VN 5 y en particular 1040 VN 4 suministrados
por Atochem. Las características de liberación o la tasa de
liberación del andrógeno a través de la membrana se determinan, en
gran medida, mediante el contenido de acetato de vinilo del segundo
copolímero EVA.
El dispositivo de suministro de andrógeno
implantable subdérmicamente de acuerdo con la presente invención
puede fabricarse fácilmente de acuerdo con técnicas convencionales.
Generalmente, una vez que el andrógeno se mezcla con el material de
matriz hasta conseguir una dispersión sustancialmente uniforme, se
procesa entonces hasta la forma deseada mediante moldeado, moldeado
con cera, extrusión, u otros procesos apropiados. La capa externa
puede aplicarse al núcleo central de diversas maneras tales como
estiramiento mecánico, hinchazón o inmersión. Véase, por ejemplo
las Patentes de Estados Unidos Nº 3.832.252, 3.854.480 y 4.957.119,
cuyos textos se incorporan en este documento como referencia.
En un método preferido, se disuelven gránulos de
EVA en un disolvente tal como, por ejemplo, cloruro de metileno. La
solución resultante se agita y el andrógeno se añade a la misma. El
disolvente se evapora después al vacío. La dispersión sólida
obtenida se carga dentro de una jeringuilla metálica o un extrusor y
se calienta. Después, el material se extruye. La barra obtenida se
corta entonces al tamaño deseado. Las dimensiones del implante se
determinan también, al menos en parte, en base al método de
implante, duración de la vida útil, volumen de andrógenos y
similares. La tubería de EVA se corta en piezas que son ligeramente
más largas que las piezas cortadas de la barra. Las piezas de la
tubería se empapan entonces en disolvente durante un breve periodo
de tiempo (del orden de minutos). La barra se introduce en la luz de
una de las piezas de la tubería de EVA empapada dejando
aproximadamente 0,5 cm vacíos desde ambos extremos. La tubería tiene
preferiblemente un diámetro externo de 2,39-2,55 mm
y un diámetro interno o luz de 2,13-2,36 mm. Después
se seca la tubería rellena. Los dos extremos de la tubería se
sellan llenándolos con EVA fundido. La tubería sellada se calienta
entonces brevemente para potenciar el sellado y la adherencia entre
la barra interior y la tubería externa y los cierres del extremo.
Esto asegurará también la evaporación de cualquier resto de cloruro
de metileno. Los dos extremos de la tubería rellena se recortan
dejando aproximadamente 2,5 mm como punta sellante. Los extremos del
dispositivo también pueden sellarse de diversas maneras diferentes
de acuerdo con técnicas reconocidas en la técnica. Por ejemplo, los
extremos sobresalientes de la capa externa pueden chamuscarse,
rizarse, apretarse, o sellarse con por ejemplo, radiofrecuencia.
Los implantes obtenidos pueden esterilizarse de forma adecuada,
usando, por ejemplo óxido de etileno, y envasarse. El primer
implante de la invención también puede producirse por medio de un
llamado proceso de extrusión co-axial.
El primer implante tendrá preferiblemente un
diámetro externo máximo de aproximadamente 3 mm y más
preferiblemente entre aproximadamente 2,4 y aproximadamente 2,7 mm.
La longitud del implante preferiblemente será menor de
aproximadamente 5 cm y más preferiblemente de entre aproximadamente
4,4 y 4,6 cm.
La Figura 1 ilustra una vista de sección
transversal longitudinal de un primer implante ensamblado
parcialmente (10) que contiene un núcleo central (11) que se
extiende en dirección axial y que tiene una superficie externa (12)
y extremos opuestos (13) y (14). El núcleo central (11) es un matriz
de una cantidad farmacéuticamente eficaz de andrógeno (15)
administrable por vía subdérmica sustancialmente dispersada
uniformemente en una primera base copolimérica de EVA (16). La
membrana (17) se dispone sobre el núcleo (11). La membrana (17)
tiene extremos opuestos (18) y (19) que se extienden de forma axial
más allá de los extremos opuestos (13) y (14), respectivamente, del
núcleo central (11) para definir las cavidades (20) y (21),
respectivamente.
Después del ensamblaje completo del dispositivo
las cavidades (20) y (21) se llenan sustancialmente con copolímero
acetato de etilenvinilo (EVA) con un contenido de acetato de vinilo
del 25% formando los cierres (22) y (23). Los cierres (22) y (23)
dispuestos, en las cavidades (20) y (21), respectivamente, cooperan
con los extremos sobresalientes (18) y (19), respectivamente, de la
membrana (17) para encapsular completamente al núcleo central (11).
El sellante minimiza la difusión del fármaco en dirección axial, es
decir, a partir de los extremos del dispositivo. El potencial de
difusión axial no deseada del fármaco aumenta a medida que disminuye
la longitud del implante, por ejemplo, a aproximadamente 3,0 cm y
menos. Los cierres (22) y (23) sirven también para mantener de forma
más segura el dispositivo junto, por ejemplo, mantener la
integridad estructural del dispositivo, y prevenir la infiltración
del tejido biológico en los extremos que de otra manera estarían
abiertos del dispositivo.
El implante de la invención debe contener una
cantidad de andrógeno que sea suficiente para proporcionar la dosis
diaria requerida de una cantidad farmacéuticamente eficaz de dicho
andrógeno durante un periodo de al menos siete días. El implante
debe también diseñarse para asegurar un perfil de liberación del
andrógeno cercano a un orden de cero durante este mismo periodo de
tiempo si fuera posible. En la Figura 6 se ilustra un perfil de
liberación de orden pseudo-cero (siguiendo a un
estallido inicial). Una cantidad "farmacéuticamente eficaz" de
un andrógeno es la cantidad suficiente para apoyar a la función
sexual (usada en combinación con un implante de antifertilidad
masculina, vacuna u otro fármaco que conduce a la supresión de la
testosterona) durante un periodo de tiempo predeterminado, por
ejemplo, la vida útil del implante. La proporción de peso del
material de base polimérica con el agente androgénico en el núcleo
central variará generalmente de 1:1 a 2,5:7,5. El implante de la
presente invención debe contener un cantidad suficiente del
andrógeno para proporcionar una liberación sustancialmente
constante de un dosis diaria de entre aproximadamente 100 y
aproximadamente 1.000 microgramos y, más preferiblemente, entre
aproximadamente 200 y aproximadamente 500 microgramos de andrógeno
durante la vida útil del implante.
Aunque el implante debe ser capaz de suministrar
andrógeno durante un periodo de al menos siete (7) días, se
contemplan periodos muchos más largos. Se prefiere que el primer
implante sea capaz de suministrar andrógeno durante aproximadamente
100 a 180 días o incluso más. Dependiendo del andrógeno, la
composición real del primer copolímero EVA, y el tamaño de la
primera inserción, la administración de andrógenos podría durar
hasta un año, sino más. En general, el núcleo contendrá de
aproximadamente 10 mg a aproximadamente 145 mg del agente
androgénico.
El implante de la presente invención puede
prepararse en diversos tamaños y formas para acomodarse a factores
tales como el sitio específico de implante, y la tasa de liberación
del fármaco deseada. En una realización preferida, en la que el
andrógeno es MENT Ac, (187,6 l/día) obtenido de experimentos
previos, la tasa de liberación in vivo de los implantes de
MENT Ac de la presente invención se calculó usando la "siguiente
fórmula": RR = MCR x Css donde "RR" es igual a la tasa de
liberación y "Css" es igual a la concentración del suero en
estado de reposo (valores determinados a partir de la Fig. 6). Los
resultados se tabulan en la Tabla 1 a continuación y se ilustran
gráficamente en la Figura 7.
| Intervalo de Fecha | Css (\mug/l) | Tasa de Liberación (\mug/día) |
| Día 1-5 | 2,44 \pm 0,30 | 457 \pm 55,3 |
| Día 6-42 | 1,03 \pm 0,07 | 194 \pm 13,0 |
| Día 43-89 | 1,06 \pm 0,21 | 199 \pm 38,6 |
| Día 90-149 | 1,06 \pm 0,14 | 199 \pm 26,2 |
| Día 150-175 | 0,76 \pm 0,07 | 136 \pm 13,3 |
Los datos indican que después de un estallido
inicial en los primeros cinco días, se observó una tasa de
liberación generalmente de orden cero o pseudo cero, al menos hasta
el día 150. En lo sucesivo, hasta el final de la vida del implante,
se observó una tasa de liberación algo disminuida.
Los esterilizantes son fármacos que matan el
esperma, interrumpen la producción de esperma, suprimen la
producción de esperma, o vuelven al esperma incapaz de fertilizar
un óvulo. Los efectos de estos esterilizantes son generalmente
reversibles. Esto es, una vez que se retiran, vuelve la producción
y/o viabilidad del esperma. Una subclase preferida de
esterilizantes usados de acuerdo con la presente invención son
péptidos de LHRH (hormona liberadora de la gonadotropina) así como
sus análogos y compuestos funcionalmente similares. Estos compuestos
son polipéptidos activos que actúan sobre la glándula pituitaria
anterior para producir la liberación de hormonas que afectan la
actividad de los órganos reproductores. Un péptido de LHRH de
producción natural se produce en la región del hipotálamo del
cerebro y controla el ciclo reproductor de los mamíferos actuando
para producir la liberación de hormona luteinizante y hormona
estimulante del folículo que a su vez actúa sobre las gónadas para
estimular la síntesis de hormonas esteroideas y para estimular la
maduración de los gametos. Puede usarse LHRH para afecciones
hipogonadales e impotencia y para estimular la espermatogénesis, y
la producción de andrógenos en el macho. Grandes dosis de análogos
de LHRH muy potentes y de larga duración tienen el efecto opuesto;
suprimir la espermatogénesis en el macho. De este modo, este
material puede actuar como un esterilizante químico (véase las
Patentes de Estados Unidos Nº 4.234.571, 5.292.515 y 5.266.325. Se
conocen otros análogos de LHRH que proporcionan, a niveles de dosis
más bajos, actividad esterilizante química en machos también.
Opcionalmente además del implante de la presente
invención, pueden administrarse compuestos esterilizantes a través
de un segundo implante que es diferente de forma significativa en su
estructura y composición cuando se compara al primer implante de
suministro de andrógenos. Un grupo de implantes de suministro útiles
como segundo implante es un implante de hidrogel. Los implantes
basados en hidrogel para suministro de LHRH y sus análogos se
conocen y se describen en las Patentes de Estados Unidos Nº
5.266.325 y 5.292.515, cuyos textos y figuras se incorporan en este
documento como referencia.
El segundo implante puede estar formado por un
copolímero hidrófilo homogéneo que tiene un valor de contenido de
agua al equilibrio o "EWC" predeterminado. Este material puede
producirse mediante la adición polimerización de una mezcla que
contiene monómero A hidrófilo insaturado etilénicamente y un
monómero B hidrófilo insaturado etilénicamente copolimerizables
entre sí. El copolímero es útil como una membrana de hidrogel en la
difusión a su través de un compuesto activo seleccionado,
(esterilizante), en un medio acuoso o no acuoso, a una tasa
predeterminada.
Un segundo implante puede ser un artículo
uniforme, homogéneo, insoluble en agua, hinchable con agua,
copolimérico, de forma cilíndrica con un núcleo concéntrico que
tiene un valor de contenido de agua al equilibrio predeterminado.
El implante puede estar formado por la adición polimerización de una
mezcla que contiene monómero A hidrófilo insaturado etilénicamente
y monómero B insaturado etilénicamente copolimerizables entre sí.
Esto puede proporcionar un dispositivo implantable que es útil para
la liberación sostenida de un agente activo a partir de él, a un
paciente. Esto implica: a. formar una mezcla líquida polimerizable
que contiene monómero A y monómero B en cantidades suficientes para
producir un copolímero AB homogéneo que tiene un valor de contenido
de agua al equilibrio predeterminado; b. introducir en el extremo
abierto de una columna de polimerización una cantidad
predeterminada de dicha mezcla líquida polimerizable; c. hacer girar
dicha columna de polimerización alrededor de su eje longitudinal
manteniéndola sustancialmente paralela al suelo a una velocidad
suficiente para producir un desplazamiento radial de salida de
dicha mezcla líquida polimerizable para asumir una configuración
líquida cilíndrica hueca predeterminada dentro de dicha columna; d.
mantener la columna de polimerización en condiciones de
polimerización para convertir dicha mezcla polimerizable de
configuración líquida predeterminada en una configuración
cilíndrica hueca sólida predeterminada y; e. recuperar un artículo
de forma cilíndrica copolimérico que tiene el valor de contenido en
agua de equilibrio predeterminado y caracterizado además por un
núcleo o reservorio cilíndrico y superficies externas e interna
cilíndrica lisas de grosor sustancialmente uniforme entre dichas
superficies. En una realización preferida, se producen y usan un
copo-
límero hidrófilo homogéneo de metacrilato de 2-hidroxietilo ("HEMA") y metacrilato de hidroxipropilo ("HPMA").
límero hidrófilo homogéneo de metacrilato de 2-hidroxietilo ("HEMA") y metacrilato de hidroxipropilo ("HPMA").
Como alternativa el segundo implante puede ser
un cartucho copolimérico de forma cilíndrica uniforme caracterizado
por un valor de EWC predeterminado, producido con una uniformidad
sustancial de grosor entre sus superficies cilíndricas externa e
interna usando un agente formador de poros distribuido uniforme u
homogéneamente por todo el cartucho. En este aspecto de la
invención se prepara una mezcla líquida polimerizable uniforme u
homogénea de monómero A, monómero B, y agente formador de poros
usando cantidades suficientes para dar como resultado un copolímero
homogéneo que tiene el valor de EWC diana.
Otro segundo implante puede implicar la
preparación de un dispositivo de suministro para la liberación
retardada/sostenida de un agente activo a partir de él, por
ejemplo, un fármaco, que comprende: a. introducir agente activo y,
opcionalmente, un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el núcleo
(reservorio) del cuerpo copolimérico de forma cilíndrica
anteriormente mencionado en una cantidad suficiente para una
liberación sostenida prolongada de dicho agente activo en un
entorno de suministro; b. introducir además material líquido
polimerizable en dicho núcleo en una cantidad suficiente para
cubrir al agente activo o para llenar sustancial o completamente el
núcleo hasta la parte superior del cuerpo cilíndrico, teniendo dicho
material líquido polimerizable en su estado polimerizado un valor
de contenido de agua al equilibrio que supera el valor de contenido
en agua al equilibrio del cuerpo cilíndrico; y c. polimerizar dicho
material polimerizable para sellar de forma eficaz la abertura del
núcleo con un tapón (capa) de polímero hinchable con agua, insoluble
en agua.
El implante de liberación retardada/sostenida
puede comprender un cartucho polimérico hidrófilo de xerogel o
hidrogel (denominado en su conjunto como hidrogel en este
documento). El segundo implante puede incluir también un medio de
sellado hidrófilo para sellar el extremo abierto del cartucho
definiendo de este modo un núcleo cerrado, un esterilizante y
opcionalmente un vehículo farmacéuticamente aceptable contenido en
el núcleo en una cantidad suficiente para liberarse de forma
continua durante un periodo de tiempo prolongado. El cartucho puede
caracterizarse por superficies cilíndricas externa e interna,
hinchables con agua, insolubles en agua, lisas, y sin rallar, y un
valor de EWC predeterminado. El medio de sellado hidrófilo muestra
capacidad de hincharse con el agua, insolubilidad en agua, y valor
de contenido en agua al equilibrio que supera el del cartucho.
La Figura 4 ilustra una forma del segundo
implante 30. Se muestra el cartucho 31 con una base de forma oval
33 (después de recortar y pulir) rellena con fármaco tal como
análogos de LHRH 34 en su núcleo. Las superficies cilíndricas
externa e interna del cartucho 30 son lisas y sin rallar. La
cubierta 36 de teflón separa el fármaco 34 del tapón hidrófilo 37,
formado in situ a partir de material líquido y polimerizado
hasta un tapón hidrófilo sólido 37. El contenido de agua al
equilibrio de tapón 37 y por tanto su capacidad de hincharse son
mayores que el EWC del cartucho 31. Por lo tanto, se formará un
cierre hermético después de la hidratación. La superficie externa
38 del tapón 39 que incluye una porción de la pared del cartucho
contiguo 39 se ha diseñado con forma oval cortando y puliendo.
La cantidad de LHRH o sus análogos dependerá de
muchos factores. Sin embargo, principalmente, la cantidad dependerá
de la tasa y la duración de la liberación, la vida útil del
implante, el tamaño físico y necesidades del paciente, el tipo del
tratamiento para el que se prescriben los implantes, y por supuesto,
la necesidad de complementar la administración de andrógenos del
primer implante de la invención, como se ha descrito previamente.
El tratamiento de la esterilidad con péptidos de LHRH sintéticos
requiere un nivel bajo de fármaco, aunque la reducción de la
fertilidad y los efectos relacionados requieren una dosis mayor en
relación a la actividad de la LHRH de producción natural. Para el
control de la fertilidad con agonistas de LHRH, se desea liberar el
fármaco a una tasa tal que el sujeto recibirá entre 0,05 y
aproximadamente 100 microgramos por kilogramo de peso corporal por
día, preferiblemente entre 0,1 y 5,0 microgramos por kilogramo de
peso corporal por día.
El resultado es un segundo implante que puede
emplearse junto con el implante de la invención para la liberación
sostenida de un agente activo tal como este esterilizante que
incluye un cartucho hidrófilo biocompatible, no biodegradable,
hinchable con agua, insoluble en agua de un copolímero AB, un
sellante para el cierre del extremo abierto del cartucho que
incluye un tapón de polímero hidrófilo biocompatible, no
biodegradable, hinchable con agua, insoluble en agua que tiene un
valor de contenido de agua al equilibrio mayor que el del cartucho
per se. El esterilizante, en solitario o en combinación con
otros vehículo, diluyentes o ingredientes activos, está contenido
en el reservorio del cartucho en una cantidad suficiente para
proporcionar la liberación sostenida predeterminada del mismo
durante la vida útil del implante. Más preferiblemente, el
copolímero AB está compuesto de aproximadamente el 25 al 70 por
ciento en peso de unidades de metacrilato de
2-hidroxietilo (monómero A) y del 75 al 30 por
ciento en peso de unidades de monómero B. Las unidades de B poseen
un valor de EWC predeterminado en el intervalo del 25 a
aproximadamente el 75 por ciento en peso. El monómero B puede ser
unidades de metacrilato de hidroxipropilo.
Los dos implantes pueden proporcionarse
opcionalmente al médico en un único kit, preparado para uso. El kit
podría incluir dos implantes, uno para el suministro de un andrógeno
y otro para suministrar un esterilizante. Preferiblemente, al menos
uno de los implantes estará ya cargado en un dispositivo capaz de
administrar el implante directamente al paciente. Por ejemplo, cada
uno puede cargarse por separado en una jeringuilla o trocar para
administración subcutánea. Más preferiblemente, se hidratará un
segundo implante en solución salina y se almacenará en solución
salina hipertónica.
Dicho kit también puede incluir gasa, trocares,
escalpelos y similares, todos en un recipiente esterilizado. El
implante de la invención puede esterilizarse mediante el uso de
óxido de etileno. Sin embargo, el segundo implante puede
esterilizarse de forma apropiada mediante vapor.
Puede ser beneficioso administrar el implante de
la invención y un segundo implante en diferentes momentos. Por
ejemplo, podría implantarse un segundo implante primero, con el
implante que contiene andrógeno de la invención implantándose
cuando los niveles de testosterona se reduzcan de forma
significativa (aproximadamente a niveles de castración). Esto puede
producirse semanas después. Por supuesto, todavía pueden
proporcionarse ambos implantes en un único kit. Sin embargo, pueden
proporcionarse kits individuales, diseñados para mezclarse y
ajustarse para cada implante. Puede usarse cualquier implante que
sea capaz de suministrar uno o más esterilizantes de manera que sean
complementarios al primer implante de la invención descrito
anteriormente.
La difusión in vitro de andrógeno, del
implante de la invención o la difusión del esterilizante de un
segundo implante es una indicación de las características de
difusión de los implantes in vivo. La difusión in
vitro del fármaco desde el primer o desde el segundo implante
puede determinarse, por ejemplo, mediante los métodos descritos en
Chien et al., J. Pharm. Sci., 63, 365 (1974), o
mediante los métodos descritos en la Patente de Estados Unidos Nº
3.710.795. La difusión in vitro puede medirse mediante, por
ejemplo, los métodos descritos en Sundaram et al.,
"7-Alpha-Methel-Nortestosterone
(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception", Annals
of Medicine, (1993), 25, 199-205.
El dispositivo de la presente invención puede
implantarse en un sujeto de acuerdo con procedimientos
convencionales. Por el término "sujeto" se entiende mamíferos,
por ejemplo, seres humanos, animales guardianes domésticos valiosos,
de competición o de granja, los animales de laboratorio. En el caso
de estos implantes, por ejemplo, este procedimiento se realiza de
forma ventajosa con un trocar y el dispositivo de implante
preferiblemente por debajo de la piel del brazo del paciente. Véase,
Shoupe et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 160:
1286-92 (1989), y Tikkanen et al., J.
Reprod. Med., 31:898-905 (1986).
La invención se describirá adicionalmente con
referencia a los siguientes ejemplos detallados. Estos ejemplos se
proporcionan para fines de ilustración solamente, y no pretender ser
limitantes a menos que se especifique otra
cosa.
cosa.
Se empapó 1 g de gránulos de EVA, contenido de
VA al 25%, (Aldrich Chemical Company Incl., GRAFTSMEN IN CHEMISTRY
MILWAUKEE WIS 53233 USA) en 12 ml de cloruro de metileno (Fisher
Scientific). La solución obtenida se agitó en vórtice antes y
después de la adición de 1,5 g de MENT Ac. El cloruro de metileno se
evaporaba al vacío (a temperatura ambiente) durante 2 horas. La
dispersión sólida obtenida se cargó en una jeringuilla metálica y
se calentó a 110ºC durante 5 minutos y después se extruyó a través
del inyector de 0,25 cm (0,1 pulgadas) de la jeringuilla metálica.
La barra obtenida se enfrió y se cortó en piezas de 4 cm.
Se cortó tubería de EVA (contenido de VA al 9%,
aproximadamente 2,55 mm de diámetro) en piezas de 5 cm. La tubería
tenía un grosor de la pared de aproximadamente 0,14 mm a
aproximadamente 0,17 mm. Las piezas de 5 cm se empaparon en cloruro
de metileno durante aproximadamente un minuto.
Cada una de las barras de 4 cm se introdujo en
la luz de una de las piezas de 5 cm de la tubería de EVA empapada,
dejando aproximadamente 0,5 cm vacíos en ambos lados. La tubería
rellena se dejó durante una noche a temperatura ambiente para
permitir la evaporación del cloruro de metileno. Los dos extremos de
la tubería se sellaron después llenándolos con EVA fundido
(contenido de VA del 25%).
Los implantes sellados se calentaron a 70ºC
durante 5 a 10 minutos para potenciar el sellado y la adherencia
entre la barra interna, la tubería externa y los cierres de los
extremos. Esto asegurará también la evaporación de cualquier resto
de cloruro de metileno.
Los dos extremos de la tubería llena se
recortaron dejando aproximadamente 2,5 mm como una punta
sellante.
Los implantes obtenidos podían esterilizarse y
envasarse de forma adecuada.
El mismo procedimiento que anteriormente excepto
que la extrusión de la jeringuilla metálica calentada se efectuó en
un molde latón con una luz con el diámetro apropiado por ejemplo,
2,38 mm. El molde se precalentó para facilitar el proceso de
llenado. Este procedimiento podría ser ventajoso para asegurar la
uniformidad del diámetro de las barras de núcleo obtenidas.
El revestimiento de la barra del núcleo mediante
la tubería de EVA se describe anteriormente en B.
Como se ilustra en la Figura 3, los dispositivos
implantables de acuerdo con la presente invención consiguieron
liberaciones de orden sustancialmente cero de MENT Ac. De este modo
pueden obtenerse beneficios terapéuticos fiables, a largo plazo,
tales como mantener una función sexual secundaria junto con
implantes anticonceptivos masculinos.
Pegar cada uno de los implantes producidos
anteriormente al fondo de cada vial de vidrio individual (de
aproximadamente 25 ml de capacidad) usando Adhesivo Médico. Medir
cuantitativamente 20 ml de solución ZEPHIRAN® 1:750, disponible de
Winthrope Labs, una división de Sterling (solución de cloruro de
benzalconio suplementada con una solución acuosa al 17%) en cada
uno de los viales. Enroscar la tapa del vial y colocarlo en posición
horizontal en la balda apropiada del baño de agua. Ajustar la
temperatura a 37\pm1ºC y la velocidad de agitación a 100\pm2
golpes por minuto. Cambiar las soluciones diariamente, y continuar
con la incubación. Evaluar las muestras diariamente usando
espectofotómetro UV a la longitud de onda apropiada (243 nm). La
solución ZEPHIRAN® se usa como patrón de referencia.
La Figura 5 ilustra el perfil de liberación
in vitro de implantes de MENT Ac producidos de acuerdo con el
Ejemplo 1 y ensayados como se describe en este ejemplo. El perfil de
liberación puede caracterizarse en algún punto entre una liberación
de primer orden y una tasa de liberación de orden pseudo o cercano a
cero. Lo que es más importante, sin embargo, se liberaron niveles de
MENT Ac farmacológicamente aceptables durante los 180 días de vida
útil del implante.
Se pesaron partes iguales de MENT Ac micronizado
y base de polidimetilsiloxano (SILASTIC®), MDX4-4092
disponible de Dow-Corning y se mezclaron
minuciosamente para asegurar la uniformidad de la distribución del
fármaco. Se añadieron después catalizador M (octoato de estaño) en
proporciones de aproximadamente 0,4 g/8 g de la mezcla
fármaco-polímero. La mezcla se mezcló de nuevo,
rápida pero minuciosamente.
La mezcla de fármaco-polímero
catalizada se transfirió entonces a una jeringuilla de acero
inoxidable y se inyectó rápidamente en moldes de transferencias
divididos con cavidades de 2,1-2,2 mm y 12 cm de
longitud. Se apartó una muestra de ensayo de la mezcla para usarse
para estimar cuando se había endurecido de forma suficiente el
material. Después de que la muestra de ensayo de la mezcla se
endureció, se abrieron los moldes y se retiraron las barras del
núcleo. Las barras se cortan después en las longitudes deseadas:
para barras de 4 cm, 4,0 \pm 0,2 cm; para barras de 3 cm, 3,0
\pm 0,2 cm. Preferiblemente, se pesan después la barras.
Se sumerge una tubería de SILASTIC® (MDF0373),
2,03 cm x 2,44 cm (0,080" x 0,096") (DI x DE) en
n-hexano y se coloca sobre barras del núcleo de
MENT Ac 50% (p/p) preparadas en la Parte A del Ejemplo 3. La tubería
de SILASTIC® se extendía más allá de cada extremo de la barra en
aproximadamente 0,5 cm.
Se dejó que el hexano se evaporará y el tubo de
SILASTIC® se encogiera firmemente alrededor de la barra del núcleo.
Los extremos sobresalientes de la tubería de SILASTIC® se llenaron
entonces con Adhesivo de Calidad Médica, Silicona de Tipo A,
disponible de Dow-Corning y se dejaron endurecer.
Después del endurecimiento, los extremos del implante se recortaron
de modo que solamente aproximadamente 2 mm del adhesivo endurecido
permanecieron a cada extremo del implante. Los implantes se
colocaron entonces en bolsas de esterilización de autocierre de
doble capa y se esterilizaron con óxido de etileno.
Se colocó un único implante de SILASTIC®
preparado de acuerdo con el Ejemplo 3 en un vial de cristal de tapón
de rosca de 20 ml de capacidad. Se añadieron 20 ml de un medio de
incubación compuesto por solución acuosa de ZEPHIRAN® 1:750
(cloruro de benzalconio) y se tapó el vial. El vial y el contenido
se colocaron en un baño de agua con agitación mantenido a 37ºC y
agitado a una velocidad de 100 golpes/minuto (1 golpe = 2,54 cm (1
pulgada)). El medio de incubación se cambió diariamente. Se midió el
contenido de MENT Ac en las muestras de ensayo mediante
espectofotometría de absorción de ultravioleta a 243 nm, usando una
solución acuosa de ZEPHIRAN® 1:750 en la célula de referencia. Se
prepararon patrones de MENT Ac en ZEPHIRAN® para comparación y se
ensayaron también a 243 nm. Se construyó una curva patrón y se
determinó la cantidad de MENT Ac en la muestra. La tasa de
liberación se expresa como \mug de MENT Ac/cm/día y se traza como
función contra la cantidad de días de incubación; para dar un perfil
de tasa de liberación in vitro.
El perfil de tasa de liberación in vitro
se muestra en la Figura 2. La tasa de liberación de MENT Ac es
extremadamente alta y no se consigue un perfil de tasa de
liberación de orden aproximado a cero. La esperanza de vida eficaz
del implante es de menos de 50 días.
De acuerdo con una característica adicional de
dicho implante, dicho copolímero de acetato de etilenvinilo de dicho
primer implante 10 comprende un copolímero de acetato de
etilenvinilo con índice de fusión de entre 25 y 30 gramos/10 minutos
y un contenido de acetato de vinilo de al menos el 25% en peso.
De acuerdo con una característica adicional de
dicho implante, dicho segundo copolímero de acetato de etilenvinilo
de dicho implante 10 comprende copolímero de acetato de etilenvinilo
con un índice de fusión de 8 gramos/10 minutos o menos, y un
contenido de acetato de vinilo de menos del 20% en peso.
\newpage
De acuerdo con una característica adicional de
dicho implante, dicho andrógeno se selecciona entre el grupo
constituido por MENT, ésteres de MENT, testosterona, ésteres de
testosterona, metandroilo, oximetolona, metandienona, oximesterona,
fenilpropionato de nondrolona y noretandrolona.
De acuerdo con una característica adicional de
dicho implante dicho andrógeno es MENT.
De acuerdo con una característica adicional de
dicho implante, dicho andrógeno es un éster de MENT.
De acuerdo con una característica adicional de
dicho implante, dicha cantidad farmacéuticamente eficaz de dicho
andrógeno se proporciona en una cantidad que es suficiente para
proporcionar la dosis diaria requerida de una cantidad
farmacéuticamente eficaz de dicho andrógeno durante un periodo de
tiempo predeterminado de al menos aproximadamente 7 días.
De acuerdo con una característica adicional de
dicho implante, dicho periodo de tiempo predeterminado es de al
menos aproximadamente 100 días.
De acuerdo con una característica adicional de
dicho implante, dicho periodo de tiempo predeterminado es de al
menos aproximadamente 180 días.
De acuerdo con una característica adicional de
dicho implante, dicho andrógeno se proporciona en una cantidad que
es suficiente para proporcionar una dosis diaria de entre
aproximadamente 100 y aproximadamente 1000 microgramos de andrógeno
por día.
De acuerdo con una característica adicional de
dicho implante, dicho andrógeno se proporciona en una cantidad que
es suficiente para proporcionar una dosis diaria de entre
aproximadamente 300 y aproximadamente 500 microgramos de andrógeno
por día.
De acuerdo con una característica adicional de
dicho implante, dicho núcleo 11 del primer implante 10 está
compuesto de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 75% de
andrógeno y de aproximadamente el 50 a aproximadamente el 25% de
dicho copolímero de acetato de etilenvinilo.
Un segundo implante 30, que puede usarse
opcionalmente junto con el implante de la invención, puede incluir
adecuadamente un cartucho hidrófilo biocompatible no biodegradable,
hinchable con el agua, insoluble en agua 31 de un copolímero AB que
tiene de aproximadamente el 25 a aproximadamente el 70 por ciento en
peso de unidades de metacrilato de 2-hidroxietilo
(monómero A) y de aproximadamente el 75 a aproximadamente el 30 por
ciento en peso de unidades de monómero B y que posee un valor de EWC
predeterminado en el intervalo de aproximadamente el 25 a
aproximadamente el 75 por ciento en peso;
un sellante para cerrar un extremo abierto de
dicho cartucho 31 que comprende un tapón de polímero hidrófilo
biocompatible no biodegradable, hinchable con agua, insoluble en
agua que tiene un valor de contenido de agua al equilibrio mayor
que el del cartucho 31;
con dicho esterilizante contenido en un
reservorio dispuesto dentro de dicho cartucho 31.
De acuerdo con una característica adicional de
un segundo implante, dicho monómero B puede incluir unidades de
metacrilato de hidroxipropilo.
De acuerdo con una característica adicional de
dicho segundo implante, dicho esterilizante 34 puede proporcionarse
en una cantidad de entre aproximadamente 5 mg y aproximadamente 50
mg.
De acuerdo con una característica adicional de
dicho segundo implante, dicho esterilizante 34 puede ser LHRH o un
análogo de LHRH.
De acuerdo con una característica adicional de
dicho segundo implante, dicho esterilizante 34 puede ser LHRH o un
análogo de LHRH.
La invención puede proporcionarse opcionalmente
como parte de un kit farmacéutico: un primer implante 10 pretendido
para administración subcutánea o local de un andrógeno 15. Un
segundo implante 30 pretendido para una administración subcutánea
local de un esterilizante 30, teniendo dicho primer implante 10 y
dicho segundo implante 30 un tamaño de una forma cooperativos y
estando diseñados de modo que cada uno libere una cantidad
farmacéuticamente complementaria de dicho andrógeno 15 y dicho
esterilizante 34 a un paciente en necesidad de tratamiento, estando
dicho primer implante 10 y dicho segundo implante 30 cargados en un
medio de suministro para un implante subcutáneo de dichos
implantes.
De acuerdo con una característica adicional,
dicho segundo implante 30 puede incluir dicho esterilizante 34 en
una cantidad suficiente para proporcionar la dosis diaria de una
cantidad farmacéuticamente eficaz de dicho esterilizante durante
dicho periodo de tiempo predeterminado.
De acuerdo con una posible característica
adicional de dicho kit, dicho medio de suministro puede
seleccionarse entre el grupo constituido por jeringuillas y
trocares.
El implante de la invención se define en la
reivindicación adjunta 1. Las características preferidas adicionales
se definen en las sub-reivindicaciones.
La invención es aplicable para los campos de
medicina, farmacología y anticoncepción puesto que proporciona
nuevos y útiles dispositivos para administrar medicaciones a
pacientes en necesidad de las mismas.
Claims (12)
1. Un implante (10) pretendido para
administración subcutánea o local caracterizado en que
comprende: andrógeno en una cantidad suficiente para proporcionar
la dosis diaria requerida de una cantidad farmacéuticamente eficaz
de dicho andrógeno durante un periodo de tiempo predeterminado; un
núcleo (11) de copolímero de acetato de etilenvinilo que tiene un
peso molecular suficiente para dar como resultado un índice de
fusión que es mayor de 10 gramos/10 minutos, y un contenido de
acetato de vinilo de al menos aproximadamente el 20% en peso,
incorporando dicho material del núcleo a dicho andrógeno; una
membrana (17) que encierra a dicho núcleo (11) y dicho andrógeno e
incluyendo dicha membrana (17) acetato de etilenvinilo que tiene un
peso molecular que da como resultado un índice de fusión que es
menor de 10 gramos/10 minutos y un contenido de acetato de vinilo de
menos del 20% en peso.
2. El implante (10) de la reivindicación 1, en
el que dicho andrógeno se selecciona entre el grupo constituido por
MENT, ésteres de MENT, testosterona, ésteres de testosterona,
metandroilo, oximetolona, metandienona, oximesterona,
fenilpropionato de nondrolona y noretandrolona.
3. El implante (10) de la reivindicación 2, en
el que dicho andrógeno es MENT.
4. El implante (10) de la reivindicación 2, en
el que dicho andrógeno es un éster de MENT.
5. El implante (10) de la reivindicación 1, en
el que dicha cantidad farmacéuticamente eficaz de dicho andrógeno
se proporciona en una cantidad suficiente para proporcionar la dosis
diaria requerida de una cantidad farmacéuticamente eficaz de dicho
andrógeno durante un periodo de tiempo predeterminado de al menos 7
días.
6. El implante (10) de la reivindicación 5, en
el que dicho periodo de tiempo predeterminado es de al menos
aproximadamente 100 días.
7. El implante (10) de la reivindicación 6, en
el que dicho periodo de tiempo predeterminado es de al menos
aproximadamente 180 días.
8. El implante (10) de la reivindicación 1, en
el que dicho andrógeno se proporciona en una cantidad suficiente
para proporcionar una dosis diaria de entre aproximadamente 100 y
aproximadamente 1000 microgramos de andrógeno por día.
9. El implante (10) de la reivindicación 8, en
el que dicho andrógeno se proporciona en una cantidad suficiente
para proporcionar una dosis diaria de entre aproximadamente 300 y
aproximadamente 500 microgramos de andrógeno por día.
10. El implante (10) de la reivindicación 1, en
el que dicho núcleo (11) está compuesto por de aproximadamente el 50
a aproximadamente 75% de andrógeno y de aproximadamente el 50 a
aproximadamente el 25% de dicho copolímero de acetato de
etilenvinilo.
11. El implante (10) de la reivindicación 1, en
el que el material del núcleo (11) comprende un copolímero de
acetato de etilenvinilo con un índice de fusión entre 25 y 30
gramos/10 minutos y un contenido de acetato de vinilo mayor del 20%
en peso.
12. El implante (10) de la reivindicación 1 en
el que la membrana (17) comprende copolímero de acetato de
etilenvinilo con un índice de fusión de 8 gramos/10 minutos o menos,
y un contenido de acetato de vinilo de menos del 20% en peso.
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