PT1488784E

PT1488784E - Implante anticoncepcional masculino

Info

Publication number: PT1488784E
Application number: PT04022014T
Authority: PT
Inventors: Alfred J Moo-Young; Saleh I Saleh
Original assignee: Population Council Inc
Priority date: 1996-02-23
Filing date: 1997-02-21
Publication date: 2006-12-29
Also published as: ES2274367T3; ES2236793T3; ATE286370T1; CA2243274A1; CA2243274C; DE69736911D1; DE69732176T2; WO1997030656A1; EP0881891A4; BR9707637A; DE69732176D1; PT881891E; DK0881891T3; JP2000505419A; DK1488784T3; EP0881891B1; ATE344018T1; AU1969697A; DE69736911T2; US5733565A

Description

DESCRIÇÃO "IMPLANTE ANTICONCEPCIONAL MASCULINO" Área Técnica: A presente invenção refere-se ao campo da contracepção masculina bem como ao tratamento da hipertrofia benigna da próstata e outras patologias que podem ser tratadas por terapêutica com androgénios ou hormonal e a métodos e dispositivos com ela relacionados.

Antecedentes da Invenção: A contracepção é um assunto difícil em qualquer circunstância. Está repleto de estigmas culturais e sociais, implicações religiosas e, tanto quanto é certo, preocupações de saúde significativas. Esta situação só é exacerbada quando o assunto se centra na contracepção masculina.

Apesar da disponibilidade de dispositivos anticoncepcionais adequados, historicamente, a sociedade considera as mulheres como responsáveis pelas decisões anticoncepcionais e pelas suas consequências. Embora as preocupações de saúde em relação a doenças sexualmente transmitidas tenham tornado os homens mais conscientes da necessidade de desenvolver hábitos sexuais seguros e responsáveis, as mulheres frequentemente ainda carregam o peso da escolha anticoncepcional. Há muitas explicações plausíveis para este fenómeno social. 1

Uma explicação deriva das diferentes escolhas disponíveis para homens e mulheres que desejam evitar tornarem-se pais. As mulheres dispõem de várias escolhas desde dispositivos mecânicos temporários, tais como esponjas e diafragmas, até dispositivos químicos temporários, tais como espermicidas. As mulheres também têm à sua disposição opções mais permanentes, tais como dispositivos físicos como DIU e capuzes cervicais, bem como tratamentos químicos mais permanentes, tais como as pílulas anticoncepcionais e implantes subcutâneos. Contudo, até à data, os homens só tiveram um meio principal e conveniente de contracepção, nomeadamente os preservativos. Contudo, a utilização de preservativos não é favorecida por muitos homens devido à sensibilidade sexual reduzida, à interrupção da espontaneidade sexual e à possibilidade significativa de gravidez causada por ruptura ou má utilização. Os preservativos também podem ser inconvenientes e desconfortáveis precisamente no momento em que são essenciais a conveniência e o conforto.

Se estivessem disponíveis para os homens métodos mais convenientes de controlo da natalidade, particularmente métodos de longo prazo que não requeiram actividade preparatória imediatamente antes do acto sexual, esses métodos podiam aumentar significativamente a probabilidade de os homens assumirem mais responsabilidade pela contracepção.

Um dos conceitos mais populares na contracepção é o implante subcutâneo. Segundo esta estratégia anticoncepcional, é colocado sob a pele um dispositivo implantável a partir do qual produtos químicos anticoncepcionais se difundem no organismo.

Foram propostos muitos dispositivos para a administração subcutânea de fármacos em geral. Muitos destes dispositivos podem ser utilizados para a administração subcutânea de anticoncepcionais. De facto, foram propostos e utilizados vários 2 dispositivos para sistemas anticoncepcionais subcutâneos para mulheres, incluindo os sistemas muito publicitados NORPLANT® e NORPLANT II® que utilizam um elastómero de silicone, tal como, por exemplo, SILASTIC®, material contendo siloxano disponível de Dow Corning para o implante. Ver Patentes U.S. N°s 4957119 e 5088505 bem como Haukkamaa, Laurikka-Routti, Heikinheimo, Moo--Young, "Contraception With Subdermal Implants Releasing The Progestin ST-1435: A Dose-Finding Study", CONTRACEPTION, "1992", 45, 1, páginas 49-55; Odlind, Lithell, Kurenmaki, Lahteenmaki,

Toivonen, Luukkainen, Johansson, "ST-1435: Development of an Implant", "1984"; Páginas 441-449, Coutinho, Silva, Carreira, Sivin, "Long-Term Contraception With A Single Implant Of The Progestin ST-1435*", Fertility and Sterility", "1981", 36, 6, Páginas 737-740; Lahteenmaki, Weiner, Lahteenmaki, Johansson, Luukkainen, "Pituitary And Ovarian Function During Contraception With One Subcutaneous Implant Releasing A Progestin, ST-1435", CONTRACEPTION, "1982", 25, 3, páginas 299-306; Robertson, Diaz,

Alvarez-Sanchez, Holma, Mishell, Countinho, Brache, Croxatto, Faundes, Lacarra, Pavez, Roy, de Silva, Sivin, Stern, "The International Committee for Contraception Research (ICCR) of the Population Council", CONTRACEPTION, "1985", 31, 4, Páginas 351-

-359; Diaz, Pavez, Moo-Young, Bardin, Croxatto, "Clinicai Trial With 3-Keto-Desogestrel Subdermal Implants", CONTRACEPTION, "1991", 44, 4, Páginas 393-408; Laurikka-Routti, Haukkamaa, A

Contraceptive Subdermal Implant Releasing The Progestin ST-1435: Ovarian Function, Bleeding Patterns, And Side Effects", Fertility and Sterility, "1992", 58, 6, Páginas 1142-1147. O documento EP-A-0303306 refere-se a um implante anticoncepcional feminino com um núcleo constituído por copolímero EVA e contendo um progestogénio. O núcleo tem um índice de fluidez superior a 10 gramas por 10 minutos e um teor de acetato de vinilo de pelo menos 20% em peso. Uma membrana que 3 rodeia o núcleo é constituída por material EVA com um indice de fluidez inferior a 10 gramas por 10 minutos e um teor de acetato de vinilo inferior a 20% em peso.

Também houve propostas para a construção de anticoncepcionais masculinos subcutâneos implantáveis. Ver Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone (MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception", Annals of Medicine, (1993), 25, 199-205. Contudo, como essas mesmas propostas demonstram, os desafios colocados pela contracepção masculina de longo prazo são significativos. Como esse artigo avisa, não se pode meramente administrar compostos que bloqueiam a secreção de gonadotrofina e a produção de esperma porque esses compostos também irão, genericamente, diminuir a produção de testosterona. Consequentemente, os androgénios têm de ser uma parte essencial de qualquer estratégia anticoncepcional global. Vulgarmente, a suplementação com androgénios é realizada pela utilização da administração de testosterona. Contudo, isto geralmente requer doses frequentes e grandes que são dispendiosas e inconvenientes. Também podem resultar picos de concentração de testosterona que podem estimular a espermatogénese. Ver Annals Of Medicine 25:199-205,1993.

Sundaram et al. investigaram a possibilidade de administração de 7oc-metil-l 9-nortestosterona (MENT) e o seu derivado acetato (MENT Ac) , em vez de testosterona, num sistema anticoncepcional implantável. Como indicaram os resultados desse estudo, a MENT pode ser uma parte eficaz de um sistema implantável com dois componentes para contracepção masculina, em que o outro componente é um implante que vai libertar LHRH ou os seus análogos. Contudo, o sistema utilizado no artigo de Sundaram et al. claramente não é prático para utilização a longo prazo em humanos. Por exemplo, foram concebidas experiências em 4 que um agonista de LHRH era administrado através de uma bomba osmótica implantada subcutaneamente. A bomba tinha de ser substituída a intervalos mensais. Isto não seria prático para contracepção masculina humana. Além disso, os implantes de elastómeros de silicone que são vulgarmente utilizados em implantes anticoncepcionais femininos, e. 9- , o sistema NORPLANT®, não puderam ser utilizados para administração de longo prazo de MENT Ac, porque a velocidade de libertação do esteróide era excessivamente rápida.

Se pudesse ser concebido um implante para proporcionar uma administração consistente de longo prazo de androgénio e se esse implante pudesse ser associado a um sistema adequado para administração de LHRH, os seus análogos, ou compostos funcionalmente relacionados, o sistema resultante poderia ter muito êxito, se não fosse, mesmo, o método de eleição, entre homens que têm de tomar decisões anticoncepcionais. Esses dispositivos também podiam ser indicados para o tratamento de hipogonadismo, hiperplasia da próstata e enfraquecimento muscular.

Sumário da Invenção:

Um aspecto da presente invenção é proporcionar um dispositivo implantável capaz de administrar androgénio a um doente necessitado de terapêutica com androgénios. Esses dispositivos podem ser úteis em associação com esterilizantes para proporcionar sistemas anticoncepcionais masculinos. 0 dispositivo também pode ser utilizado em qualquer outro protocolo terapêutico que envolva a administração de androgénio tal como, por exemplo hipogonadismo, hiperplasia da próstata e enfraquecimento muscular. 0 implante destina-se a administração 5 subcutânea ou local e inclui androgénio numa quantidade que é suficiente para proporcionar a um doente a dose diária necessária de uma quantidade farmaceuticamente eficaz do androgénio, ao longo de um período de, pelo menos, sete dias. 0 androgénio é disperso num núcleo de copolímero de etileno e acetato de vinilo com um peso molecular suficiente para resultar num índice de fluidez que é maior do que 10 gramas/10 minutos, e um teor de acetato de vinilo de, pelo menos, cerca de 20% em peso. O dispositivo também inclui uma membrana ou tubo que envolve o bastonete contendo o androgénio. A espessura desta membrana ou tubo é de, pelo menos, 50 micrometros. A membrana é feita de copolímero de etileno e acetato de vinilo com um peso molecular que resulta num índice de fluidez que é inferior a 10 gramas/10 minutos e um teor de acetato de vinilo inferior a 20% em peso. Num aspecto particularmente preferido da invenção, o androgénio é MENT Ac.

Este primeiro implante pode ser utilizado isolado, ou em associação com outras terapêuticas e dispositivos. Por exemplo, o primeiro implante que liberta androgénio pode ser utilizado em associação como uma vacina, tal como a hormona libertadora de hormona luteinizante (LHRH), para proporcionar contracepção masculina ou para tratar hipertrofia benigna da próstata (BPH). O implante da presente invenção pode ser utilizado como parte de um sistema de implante duplo útil para proporcionar contracepção masculina de longo prazo bem como no tratamento de outras patologias médicas. Por exemplo, o sistema também pode ser utilizado para tratar BPH. De acordo com esta possibilidade, pode ser proporcionado um sistema implantável que inclui um primeiro implante destinado a administração subcutânea ou local de um androgénio. O implante de acordo com a invenção tem um androgénio, proporcionado numa quantidade que é suficiente para proporcionar a dose diária necessária de uma quantidade 6 farmaceuticamente eficaz do androgénio, durante um período de, pelo menos, sete dias, disposta num núcleo formado por um primeiro copolímero de etileno e acetato de vinilo. O núcleo está revestido com uma membrana. A membrana é formada por um segundo copolímero de etileno e acetato de vinilo. Pode ser adicionalmente proporcionado um segundo implante destinado a administração subcutânea ou local de um esterilizante. 0 segundo implante pode conter um esterilizante numa quantidade que é suficiente para proporcionar a dose diária necessária de uma quantidade farmaceuticamente eficaz do esterilizante. 0 implante da invenção e o segundo implante podem ter um tamanho e formato complementares e podem ser concebidos de tal modo que cada um liberta uma quantidade farmaceuticamente complementar do androgénio e do esterilizante, respectivamente, de modo a proporcionar tratamento a um doente dele necessitado.

Um segundo implante pode ser um cartucho hidrófilo biocompatível, não biodegradável, capaz de inchar em água e insolúvel em água, de um copolímero AB com desde cerca de 25 a cerca de 7 0 por cento em peso de unidades de metacrilato de 2-hidroxi etilo (monómero A) e desde cerca de 75 a cerca de 30 por cento em peso de unidades de monómero B, e possuindo um valor do teor de água no equilíbrio (EWC) pré-determinado na gama desde cerca de 25 a cerca de 75 por cento em peso. Também pode ser proporcionado um selante para fechar a extremidade aberta do cartucho compreendendo uma tampa de polímero hidrófilo biocompatível, não biodegradável, capaz de inchar em água e insolúvel em água, com um valor de EWC maior do que o do cartucho. O esterilizante pode estar contido num reservatório colocado dentro do cartucho.

Estão incluídos métodos de utilização de um primeiro implante, contendo androgénio, num sistema anticoncepcional, métodos de utilização do primeiro implante para o tratamento de 7 outras patologias médicas e a utilização do primeiro e segundo implantes para o tratamento de várias patologias médicas bem como para proporcionar contracepção. Um implante de acordo com a presente invenção pode ser proporcionado como parte de um kit contendo, pelo menos, um primeiro e, pelo menos, um segundo implante, concebidos especificamente para serem utilizados em conjunção um com o outro e para serem implantados subcutaneamente num doente.

Breve Descrição das Figuras: A Fig. 1 é uma vista em corte do primeiro implante da presente invenção. A Fig. 2 é um gráfico que mostra a velocidade de libertação in vitro de MENT Ac a partir de bastonetes de elastómero de silicone com 50% de MENT Ac revestidos com tubo de elastómero de silicone. A Fig. 3 é um gráfico que mostra o perfil de libertação in vitro de MENT e MENT Ac a partir de implantes de EVA. A Fig. 4 é uma vista em corte de um segundo implante que pode ser utilizado em conjunção com o implante da presente invenção. A Fig. 5 é um gráfico que mostra o perfil de libertação in vitro de MENT Ac a partir de implantes feitos de acordo com a presente invenção ao longo de 180 dias. A Fig. 6 é um gráfico que mostra os niveis séricos de MENT Ac (determinado como MENT) e testosterona ("T"). 8 A Fig. 7 ilustra a velocidade de libertação in vivo de MENT Ac (determinado como MENT) (microgramas/dia) ao longo dos intervalos de dias indicados com base na velocidade de eliminação metabólica e niveis séricos do esteróide.

Melhor Forma de Realização da Invenção:

Os criadores de implantes anticoncepcionais para mulheres têm um considerável grau de flexibilidade uma vez que a maioria dos agentes anticoncepcionais femininos podem ser administrados com êxito através de uma grande variedade de dispositivos de administração. Por essa razão, os inventores previram o mesmo grau de flexibilidade de concepção na produção de implantes anticoncepcionais masculinos. Contudo, os inventores verificaram inesperadamente e surpreendentemente que não era esse o caso. De facto, os implantes subcutâneos para contracepção masculina demonstraram ser muito imprevisíveis. Como explicado em Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl-Nortestosterone(MENT) : The Optimal Androgen For Male Contraception", Annals of Medicine, (1993), 25, 199-205, discutido anteriormente, os implantes de elastómero de silicone tradicionais, utilizados em sistemas anticoncepcionais femininos, tal como NORPLANT®, mas administrando MENT Ac, precisavam de ser substituídos a intervalos de três semanas durante os ensaios devido à perda rápida de androgénio. Como demonstrado habilmente pela Fig. 2, os veículos para administração de elastómero de silicone, que são predominantes em implantes anticoncepcionais para mulheres, são ineficazes e não práticos para a administração de androgénio devido à rápida velocidade de libertação de androgénio. Para complicar ainda mais as coisas, os inventores também fizeram implantes de copolímeros de etileno e acetato de vinilo utilizando MENT, tal como aqui descrito, e embora estes 9 implantes funcionassem, a libertação do androgénio era consideravelmente mais lenta do que o mesmo dispositivo utilizando androgénio na sua forma acilada. Como ilustrado na Fig. 3, quando MENT e MENT Ac foram ambos formulados em implantes de EVA idênticos, o MENT libertou-se a uma velocidade inferior a 20 yg/implante/dia, enquanto o MENT Ac foi libertado a uma velocidade que era, pelo menos cerca de 300 yg superior.

Foi subsequentemente determinado que uma associação particular de formulações de copolimero de etileno e acetato de vinilo ("EVA") eram vantajosas para a construção de dispositivos de administração por implantes para androgénio enquanto outras associações não eram. Além disso, determinou-se que uma associação especifica de MENT Ac e certos veículos de administração de copolimero EVA podiam proporcionar uma libertação particularmente eficaz de androgénio a longo prazo, de modo a serem úteis como parte de uma estratégia anticoncepcional masculina e/ou no tratamento de determinadas outras patologias médicas. De um modo mais preferido, os implantes que libertam androgénio da presente invenção podem ser concebidos para coordenar a administração de androgénio com a administração de outros agentes, de modo a proporcionar um sistema anticoncepcional masculino implantável eficaz, de longo prazo.

O termo "androgénio" tal como utilizado de acordo com a presente invenção abrange hormonas sexuais masculinas. As hormonas androgénicas são esteróides que são produzidos no organismo pelos testículos e pelo córtex da glândula suprarrenal ou sintetizados no laboratório. Estas incluem testosterona e os seus ésteres, tais como buciclato, cipionato, propionato, fenilpropionato, ciclopentilpropionato, isocarporato, enantato e decanoato. Os androgénios sintéticos, tal como MENT, e os seus ésteres, tal como MENT Ac, também estão abrangidos pelo termo. O 10 implante também pode ser utilizado para administrar compostos relacionados funcionalmente, tais como agentes anabólicos. Estes agentes geralmente apresentam forte potência anabólica e actividade androgénica relativamente mais fraca. Estes compostos incluem metandriol, oximetolona, metandienona, oximesterona, fenilpropionato de nondrolona e noretandrolona. São preferidos os ésteres de todos os compostos referidos acima. 0 implante que liberta androgénio da invenção inclui um material do núcleo de copolimero EVA, com um peso molecular tal que o indice de fluidez é maior do que 10 gramas por 10 minutos, e um teor de acetato de vinilo de 20% em peso ou mais. Este material do núcleo funciona como uma matriz ou reservatório de androgénio. A membrana que tem uma espessura de camada de 50-250 ym e envolve o núcleo, também consiste num copolimero EVA. Contudo, este segundo copolimero EVA tem um peso molecular tal que o índice de fluidez é inferior a 10 gramas por 10 minutos, e um teor de acetato de vinilo inferior a 20% em peso. De um modo preferido, o implante resultante é cilíndrico com um diâmetro externo máximo de cerca de 3,0 mm e um comprimento máximo que é cerca de 5,0 cm. O material do núcleo pode ser carregado com até cerca de 75 por cento em peso do androgénio sem afectar gravemente a utilidade do material EVA do núcleo feito do primeiro copolimero EVA. É preferido um grau de carga entre cerca de 50-65% em peso.

Numa forma de realização especialmente preferida da presente invenção, o material do núcleo ou primeiro copolimero EVA utilizado na presente invenção é um copolimero EVA com um índice de fluidez superior a 10 gramas/10 min e de um modo preferido entre 25 e 30 gramas/10 min. O teor de acetato de vinilo é superior a 20% em peso e de um modo mais preferido está entre 25%-40% em peso. 11

Os polímeros EVA muito adequados que podem ser utilizados como material do núcleo são, por exemplo, Evatane® com as designações 28-150, 28-399 e 28-400, fornecidos por ICI e 28.420, 28.25 e 33.25 fornecidos por Atochem, e Elvax® com as designações 310, 250, 230, 220 e 210, fornecidos por Du Pont de Nemours. Também se podia utilizar polietileno-co-acetato de vinilo, 25% em peso de acetato de vinilo fornecido por Aldrich Chemical Co. Inc., por exemplo. O polímero da membrana também é feito de um polímero EVA. Contudo, este segundo copolímero EVA tem um peso molecular mais alto do que o primeiro copolímero EVA do núcleo. O índice de fluidez deste material da membrana é inferior a 10 g/10 min, e de um modo preferido inferior ou igual a 8 g/10 min. De um modo mais preferido, o índice de fluidez é inferior a cerca de 5 gramas/10 min e de um modo muito preferido cerca de 4 gramas/10 min. O teor de acetato de vinilo é inferior a 20% em peso. O segundo copolímero EVA podia ter, por exemplo, uma composição com um teor de polímero de VA de cerca de 9-12%.

Os polímeros EVA adequados que podem ser utilizados como uma membrana são, por exemplo, Evatane® com as designações 501/502 (índice de fluidez 2, teor de acetato de vinilo 7,55%), 554/555 4, 12,5%), 540 (10, 18%) e particularmente 571 (8, 15%),

Elvax® com as designações 450, 460, 470, 550, 560, 650, 660, 670, 750, 760 e 770, e Evatane® 1080 VN 5 e, em especial, 1040 VN 4, fornecidos por Atochem. As características de libertação ou a velocidade de libertação do androgénio através da membrana são determinadas, em grande medida, pelo teor de acetato de vinilo do segundo copolímero EVA. O dispositivo de administração de androgénio implantável 12 subdermicamente de acordo com a presente invenção pode ser facilmente fabricado de acordo com técnicas correntes. Genericamente, uma vez misturado o androgénio com o material da matriz para se obter uma dispersão substancialmente uniforme, é então processado na forma desejada por moldagem, vazamento, extrusão ou outro processo apropriado. A camada externa pode ser aplicada ao núcleo central de várias maneiras, tais como por estiramento mecânico, expansão ou imersão rápida. Ver, por exemplo, as patentes U.S. N°s 3832252, 3854480 e 4957119, cujos textos são aqui dados como incorporados por citação.

Num método preferido, pastilhas de EVA são dissolvidas num solvente tal como, por exemplo, cloreto de metileno. A solução resultante é agitada e adiciona-se o androgénio. O solvente é, então, evaporado sob vácuo. É feito o enchimento da dispersão sólida obtida numa seringa metálica ou numa extrusora que é aquecida. O material é então extrudido. O bastonete obtido é então cortado no tamanho desejado. As dimensões do implante também são determinadas, pelo menos em parte, com base no método de implantação, tempo de vida útil, volume de androgénio e semelhantes. Em seguida o tubo de EVA é cortado em pedaços que são ligeiramente mais longos do que as peças cortadas do bastonete. Os pedaços de tubo são então impregnados em solvente durante um breve espaço de tempo (da ordem de minutos). O bastonete é introduzido no lúmen de um dos pedaços de tubo de EVA impregnado deixando cerca de 0,5 cm vazios em ambas as extremidades. O tubo tem, de um modo preferido um diâmetro externo de 2,39-2,55 mm e um diâmetro interno ou lúmen de 2,13-2,36 mm. O tubo cheio é então seco. As duas extremidades do tubo são seladas por enchimento com EVA fundido. O tubo selado é então aquecido durante alguns instantes para aumentar a selagem e a aderência entre o bastonete interno e o tubo externo e os selos das extremidades. Isto também vai assegurar a evaporação de quaisquer vestígios de cloreto de metileno. As duas 13 extremidades do tubo cheio são aparadas deixando cerca de 2,5 mm como uma extremidade de selagem. As extremidades do dispositivo também podem ser seladas de diversas outras maneiras de acordo com técnicas aceites na matéria. Por exemplo, as extremidades sobrepostas da camada externa podem ser queimadas, pregueadas, apertadas ou seladas, por exemplo, com radiofrequência. Os implantes obtidos podem ser adequadamente esterilizados utilizando, por exemplo óxido de etileno, e embalados. 0 primeiro implante da invenção também pode ser produzido por meio de um chamado processo de extrusão coaxial. 0 implante terá, de um modo preferido um diâmetro externo máximo de cerca de 3 mm e de um modo mais preferido entre cerca de 2,4 e cerca de 2,7 mm. 0 comprimento do implante será de um modo preferido inferior a cerca de 5 cm e de um modo mais preferido estará entre cerca de 4,4 e 4,6 cm. A Fig. 1 ilustra uma vista em corte longitudinal de um primeiro implante 10 parcialmente montado, que contém um núcleo 11 central que se estende numa direcção axial e tem uma superfície 12 exterior e extremidades 13 e 14 opostas. O núcleo 11 central é uma matriz de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de androgénio 15 administrável subdermicamente disperso substancialmente uniforme numa primeira base 16 de copolímero EVA. A membrana 17 envolve o núcleo 11. A membrana 17 tem extremidades 18 e 19 opostas que se estendem axialmente para além das extremidades 13 e 14 opostas, respectivamente, do núcleo 11 central para definir as cavidades 20 e 21, respectivamente.

Depois de completada a montagem do dispositivo as cavidades 20 e 21 são substancialmente cheias com copolímero de etileno e acetato de vinilo (EVA) com um teor de 25% de acetato de vinilo formando as vedações 22 e 23. As vedações 22 e 23 dispostas nas 14 cavidades 20 e 21, respectivamente, cooperam com as extremidades 18 e 19 sobrepostas, respectivamente, da membrana 17 para encapsular completamente o núcleo 11 central. O selante minimiza a difusão do fármaco na direcção axial, í. e., a partir das extremidades do dispositivo. O potencial de difusão axial indesejada do fármaco aumenta à medida que diminui o comprimento do implante, e. g., para cerca de 3,0 cm e menos. Os selantes 22 e 23 também servem para segurar melhor as peças do dispositivo, e. g., manter a integridade estrutural do dispositivo, e impedir a infiltração do tecido biológico nas extremidades de outro modo abertas do dispositivo. O implante da invenção deve conter uma quantidade de androgénio que seja suficiente para proporcionar a dose diária necessária de uma quantidade farmaceuticamente eficaz do referido androgénio durante um periodo de, pelo menos, sete dias. O implante também deve ser concebido para assegurar um perfil de libertação do androgénio tão próximo da ordem zero quanto possivel durante esse mesmo periodo de tempo. Um perfil de libertação da pseudo ordem zero (seguido por uma descarga inicial) está ilustrado na Fig. 6. Uma quantidade "farmaceuticamente eficaz" de androgénio é a quantidade suficiente para manter a função sexual (utilizada em associação com o implante antifertilidade masculino, vacina ou outro fármaco que conduza à supressão de testosterona) durante um periodo de tempo pré-determinado, e. g., a vida útil do implante. A proporção em peso do material de base polimérico para o agente androgénico no núcleo central estará geralmente na gama desde 1:1 a 2,5:7,5. O implante da presente invenção deve conter uma quantidade suficiente do androgénio para proporcionar uma libertação substancialmente constante de uma dosagem diária desde entre cerca de 100 e cerca de 1.000 microgramas e, de um modo mais preferido, entre cerca de 200 e cerca de 500 15 microgramas de androgénio durante o tempo de vida útil do implante.

Embora o implante deva ser capaz de administrar androgénio durante um período de, pelo menos, sete (7) dias, estão contemplados períodos muito mais longos. É preferido que o primeiro implante seja capaz de fornecer androgénio durante cerca de 100 a 180 dias ou ainda mais. Dependendo do androgénio, da composição real do primeiro copolímero EVA, e do tamanho da primeira inserção, a administração de androgénio pode durar tanto como até um ano, se não mais tempo. Em geral, o núcleo conterá desde cerca de 10 mg a cerca de 145 mg do agente androgénico. O implante da presente invenção pode ser preparado numa variedade de tamanhos e formatos para acomodar factores tais como o sítio de implantação específico e a velocidade de libertação desejada do fármaco. Numa forma de realização preferida em que o androgénio é MENT Ac, o dispositivo tem um formato substancialmente cilíndrico com um comprimento global preferido de cerca de 4,4 cm a cerca de 4,6 cm, e um diâmetro global preferido de cerca de 2,4 mm a 2,7 mm. Nesse caso, o núcleo central tem o formato de um bastonete, e tem um comprimento preferido de cerca de 3,8 cm a cerca de 4,2 cm, e um diâmetro preferido desde cerca de 2 mm a cerca de 2,4 mm. Isto produzirá um implante com uma via útil de pelo menos cerca de 100 dias e de um modo preferido cerca de 180 dias, ou mais, para um indivíduo normal do sexo masculino. Estas dimensões podem ser modificadas dependendo de factores tais como a localização da implantação, o indivíduo, a patologia a ser tratada, o androgénio, a velocidade de libertação do androgénio desejada, o número de implantes a ser utilizados de cada vez e os outros factores discutidos anteriormente. 16 0 implante pode ser utilizado isolado para certos tipos de utilização terapêutica. Estas incluem: hipogonadismo, criptorquidismo, andropausa, impotência, e como agente anabólico. Contudo, num aspecto preferido da presente invenção, o implante é utilizado em coordenação com um segundo implante destinado a administração subcutânea ou local de um esterilizante.

Os implantes preparados de acordo com a presente invenção e, em especial, o Exemplo 1, foram implantados subcutaneamente em macacos cynomolgus machos na região do seu abdómen. Como ilustrado na Fig. 6, colheu-se sangue dos macacos nos dias indicados ao longo do eixo dos x e determinou-se os niveis de hormona no plasma, em nanogramas por mililitro. Os implantes utilizados administraram MENT Ac. Contudo, o MENT Ac é metabolizado a MENT no organismo e o que se determinou foi a concentração de MENT no sangue. Para efeitos de comparação, também se determinou os niveis de testosterona ("T") no sangue. Com base nestes niveis sanguíneos, e na velocidade de eliminação metabólica ("MCR") do MENT Ac, (187,6 L/dia) obtida de experiências anteriores, a velocidade de libertação in vivo dos implantes de MENT Ac da presente invenção foi calculada utilizando a fórmula seguinte: RR = MCR x Css em que "RR" é igual à velocidade de libertação e "Css" é igual à concentração no plasma no estado de equilíbrio (valores determinados a partir da Fig. 6) . Os resultados estão tabelados na Tabela 1 adiante e estão ilustrados graficamente na Fig. 7. 17 TABELA 1

Gama de Datas Css (yg/L) Velocidade Rei. (yg/dia) Dia 1-5 2,44 ± 0,30 457 ± 55,3 Dia 6-42 1,03 ± 0,07 194 ± 13,0 Dia 43-89 1,06 ± 0,21 199 ± 38,6 Dia 90-149 1,06 ± 0,14 199 ± 26,2 Dia 150-175 0,76 ± 0,07 136 ± 13,3

Os dados indicam que após uma descarga inicial nos primeiros cinco dias, se observou uma velocidade de libertação geralmente de ordem zero ou de ordem pseudo zero, pelo menos até ao dia 150. Depois disso, para o final da vida útil do implante, observou-se uma velocidade de libertação um tanto diminuida.

Os esterilizantes são fármacos que matam o esperma, interrompem a produção de esperma, suprimem a produção de esperma, ou tornam o esperma incapaz de fertilizar um óvulo. Os efeitos destes esterilizantes são geralmente reversíveis. Isto é, uma vez retirados, a produção e/ou a viabilidade do esperma retornam. Uma subclasse preferida de esterilizantes utilizados de acordo com a presente invenção é a dos péptidos LHRH (hormona libertadora da hormona luteinizante) bem como os seus análogos e compostos funcionalmente semelhantes. Estes compostos são polipéptidos activos que actuam na glândula pituitária anterior para efectuar a libertação de hormonas que afectam a actividade dos orgãos reprodutores. O péptido LHRH de ocorrência natural é produzido na região hipotalâmica do cérebro e controla o ciclo reprodutivo de mamíferos actuando para efectuar a libertação da hormona luteinizante e hormona estimulante folicular que por sua vez actua sobre as gónadas para estimular a síntese de hormonas esteróides e para estimular a maturação dos gametas. A LHRH pode ser utilizada para patologias hipogonadais e impotência e para a 18 estimulação da espermatogénese, e a produção de androgénios no indivíduo do sexo masculino. Doses elevadas de análogos de LHRH altamente potentes e duradouros têm o efeito oposto; suprimindo a espermatogénese no indivíduo do sexo masculino. Assim, este material pode actuar como um esterilizante químico. Ver as Patentes U.S. N°s 4234571, 5292515 e 5266325. São conhecidos outros análogos de LHRH que também proporcionam, a níveis de dose menores, actividade esterilizante química em indivíduos do sexo masculino.

Opcionalmente, para além do implante da presente invenção, podem ser administrados compostos esterilizantes através de um segundo implante que difere significativamente na sua estrutura e composição quando comparado com o primeiro implante para administração de androgénio. Um grupo de implantes para administração úteis como um segundo implante é um implante de hidrogel. Os sistemas de administração à base de hidrogel para LHRH e os seus análogos são conhecidos e estão descritos nas Patentes U.S. N°s 5266325 e 5292515, cujos textos e desenhos são aqui dados como incorporados por citação. 0 segundo implante pode ser formado a partir de um copolímero hidrófilo homogéneo com um teor de água no equilíbrio ou valor de "EWC" pré-determinado. Este material pode ser produzido pela polimerização por adição de uma mistura contendo monómero A hidrófilo insaturado etilenicamente e um monómero B hidrófilo insaturado etilenicamente com ele copolimerizável. 0 copolímero é útil como uma membrana de hidrogel, na difusão através dela, de um composto activo seleccionado (esterilizante) , num meio aquoso ou não aquoso, a uma velocidade pré-determinada.

Um segundo implante pode ser um artigo de formato cilíndrico, uniforme, homogéneo, insolúvel em água, copolimérico 19 que incha com água, com um núcleo concêntrico com um valor pré--determinado de teor de água no equilíbrio. 0 implante pode ser formado pela polimerização por adição de uma mistura contendo monómero A hidrófilo insaturado etilenicamente e um monómero B insaturado etilenicamente com ele copolimerizável. Isto pode proporcionar um dispositivo implantável que é útil para a libertação controlada de um agente activo a partir dele para um doente. Isto envolve: a. a formação de uma mistura liquida polimerizável contendo monómero A e monómero B em quantidades suficientes para produzir um copolimero AB homogéneo com um valor pré-determinado do teor de água no equilíbrio; b. a introdução na extremidade aberta de uma coluna de polimerização, de uma quantidade pré-determinada da referida mistura liquida polimerizável; c. a rotação da referida coluna de polimerização em torno do seu eixo longitudinal mantido substancialmente paralelo ao solo a uma velocidade suficiente para provocar um deslocamento radial para fora da referida mistura liquida polimerizável para tomar uma configuração liquida cilíndrica oca pré-determinada dentro da referida coluna; d. a manutenção da coluna de polimerização sob condições de polimerização para converter a referida mistura polimerizável como configuração liquida pré-determinada numa configuração cilíndrica oca sólida pré-determinada; e e. a recuperação de um artigo copolimérico com formato cilíndrico com um valor pré-determinado do teor de água no equilíbrio e adicionalmente caracterizado por um núcleo ou reservatório cilíndrico e superfícies cilíndricas internas e externas lisas com espessura substancialmente uniforme entre as referidas superfícies. Numa forma de realização preferida, são produzidos e utilizados um copolimero hidrófilo homogéneo de metacrilato de 2-hidroxietilo ("HEMA") e metacrilato de hidroxipropilo ("HPMA").

Alternativamente, o segundo implante pode ser um cartucho copolimérico de formato cilíndrico, uniforme, caracterizado por 20 um valor pré-determinado de EWC, produzido com uma substancial uniformidade de espessura entre as suas superfícies cilíndricas externa e interna utilizando um agente formador de poros distribuído uniformemente ou homogeneamente através do cartucho. Neste aspecto da invenção, é preparada uma mistura líquida polimerizável uniforme ou homogénea de monómero A, monómero B e um agente formador de poros, utilizando quantidades suficientes para resultar num copolímero homogéneo com o valor alvo de EWC.

Outro segundo implante pode envolver a preparação de um dispositivo de administração para a libertação retardada/contro-lada de um agente activo a partir dele e. g.r um fármaco, que compreende: a. a introdução do agente activo e, opcionalmente, de um veículo farmaceuticamente aceitável, no núcleo (reservatório) do corpo copolimérico com formato cilíndrico anteriormente referido, numa quantidade suficiente para libertação controlada prolongada do referido agente activo para um ambiente de administração; b. a introdução adicional de material líquido polimerizável no referido núcleo, numa quantidade suficiente para cobrir o agente activo ou para encher substancialmente ou completamente o núcleo até ao topo do corpo cilíndrico, tendo o referido material líquido polimerizável, no seu estado polimerizado, um valor do teor de água no equilíbrio que excede o valor do teor de água no equilíbrio do corpo cilíndrico; e c. a polimerização do referido material polimerizável para efectivamente selar a abertura do núcleo com uma tampa (camada) de polímero que incha com água e é insolúvel em água. 0 implante de libertação retardada/controlada pode compreender um cartucho copolimérico hidrófilo de xerogel ou hidrogel (aqui referidos colectivamente como hidrogel). 0 segundo implante também pode incluir meios de selagem hidrófilos para selar a extremidade aberta do cartucho definindo assim um 21 núcleo envolto, um esterilizante e opcionalmente um veículo farmaceuticamente aceitável, contidos no núcleo numa quantidade suficiente para serem continuamente libertados ao longo de um período de tempo prolongado. 0 cartucho pode ser caracterizado por capacidade de inchar em água, insolubilidade em água, superfícies cilíndricas externa e interna lisas e sem incisões, e um valor de EWC pré-determinado. A selagem hidrófila apresenta capacidade de inchar em água, insolubilidade em água e um valor do teor de água no equilíbrio que excede o do cartucho. A Fig. 4 ilustra uma forma do segundo implante 30. O cartucho 31 está ilustrado com uma base 33 de forma oval (depois de aparada e polida) cheia com fármaco, tal como análogos 34 de LHRH no seu núcleo. As superfícies cilíndricas externa e interna do cartucho 30 são lisas e sem incisões. O revestimento 36 de Teflon separa o fármaco 34 da tampa 37 hidrófila, formada in situ a partir de material líquido e polimerizado numa tampa 37 hidrófila sólida. O teor de água no equilíbrio da tampa 37 e, por isso, a sua capacidade de inchar, é maior do que o EWC do cartucho 31. Consequentemente, formar-se-á um selo hermético por hidratação. À superfície 38 externa da tampa 37 incluindo uma porção da parede 39 contínua do cartucho foi conferida uma forma oval, aparando e polindo. A quantidade de LHRH ou dos seus análogos dependerá de muitos factores. Contudo, principalmente, a quantidade dependerá da velocidade e extensão da libertação, da vida útil do implante, do tamanho físico e necessidades do doente, do tipo de tratamento para o qual estão receitados os implantes e, é claro, da necessidade de complementar a administração de androgénio a partir do primeiro implante da invenção, tal como descrito anteriormente. O tratamento da infertilidade com péptidos LHRH sintéticos requer um baixo nível de fármaco, enquanto que a redução da fertilidade e efeitos relacionados requer uma dose 22 grande em relação à actividade da LHRH de ocorrência natural. Para o controlo da fertilidade com agonistas de LHRH, é desejado libertar o fármaco a uma velocidade tal gue o indivíduo receba entre 0,05 e cerca de 100 microgramas por quilograma de peso corporal por dia, de um modo preferido entre 0,1 e 5,0 microgramas por quilograma de peso corporal por dia. O resultado é um segundo implante que pode ser utilizado conjuntamente com o implante da invenção para libertação controlada de um agente activo, tal como este esterilizante, a

partir dele, que inclui um cartucho hidrófilo de copolímero AB biocompatível, não biodegradável, capaz de inchar com água e insolúvel em água, um selante para fecho da extremidade aberta do cartucho que inclui uma tampa de polímero hidrófilo biocompatível, não biodegradável, capaz de inchar com água e insolúvel em água, com um valor do teor de água no equilíbrio maior do que o do cartucho per se. O esterilizante, isolado ou em associação com outros veículos, diluentes ou substâncias activas, está contido no reservatório do cartucho numa quantidade suficiente para proporcionar a sua libertação controlada pré-determinada durante a vida útil do implante. De um modo mais preferido, o copolímero AB consiste em desde cerca de 25 a 7 0 por cento em peso de unidades de metacrilato de 2-hidroxietilo (monómero A) e desde 75 a 30 por cento em peso de

unidades de monómero B. As unidades B possuem um valor de EWC pré-determinado na gama de 25 a cerca de 75 por cento em peso. O monómero B pode ser unidades de metacrilato de hidroxipropilo.

Os dois implantes podem ser opcionalmente proporcionados ao médico assistente num único kit, pronto a utilizar. O kit incluiria dois implantes, um para a administração de um androgénio e um para administração de um esterilizante. De um modo preferido, pelo menos, um dos implantes estará já carregado num dispositivo capaz de administrar o implante directamente ao 23 doente. Por exemplo, cada um podia estar separadamente carregado numa seringa ou trocarte para administração subcutânea. De um modo muito preferido, um segundo implante estará hidratado em soro fisiológico e armazenado em soro fisiológico hipertónico.

Esse kit pode também incluir gaze, trocartes, bisturis e semelhantes, todos num recipiente esterilizado. 0 implante da invenção pode ser esterilizado por utilização de óxido de etileno. Contudo, o segundo implante pode ser apropriadamente esterilizado com vapor.

Pode ser vantajoso administrar o implante da invenção e um segundo implante em alturas diferentes. Por exemplo, um segundo implante seria implantado primeiro, com o implante contendo androgénio da invenção a ser implantado quando os niveis de testosterona se tornarem significativamente baixos (próximo dos niveis de castração). Isto pode ocorrer semanas mais tarde. É claro, ambos os implantes podem ainda ter sido proporcionados num só kit. Contudo, podem ser proporcionados para cada implante kits individuais, concebidos para serem misturados e emparelhados.

Pode utilizar-se qualquer implante que seja capaz de administrar um ou mais esterilizantes de um modo que é complementar do implante da invenção descrito anteriormente. A difusão in vitro de androgénio, a partir do implante da invenção ou a difusão do esterilizante a partir de um segundo implante é uma indicação das caracteristicas de difusão dos implantes in vivo. A difusão in vitro do fármaco a partir do primeiro ou do segundo implante pode ser determinada, por exemplo, pelos métodos descritos em Chien et al., J. Pharm. Sei., 63, 365 (1974), ou pelos métodos descritos na Patente U.S. 24 Ν° 3710795. A difusão in vivo pode ser determinada, por exemplo, pelos métodos descritos em Sundaram et al., "7 Alpha-Methyl--Nortestosterone (MENT): The Optimal Androgen For Male Contraception", Annals of Medicine, (1993), 25, 199-205. O dispositivo da presente invenção pode ser implantado num indivíduo de acordo com procedimentos correntes. Pelo termo "indivíduo" significa-se mamíferos, e. g., seres humanos, animais domésticos valiosos, animais de desporto ou de criação e animais de laboratório. No caso destes implantes, por exemplo, este procedimento é com vantagem realizado com um trocarte e o dispositivo é de um modo preferido implantado sob a pele do antebraço do doente. Ver Shoupe et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 160:1286-92 (1989) e Tikkanen et al., J. Reprod. Med., 31:898--905 (1986).

EXEMPLOS A invenção será adicionalmente descrita com referência aos exemplos pormenorizados seguintes. Estes exemplos são proporcionados apenas para fins ilustrativos, e não têm a intenção de ser limitativos salvo indicação em contrário.

Exemplo 1 PREPARAÇÃO DE UM IMPLANTE DE EVA (MENT Ac) A. Extrusão de bastonetes do núcleo contendo 60% p/p de MENT Ac. 1 g de pastilhas de EVA, com teor de 25% de VA (Aldrich 25

Chemical Company Inc., GRAFTSMEN IN CHEMISTRY MILWAUKEE WIS 53233 USA) foi embebido em 12 mL de cloreto de metileno (Fisher Scientific). A solução obtida foi agitada em vortex antes e após a adição de 1,5 g de MENT Ac. 0 cloreto de metileno foi evaporado sob vácuo (à temperatura ambiente) durante 2 horas. Procedeu-se ao enchimento da dispersão sólida obtida numa seringa metálica e aqueceu-se a 110 °C durante 5 minutos e depois extrudiu-se através do injector com 0,1 polegadas da seringa metálica. O bastonete obtido foi arrefecido e cortado em pedaços com 4 cm. B. Enchimento dos bastonetes no tubo de EVA.

Cortou-se tubo de EVA (teor de 9% de VA, cerca de 2,55 mm de diâmetro) em pedaços com 5 cm. O tubo tem uma espessura da parede desde cerca de 0,14 mm a cerca de 0,17 mm. Os pedaços com 5 cm foram embebidos em cloreto de metileno durante cerca de um minuto.

Cada um dos bastonetes com 4 cm foi introduzido no lúmen de um dos pedaços com 5 cm do tubo de EVA embebido deixando cerca de 0,5 cm vazios de cada um dos lados. O tubo cheio foi deixado de um dia para o outro à temperatura ambiente para permitir a evaporação do cloreto de metileno. As duas extremidades do tubo foram então seladas por enchimento com EVA fundido (teor de 25% de VA) .

Os implantes selados foram aquecidos a 70 °C durante 5 a 10 minutos para aumentar a selagem e a aderência entre o bastonete interno, o tubo externo e os selantes das extremidades. Isto também assegurará a evaporação de quaisquer vestígios de cloreto de metileno. 26

As duas extremidades do tubo com o enchimento foram aparadas deixando cerca de 2,5 mm como uma extremidade de selagem.

Os implantes obtidos puderam ser adequadamente esterilizados e embalados. C. Extrusão num molde de latão com lúmens com o diâmetro necessário.

Realizou-se o mesmo procedimento que acima excepto que a extrusão da seringa metálica aquecida foi efectuada num molde de latão com lúmens com o diâmetro apropriado por exemplo, 2,38 mm. 0 molde foi pré-aquecido para facilitar o processo de enchimento. Este procedimento poderá ser vantajoso para assegurar a uniformidade do diâmetro dos bastonetes do núcleo obtidos. 0 revestimento do bastonete do núcleo com tubo de EVA está descrito anteriormente em B.

Exemplo 2 PERFIS DE LIBERTAÇÃO IN VITRO DE IMPLANTES DE EVA COM MENT Ac

Como ilustrado na Fig. 3, os dispositivos implantáveis de acordo com a presente invenção conseguiram libertação de MENT Ac substancialmente de ordem zero. Assim podem ser obtidas vantagens terapêuticas de longo prazo, de confiança tal como a manutenção da função sexual secundária, em conjunção com 27 implantes para contracepção masculina.

Determinação da Difusão In Vitro de Implantes com MENT Ac

Colar cada um dos implantes produzidos acima ao fundo de cada frasco de vidro individual (capacidade de cerca de 25 mL) utilizando adesivo médico. Medir quantitativamente 20 mL de solução 1:750 ZEPHIRAN®, disponível de Winthrope Labs, uma divisão de Sterling (solução de cloreto de benzalcónio fornecida como uma solução aquosa a 17%) para cada um dos frascos. Fechar o frasco com a tampa de rosca e colocar em posição horizontal no suporte apropriado no banho de água. Ajustar a temperatura para 3711 °C e a velocidade de agitação para 10012 batidas por minuto. Mudar as soluções diariamente, e continuar a incubar. Dosear diariamente as amostras utilizando um espectrofotómetro no UV ao comprimento de onda apropriado (243 nm) . Utiliza-se a solução ZEPHIRAN® como um padrão de referência. A Fig. 5 ilustra o perfil de libertação in vitro de implantes com MENT Ac produzidos de acordo com o Exemplo 1 e testados como descrito neste exemplo. O perfil de libertação pode ser caracterizado como algo entre uma libertação de primeira ordem e uma velocidade de libertação pseudo ou de ordem próxima de zero. O que é mais importante, contudo, é que foram libertados niveis farmacológicos aceitáveis de MENT Ac durante toda a vida útil de 180 dias do implante. 28

Exemplo 3 IMPLANTE DE MENT Ac-SILASTIC® (COMPARAÇÃO) A. Preparação do Núcleo de SILASTIC® Incluindo MENT Ac

Pesou-se partes iguais de MENT Ac micronizado e de base de polidimetilsiloxano (SILASTIC®), MDX4-4092 disponível de Dow- -Corning e misturou-se bem para assegurar a uniformidade da distribuição do fármaco. Adicionou-se então catalisador M (octoato estanoso) em proporções de aproximadamente 0,4 g/8 g de mistura de fármaco-polímero. A mistura foi novamente misturada, rapidamente mas misturando bem. A mistura de fármaco-polímero catalisada foi então transferida para uma seringa de aço inoxidável e rapidamente injectada em moldes de transferência por divisão com cavidades de 2,1-2,2 mm e 12 cm de comprimento. Uma amostra de teste da mistura é deixada de lado para ser utilizada para calcular quando é que o material endureceu suficientemente. Depois de a amostra de teste da mistura ter endurecido, os moldes foram abertos e os bastonetes do núcleo retirados. Os bastonetes são então cortados nos comprimentos desejados: Para bastonetes de 4 cm, 4,0±0,2 cm; para bastonetes de 3 cm, 3,0±0,2 cm. De um modo preferido, os bastonetes são depois pesados. B. Revestimento dos Núcleos de SILASTIC® Para Produzir Um Implante.

Coloca-se o tubo de SILASTIC™ (MDF0373), 0,080" x 0,096"

(IDxOD) a inchar em n-hexano e insere-se os bastonetes do núcleo com 50% (p/p) de MENT Ac preparados na Parte A do Exemplo 3. O 29 tubo de SILASTIC® prolonga-se para lá de cada extremidade do bastonete em cerca de 0,5 cm.

Deixou-se evaporar o hexano e encolher o tubo de SILASTIC® firmemente em torno do bastonete do núcleo. As extremidades salientes do tubo de SILASTIC® foram então cheias com adesivo de qualidade medicinal, Silicone Tipo A, disponível de Dow-Corning e deixado curar. Após a cura, as extremidades do implante foram aparadas de modo que só cerca de 2 mm do adesivo curado permaneciam em cada uma das extremidades do implante. Os implantes foram então colocados numa saqueta de esterilização auto-selante de dupla face destacável ("Dual-Peel Self-Sealing Sterilization Pouch") e esterilizados com óxido de etileno.

Exemplo 4 ESTIMATIVA DA VELOCIDADE DE LIBERTAÇÃO IN VITRO DE MENT Ac A PARTIR DE IMPLANTES DE SILASTIC®:

Um único implante de SILASTIC® preparado de acordo com o Exemplo 3 foi colocado num frasco de vidro com tampa de rosca com capacidade de 20 mL. Adicionou-se 20 mL de um meio de incubação que consistia em solução aquosa 1:750 de ZEPHIRAN® (cloreto de benzalcónio) e capsulou-se o frasco. O frasco e o conteúdo foram colocados num banho de água com agitação mantido a 37 °C e agitado a uma velocidade de 100 batimentos/min (1 batimento = 1 polegada). O meio de incubação foi mudado diariamente. O doseamento da amostra quanto ao teor de MENT Ac foi determinado por espectrofotometria de absorção no UV a 243 nm, utilizando solução aquosa 1:750 de ZEPHIRAN® na célula de referência. Foram preparados padrões de referência de MENT Ac em 30 ZEPHIRAN® para comparação e doseados também a 243 nm. Construiu--se então uma curva padrão e determinou-se a quantidade de MENT Ac na amostra. A velocidade de libertação é expressa como yg de MENT Ac/cm/dia e traçada num gráfico em função do número de dias de incubação para dar um perfil da velocidade de libertação in vitro. 0 perfil da velocidade de libertação in vitro é mostrado na Fig. 2. A velocidade de libertação de MENT Ac é extremamente elevada e não é atingido um perfil de velocidade de libertação próximo da ordem zero do esteróide. 0 tempo de vida efectivo do implante é inferior a 50 dias.

De acordo com uma característica adicional do referido implante, o referido copolímero de etileno e acetato de vinilo do referido primeiro implante 10 compreende um copolimero de etileno e acetato de vinilo com um indice de fluidez entre 25 e 30 gramas/10 minutos e um teor de acetato de vinilo de pelo menos 25% em peso.

De acordo com uma caracteristica adicional do referido implante, o referido segundo copolimero de etileno e acetato de vinilo do referido implante 10 compreende copolimero de etileno e acetato de vinilo com um indice de fluidez de 8 gramas/10 minutos ou menos, e um teor de acetato de vinilo inferior a 20% em peso.

De acordo com uma caracteristica adicional do referido implante, o referido androgénio é seleccionado do grupo que consiste em MENT, ésteres de MENT, testosterona, ésteres de testosterona, metandroil, oximetolona, metandienona, oximesterona, fenilpropionato de nondrolona e noretandrolona. 31

De acordo com uma característica adicional do referido implante, o referido androgénio é MENT.

De acordo com uma caracteristica adicional do referido implante, o referido androgénio é um éster de MENT.

De acordo com uma caracteristica adicional do referido implante, a referida quantidade farmaceuticamente eficaz do referido androgénio é proporcionada numa quantidade que é suficiente para proporcionar a dose diária necessária de uma quantidade farmaceuticamente eficaz do referido androgénio ao longo de um período de tempo pré-determinado de, pelo menos, cerca de 7 dias.

De acordo com uma caracteristica adicional do referido implante, o referido período de tempo pré-determinado é de, pelo menos, cerca de 100 dias.

De acordo com uma caracteristica adicional do referido implante, o referido período de tempo pré-determinado é de, pelo menos, cerca de 180 dias.

De acordo com uma caracteristica adicional do referido implante, o referido androgénio é proporcionado numa quantidade que é suficiente para proporcionar uma dose diária entre cerca de 100 e cerca de 1000 microgramas de androgénio por dia.

De acordo com uma caracteristica adicional do referido implante, o referido androgénio é proporcionado numa quantidade que é suficiente para proporcionar uma dose diária entre cerca de 300 e cerca de 500 microgramas de androgénio por dia.

De acordo com uma caracteristica adicional do referido implante, o referido núcleo 11 do referido implante 10 consiste 32 em desde cerca de 50 a cerca de 75% de androgénio e desde cerca de 50 a cerca de 25% do referido copolímero de etileno e acetato de vinilo.

Um segundo implante 30, que pode ser opcionalmente utilizado conjuntamente com o implante da invenção, pode com vantagem incluir um cartucho 31 hidrófilo biocompatível, não biodegradável, que incha com água e insolúvel em água, de um copolimero AB tendo desde cerca de 25 a cerca de 70 por cento em peso de unidades de metacrilato de 2-hidroxi etilo (monómero A) e desde cerca de 75 a cerca de 30 por cento em peso de unidades de monómero B e possuindo uma valor de EWC pré-determinado na gama desde cerca de 25 a cerca de 75 por cento em peso; um selante para fecho de uma extremidade aberta do referido cartucho 31 compreendendo uma tampa de polímero hidrófilo biocompatível, não biodegradável, que incha com água e insolúvel em água, com um valor do teor de água no equilíbrio superior ao do cartucho 31; com o referido esterilizante contido num reservatório disposto no seio do referido cartucho 31.

De acordo com uma característica adicional de um segundo implante, o referido monómero B pode incluir unidades de metacrilato de hidroxipropilo.

De acordo com uma característica adicional do referido segundo implante, o referido esterilizante 34 pode ser proporcionado numa quantidade entre cerca de 5 mg e cerca de 50 mg.

De acordo com uma característica adicional do referido segundo implante, o referido esterilizante 34 pode ser LHRH ou um análogo de LHRH. 33

De acordo com uma característica adicional do referido segundo implante, o referido esterilizante 34 pode ser LHRH ou um análogo de LHRH. A invenção pode, opcionalmente, ser proporcionada como parte de um kit farmacêutico compreendendo: um primeiro implante 10 destinado a administração subcutânea ou local de um androgénio 15, um segundo implante 30 destinado a administração subcutânea ou local de um esterilizante 34, tendo o referido primeiro implante 10 e o referido segundo implante 30 um tamanho e formato cooperativos e sendo concebidos de tal modo que cada um liberta uma quantidade farmaceuticamente complementar do referido androgénio 15 e do referido esterilizante 34 para um doente necessitado de tratamento, estando o referido primeiro implante 10 e o referido segundo implante 30 carregados num meio de administração para implantação subcutânea dos referidos implantes.

De acordo com uma característica adicional, o referido segundo implante 30 pode incluir o referido esterilizante 34 numa quantidade suficiente para proporcionar a dose diária de uma quantidade farmaceuticamente eficaz do referido esterilizante, ao longo do referido período de tempo pré--determinado.

De acordo com uma possível característica adicional do referido kit, o referido meio de administração pode ser seleccionado do grupo que consiste em seringas e trocartes. O implante da invenção está definido na reivindicação 1 anexa. As suas características adicionais preferidas estão definidas nas reivindicações dependentes. 34

Aplicabilidade Industrial: A invenção é aplicável nos campos da medicina, farmacologia e contracepção dado que proporciona dispositivos novos e úteis para administração de medicações a doentes delas necessitados.

Lisboa, 10 de Novembro de 2006 35

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Implante (10) destinado a administração subcutânea ou local caracterizado por compreender: androgénio numa quantidade suficiente para proporcionar a dose diária necessária de uma quantidade farmaceuticamente eficaz do referido androgénio durante um período de tempo pré-determinado; um núcleo (11) de copolímero de etileno e acetato de vinilo com um peso molecular suficiente de modo a resultar num índice de fluidez que é superior a 10 gramas/10 minutos, e um teor de acetato de vinilo de, pelo menos, cerca de 20% em peso, incorporando, o referido material do núcleo, o referido androgénio; e uma membrana (17) revestindo o referido núcleo (11) e o referido androgénio e incluindo a referida membrana (17) copolímero de etileno e acetato de vinilo com um peso molecular que resulta num índice de fluidez que é inferior a 10 gramas/10 minutos e um teor de acetato de vinilo inferior a 20% em peso.
2. Implante (10) da reivindicação 1, em que o referido androgénio é seleccionado do grupo que consiste em MENT, ésteres de MENT, testosterona, ésteres de testosterona, metandroílo, oximetolona, metandienona, oximesterona, fenilpropionato de nondrolona e noretandrolona.
3. Implante (10) da reivindicação 2, em que o referido androgénio é MENT.
4. Implante (10) da reivindicação 2, em que o referido 1 androgénio é um éster de MENT.
5. Implante (10) da reivindicação 1, em que a referida quantidade farmaceuticamente eficaz do referido androgénio é proporcionada numa quantidade suficiente para proporcionar a dose diária necessária de uma quantidade farmaceuticamente eficaz do referido androgénio durante um período de tempo pré-determinado de, pelo menos, 7 dias.
6. Implante (10) da reivindicação 5, em que o referido período de tempo pré-determinado é de, pelo menos, cerca de 100 dias.
7. Implante (10) da reivindicação 6, em que o referido período de tempo pré-determinado é de, pelo menos, cerca de 180 dias.
8. Implante (10) da reivindicação 1, em que o referido androgénio é proporcionado numa quantidade suficiente para proporcionar uma dose diária entre cerca de 100 e cerca de 1000 microgramas de androgénio por dia.
9. Implante (10) da reivindicação 8, em que o referido androgénio é proporcionado numa quantidade suficiente para proporcionar uma dose diária entre cerca de 300 e cerca de 500 microgramas de androgénio por dia.
10. Implante (10) da reivindicação 1, em que o referido núcleo (11) consiste em desde cerca de 50 a cerca de 75% de androgénio e desde cerca de 50 a cerca de 25% do referido copolímero de etileno e acetato de vinilo.
11. Implante (10) da reivindicação 1, em que o material (11) do núcleo compreende um copolímero de etileno e acetato de 2 vinilo com um índice de fluidez entre 25 e 30 gramas/10 minutos e um teor de acetato de vinilo superior a 20% em peso.
12. Implante (10) da reivindicação 1, em que a membrana (17) compreende copolímero de etileno e acetato de vinilo com um índice de fluidez de 8 gramas/10 minutos ou menos, e um teor de acetato de vinilo inferior a 20% em peso. Lisboa, 10 de Novembro de 2006 3