DE69736911T2

DE69736911T2 - Kontrazeptives Implantat für Männer

Info

Publication number: DE69736911T2
Application number: DE69736911T
Authority: DE
Inventors: I. Saleh front villa George SALEH; J. Alfred Hastings-on-Hudson Moo-Young
Original assignee: Population Council Inc
Current assignee: Population Council Inc
Priority date: 1996-02-23
Filing date: 1997-02-21
Publication date: 2007-06-14
Anticipated expiration: 2017-02-22
Also published as: EP0881891B1; DE69732176T2; ES2236793T3; ATE286370T1; DE69736911D1; CA2243274A1; CA2243274C; DE69732176D1; US5733565A; BR9707637A; EP1488784B1; PT881891E; AU1969697A; JP2000505419A; EP0881891A1; DK1488784T3; EP0881891A4; DK0881891T3; PT1488784E; WO1997030656A1

Description

Technisches Gebiet:
Die Erfindung betrifft das Gebiet der männlichen Kontrazeption wie auch die Behandlung von gutartiger Prostatahypertrophie und anderer Zustände oder Leiden, die durch eine Androgen- oder Hormon-Therapie behandelt werden können, und Verfahren und Vorrichtungen, die diese betreffen.
Den Hintergrund darstellender Stand der Technik:
Kontrazeption ist unter allen Umständen ein schwieriges Thema. Es ist mit kulturellen und sozialen Stigmata, religiösen Implikationen und, ganz sicherlich, signifikanten Gesundheitsbedenken beladen. Diese Situation wird nur noch erschwert, wenn das Thema sich auf die männliche Kontrazeption fokussiert.
Trotz der Verfügbarkeit von geeigneten kontrazeptiven Vorrichtungen war historisch gesehen die Gesellschaft der Ansicht gewesen, dass Frauen für Kontrazeptionsentscheidungen und deren Konsequenzen verantwortlich sind. Obwohl Gesundheitsbedenken betreffend sexuell übertragene Krankheiten Männer bewusster hinsichtlich der Notwendigkeit, sichere und verantwortungsvolle Sexualgewohnheiten zu entwickeln, gemacht haben, tragen Frauen nach wie vor oftmals die Bürde der Wahl bezüglich Kontrazeption.
Es gibt viele plausible Erklärungen für dieses soziale Phänomen. Eine Erklärung resultiert aus den unterschiedlichen Wahlmöglichkeiten, die Männern und Frauen, die den Wunsch haben, zu vermeiden, Eltern zu werden, zur Verfügung stehen. Frauen verfügen über verschiedene Wahlmöglichkeiten von temporären mechanischen Vorrichtungen, wie Schwämmen und Diaphragmen, bis zu temporären chemischen Vorrichtungen, wie Spermaziden. Frauen verfügen auch über permanentere Optionen, wie physikalische Vorrichtungen, wie IUPs und Zervixkappen, wie auch permanentere chemische Behandlungen, wie Geburtenkontrollpillen und subkutane Implantate. Männer hatten jedoch bislang nur ein hauptsächliches und bequemes Mittel zur Kontrazeption, nämlich Kondome. Die Verwendung von Kondomen wird jedoch von vielen Männern nicht begrüßt aufgrund der verringerten sexuellen Sensitivität, der Unterbrechung der sexuellen Spontanität und der signifikanten Möglichkeit einer Schwangerschaft, die durch Zerreißen oder falsche Verwendung hervorgerufen wird. Kondome können auch unbequem und unkomfortabel sein genau zu dem Zeitpunkt, wo Bequemlichkeit und Komfort größte Bedeutung zukommt.
Wenn Männern bequemere Methoden der Geburtenkontrolle zur Verfügung stünden, insbesondere Langzeitmethoden, die keine vorbereitende Aktivität unmittelbar vor einem Geschlechtsakt erforderten, würden solche Methoden die Wahrscheinlichkeit, dass Männer mehr Verantwortung für die Kontrazeption übernehmen würden, signifikant erhöhen.
Eines der gegenwärtig stärker favorisierten Konzepte bei der Kontrazeption ist das subkutane Implantat. Im Rahmen dieser Kontrazeptionsstrategie wird eine implantierbare Vorrichtung unmittelbar unter der Haut platziert, ausgehend von welcher kontrazeptive Chemikalien in den Körper diffundieren können.
Es ist eine sehr große Anzahl von Vorrichtungen für die subkutane Abgabe von Arzneimitteln allgemein vorgeschlagen worden. Viele von diesen Vorrichtungen können für die subkutane Abgabe von Kontrazeptiva verwendet werden. Tatsächlich sind verschiedene Vorrichtungen für subkutane kontrazeptive Systeme für Frauen vorgeschlagen und verwendet worden, einschließlich der viel publizierten NORPLANT^®- und NORPLANT II^®-Systeme, die ein Silicon-Elastomer, wie beispielsweise SILASTIC^®, ein Siloxan enthaltendes Material, welches von Dow Corning erhältlich ist, für das Implantat verwenden. Siehe U.S.-Patente Nr. 4,957,119 und 5,088,505 wie auch Haukkamaa, Laurikka-Routti, Heikinheimo, Moo-Young, „Contraception With Subdermal Implants Releasing The Progestin ST-1435: A Dose-Finding Study", CONTRACEPTION, „1992", 45, 1, S. 49-55; Odlind, Lithell, Kurenmaki, Lahteenmaki, Toivonen, Luukkainen, Johansson, "ST-1435: Development of an Implant", "1984"; Seiten 441-449; Coutinho, Silva, Carreira, Sivin, "Long-Term Contraception With A Single Implant Of The Progestin ST-1435"', Fertility and Sterility, "1981", 36, 6, Seiten 737-740; Lahteenmaki, Weiner, Lahteenmaki, Johansson, Luukkainen, "Pituitary And Ovarian Function During Contraception With One Subcutaneous Implant Releasing A Progestin, ST-1435", CONTRACEPTION, "1982", 25, 3, S. 299-306; Robertson, Diaz, Alvarez-Sanchez, Holma, Mishell, Countinho, Brache, Croxatto, Faundes, Lacarra, Pavez, Roy, de Silva, Sivin, Stern, "The International Committee for Contraception Research (ICCR) of the Population Council", CONTRACEPTION, "1985", 31, 4, Seiten 351-359; Diaz, Pavez, Moo-Young, Bardin, Croxatto, "Clinical Trial With 3-Keto-Desogestrel Subdermal Implants", CONTRACEPTION, "1991", 44, 4, Seiten 393-408; Laurikka-Routti, Haukkamaa, A Contraceptive Subdermal Implant Releasing The Progestin ST-1435: Ovarian Function, Bleeding Patterns, And Side Effects", Fertility and Sterility, "1992", 58, 6, S. 1142-1147.
Das Dokument EP-A-0 303 306 betrifft ein kontrazeptives Implantat für die Frau mit einem Kern, welcher EVA-Copolymer umfasst und ein Progestogen enthält. Der Kern weist einen Schmelzfluss-Index über 10 g pro 10 min und einen Vinylacetat-Gehalt von mindestens 20 Gew.-% auf. Eine Membran, welche den Kern umgibt, umfasst EVA-Material mit einem Schmelzfluss-Index unter 10 g pro 10 min und einen Vinylacetat-Gehalt unter 20 Gew.-%.
Es hat auch Vorschläge für die Konstruktion von subkutanen implantierbaren männlichen Kontrazeptiva gegeben. Siehe Sundaram et al., „7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT) The Optimal Androgen For Male Contraception", Annals of Medicine, (1993), 25, 199-205. Jedoch sind, wie eben diese Vorschläge zeigen, die Herausforderungen, denen sich eine männliche Langzeit-Kontrazeption gegenübersieht, signifikant. Wie diese Veröffentlichung warnt, kann man nicht einfach Verbindungen verabreichen, die die Gonadotropin-Sekretion und Spermaproduktion blockieren, da derartige Verbindungen auch die Testosteronproduktion allgemein verringern werden. Dementsprechend müssen Androgene ein essentieller Bestandteil einer jeglichen kontrazeptiven Gesamtstrategie sein. Üblicherweise wird eine Androgen-Ergänzung erzielt durch die Verwendung einer Testosteron-Verabreichung. Jedoch erfordert dies im Allgemeinen häufige und hohe Dosen, die kostspielig und unbequem sind. Es können auch Testosteron-Konzentrationsspitzen resultieren, die die Spermatogenese stimulieren könnten. Siehe Annals of Medicine 25:199-205, 1993).
Sundaram et al. untersuchten die Möglichkeit, 7α-Methyl-19-Nortestosteron (MENT) und dessen Acetat-Derivat (MENT Ac) anstelle von Testosteron in einem implantierbaren kontrazeptiven System abzugeben. Wie die Ergebnisse jener Untersuchung anzeigten, kann MENT ein wirksamer Teil eines implantierbaren Zwei-Komponenten-Systems für die männliche Kontrazeption sein, wobei die andere Komponente ein Implantat ist, das LHRH oder dessen Analoga freisetzen wird. Jedoch ist das in der Veröffentlichung von Sundaram et al. eingesetzte System eindeutig unpraktikabel für eine Langzeitverwendung bei Menschen. Beispielsweise wurden Experimente erdacht, wo ein LHRH-Agonist über eine subkutan implantierte osmotische Pumpe abgegeben wurde. Die Pumpe musste in monatlichen Zeitabständen ersetzt werden. Dies wäre für eine humane männliche Kontrazeption nicht praktikabel. Darüber hinaus konnten Silicon-Elastomer-Implantate, die üblicherweise bei kontrazeptiven Implantaten für die Frau, z.B. dem NORPLANT^®-System, verwendet werden, nicht für die Langzeit-Abgabe von MENT Ac verwendet werden, da die Freisetzungsrate des Steroids viel zu schnell war.
Wenn ein Implantat gestaltet werden könnte, um eine konsistente Langzeit-Abgabe von Androgen zu gewährleisten, und wenn jenes Implantat mit einem geeigneten System für eine Abgabe von LHRH, dessen Analoga oder funktional verwandten Verbindungen kombiniert werden könnte, könnte das resultierende System hochgradig erfolgreich sein, wenn nicht sogar die Methode der Wahl unter Männern, die Kontrazeptionsentscheidungen treffen. Solche Vorrichtungen könnten auch Indikationen für eine Behandlung von Hypogonadismus, Prostatavergrößerung bzw. -hypertrophie und Muskelatrophie haben.
Zusammenfassung der Erfindung:
Ein Aspekt der Erfindung ist die Bereitstellung einer implantierbaren Vorrichtung, die in der Lage ist, Androgen an einen Patienten, welcher eine Androgen-Therapie benötigt, abzugeben. Solche Vorrichtungen können nützlich sein in Kombination mit Sterilisationsagentien bei der Bereitstellung von Kontrazeptionssystemen für den Mann. Die Vorrichtung kann auch in einem jeglichen anderen therapeutischen Protokoll verwendet werden, welches die Verabreichung von Androgen mit umfasst, wie beispielsweise bei Hypogonadismus, Prostatavergrößerung und Muskelatrophie. Das Implantat ist für eine subkutane oder lokale Verabreichung gedacht und umfasst Androgen in einer Menge, welche ausreichend ist, um einem Patient die be nötigte tägliche Dosis einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Androgens über einen Zeitraum von wenigstens sieben Tagen bereitzustellen. Das Androgen ist in einem Kern aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem ausreichenden Molekulargewicht, so dass es in einem Schmelzfluss-Index, der höher als 10 g/10 min ist, resultiert, und einem Vinylacetat-Gehalt von mindestens ungefähr 20 Gew.-% dispergiert. Die Vorrichtung umfasst auch eine Membran oder ein Schlauchmaterial, die bzw. das den das Androgen enthaltenden Stab einschließt. Die Dicke dieser Membran oder dieses Schlauchmaterials beträgt wenigstens 50 Mikrometer. Die Membran ist aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Molekulargewicht, das in einem Schmelzfluss-Index, der geringer als 10 g/10 min ist, resultiert und einem Vinylacetat-Gehalt von weniger als 20 Gew.-% hergestellt. Unter einem besonders bevorzugten Aspekt der Erfindung ist das Androgen MENT Ac.
Dieses erste Implantat kann allein oder in Kombination mit anderen Therapien und Vorrichtungen verwendet werden. Beispielsweise kann das erste Androgen freisetzende Implantat in Kombination mit einem Impfstoff, wie dem LH-releasing-Hormon (LHRH) verwendet werden, um männliche Kontrazeption bereitzustellen oder gutartige Prostatahypertrophie (BPH) zu behandeln.
Das Implantat der Erfindung kann als Teil eines dualen Implantat-Systems eingesetzt werden, welches nützlich ist, um eine männliche Langzeit-Kontrazeption bereitzustellen, wie auch bei der Behandlung von anderen medizinischen Zuständen oder Leiden. Das System kann beispielsweise auch verwendet werden, um BPH zu behandeln. Gemäß dieser Möglichkeit kann ein implantierbares System bereitgestellt werden, welches ein erstes Implantat, das zur subkutanen oder lokalen Verabreichung eines Androgens bestimmt ist, umfasst. Das erfindungsgemäße Implantat enthält ein Androgen, das in einer Menge bereitgestellt ist, die ausreichend ist, um die erforderliche tägliche Dosis einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Androgens über einen Zeitraum von wenigstens sieben Tagen bereitzustellen, angeordnet in einem Kern, der aus einem ersten Ethylen-Vinylacetat-Copolymer gebildet wird. Der Kern ist von einer Membran bedeckt. Die Membran wird aus einem zweiten Ethylen-Vinylacetat-Copolymer gebildet. Ein zweites Implantat, welches für die subkutane oder lokale Verabreichung eines Sterilisationsagens bestimmt ist, kann zusätzlich bereitgestellt werden. Das zweite Implantat kann ein Sterilisationsagens in einer Menge, welche ausreichend ist, um die benötigte tägliche Dosis einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Sterilisationsagens bereitzustellen, enthalten. Das Implantat der Erfindung und das zweite Implantat können eine komplementäre Größe und Gestalt aufweisen und können so gestaltet sein, dass jedes eine pharmazeutisch komplementäre Menge des Androgens bzw. des Sterilisationsagens freisetzt, so dass eine Behandlung einem Patienten, der einer solchen bedarf, bereitgestellt wird.
Ein zweites Implantat kann eine biologische verträgliche, nicht-biologisch abbaubare, in Wasser quellfähige, in Wasser unlösliche hydrophile Kartusche aus einem Copolymer AB, wel ches ungefähr 25 bis ungefähr 70 Gew.-% 2-Hydroxyethylmethacrylat (Monomer A)-Einheiten und ungefähr 75 bis ungefähr 30 Gew.-% Monomer B-Einheiten aufweist und einen vorher festgelegten Gleichgewichts-Wassergehalts (EWC)-Wert im Bereich von ungefähr 25 bis ungefähr 75 Gew.-% aufweist, sein. Ein Versiegelungsmittel für das Verschließen eines offenen Endes der Kartusche, umfassend einen Pfropf von biologisch verträglichem, nicht-biologisch abbaubarem, in Wasser quellfähigem, in Wasser unlöslichem, hydrophilem Polymer mit einem EWC-Wert über jenem der Kartusche, kann auch bereitgestellt werden. Das Sterilisationsagens kann in einem Reservoir, das innerhalb der Kartusche angeordnet ist, enthalten sein.
Verfahren zur Verwendung eines ersten, Androgen enthaltenden Implantats in einem Kontrazeptionssystem, Verfahren zur Verwendung des ersten Implantats für die Behandlung von anderen medizinischen Zuständen oder Leiden und die Verwendung von sowohl ersten als auch zweiten Implantaten für die Behandlung von verschiedenen medizinischen Zuständen oder Leiden wie auch für das Bereitstellen von Kontrazeption werden offenbart. Ein erfindungsgemäßes Implantat kann bereitgestellt werden als Teil eines Kits, welcher wenigstens ein erstes und wenigstens ein zweites Implantat umfasst, die speziell gestaltet sind, um in Verbindung mit einander verwendet und subkutan in einen Patienten implantiert zu werden.
Kurze Beschreibung der Figuren:
1 ist eine Querschnittsansicht des ersten Implantats der Erfindung.
2 ist ein Graph, welcher die in vitro-Freisetzungsrate von MENT Ac ausgehend von 50% MENT Ac-Silicon-Elastomer-Stäben, die mit einem Silicon-Elastomer-Schlauchmaterial bedeckt sind, zeigt.
3 ist ein Graph, welcher das in vitro-Freisetzungsprofil von MENT und MENT Ac aus EVA-Implantaten zeigt.
4 ist eine Querschnittsansicht eines zweiten Implantats, das in Verbindung mit dem Implantat der Erfindung verwendet werden kann.
5 ist ein Graph, welcher das in vitro-Freisetzungsprofil von MENT Ac aus erfindungsgemäß hergestellten Implantaten über 180 Tage zeigt.
6 ist ein Graph, welcher Serumkonzentrationen von MENT Ac (gemessen als MENT) und Testosteron („T") zeigt.
7 veranschaulicht die in vivo-Freisetzungsrate von MENT Ac (gemessen als MENT) (Mikrogramm/Tag) über die angegebenen Tagesbereiche, basierend auf der Stoffwechselclearance-Rate und den Serumkonzentrationen des Steroids.
Beste Weise zum Ausführen der Erfindung:
Gestalter von kontrazeptiven Implantaten für Frauen verfügen über ein beträchtliches Ausmaß an Flexibilität, da die meisten weiblichen Kontrazeptiva erfolgreich durch ein breites Spektrum von Abgabevorrichtungen verabreicht werden können. Aus jenem Grund antizipierten die Erfinder das gleiche Ausmaß an Gestaltungsflexibilität bei der Herstellung von kontrazeptiven Implantaten für Männer. Die Erfinder haben jedoch unerwartet und überraschend festgestellt, dass dies nicht der Fall war. Tatsächlich erwiesen sich subkutane Implanate für die männliche Kontrazeption als relativ unvorhersagbar. Wie in Sundaram et al., „7 Alpha-Methel-Nortestosterone(MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception", Annals of Medicine, (1993), 25, 199-205, die bereits früher diskutiert worden ist, erläutert wird, mussten traditionelle Silicon-Elastomer-Implantate, die in weiblichen kontrazeptiven Systemen, wie NORPLANT^®, verwendet werden, aber MENT Ac verabreichen, während Tests in dreiwöchigen Zeitabständen aufgrund eines schnellen Androgen-Verlusts ersetzt werden. Wie durch 2 treffend gezeigt wird, sind Silicon-Elastomer-Abgabevehikel, die in kontrazeptiven Implantaten für Frauen vorherrschen, aufgrund der schnellen Rate der Androgen-Freisetzung für die Abgabe von Androgen ineffektiv und in der Praxis nicht einsetzbar. Um die Angelegenheit weiter zu verkomplizieren, haben die Erfinder auch Implantate aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren unter Verwendung von MENT, wie hier beschrieben, hergestellt und, obwohl diese Implantate funktionierten, war die Freisetzung des Androgens beträchtlich langsamer als bei der gleichen Vorrichtung unter Verwendung von Androgen in dessen acylierter Form. Wie in 3 gezeigt, wurde, wenn MENT und MENT Ac beide in identischen EVA-Implantaten formuliert wurden, MENT mit einer Rate von weniger als 20 μg/Implantat/Tag freigesetzt, während MENT Ac mit einer Rate, die um wenigstens ungefähr 300 μg höher war, freigesetzt wurde.
Es wurde nachfolgend bestimmt, dass eine bestimmte Kombination von Ethylen-Vinylacetat („EVA")-Copolymer-Formulierungen für die Konstruktion von Implantat-Abgabevorrichtungen für Androgen vorteilhaft waren, während andere Kombinationen dies nicht waren. Darüber hinaus wurde bestimmt, dass eine bestimmte Kombination von MENT Ac und bestimmten EVA-Copolymer-Abgabevehikeln eine besonders wirksame Langzeit-Freisetzung von Androgen bereitstellen konnte, so dass sie als Teil einer männlichen kontrazeptiven Strategie und/oder bei der Behandlung von bestimmten anderen medizinischen Zuständen oder Leiden nützlich sein könnte. Am meisten bevorzugt könnten die Androgen freisetzenden Implantate der Erfindung so gestaltet werden, dass sie die Abgabe von Androgen mit der Abgabe von anderen Mitteln koordinieren, so dass ein effektives, implantierbares Langzeit-Kontrazeptionssystem für den Mann bereitgestellt würde.
Der Begriff „Androgen", wie er gemäß der Erfindung verwendet wird, umfasst männliche Geschlechtshormone. Die androgenen Hormone sind Steroide, die im Körper durch die Hoden und die Nebennierenrinde produziert oder im Labor synthetisiert werden. Diese umfassen Testosteron und dessen Ester, wie das Buciclat, Cypionat, Propionat, Phenylpropionat, Cyclopentylpropionat, Isocarporat, Enanthat und Decanoat. Synthetische Androgene, wie MENT und dessen Ester, wie MENT Ac, werden von dem Begriff ebenfalls mitumfasst. Das Implantat kann auch verwendet werden, um funktional verwandte Verbindungen, wie anabole Mittel, ab zugeben. Diese Mittel zeigen im Allgemeinen starke anabole Wirkkraft und relativ schwächere androgene Aktivität. Diese Verbindungen umfassen Methandriol, Oxymetholon, Methandienon, Oxymesteron, Nondrolon-phenylpropionat und Norethandrolon. Die Ester von allen der obigen Verbindungen sind bevorzugt.
Das Androgen freisetzende Implantat der Erfindung umfasst ein Kernmaterial aus EVA-Copolymer, welches ein solches Molekulargewicht, dass der Schmelzfluss-Index höher als 10 g/10 min ist, und einen Vinylacetat-Gehalt von 20 Gew.-% oder mehr aufweist. Dieses Kernmaterial funktioniert als eine Matrix oder ein Reservoir für Androgen. Die Membran, die eine Schichtdicke von 50–250 μm hat und den Kern einschließt, besteht ebenfalls aus einem EVA-Copolymer. Jedoch hat dieses zweite EVA-Copolymer ein derartiges Molekulargewicht, dass der Schmelzfluss-Index geringer als 10 g/10 min ist, und einen Vinylacetat-Gehalt von weniger als 20 Gew.-%. Das resultierende Implantat ist vorzugsweise zylindrisch mit einem maximalen äußeren Durchmesser von ungefähr 3,0 mm und einer maximalen Länge, die ungefähr 5,0 cm beträgt.
Das Kernmaterial kann mit bis zu ungefähr 75 Gew.-% des Androgens beladen werden, ohne dass die Nützlichkeit des EVA-Kernmaterials, das aus dem ersten EVA-Copolymer hergestellt ist, ernshaft gefährdet wird. Ein Ausmaß an Beladung von ungefähr 50 bis 65 Gew.-% ist bevorzugt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Kernmaterial oder das erste in der Erfindung verwendete EVA-Copolymer ein EVA-Copolymer mit einem Schmelzfluss-Index über 10 g/10 min und vorzugsweise zwischen 25 und 30 g/10 min. Der Vinylacetat-Gehalt ist höher als 20 Gew.-% und liegt am meisten bevorzugt zwischen 25 Gew.-% und 40 Gew.-%.
Sehr geeignete EVA-Polymere, die als Kernmaterial verwendet werden können, sind beispielsweise Evatane^® mit den Bezeichnungen 28–150, 28–399 und 28-400, vertrieben von ICI, und 28.420, 28.25 und 33.25, vertrieben von Atochem, und Elvax^® mit den Bezeichnungen 310, 250, 230, 220 und 210, vertrieben von Du Pont de Nemours. Polyethylen-co-Vinylacetat, 25 Gew.-% Vinylacetat, das von Aldrich Chemical Co. Inc. vertrieben wird, könnte beispielsweise ebenfalls verwendet werden.
Das Membran-Polymer ist ebenfalls aus einem EVA-Polymer hergestellt. Dieses zweite EVA-Copolymer hat jedoch ein höheres Molekulargewicht als das erste EVA-Copolymer des Kerns. Der Schmelzfluss-Index dieses Membranmaterials ist geringer als 10 g/10 min und vorzugsweise geringer als oder gleich 8 g/10 min. Mehr bevorzugt ist der Schmelzfluss-Index geringer als ungefähr 5 g/10 min und am meisten bevorzugt 4 g/10 min. Der Vinylacetat-Gehalt ist geringer als 20 Gew.-%. Das zweite EVA-Copolymer könnte beispielsweise eine Zusammensetzung mit ungefähr 9-12% VA-Polymer-Gehalt haben.
Geeignete EVA-Polymere, die als Membran verwendet werden können, sind beispielsweise Evatane^® mit den Bezeichnungen 501/502 (Schmelzfluss-Index 2, Vinylacetat-Gehalt 7,55%), 554/555 (4, 12,5%), 540 (10, 18%) und insbesondere 571 (8, 15%), Elvax^® mit den Bezeichnungen 450, 460, 470, 550, 560, 650, 660, 670, 750, 760 und 770 und Evatane^® 1080 VN 5 und insbesondere 1040 VN 4, welche von Atochem vertrieben werden. Die Freisetzungsmerkmale oder Freisetzungsrate des Androgens durch die Membran werden in einem großen Ausmaß bestimmt durch den Vinylacetat-Gehalt des zweiten EVA-Copolymers.
Die subdermal implantierbare Androgen-Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung kann leicht gemäß Standardtechniken hergestellt werden. Allgemein wird, ist das Androgen einmal mit dem Matrixmaterial gemischt, um eine im Wesentlichen gleichförmige Dispersion zu erzielen, es dann zu der gewünschten Form durch Formpressen, Gießen, Extrusion oder ein anderes geeignetes Verfahren weiterverarbeitet. Die äußere Schicht kann auf den zentralen Kern aufgebracht werden auf verschiedene Weisen, wie beispielsweise durch mechanisches Strecken, Aufquellen oder Tauchen. Siehe beispielsweise die U.S.-Patente mit den Nr. 3,832,252, 3,854,480 und 4,957,119, deren Texte hierdurch durch Bezugnahme aufgenommen werden.
In einem bevorzugten Verfahren werden EVA-Pellets in einem Lösemittel, wie beispielsweise Methylenchlorid, gelöst. Die resultierende Lösung wird bewegt und das Androgen wird dazu hinzugesetzt. Das Lösemittel wird dann unter Vakuum verdampft. Die erhaltene feste Dispersion wird in eine metallische Spritze oder einen Extruder gefüllt und erwärmt. Dann wird das Material extrudiert. Der erhaltene Stab wird dann zu der gewünschten Größe klein geschnitten. Die Abmessungen des Implantats werden ebenfalls, zumindest teilweise, basierend auf der Implantierungsmethode, Länge der Gebrauchsfähigkeitsdauer, dem Androgenvolumen und dergleichen bestimmt. Als nächstes wird ein EVA-Schlauch in Stücke, die geringfügig länger als die abgeschnitten Stabstücke sind, geschnitten. Die Schlauchstücke werden dann kurze Zeit (in der Größenordnung von Minuten) in Lösungsmittel eingeweicht. Der Stab wird in den inneren Hohlraum von einem der Stücke von eingeweichtem EVA-Schlauchmaterial eingeschoben, wobei ungefähr 0,5 cm von beiden Enden leer gelassen werden. Das Schlauchmaterial hat vorzugsweise einen Außendurchmesser von 2,39 – 2,55 mm und einen Innendurchmesser oder inneren Hohlraum (Lumen) von 2,13 – 2,36 mm. Der gefüllte Schlauch wird dann getrocknet. Die beiden Enden des Schlauchs werden versiegelt, indem sie mit geschmolzenem EVA gefüllt werden. Der versiegelte Schlauch wird dann kurz erwärmt, um die Versiegelung und die Haftung zwischen dem innenliegenden Stab und dem außen befindlichen Schlauch und den Endversiegelungen zu verstärken. Dies wird auch eine Verdampfung von jeglichen Methylenchlorid-Spuren sicherstellen. Die beiden Enden des gefüllten Schlauchs werden zurechtgeschnitten, wobei ungefähr 2,5 mm als Versiegelungsspitze zurückgelassen werden. Die Enden der Vorrichtung können auch auf verschiedene andere Weisen gemäß Techniken, die in diesem Fachgebiet anerkannt sind, versiegelt werden. Beispielsweise können die aufeinanderliegenden En den der äußeren Schicht abgeflammt, zusammengepresst, durch Quetschen verbunden oder mit beispielsweise Radiofrequenz versiegelt werden. Die erhaltenen Implantate können in geeigneter Weise unter Verwendung von beispielsweise Ethylenoxid sterilisiert und verpackt werden. Das erste Implantat der Erfindung kann auch mittels eines sogenannten coaxialen Extrusionsverfahrens hergestellt werden.
Das Implantat wird vorzugsweise einen maximalen äußeren Durchmesser von ungefähr 3 mm und mehr bevorzugt zwischen ungefähr 2,4 und ungefähr 2,7 mm haben. Die Länge des Implantats wird vorzugsweise geringer als ungefähr 5 cm sein und mehr bevorzugt zwischen ungefähr 4,4 und 4,6 cm liegen.
1 veranschaulicht eine Längsquerschnittsansicht eines teilweise zusammengefügten ersten Implantats 10, welches einen zentralen Kern 11, der sich in einer axialen Richtung erstreckt und eine äußere Oberfläche 12 und einander gegenüberliegende Enden 13 und 14 aufweist, enthält. Der zentrale Kern 11 ist eine Matrix einer pharmazeutisch wirksamen Menge von subdermal verabreichbarem Androgen 15, die im Wesentlichen gleichförmig dispergiert ist in einer ersten EVA-Copolymer-Grundlage 16. Die Membran 17 liegt über dem Kern 11. Die Membran 17 weist einander gegenüberliegende Enden 18 und 19 auf, die sich axial über die einander gegenüberliegenden Enden 13 bzw. 14 des zentralen Kerns 11 hinaus erstrecken, wodurch sie Hohlräume 20 bzw. 21 definieren.
Nach vollständigem Zusammenbau der Vorrichtung werden die Hohlräume 20 und 21 im Wesentlichen mit Ethylen-Vinylacetat-Copolymer (EVA) mit einem 25%-igen Vinylacetat-Gehalt unter Bildung von Versiegelungen 22 und 23 gefüllt. Die Versiegelungen 22 und 23, die in den Hohlräumen 20 bzw. 21 angeordnet sind, wirken zusammen mit den darüber liegenden Enden 18 bzw. 19 der Membran 17, um den zentralen Kern 11 vollständig einzukapseln. Das Versiegelungsmittel minimiert die Diffusion des Arzneimittels in der axialen Richtung, d.h. aus den Enden der Vorrichtung. Das Potential für eine unerwünschte axiale Diffusion des Arzneimittels nimmt zu, wenn die Länge des Implantats abnimmt, z.B. auf ungefähr 3,0 cm und weniger. Die Versiegelungen 22 und 23 dienen auch dazu, die Vorrichtung sicherer zusammenzuhalten, z.B. die strukturelle Unversehrtheit der Vorrichtung aufrechtzuerhalten, und die Infiltration des biologischen Gewebes in die ansonsten offenen Enden der Vorrichtung zu verhindern.
Das Implantat der Erfindung sollte eine Androgen-Menge enthalten, die ausreichend ist, um die benötigte tägliche Dosis einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Androgens über einen Zeitraum von wenigstens sieben Tagen bereitzustellen. Das Implantat sollte auch so gestaltet sein, dass es ein Freisetzungsprofil des Androgens mit einer Ordnung so nahe an nullter Ordnung wie möglich über eben diesen Zeitraum sicherstellt. Ein Freisetzungsprofil pseudonullter Ordnung (welches dort einem anfänglichen Burst (Konzentrationsspitze) folgt) wird in 6 veranschaulicht. Eine „pharmazeutisch wirksame" Menge von Androgen ist jene Menge, die ausreicht, um die sexuelle Funktion zu unterstützen (bei Verwendung in Kombination mit einem männlichen Antifertilitäts-Implantat, Impfstoff oder andersartigen Arzneimittel, welches bzw. welcher zu einer Testosteron-Suppression führt) für eine vorher festgelegte Zeitspanne, z.B. die Gebrauchsfähigkeitsdauer des Implantats. Das Gewichtsverhältnis des polymeren Grundlagenmaterials zu dem androgenen Mittel in dem zentralen Kern wird im Allgemeinen von 1:1 bis 2,5:7,5 reichen. Das Implantat der Erfindung sollte eine ausreichende Menge des Androgens enthalten, um eine im Wesentlichen konstante Freisetzung einer täglichen Dosierung zwischen ungefähr 100 und ungefähr 1000 Mikrogramm und mehr bevorzugt zwischen ungefähr 200 und ungefähr 500 Mikrogramm Androgen über die Gebrauchsfähigkeitsdauer des Implantats bereitzustellen.
Obwohl das Implantat in der Lage sein sollte, Androgen für einen Zeitraum von wenigstens sieben (7) Tagen abzugeben, wird an viel längere Zeiträume gedacht. Es ist bevorzugt, dass das erste Implantat in der Lage ist, Androgen für ungefähr 100 bis 180 Tage oder sogar länger abzugeben. Abhängig von dem Androgen, der aktuellen Zusammensetzung des ersten EVA-Copolymers und der Größe des ersten Inserts könnte eine Androgen-Verabreichung bis zu einem Jahr lang andauern, wenn nicht länger. Im Allgemeinen wird der Kern ungefähr 10 mg bis ungefähr 145 mg des androgenen Mittels enthalten.
Das Implantat der Erfindung kann in verschiedenen Größen und Formen hergestellt werden, um eine Anpassung an solche Faktoren, wie den speziellen Implantationsort und die gewünschte Freisetzungsrate des Arzneimittels, vorzunehmen. In einer bevorzugten Ausführungsform, in welcher das Androgen MENT Ac ist, ist die Vorrichtung im Wesentlichen von zylindrischer Gestalt mit einer bevorzugten Gesamtlänge von ungefähr 4,4 cm bis ungefähr 4,6 cm und einem bevorzugten Gesamtdurchmesser von ungefähr 2,4 mm bis 2,7 mm. In einem solchen Falle ist der zentrale Kern stabförmig und weist eine bevorzugte Länge von ungefähr 3,8 cm bis ungefähr 4,2 cm und einen bevorzugten Durchmesser von ungefähr 2 mm bis ungefähr 2,4 mm auf. Dies wird ein Implantat mit einer Gebrauchsfähigkeitsdauer von wenigstens ungefähr 100 Tagen und vorzugsweise ungefähr 180 Tagen oder länger für einen normalen Mann erzeugen. Diese Abmessungen können modifiziert werden abhängig von solchen Faktoren, wie dem Ort der Implantierung, dem Subjekt, dem zu behandelnden Zustand oder Leiden, dem Androgen, der gewünschten Freisetzungsrate des Androgens, der Anzahl von Implantaten, die zu einem Zeitpunkt verwendet werden sollen, und den anderen Faktoren, die zuvor diskutiert worden sind.
Das Implantat kann für bestimmte Arten einer therapeutischen Verwendung allein verwendet werden. Diese umfassen: Hypogonadismus, Hodenretention, männliches Klimakterium, Impotenz und als ein anaboles Mittel. Jedoch wird unter einem bevorzugten Aspekt der Erfindung das Implantat koordiniert mit einem zweiten Implantat, das für die subkutane oder lokale Verabreichung eines Sterilisationsagens gedacht ist, verwendet.
Implantate, die gemäß der Erfindung und insbesondere Beispiel 1 hergestellt werden, wurden subkutan in männliche Cynomolgus-Affen im Bereich ihres Abdomens implantiert. Wie in 6 gezeigt, wurde den Affen an den entlang der x-Achse angegebenen Tagen Blut abgenommen und die Serumhormonspiegel wurden in Nanogramm pro Milliliter bestimmt. Die verwendeten Implantate gaben MENT Ac ab. Jedoch wird MENT Ac innerhalb des Körpers zu MENT metabolisiert und es war die MENT-Konzentration im Blut, die bestimmt wurde. Zu Vergleichszwecken wurden auch Blutspiegel von Testosteron („T") gemessen. Basierend auf diesen Blutspiegeln und der metabolischen Clearance-Rate („MCR") von MENT Ac (187,6 l/Tag), die aus früheren Experimenten erhalten worden war, wurde die in vivo-Freisetzungsrate der MENT Ac-Implantate der Erfindung berechnet unter Verwendung der folgenden Formel: RR = MCR x Css, worin „RR" gleich der Freisetzungsrate ist und „Css" die Serumkonzentration im Fließgleichgewicht („steady state") ist (Werte bestimmt aus 6). Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 unten tabellarisch aufgeführt und werden graphisch in 7 veranschaulicht.
TABELLE 1
Die Daten zeigen an, dass nach einem anfänglichen Burst (Konzentrationsspitze) in den ersten fünf Tagen eine Freisetzungsrate von allgemein nullter Ordnung oder pseudonullter Ordnung beobachtet wurde, zumindest bis Tag 150. Danach wurde in Richtung des Endes der Gebrauchsfähigkeitsdauer des Implantats eine gewisse verringerte Freisetzungsrate beobachtet.
Sterilisationsagentien sind Arzneimittel, die Sperma abtöten, die Spermienproduktion unterbrechen, die Spermienproduktion unterdrücken oder Sperma unfähig machen, ein Ei zu befruchten. Die Wirkungen dieser Sterilisationsagentien sind im Allgemeinen reversibel. D.h., sind sie einmal entfernt, kehren Spermienproduktion und/oder Lebensfähigkeit der Spermien wieder zurück. Eine bevorzugte Unterklasse von Sterilisationsagentien, die gemäß der Erfindung verwendet werden, sind LHRH (LH-releasing-Hormon) -Peptide wie auch deren Analoga und funktional ähnliche Verbindungen. Diese Verbindungen sind aktive Polypeptide, die auf die Nebennierenrinde wirken, um eine Freisetzung von Hormonen zu bewirken, die die Aktivität von Reproduktionsorganen beeinflussen. In der Natur vorkommendes LHRH-Peptid wird in der Hypothalamus-Region des Gehirns produziert und kontrolliert den Reproduktionszyklus von Säugetieren, indem es wirksam wird, die Freisetzung des luteinisierenden Hormons und des folli kelstimulierenden Hormons zu bewirken, was wiederum auf die Gonaden wirkt, um die Synthese von Steroidhormonen zu stimulieren und die Gametenreifung zu stimulieren. LHRH kann für hypogonadale Zustände und Impotenz und zur Stimulation der Spermatogenese und Androgenproduktion beim Mann verwendet werden. Hohe Dosen von hochgradig wirksamen und langwirkenden Analogen von LHRH haben die gegenteilige Wirkung, eine Unterdrückung der Spermatogenese beim Mann. Dementsprechend kann dieses Material als ein chemisches Sterilisationsagens wirken. Siehe U.S.-Patente Nr. 4,234,571, 5,292,515 und 5,266,325. Es sind andere LHRH-Analoga bekannt, die bei niedrigeren Dosisniveaus ebenfalls chemische sterilisierende Aktivität bei Männern bereitstellen.
Gegebenenfalls können zusätzlich zu dem Implantat der Erfindung sterilisierend wirkende Verbindungen durch ein zweites Implantat, welches sich in seiner Struktur und Zusammensetzung von dem ersten Androgen abgebenden Implantat signifikant unterscheidet, verabreicht werden. Eine Gruppe von Abgabeimplantaten, die als ein zweites Implantat nützlich sind, ist ein Hydrogel-Implantat. Auf Hydrogelen basierende Abgabesysteme für LHRH und dessen Analoga sind bekannt und werden in den U.S.-Patenten Nr. 5,266,325 und 5,292,515, deren Texte und Zeichnungen hierdurch durch Bezugnahme aufgenommen werden, beschrieben.
Das zweite Implantat kann ausgehend von einem homogenen hydrophilen Copolymer mit einem vorher festgelegten Gleichgewichts-Wassergehalts- oder „EWC"- (für „equilibrium water content") -Wert hergestelllt werden. Dieses Material kann hergestellt werden durch die Additionspolymerisation einer Mischung, die ethylenisch ungesättigtes hydrophiles Monomer A und ein ethylenisch ungesättigtes hydrophiles Monomer B, welches damit copolymerisierbar ist, enthält. Das Copolymer ist nützlich als eine Hydrogelmembran bei der Diffusion eines ausgewählten Wirkstoffes (Sterilisationsagens) in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium mit einer vorher festgelegten Rate durch dieses hindurch.
Ein zweites Implantat kann ein gleichförmiger, homogener, in Wasser unlöslicher, in Wasser quellfähiger, copolymerer, zylindrisch geformter Gegenstand mit einem konzentrischen Kern, welcher einen vorher festgelegten Gleichgewichts-Wassergehalts-Wert aufweist, sein. Das Implantat kann hergestellt werden durch die Additionspolymerisation einer Mischung, welche ethylenisch ungesättigtes hydrophiles Monomer A und ethylenisch ungesättigtes Monomer B, welches damit copolymerisierbar ist, enthält. Dies kann eine implantierbare Vorrichtung bereitstellen, die für die lange anhaltende Freisetzung eines Wirkstoffs daraus an einen Patienten nützlich ist. Diese umfasst: a. Bilden einer polymerisierbaren flüssigen Mischung, enthaltend Monomer A und Monomer B in Mengen, die ausreichen, um ein homogenes Copolymer AB mit einem vorher festgelegten Gleichgewichts-Wassergehalts-Wert zu erhalten; b. Einspeisen einer vorher festgelegten Menge der polymerisierbaren flüssigen Mischung in das offene Ende einer Polymerisationssäule; c. Rotieren der Polymerisationssäule um ihre Längsachse, die im Wesentlichen parallel zum Boden gehalten wird, mit einer ausreichenden Geschwindigkeit, um eine radial nach Außen gerichtete Verdrängung der polymerisierbaren flüssigen Mischung zu bewirken, so dass diese eine vorher festgelegte hohle zylindrische flüssige Konfiguration innerhalb der Säule annimmt; d. Halten der Polymerisationssäule unter Polymerisationsbedingungen, um die polymerisierbare Mischung von vorher festgelegter flüssiger Konfiguration in eine vorher festgelegte feste hohle zylindrische Konfiguration umzuwandeln; und e. Gewinnen eines zylindrisch-geformten Copolymer-Gegenstands, der den vorher festgelegten Gleichgewichts-Wassergehalts-Wert aufweist und des Weiteren durch einen zylindrischen Kern oder ein zylindrisches Reservoir und glatte innere und äußere Zylinderoberflächen von im Wesentlichen gleichförmiger Dicke zwischen den Oberflächen gekennzeichnet ist. In einer bevorzugten Ausführungsform werden ein homogenes hydrophiles Copolymer von 2-Hydroxyethylmethacrylat („HEMA") und Hydroxypropylmethacrylat („HPMA") hergestellt und verwendet.
Alternativ kann das zweite Implantat eine gleichförmige, zylindrisch geformte Copolymer-Kartusche sein, die durch einen vorher festgelegten EWC-Wert gekennzeichnet ist, die hergestellt ist mit einer substantiellen Gleichförmigkeit der Dicke zwischen deren äußeren und inneren Zylinderoberflächen unter Verwendung eines Porenbildners gleichmäßig oder homogen verteilt in der gesamten Kartusche. Unter diesem Aspekt der Erfindung wird eine gleichförmige oder homogene polymerisierbare flüssige Mischung von Monomer A, Monomer B und einem Porenbildner hergestellt unter Verwendung von Mengen, die ausreichen, damit ein homogenes Copolymer mit dem angestrebten EWC-Wert resultiert.
Ein anderes zweites Implantat kann die Herstellung einer Abgabevorrichtung für die verzögerte/lang anhaltende Freisetzung eines Wirkstoffs daraus, z.B. eines Arzneimittels, umfassen, die umfasst: a. Einführen von Wirkstoff und gegebenenfalls eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers in den Kern (Reservoir) des vorerwähnten zylindrisch geformten Copolymer-Körpers in einer Menge, welche für eine lang anhaltende Freisetzung der Wirkstoffs in eine Abgabeumgebung ausreicht; b. weiteres Einführen von polymerisierbarem flüssigem Material in den Kern in einer Menge, welche aussreicht, um den Wirkstoff abzudecken oder den Kern bis zu der Oberseite des zylindrischen Körpers im Wesentlichen oder vollständig zu füllen, wobei das polymerisierbare flüssige Material in seinem polymerisierten Zustand einen Gleichgewichts-Wassergehalts-Wert, der den Gleichgewichts-Wassergehalts-Wert des zylindrischen Körpers übersteigt, aufweist; und c. Polymerisieren des polymerisierbaren Materials, um die Kernöffnung effektiv mit einem Pfropfen (Schicht) von in Wasser quellfähigem, in Wasser unlöslichen Polymer zu versiegeln.
Das Implantat mit verzögerter/länger andauernder Freisetzung kann eine hydrophile copolymere Kartusche aus einem Xerogel oder Hydrogel (hier kollektiv als Hydrogel bezeichnet) umfassen. Das zweite Implantat kann auch ein hydrophiles Versiegelungsmittel, um das offene Ende der Kartusche zu versiegeln, wodurch ein eingeschlossener Kern definiert wird, ein Sterilisationsagens und gegebenenfalls einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, die in dem Kern in einer Menge, welche ausreicht, um kontinuierlich über einen längeren Zeitraum hinweg freigesetzt zu werden, enthalten sind, umfassen. Die Kartusche kann durch Quellfähigkeit in Wasser, Unlöslichkeit in Wasser, glatte, nicht-gekerbte äußere und innere zylindrische Oberflächen und einen vorher festgelegten EWC-Wert gekennzeichnet sein. Das hydrophile Versiegelungsmittel weist Quellfähigkeit in Wasser, Unlöslichkeit in Wasser und einen Gleichgewichts-Wassergehalts-Wert, der jenen der Kartusche übersteigt, auf.
4 veranschaulicht eine Form des zweiten Implantats 30. Es ist eine Kartusche 31 mit einer ovalartigen Grundfläche 33 (nach Zuschneiden und Polieren), welche mit Arzneimittel, wie LHRH-Analoga, 34 in deren Kern gepackt ist, gezeigt. Die äußeren und inneren zylindrischen Dienste (Oberflächen) der Kartusche 30 sind glatt und ungekerbt. Eine Teflon-Abdeckung 36 trennt Arzneimittel 34 von einem hydrophilen Pfropfen 37, der in situ aus flüssigem Material gebildet und zu einem festen hydrophilen Pfropf 37 polymerisiert wird. Der Gleichgewichts-Wassergehalt des Pfropfens 37 und dementsprechend seine Quellfähigkeit sind höher als der EWC der Kartusche 31. Dementsprechend wird nach Hydratisierung eine hermetische Versiegelung gebildet werden. Die äußere Oberfläche 38 des Pfropfens 37 einschließlich eines Abschnitts der angrenzenden Kartuschenwand 39 sind durch Zurechtschneiden und Polieren oval geformt worden.
Die Menge an LHRH oder dessen Analoga wird von vielen Faktoren abhängen. Jedoch wird die Menge hauptsächlich von der Rate und dem Ausmaß an Freisetzung, der Gebrauchsfähigkeitsdauer des Implantats, der physischen Größe und den Bedürfnissen des Patienten, der Behandlungsart, für welche die Implantate verschrieben werden, und selbstverständlich der Notwendigkeit, die Verabreichung von Androgen aus dem ersten Implantat der Erfindung, wie zuvor beschrieben, zu ergänzen, abhängen. Eine Behandlung von Infertilität mit synthetischen LHRH-Peptiden erfordert eine niedrige Arzneimittelkonzentration, während eine Verringerung der Fertilität und von damit in Verbindung stehenden Effekten eine hohe Dosis bezogen auf die Aktivität von in der Natur vorkommendem LHRH erfordert. Für eine Fertilitätskontrolle durch LHRH-Agonisten wird angestrebt, das Arzneimittel mit einer solchen Rate freizusetzen, dass das Individuum zwischen 0,05 und ungefähr 100 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag, vorzugweise zwischen 0,1 und 5,0 Mikrogramm pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag erhält.
Das Ergebnis ist ein zweites Implantat, welches zusammen mit dem Implantat der Erfindung eingesetzt werden kann, für eine längere Zeit andauernde Freisetzung eines Wirkstoffs, wie von diesem Sterilisationsagens, daraus, welches eine biologisch verträgliche, nicht biologisch abbaubare, in Wasser quellfähige, in Wasser unlösliche, hydrophile Kartusche aus einem AB-Copolymer, ein Versiegelungsmittel zum Verschließen des offenen Endes der Kartusche, welches einen Pfropfen aus biologisch verträglichem, nicht biologisch abbaubarem, in Wasser quellfähigem, in Wasser unlöslichem, hydrophilem Polymer mit einem Gleichgewichts-Wasser gehalts-Wert, der höher als jener der Kartusche per se ist, umfasst, umfasst. Das Sterilisationsagens ist entweder allein oder in Kombination mit anderen Trägern, Verdünnungsmitteln oder aktiven Inhaltsstoffen in dem Reservoir der Kartusche in einer Menge, welche ausreicht, um die vorher festgelegte, über längere Zeit andauernde Freisetzung davon über die Gebrauchsfähigkeitsdauer des Implantats hinweg bereitzustellen, enthalten. Am meisten bevorzugt besteht das Copolymer AB aus ungefähr 25 bis 70 Gew.-% 2-Hydroxyethylmethacrylat (Monomer A)-Einheiten und 75 bis 30 Gew.-% Monomer B-Einheiten. Die B-Einheiten weisen einen vorher festgelegten EWC-Wert im Bereich von 25 bis ungefähr 75 Gew.-% auf. Das Monomer B kann aus Hydroxypropylmethacrylat-Einheiten bestehen.
Die beiden Implantate können gegebenenfalls dem behandelnden Arzt in einem einzelnen Kit, der gebrauchsfertig ist, bereitgestellt werden. Der Kit würde zwei Implantate, eines für die Abgabe eines Androgens und eines zum Abgeben eines Sterilisationsagens, umfassen. Vorzugsweise wird wenigstens eines der Implantate bereits in eine Vorrichtung, welche in der Lage ist, das Implantat direkt an den Patienten zu verabreichen, eingelegt sein. Beispielsweise könnte jedes separat in eine Spritze oder ein Trokar für eine subkutane Verabreichung eingelegt vorliegen. Am meisten bevorzugt wird ein zweites Implantat in Kochsalzlösung hydratisiert und in hypertonischer Kochsalzlösung aufbewahrt werden.
Ein solcher Kit kann auch Gaze, Trokare, Skalpelle und dergleichen, allesamt in einem sterilisierten Behälter, umfassen. Das Implantat der Erfindung kann durch Verwendung von Ethylenoxid sterilisiert werden. Das zweite Implantat kann jedoch in geeigneter Weise durch Dampf sterilisiert werden.
Es kann vorteilhaft sein, das Implantat der Erfindung und ein zweites Implantat zu unterschiedlichen Zeitpunkten zu verabreichen. Beispielsweise würde ein zweites Implantat zuerst implantiert werden, wobei das Androgen enthaltende Implantat der Erfindung implantiert wird, wenn die Testosteron-Spiegel beginnen, signifikant abzufallen (ungefähr Kastrations-Konzentrationen). Dies kann Wochen später erfolgen. Selbstverständlich können beide Implantate nach wie vor in einem einzelnen Kit bereitgestellt worden sein. Es können jedoch individuelle Kits, die so gestaltet sind, dass sie gemischt und miteinander kombiniert werden können, für jedes Implantat bereitgestellt werden.
Es kann ein jegliches Implantat, das in der Lage ist, ein oder mehrere Sterilisationsagentien abzugeben in einer Weise, die zu dem Implantat der Erfindung, das zuvor beschrieben worden ist, komplementär ist, verwendet werden.
Eine in vitro-Diffusion von entweder Androgen aus dem Implantat der Erfindung oder die Diffusion des Sterilisationsagens aus einem zweiten Implantat ist ein Hinweis auf die Diffusionseigenschaften der Implantate in vivo. Die in vitro-Diffusion des Arzneimittels aus entweder dem ersten oder dem zweiten Implantat kann beispielsweise durch die Verfahren, die in Chien et al., J. Pharm. Sci., 63, 365 (1974) offenbart werden, oder durch die Verfahren, die in dem U.S.-Patent Nr. 3,710,795 beschrieben werden, bestimmt werden. Die in vivo-Diffusion kann beispielsweise durch die Verfahren, die in Sundaram et al., „7 Alpha-Methel-Nortestosterone (MENT) : The Optimal Androgen For Male Contraception", Annals of Medicine, (1993), 25, 199-205, beschrieben werden, gemessen werden.
Die Vorrichtung der Erfindung kann in ein Individuum gemäß Standardprozeduren implantiert werden. Mit dem Begriff „Individuum" werden Säugetiere, z.B. Menschen, wertvolle Haustiere, Sport- oder landwirtschaftliche Nutztiere, die Labortiere bezeichnet. In dem Falle dieser Implantate wird diese Prozedur beispielsweise in vorteilhafter Weise ausgeführt mit einem Trokar und die Vorrichtung wird bevorzugt unter die Haut des Oberarms des Patienten implantiert. Siehe Shoupe et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 160:1286-92 (1989) und Tikkanen et al., J. Reprod. Med., 31:898-905 (1986).
BEISPIELE
Die Erfindung wird weiter durch Bezugnahme auf die folgenden detaillierten Beispiele beschrieben. Diese Beispiele werden nur zu Veranschaulichungszwecken bereitgestellt und sind nicht dazu bestimmt, einschränkend zu sein, sofern nicht anders angegeben.
Beispiel 1
HERSTELLUNG EINES EVA-IMPLANTATS (MENT Ac)
A. Extrusion von Kernstäben, die 60% (Gew./Gew.) MENT Ac enthalten
1 g EVA-Pellets, 25% VA-Gehalt (Aldrich Chemical Company Inc., GRAFTSMEN IN CHEMISTRY MILWAUKEE WIS 53233 USA) wurden in 12 ml Methylenchlorid (Fisher Scientific) eingeweicht. Die erhaltene Lösung wurde vor und nach der Zugabe von 1,5 g MENT Ac gevortext. Methylenchlorid wurde unter Vakuum (bei Raumtemperatur) 2 h verdampft. Die erhaltene feste Dispersion wurde in eine metallische Spritze gefüllt und 5 min auf 110°C erwärmt und dann durch die 0,1 Zoll-Düse der metallischen Spritze extrudiert. Der erhaltene Stab wurde abgekühlt und in 4 cm-Stücke zerschnitten.
B. Füllen der Stäbe in EVA-Schläuche
EVA-Schlauchmaterial (9% VA-Gehalt, ungefähr 2,55 mm Durchmesser) wurde in 5 cm-Stücke geschnitten. Das Schlauchmaterial hat eine Wanddicke von ungefähr 0,14 mm bis ungefähr 0,17 mm. Die 5 cm-Stücke wurden ungefähr eine Minute in Methylenchlorid eingeweicht.
Jeder der 4 cm-Stäbe wurde in den Hohlraum von einem der 5 cm-Stücke des eingeweichten EVA-Schlauchmaterials geschoben, wobei ungefähr 0,5 cm an beiden Seiten leer gelassen wurden. Der gefüllte Schlauch wurde über Nacht bei Raumtemperatur liegen gelassen, um das Verdampfen des Methylenchlorids zu ermöglichen. Die beiden Enden des Schlauchs wurden dann durch Füllen mit geschmolzenem EVA (25% VA-Gehalt) versiegelt.
Die versiegelten Implantate wurden bei 70°C 5 bis 10 min erwärmt, um die Versiegelung und die Haftung zwischen dem inneren Stab, dem außen befindlichen Schlauch und den Endenversiegelungen zu verstärken. Dies wird auch ein Verdampfen von jeglichen Methylenchloridspuren sicherstellen.
Die beiden Enden des gefüllten Schlauchs wurden zurechtgeschnitten, wobei ungefähr 2,5 mm als Versiegelungsspitze übriggelassen wurden Die erhaltenen Implantate konnte in geeigneter Weise sterilisiert und verpackt werden.
C. Extrusion in eine Messingform mit Lumen (Hohlräumen) mit dem gewünschten Durchmesser
Die gleiche Vorgehensweise wie oben mit der Ausnahme, dass die Extrusion aus der erwärmten metallischen Spritze in eine Messingform mit Hohlräumen mit dem geeigneten Durchmesser, beispielsweise 2,38 mm, bewirkt wurde. Die Form wurde vorgewärmt, um den Befüllungsprozess zu vereinfachen. Diese Vorgehensweise könnte vorteilhaft sein, um die Gleichförmigkeit des Durchmessers der erhaltenen Kernstäbe sicherzustellen.
Das Einschließen des Kernstabs durch EVA-Schlauchmaterial wird zuvor unter B. beschrieben.
Beispiel 2
IN VITRO-FREISETZUNGSPROFILE VON EVA-MENT Ac-IMPLANTATEN
Wie in 3 veranschaulicht, erzielten die implantierbaren Vorrichtungen gemäß der Erfindung eine Freisetzung von MENT Ac von im Wesentlichen nullter Ordnung. Dementsprechend können verlässliche therapeutische Langzeit-Vorteile, wie das Aufrechterhalten von sekundärer sexueller Funktion, in Verbindung mit Implantaten für die männliche Kontrazeption erzielt werden.
Messung der in vitro-Diffusion von MENT Ac-Implantaten
Jedes der oben hergestellten Implantate unter Verwendung von Medical Adhesive auf den Boden eines jeden individuellen Glasfläschchens (ungefähr 25 ml Fassungsvermögen) kleben. 20 ml 1:750 ZEPHIRAN^®-Lösung, erhältlich von Winthrope Labs, einer Abteilung von Sterling, (Benzalkoniumchlorid-Lösung, die in einer 17%-igen wässrigen Lösung geliefert wird) quantativ in jedes der Fläschchen abmessen. Die Kappe auf das Fläschchen schrauben und dieses in einer horizontalen Position in das geeignete Gestell im Wasserbad platzieren. Die Temperatur auf 37±1°C und die Schüttelgeschwindigkeit auf 100±2 Auslenkungen pro Minute einstellen. Lösungen täglich wechseln und weiter inkubieren. Proben täglich unter Verwendung eines UV-Spektrophotometers bei der geeigneten Wellenlänge (243 nm) einem Assay unterziehen. Als Referenzstandard wird ZEPHIRAN^®-Lösung verwendet.
5 veranschaulicht das in vitro-Freisetzungsprofil von MENT Ac-Implantaten, die gemäß Beispiel 1 hergestellt und wie in diesem Beispiel beschrieben getestet worden sind. Das Freisetzungsprofil kann als irgendwo zwischen einer Freisetzung erster Ordnung und einer Freisetzungsrate von pseudo- oder nahe nullter Ordnung charakterisiert werden. Was jedoch am wichtigsten ist, ist, dass annehmbare pharmakologische Konzentrationen von MENT Ac während der gesamten Gebrauchsfähigkeitsdauer des Implantats von 180 (Tagen) freigesetzt wurden.
Beispiel 3
MENT Ac-SILASTIC^®-IMPLANTAT (VERGLEICH)
A. Herstellung eines MENT Ac enthaltenden SILASTIC^®-Kerns
Es wurden gleiche Teile von mikronisiertem MENT Ac und Polydimethylsiloxan-Grundmaterial (SILASTIC^®, MDX4-4092, erhältlich von Dow Corning, abgewogen und sorgfältig gemischt, um eine gleichförmige Arzneimittelverteilung sicherzustellen. Dann wurde Katalysator M (Zinn (II)-octoat) in Anteilen von ungefähr 0,4 g/8 g der Arzneimittel-Polymer-Mischung zugegeben. Die Mischung wurde erneut schnell, aber sorgfältig gemischt.
Die katalysierte Arzneimittel-Polymer-Mischung wurde dann in eine Spritze aus rostfreiem Stahl überführt und schnell in geteilte Pressspritzformen mit Hohlräumen von 2,1-2,2 mm und 12 cm Länge injiziert. Eine Testprobe der Mischung wird beiseite gestellt, um verwendet zu werden, um abzuschätzen, wann das Material ausreichend gehärtet war. Nachdem die Testprobe aus der Mischung hart geworden war, wurden die Formen geöffnet und die Kernstäbe entfernt. Die Stäbe werden dann in gewünschte Längen geschnitten: für 4 cm-Stäbe 4,0±0,2 cm; für 3 cm-Stäbe 3,0±0,2 cm. Die Stäbe werden vorzugsweise dann gewogen.
B. Beschichten der SILASTIC^®-Kerne, um ein Implantat herzustellen
SILASTIC^®-Schlauchmaterial (MDF0373), 0,080" x 0,096" (Innendurchmesser x Außendurchmesser), wird in n-Hexan eingeweicht und über 50% (Gew./Gew.) MENT-Ac-Kernstäbe, die in Teil A von Beispiel 3 hergestellt worden sind, geschoben. Das SILASTIC^®-Schlauchmaterial ragte über jedes Ende des Stabs um ungefähr 0,5 cm hinaus.
Man ließ das Hexan verdampfen und das SILASTIC^®-Schlauchmaterial dicht um den Kernstab herum schrumpfen. Die überhängenden Enden des SILASTIC^®-Schlauchmaterials wurden dann mit Medical Grade Adhesive, Silicone Type A, erhältlich von Dow-Corning, gefüllt und man ließ dieses aushärten. Nach dem Härten wurden die Enden des Implantats zurechtgeschnitten, so dass nur ungefähr 2 mm des gehärteten Klebstoffs an jedem Ende des Implants zurückblieben. Die Implantate wurden dann in eine Dual-Peel Self-Sealing Sterilization Pouch („Dual-Peel Self-Sealing"-Sterilisationstasche) gelegt und mit Ethylenoxid sterilisiert.
Beispiel 4
IN VITRO-FREISETZUNGSRATENABSCHÄTZUNG VON MENT Ac AUS SILASTIC®-IMPLANTATEN:
Ein gemäß Beispiel 3 hergestelltes einzelnes SILASTIC^®-Implantat wurde in ein Glasfläschchen mit 20 ml Fassungsvermögen mit Schraubverschluss gelegt. 20 ml eines Inkubationsmediums bestehend aus einer wässrigen 1:750-Lösung von ZEPHIRAN^® (Benzalkoniumchlorid) wurden zugegeben und das Fläschchen mit einer Kappe verschlossen. Das Fläschchen und der Inhalt wurden in ein bei 37°C gehaltenes Schüttelwasserbad gegeben und mit einer Rate von 100 Auslenkungen/min (1 Auslenkung = 1 Zoll) geschüttelt. Das Inkubationsmedium wurde täglich gewechselt. Eine Assayprobe wurde auf MENT Ac-Gehalt durch UV-Absorptionsspektrophotometrie bei 243 nm unter Verwendung einer wässrigen 1:750-Lösung von ZEPHIRAN^® in der Referenzzelle gemessen. Standards von MENT-Ac in ZEPHIRAN^® wurden zum Vergleich herstellt und ebenfalls bei 243 nm gemessen. Dann wurde eine Standardkurve konstruiert und die Menge von MENT Ac in der Probe bestimmt. Die Freisetzungsrate wird ausgedrückt als μg MENT Ac/cm/fag und gegen die Anzahl von Tagen Inkubation graphisch aufgetragen, wodurch ein in vitro-Freisetzungsprofil erhalten wurde.
Das in vitro-Freisetzungsratenprofil ist in 2 gezeigt. Die Freisetzungsrate von MENT Ac ist extrem hoch und es wird kein Freisetzungsratenprofil des Steroids von nahezu nullter Ordnung erzielt. Die effektive Gebrauchsfähigkeitsdauer des Implantats ist geringer als 50 Tage.
Gemäß einem weiteren Merkmal des Implantats umfasst das Ethylen-Vinylacetat-Copolymer des ersten Implantats 10 ein Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Schmelzfluss-Index zwischen 25 und 30 g/10 min und einen Vinylacetat-Gehalt von wenigstens als 25 Gew-%.
Gemäß einem weiteren Merkmal des Implantats umfasst das zweite Ethylen-Vinylacetat-Copolymer des Implantats 10 ein Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Schmelzfluss-Index von 8 g/10 min oder weniger und einen Vinylacetat-Gehalt von weniger als 20 Gew-%.
Gemäß einem weiteren Merkmal des Implantats wird das Androgen aus der Gruppe bestehend aus MENT, MENT-Estern, Testosteron, Estern von Testosteron, Methandroil, Oxymetholon, Methandienon, Oxymesteron, Nondrolonphenylpropionat und Norethandrolon ausgewählt.
Gemäß einem weiteren Merkmal des Implantats ist das Androgen MENT.
Gemäß einem weiteren Merkmal des Implantats ist das Androgen ein Ester von MENT.
Gemäß einem weiteren Merkmal des Implantats wird die pharmazeutisch wirksame Menge des Androgens in einer Menge bereitgestellt, welche ausreicht, um die benötigte tägliche Dosis einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Androgens über einen vorher festgelegten Zeitraum von wenigstens ungefähr 7 Tagen bereitzustellen.
Gemäß einem weiteren Merkmal des Implantats beträgt der vorher festgelegte Zeitraum wenigstens ungefähr 100 Tage.
Gemäß einem weiteren Merkmal des Implantats beträgt der vorher festgelegte Zeitraum wenigstens ungefähr 180 Tage.
Gemäß einem weiteren Merkmal des Implantats wird das Androgen in einer Menge bereitgestellt, welche ausreicht, um eine tägliche Dosis zwischen ungefähr 100 und ungefähr 1000 Mikrogramm Androgen pro Tag bereitzustellen.
Gemäß einem weiteren Merkmal des Implantats wird das Androgen in einer Menge bereitgestellt, welche ausreicht, um eine tägliche Dosis zwischen ungefähr 300 und ungefähr 500 Mikrogramm Androgen pro Tag bereitzustellen.
Gemäß einem weiteren Merkmal des Implantats besteht der Kern 11 des ersten Implantats 10 aus ungefähr 50 bis ungefähr 75% Androgen und aus ungefähr 50 bis ungefähr 25% von dem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer.
Ein zweites Implantat 30, welches gegebenenfalls zusammen mit dem Implantat der Erfindung verwendet werden kann, kann in geeigneter Weise eine biologisch verträgliche, nicht biologisch abbaubare, in Wasser quellfähige, in Wasser unlösliche hydrophile Kartusche 31 aus einem Copolymer AB, welches ungefähr 25 bis ungefähr 70 Gew.-% 2-Hydroxyethylmethacrylat (Monomer A)-Einheiten und ungefähr 75 bis ungefähr 30 Gew.-% Monomer B-Einheiten enthält und einen vorher festgelegten EWC-Wert im Bereich von ungefähr 25 bis ungefähr 75 Gew.-% aufweist;
ein Versiegelungsmittel zum Verschließen eines offenen Endes der Kartusche 31, umfassend einen Pfropfen aus einem biologisch verträglichen, nicht biologisch abbaubaren, in Wasser quellfähigen, in Wasser unlöslichen hydrophilen Polymer mit einem Gleichgewichts-Wassergehalts-Wert über jenem der Kartusche 31, umfassen;
wobei das Sterilisationsagens in einem Reservoir, das innerhalb der Kartusche 31 angeordnet ist, enthalten ist.
Gemäß einem weiteren Merkmal eines zweiten Implantats kann das Monomer B Hydroxypropylmethacrylat-Einheiten umfassen.
Gemäß einem weiteren Merkmal des zweiten Implantats kann das Sterilisationsagens 34 in einer Menge zwischen ungefähr 5 mg und ungefähr 50 mg bereitgestellt werden. Gemäß einem weiteren Merkmal des zweiten Implantats kann das Sterilisationsagens 34 LHRH oder ein LHRH-Analog sein.
Gemäß einem weiteren Merkmal des zweiten Implantats kann das Sterilisationsagens 34 LHRH oder ein LHRH-Analog sein.
Die Erfindung kann gegebenenfalls als ein Teil eines pharmazeutischen Kits bereitgestellt werden, umfassend: ein erstes Implantat 10, welches für eine subkutane oder lokale Verabreichung eines Androgens 15 gedacht ist, ein zweites Implantat 30, welches für eine subkutane oder lokale Verabreichung eines Sterilisationsagens 34 gedacht ist, wobei das erste Implantat 10 und das zweite Implantat 30 eine kooperative Größe und Form aufweisen und so ges taltet sind, dass jedes eine pharmazeutisch komplementäre Menge des Androgens 15 und des Sterilisationsagens 34 an einen Patienten, der einer Behandlung bedarf, freisetzt, wobei das erste Implantat 10 und das zweite Implantat 30 in ein Abgabemittel für eine subkutane Implantierung der Implantate eingelegt sind.
Gemäß einem weiteren Merkmal kann das zweite Implantat 30 das Sterilisationsagens 34 in einer Menge umfassen, welche ausreicht, um die tägliche Dosis einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Sterilisationsagens über den vorher festgelegten Zeitraum bereitzustellen.
Gemäß einem weiteren möglichen Merkmal des Kits kann das Abgabemittel aus der Gruppe bestehend aus Spritzen und Trokaren ausgewählt werden.
Das Implantat der Erfindung wird in dem beigefügten Anspruch 1 definiert. Weitere bevorzugte Merkmale davon werden in den Unteransprüchen definiert.
Industrielle Anwendbarkeit:
Die Erfindung ist anwendbar auf den Gebieten der Medizin, Pharmakologie und Kontrazeption, da sie neue und nützliche Vorrichtungen zur Verabreichung von Medikationen an Patienten, die einen Bedarf an diesen haben, bereitstellt.

Claims

Implantat (10), welches für eine subkutane oder lokale Verabreichung bestimmt ist, dadurch gekennzeichnet, dass es umfasst: Androgen in einer Menge, welche ausreicht, um die benötigte tägliche Dosis einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Androgens über einen vorher festgelegten Zeitraum bereitzustellen; einen Kern (11) aus Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Molekulargewicht, welches ausreicht, so dass ein Schmelzfluss-Index, der größer als 10 g/10 min ist, resultiert, und einem Vinylacetat-Gehalt von wenigstens ungefähr 20 Gew.-%, wobei das Kernmaterial das Androgen enthält; und eine Membran (17), welche den Kern (11) und das Androgen einschließt, und wobei die Membran (17) Ethylen-Vinylacetat mit einem Molekulargewicht, welches in einem Schmelzfluss-Index, welcher weniger als 10 g/10 min beträgt, resultiert, und einem Vinylacetat-Gehalt von weniger als 20 Gew.-% umfasst.
Implantat (10) nach Anspruch 1, wobei das Androgen aus der Gruppe bestehend aus MENT, MENT-Estern, Testosteron, Estern von Testosteron, Methandroil, Oxymetholon, Methandienon, Oxymesteron, Nondrolonphenylpropionat und Norethandrolon ausgewählt wird.
Implantat (10) nach Anspruch 2, wobei das Androgen MENT ist.
Implantat (10) nach Anspruch 2, wobei das Androgen ein Ester von MENT ist.
Implantat (10) nach Anspruch 1, wobei die pharmazeutisch wirksame Menge des Androgens in einer Menge bereitgestellt wird, welche ausreicht, um die benötigte tägliche Dosis einer pharmazeutisch wirksamen Menge des Androgens über einen vorher festgelegten Zeitraum von wenigstens 7 Tagen bereitzustellen.
Implantat (10) nach Anspruch 5, wobei der vorher festgelegte Zeitraum wenigstens ungefähr 100 Tage ist.
Implantat (10) nach Anspruch 6, wobei der vorher festgelegte Zeitraum wenigstens ungefähr 180 Tage ist.
Implantat (10) nach Anspruch 1, wobei das Androgen in einer Menge bereitgestellt wird, welche ausreicht, um eine tägliche Dosis von zwischen ungefähr 100 und ungefähr 1000 Mikrogramm Androgen pro Tag bereitzustellen.
Implantat (10) nach Anspruch 8, wobei das Androgen in einer Menge bereitgestellt wird, welche ausreicht, um eine tägliche Dosis von zwischen ungefähr 300 und ungefähr 500 Mikrogramm Androgen pro Tag bereitzustellen.
Implantat (10) nach Anspruch 1, wobei der Kern (11) aus ungefähr 50 bis ungefähr 75% Androgen und aus ungefähr 50 bis ungefähr 25% von dem Ethylen-Vinylacetat-Copolymer besteht.
Implantat (10) nach Anspruch 1, wobei das Kernmaterial (11) ein Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Schmelzfluss-Index zwischen 25 und 30 g/10 min und einem Vinylacetat-Gehalt von mehr als 20 Gew.-% aufweist.
Implantat (10) nach Anspruch 1, wobei die Membran (17) Ethylen-Vinylacetat-Copolymer mit einem Schmelzfluss-Index von 8 g/10 min oder weniger und einem Vinylacetat-Gehalt von weniger als 20 Gew.-% umfasst.