JP2001505589A - 雄の避妊薬としてのアンドロゲン及び非避妊アンドロゲン補充体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、別の殺精子剤を必要とすることなく特定のアンドロゲンを使用する雄の避妊を行う方法に関する。本発明はまた、非避妊アンドロゲン補充兵法及びこれら双方の方法を実施するのに有用な装置に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 雄の避妊薬としてのアンドロゲン及び非避妊アンドロゲン補充体技術分野 本発明は、医学及び薬学の分野に関し、雄の避妊のアンドロゲン補充方法及び かかる方法に有用な装置を提供するものである。背景技術 雄の避妊はこれまで謎が多かった。機械装置は、評判が落ちるとともに、不都 合である。機械装置は性的伝染病の伝染を少なくするうえで有効であるが、関係 が不和になる原因となる可能性もある。更にまた、このような避妊方法は、大き な失敗がないわけではない。 このような理由及び他の理由により、女性の受胎調節用のピルのような化学的 方法が、長い間探求されてきた。しかしながら、男性の化学的処方は、男性自身 の問題により閉ざされてきた。例えば、性腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲ Ｈ）及びその類似体を連続投与することが、精子形成を抑制するのに有効な方法 として提案されている。これは、性腺刺激ホルモンの分泌を阻止することにより 行われる。ＬＨＲおよびその類似体を配給する植込み体は、重要な雄の避妊薬を 提供している。しかしながら、性腺刺激ホルモンがなくなると、テストステロン の分泌がなくなり、減退リビドと性機能の喪失をもたらす。従って、本技術分野 においては、ＬＨＲＨその他の殺精子薬の投与とともに、アンドロゲンの同時投 与が必要とされている。米国特許第５，７３３，５６５号を参照されたい。テス トステロンであることもあるアンドロゲンは、体内のテストステロンを確保し易 くするとともに正常な性機能を保持し易くするために供給される。しかしながら 、この種のアンドロゲン補充は、多くの問題を抱えている。テストステロンは高 価であるとともに、通常は注射により、日基準で比較的多量を投与しなければな らない。テストステロンはまた、それ自体が極めて強い薬剤であるＤＨＴ（ジヒ ドロテストステロン）に５α還元される。テストステロンは、前立腺の成長を過 剰に刺激し、ＢＰＨ（前立腺肥大症）のような合併症を引き起こす可能性がある 。 従って、健康に対する危険及び合併症を極力抑えることができる有効な雄の避 妊方法が依然として待望されている。発明の概要 本発明は、特に、アンドロゲンが、単にアンドロゲン補充体としてだけでなく 、有効な避妊薬として単独で使用することができるという知見に基づくものであ る。アンドロゲンを避妊薬として使用することにより、アンドロゲン及び殺精子 薬を使用した組み合わせ治療の必要性をなくして、避妊を簡単にするとともに、 コストを著しく下げることができる。更にまた、本発明に従って使用されるアン ドロゲンは、テストステロンのような５α−還元性アンドロゲンの投与によりも たらされる副作用及び不利益を引き起こすことなく、避妊薬として作用するだけ でなく、雄の性機能及び性的欲望を確保することができる。 好ましい実施例によれば、本発明は、非不妊の雄の被験体を可逆的に不妊にす るのに十分な所定量のアンドロゲンを非不妊の雄の被験体に投与する工程を含む 雄の避妊方法に関する。本発明の方法において使用される投与形熊物(dosage fo rm)は日投与のものであり、従って、アンドロゲンは日量分が提供されなければ ならない。投与形態物が複数の日数に亘って有効であるときには、期間全体に亘 って十分なアンドロゲンを提供しなければならない。即ち、投与されるアンドロ ゲンの量は、所定の期間の各日について被験体を不妊にするのに十分なものでな ければならない。 アンドロゲンは、所期の量が提供される場合には、２．５国際単位／リットル （ＩＵ／ｌ）以下の黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ） 血液レベルと、１０ナノモル／ｌ(nmol/l)以下のテストステロン（Ｔ）血液レベ ルをもたらす。好ましくは、アンドロゲンは、７α−改質アンドロゲン(７α-mo dified androgen)のような非５α−還元性アンドロゲン(non-５αreducible and rogen)である。より好ましくは、アンドロゲンは、所期の量が提供される場合に は、２．０ＩＵ／ｌ以下のＬＨ及びＦＳＨ血液レベルと、４ナノモル／ｌ以下の Ｔ血液レベルをもたらす。最も好ましくは、アンドロゲンは、所期の量が提供さ れる場合には、１．０ＩＵ／ｌ以下のＬＨ及びＦＳＨ血液レベルと、３ナノモル ／ｌ以下のＴ血液レベルをもたらす。使用されるアンドロゲンがメント(MENT)で あるとすると、１．０ナノモル／ｌを越える定常状態血液レベルが得られる。好 ましくは、１．５ナノモル／ｌ、より好ましくは２ナノモル／ｌ以上のメント血 液レ ベルが得られる。 ６ヶ月の期間に亘って避妊を提供しようとする場合には、上記したような十分 な量のアンドロゲンが、６ヶ月の各日において避妊効果を確保するように日ごと に被験体に供給しなければならない。これは、血液レベルが、少なくとも一般的 には、上記したようなＬＨ、ＦＳＨ及びテストステロンに関して特定の範囲内に なければならないことを意味する。当然のことであるが、被験体、投与の態様な どに基づく日々の変動を考えるべきである。しかしながら、結局は、被験体は、 好ましくは各日について十分なアンドロゲンを受けることにより、６ヶ月の期間 に亘って被験体は実際に生殖作用不能とされるべきである。 十分な量の特定のアンドロゲンを含む投与形態物も提供されている。これらの 投与形態物は、これまでのものとは異なり、例えば、前立腺を過剰に刺激すると いったようなある種の副作用を引き起こすことなく、避妊に有効となるように十 分なアンドロゲンを提供する。所定の投与形態物は、アンドロゲン及び薬剤とし て許容することができる(pharmaceutically acceptable)キャリヤを含む。しか しながら、これに限定されるものではない。 アンドロゲンは避妊薬として単独で使用することができるととともに、アンド ロゲンはアンドロゲン補充治療(androgen replacement therapy)において使用す ることができる。避妊を行うことなく、ある種の治療効果、即ち、性力の増強を 得るために被験体のアンドロゲンレベルを高めることを所望する場合がある。従 って、本発明はまた、避妊に有効とすることなく、被験体の異常を処置するのに 十分な量のアンドロゲンを雄の被験体に投与する工程を備えたアンドロゲン補充 治療方法に関する。アンドロゲンは、本発明のこの観点に従って所期の量が提供 される場合には、２．５ＩＵ／ｌを越えるＬＨ及びＦＳＨ血液レベルと、１０ナ ノモル／ｌを越えるテストステロン血液レベルをもたらす。好ましくは、アンド ロゲンは、７α−改質アンドロゲンのような非−５α−還元性アンドロゲンであ る。これは、提供されるアンドロゲンの量が、有効な避妊を提供するのに必要な 量よりも少ないが、あるレベルの他の治療効果を提供するのに十分な量であるこ とを意味する。本発明のこの観点に従って有用な投与形態物もまた、提供されて いる。図面の簡単な説明 図１は、１個、２個または４個のメントＡｃ植込み体(MENT Ac implant)を有 する被験体におけるメントの定常状態血液レベルを示すグラフ図である。図示の 値は、平均±ＳＥ(means±SE)である。３つのクリニックからのデータが提示さ れている。図１ａ（クリニック１）、図１ｂ（クリニック２）及び図１ｃ（クリ ニック３）。 図２は、ＬＨの血清レベルに及ぼすメントＡｃ植込み体の影響を示すグラフ図 である。図示の値は平均±ＳＥである。 図３は、ＦＳＨの血清レベルに及ぼすメントＡｃ植込み体の影響を示すグラフ 図である。図示の値は平均±ＳＥである。 図４は、Ｔの血清レベルに及ぼすメントＡｃ植込み体の影響を示すグラフ図で ある。図示の値は平均±ＳＥである。 図５は、ＤＨＴの血清レベルに及ぼすメントＡｃ植込み体の影響を示すグラフ 図である。図示の値は平均±ＳＥである。 図６は、被験体から回収した１個、２個または４個のメントＡｃ植込み体から のメントＡｃの「平均した」毎日のインビボ放出を示すグラフ図である。図示の 値は平均±ＳＥである。各棒グラフに示す数値はサンプルのサイズを示す。 図７は、第１のマルチ投与研究におけるＬＨの血清レベルに及ぼす筋肉内注射 （ｉｍ）によるメントの影響を示すグラフ図である。図示の値は平均±ＳＥであ る。 図８は、第１のマルチ投与研究におけるＦＳＨの血清レベルに及ぼす筋肉内注 射（ｉｍ）によるメントの影響を示すグラフ図である。図示の値は平均±ＳＥで ある。 図９は、第１のマルチ投与研究におけるＴの血清レベルに及ぼす筋肉内注射（ ｉｍ）によるメントの影響を示すグラフ図である。図示の値は平均±ＳＥである 。 図１０は、第２のマルチ投与研究におけるＬＨの血清レベルに及ぼす筋肉内注 射によるメントの影響を示すグラフ図である。図示の値は平均±ＳＥである。 図１１は、第２のマルチ投与研究におけるＦＳＨの血清レベルに及ぼす筋肉内 注射によるメントの影響を示すグラフ図である。図示の値は平均±ＳＥである。 図１２は、第２のマルチ投与研究におけるＴの血清レベルに及ぼす筋肉内注射 によるメントの影響を示すグラフ図である。図示の値は平均±ＳＥである。発明を実施する最良の形態 本発明を詳細に説明するにあたり、幾つかの定義に行う。本発明における「雄 の被験体(male subject)」とは、雄のほ乳類を云う。しかしながら、好ましくは 、雄の被験体は人間の男性である。本明細書に記載の投与は全て、「平均」サイ ズの人間の男性に関する。しかしながら、投与は、他の種のほ乳類に適応させる ように薬学の既知の原則を使用して対応させることができる。 「非不妊の(non-sterile)」の雄の被験体は、健康な状態で生殖作用を行わせ ることができる十分な量の生きた精子を形成することができる雄の被験体である 。「不妊の雄(sterile male)」または「不妊の雄の被験体(sterile male subjec t)」とは、精子を生産することのない、十分な量の精子を生産することのない、 あるいは生殖作用を困難にし好ましくは不可能にするように十分な生きた精子を 生産することのない雄である。非不妊の成人男子は、射精液１ミリリットルあた り約１乃至３億の精子を生産するが、臨床的に不妊の男性は、一般に、射精液１ ミリリットルあたり約３百万よりも少ない精子を生産する。射精液１ミリリット ルあたり３百万であっても、卵子を受精させることが可能であるが、統計学的に は、受精の機会は著しく少なくなる。実際に、このレベルは、「臨床不妊(clini calsterity)」として認識されている。ケンブリッジ大学出版部１９９２年発行 の「ＷＨＯラボラトリー・マニュアル・フォー・ジ・イグザミネーション・オブ ・ヒューマン・シーメン・アンド・スペルム−サービカル・ミューカス・インタ ーラクション(W.H.O．Laboratory Manual for the EXamination of Human Semen and Sperm-Cervical Mucus Interaction)」第３版を参照されたい。 本発明の一の観点の目的は、可逆的な不妊を提供することにある。本発明にお いて「可逆(Reversible)」とは、本発明の方法が停止されたときに、これまで治 療を受けていた雄の被験体が通常の状態で生殖作用が可能となる状態に戻ること を意味する。どんな場合でも、アンドロゲンは、治療が停止された後に生殖作用 を継続して妨げることはない。可逆的とは、必ずしも瞬間的であることを意味し ない。完全な能力は、処置が停止された後、数日あるいは数週間回復しない場合 もある。 本発明に係る「アンドロゲン」は、薬剤として許容することができ、かつ、本 発明に従って投与されたときに避妊効果を提供する類似体及び塩を含む天然また は合成の男性ホルモンである。本発明における避妊効果は、不妊に関して上記し たように、生産される精子の量により定めることができる。しかしながら、好ま しくは、避妊効果と不妊は、本明細書においては、雄の被験体の循環血液におい て通常見出されるある種の化合物の血液レベルにより定められている。アンドロ ゲンは、所期の量が提供されている場合には、２．５ＩＵ／ｌ以下のＬＨ及びＦ ＳＨ血液レベルと、１０ナノモル／ｌ以下のテストステロン血液レベルをもたら す。より好ましくは、アンドロゲンは、所期の量が提供される場合には、２．０ ＩＵ／ｌ以下のＬＨ及びＦＳＨ血液レベルと、５ナノモル／ｌ以下のテストステ ロン血液レベルをもたらし、更に好ましくは１．５ＩＵ／ｌ以下のＬＨ及びＦＳ Ｈ血液レベルと、４ナノモル／ｌ以下のテストステロン血液レベルをもたらす。 最も好ましくは、アンドロゲンは、所期の量が提供される場合には、１．０ＩＵ ／ｌ以下のＬＨ及びＦＳＨ血液レベルと、３ナノモル/l以下のテストステロン血 液レベルをもたらす。 好ましくは、使用されるアンドロゲンは、非−５α−還元性アンドロゲンであ る。テストステロンは、５α−還元性アンドロゲンであるので、この定義から除 外され、かくして、記載されている他のアンドロゲンの同等の効能に比べて不利 な副作用を高レベルで生ずる可能性がある。非−５α−還元性アンドロゲンには 、７α−改質−アンドロゲンが含まれるが、これに限定されるものではない。こ れらには、例えば、７α−メチル−１４−デヒドロ−１９−ノルテストステロン （ＣＤＢ−８６８Ｂ）、７α−メチル−１７ａβ−プロピオニルオキシ−Ｄ−ホ モエストラ−４，１６，ジエン−３−オン（ＣＤＢ−２３２２Ａ）及び７α−メ チル−１９−ノルテストステロン（メント）のような７α−アルキル−アンドロ ゲン、並びに、これらの薬剤として許容することができる塩が含まれる。Endocr inology、第１３０巻、第６号、第３６７７−３６８３頁（１９９２年）に掲載 のクマール(Kumar)等の「７α−メチル−１９−ノルテストステロンの生物学的 活性 はテストステロンの場合のようには雄の生殖系においては増幅されない("The Bi ological Activity of 7α−Methyl-19-Nortesterone Is Not Amplified in Mal e Reproductive Tract as is That of Testosterone")」と題する論文を参照さ れたい。最も好ましいアンドロゲンは、メント、その酢酸塩であるメントＡｃ及 び関連する化合物である。 本発明の方法において有用な他のアンドロゲン化合物は、６αまたは７αの位 置に非水素置換基を有するテストステロン誘導体である。本明細書において使用 されているテストステロン誘導体なる語には、３、５、９、１１、１７または１ ９の位置において任意に改質された、テストステロンの基本的な４つのリング構 造を有する化合物が含まれる。かかる化合物には、例えば、 ７−α−メチルテストステロン、 ７−α−メチル−１１β−ヒドロキシテストステロン、 ７−α，１７−ジメチルテストステロン、 ７−α，１７−ジメチル−１１β−ヒドロキシテストステロン、 ７−α，１７−ジメチル−１９−ノルテストステロン、 ７−α，１７−ジメチル−１１β−ヒドロキシ−１９−ノルテストステロン、 ６−α−メチルテストステロン、 ６−α−メチル−１９−ノルテストステロン、 ６−α−メチル−１１β−ヒドロキシテストステロン、 ６−α，１７−ジメチルテストステロン、 ６−α，１７−ジメチル−１１β−ヒドロキシテストステロン、 ６−α，１７−ジメチル−１９−ノルテストステロン及び ６−α，１７−ジメチル−１１β−ヒドロキシ−１９−ノルテストステロンが 含まれる。 本発明において使用される７α−メチルテストステロン化合物は、米国特許第 ３，３４１，５５７号に記載のようにしてつくることができる。本明細書におい ては、この米国特許を引用してその説明に代える。本明細書に記載の他の化合物 の合成も、この文献に記載されている。 好ましくは、使用されるアンドロゲンは、最小限度の副作用を持つべきである 。 ある特定のアンドロゲンが呈する副作用の程度を定める一の方法として、前立腺 を刺激する能力を測定するものがある。テストステロンのような化合物は、前立 腺を過剰に刺激する。しかしながら、メントは、特に本発明の一部として意図さ れる効能の範囲において、前立腺を刺激する程度がはるかに低くなる。実際に、 図５に示すように、代謝物質ＤＨＴのレベルは、テストステロンの体内生産が本 発明により減少するので、ＬＨ、ＦＳＨ及びテストステロンのレベルとともに減 少していた。 本発明において使用されるアンドロゲンの「所定の量」または「量」は、医学 及び薬学科学の従事者に既知の数多くの因子により広く変わる可能性がある。所 定の量は、被験体のサイズ、重量、ホルモンレベル及び年齢、被験体の精子の数 、使用されるアンドロゲンの種類、他の治療との相互作用の可能性、並びに、使 用される投与形態物の種類のような因子による。例えば、同じアンドロゲンのＩ Ｖ投与と比較した場合、適宜の血液レベルに到達するには、より多くのアンドロ ゲンを被験体に経皮投与する必要がある場合がある。更に、アンドロゲンの塩の 形態物の特性は、同じアンドロゲンの他の形態物と比較すると、薬剤の経皮量に 影響を及ぼす場合がある。 各日に配給されるべきアンドロゲンの量を定めるのに同じく重要なものは、目 的である。非避妊アンドロゲン補充よりも避妊の方がより多くのアンドロゲンが 必要となる。投与形態物、アンドロゲン及び被験体に応じて変動するように、こ れらの因子の変動は広範であるので、概ね治療日ごとに被験体においてあるレベ ルの種々の化学物質を生産する必要がある特定のアンドロゲンの量という形でア ンドロゲンの量を記載する方がはるかに好都合である。上記したように、目的が 雄の避妊にある場合には、所期の量により、２．５ＩＵ／ｌ以下のＬＨ及びＦＳ Ｈ血液レベルと、１０ナノモル／ｌ以下のテストステロン血液レベルが得られる 。これらのレベルでは、概ね、人間には、各日、即ち、２４時間に亘って避妊効 果を発揮するのに必要なアンドロゲンの量が提供された。非避妊アンドロゲン補 充(non-contraceptive androgen replacement)が目的である場合には、ＬＨ、Ｆ ＳＨ及びテストステロンの血液レベルは、それぞれ２．５ＩＵ／ｌ及び１０ナノ モル／ｌよりも多くすべきである。 本発明における「所定の時間」とは、少なくとも複数の日数、好ましくは少な くとも７日であるのが好ましい。更に好ましくは、投与されるアンドロゲンの量 は、３０日の各日、最も好ましくは少なくとも約１８０日の各日について避妊効 果を提供するのに十分な量である。かくして、例えば、約１８０日の所定の期間 に亘って避妊を提供するように装置を使用しようとする場合には、装置は、上記 期間の各日について、ＬＨ、ＦＳＨ及びテストステロンの所望の血液レベルを提 供するのに十分なアンドロゲンを備えなければならない。当然のことであるが、 本明細書に記載のレベルのアンドロゲンの投与が避妊に有効となるには、３０日 以上要する場合がある。 より特定の例としてメントＡｃを使用する場合、約２４時間に亘って約５００ マイクログラムのメントＡｃを放出することができ、かつ、約２８日の各日につ いて約５００マイクログラムのメントを提供するのに十分なメントを含む実施例 に記載のような植込みロッドは、毎日、平均して約２ＩＵ／ｌ未満のＬＨ血液レ ベルと、平均して約２ＩＵ／ｌをわずかに上回るＦＳＨ血液レベルと、約５．０ ナノモル／ｌのテストステロンの血液レベルを提供することができる。メントＡ ｃの種々の日量の投与により得られるＬＨ、ＦＳＨ及びテストステロンの血液レ ベルをそれぞれ示す図２乃至４を参照されたい。ラインでつながっている白抜き の四角は、上記したような１つの植込み体の使用により得られる血液レベルを示 す。図１に示すように、１．０乃至２．０ナノモル／ｌのメント血液レベルもま た、１つの植込み体の使用により得られた。２つのかかる植込み体を同時に使用 （図２乃至４及びラインでつながれた黒丸）しあるいは約１，０００マイクログ ラムのメントＡｃを毎日被験体の血液に導入する単一の植込み体を使用すること により、平均して０．５ＩＵ／ｌよりも低いＬＨ血液レベルと、平均して０．５ ＩＵ／ｌをわずかに上回るＦＳＨ血液レベルと、約１．０ナノモル／ｌのテスト ステロンの血液レベルを提供することができる。メントの血清レベルは、平均し て、約２．０乃至約２．５ナノモル／ｌであった。図１を参照されたい。 図２乃至４に示すように、植え込んだ連続放出口ッドから１日あたり１０００ マイクログラムを越える追加のメントＡｃを使用したところ、有意に低レベルの ＬＨ、ＦＳＨまたはテストステロンは得られなかった。１日あたり５００マイク ログラムを放出する４つの植込み体を使用したところ、１日あたり１０００マイ クログラムのレベルで得られたものと匹敵するＬＨ、ＦＳＨ及びテストステロン のレベルが得られた。これは、メント／メントＡｃに関しては、全処置期間の各 日に被験体に投与されるべきアンドロゲンの量が、約２００乃至約２０００マイ クログラムの範囲で変わるべきことを意味する。より好ましくは、各日に投与さ れるメントの量は、約４００乃至約１５００マイクログラムの範囲にあり、更に 好ましくは、毎日投与されるメントの量は１日あたり約５００乃至約１０００マ イクログラム／日の範囲にある。 実施例２に示すように、投与の速度(rate)もまた、投与が必要なアンドロゲン の量を定めるにの重要である。植込み体は、各日２４時間に亘り概ね一定の速度 で１０００マイクログラムのメントＡｃを投与することができる。しかしながら 、メントの等投与量１ｍｇをｉｍ注射により投与したところ、少なくともテスト ステロンに関しては、避妊を目的とした場合には不十分であった。１ｍｇの全て が血流に入っても、定常状態の血液レベルを２４時間全体に亘って十分に高く保 持するためには、即ち、定常状態の血液レベルを植込み体を使用して同量を投与 することにより得られるものと同等の一定の血清レベルに保持するためには、追 加のメントが必要であった。 図９及び１２に示すように、例えば、１日に１回ｉｍ注射によりメント４ｍｇ を使用すれば、あるレベルの有効な避妊を得るのに十分である。何らの特定の理 論の拘束されるものではないが、例えば、メントの血液レベルは１日中十分に高 く保持され、図２乃至４に示すように５００マイクログラムのメントＡｃを使用 して得られるものと略同等の有効な避妊を提供することができる。従って、本明 細書において使用されている「生体利用可能量(bioavailable amount)」とは、 本明細書に記載のレベル内にありかつ避妊を提供するのに有効なＬＨ、ＦＳＨ及 びテストステロンの最小の定常状態血液レベルを得るのに十分な量を意味する。 １日に１回非持続放出系において得られる薬剤の量は、２４時間のサイクルに亘 って本発明に係る植込み体その他の長期間一定放出系により得ることができるも のと同等の最小の定常状態薬剤レベルを得るためには、一定放出投与形態物に必 要とされるよりも有意に多くする必要がある。 ＬＨ、ＦＳＨ及びテストステロンの所望の血液レベルを得るのに必要な他のア ンドロゲンの量は、上記のように変わる。しかしながら、これらの量は、所定量 のアンドロゲンを投与し、得られたＬＨ、ＦＳＨ及びテストステロンの血液レベ ルを従来の商業的に知られている技術を使用して測定することにより、簡単に測 定することができる。これらの化合物の血液レベルが定量されると、投与される アンドロゲンの量は、ＬＨ、ＦＳＨ及びテストステロンの所望の血液レベルを得 るように上方または下方に調整することができる。 ＬＨ、ＦＳＨ及びテストステロンは、アンドロゲンの挙動及び生体利用可能性 について何らかの情報を示す単なるマーカ以上のものである。これらはいずれも 、精子の生産において重要である。ＬＨは、リディグ細胞(Lydig cell)を刺激し 、テストステロンを放出させる。テストステロンは精子形成に重要である。ＦＳ Ｈは、生殖細胞を刺激する。生殖細胞が存在するが、利用可能なテストステロン が不十分な場合には、精子形成は抑制される。逆も云える。本発明によれば、精 子の生産は、２つの方法により抑制される。ＦＳＨが減少するので、生殖細胞も 大幅に減少する。更に、ＬＨとテストステロンが減少すると、精子形成が抑制さ れる。また、性機能は保持され、可能性のある副作用は減少しあるいはなくなる 。 これは、テストステロン以外のアンドロゲンを使用することの重要性を明らか に示すものである。テストステロンは血液のテストステロンレベルを高めるとと もに、利用可能な生殖細胞の精子形成を促進する可能性があるので、テストステ ロンを使用することは実際には反生産的(counterproductive)である。 本発明の方法は、従来の投与形態物及び技術を使用して実施することができる 。先づ、所望の治療のタイプ、避妊あるいは非避妊アンドロゲン補充を選択しな ければならない。多くの場合、目的、患者の肉体的状態及び投与形態物が、アン ドロゲンの量を決定することになる。一般に、避妊の場合にはより多くのアンド ロゲンが必要となり、非避妊アンドロゲン補充の場合にはアンドロゲンの量は少 ない。選定されたアンドロゲンはまた、投与量を決定する場合に重要であり、投 与の道筋も同様である。目的、アンドロゲン及び所望の道筋が選定されると、ア ンドロゲンが従来の配合で投与することができるとともに、得られるアンドロゲ ン、ＬＨ、ＦＳＨ及びテストステロンの血液レベルを確認するために血液テスト を行 うことができる。このレベルを調整する必要がある場合には、アンドロゲンの量 を変えることができ、他のアンドロゲンを選択することができ、あるいは他の投 与形態物を使用することができる。 例えば、１日１回の経皮パッチにより１日あたり５００マイクログラムのメン トを被験体に投与しようとする場合には、新しいパッチを提供するとともに、こ れを毎日略同じ時間に被験体の皮膚に被着しなければならない。パッチは、過剰 のメントを含むことができる。しかしながら、生体利用することができる量は、 ５００マイクログラムである。パッチが最初に被着されたときには初期バースト (initial burst)が起こる可能性があるが、配給の速度はより一定の速度に調整 され、生体利用することができる平均量を、記載した範囲にすべきである。定常 状態の血液レベルが１日平均で低すぎる場合、即ち、ＬＨ及びＦＳＨの血液レベ ルが２．５ＩＵ／ｌよりも高くかつテストステロンのレベルが１０ナノモル／ｌ よりも高い（即ち、被験体の要望及び医師の目的により、記載した幾分低いレベ ルよりも高い）場合には、幾つかの選択肢を利用することができる。経皮パッチ により投与されるその後の投与量を増加させることができ、投与形態物を例えば 皮下植込み体に変えることができ、更には／あるいは薬学キャリヤと適合するこ とができるより効能があるアンドロゲン、好ましくは、非−５α−還元性のアン ドロゲンを使用することができる。重要な点は、ＬＨ、ＦＨＳ及びテストステロ ンの血液レベルをある限界よりも低く長期間保持することである。従って、この ためにメント経皮パッチを使用する場合には、重要なことは、アンドロゲンの最 小定常状態血液レベルを、本明細書に記載のように、かつ、実施例に記載のよう に経皮植込み体を含むメントまたはメントＡｃの使用により得られるものと同等 にすることである。 十分な量の正しいアンドロゲンを含む投与形態物も提供されている。これらの 投与形態物は、上記したものとは異なり、有意な副作用を起こさずに避妊に有効 な十分なアンドロゲンを提供する。提供されている投与形態物は、アンドロゲン と、薬剤として許容することができるキャリヤとを含む。しかしながら、これに 限定されるものではない。 本発明の場合には、薬剤として許容することができるキャリヤには、クリーム 、 膏薬、ローション、液体、ゲル、噴射液、ＩＶまたはＩＰを投与することができ る液体のような化学配合物、アンドロゲンを瞬時にあるいは長い時間または日数 に亘って配給することができるカプセル及び／または錠剤、並びに、経皮パッチ 、ポンプ及び植込み体のような装置が含まれるが、これらに限定されるものでは ない。ポンプ及び植込み体は、皮下あるいは他の場所に植え込むことができると ともに、浸食性の及び拡散に基づく装置、更には本技術分野において公知の機能 的に同等の装置を含むことができる。これらは、本技術分野において周知の手順 に従って形成し、投与することができる。 静脈内または注射式投与形態物を、安全に投与することができるようにアンド ロゲンを溶解しあるいは十分に乳化することができる適宜の液体キャリヤから構 成することができる。これらの配合物はまた、溶液を等張させるのに有用な粘度 改質剤、界面活性剤、防腐剤、溶解剤、希釈剤及び添加剤をしばしば含むことが できる。他の薬剤または薬品も、同じ形態物からのアンドロゲンとともに投与す ることができる。 局所投与形態物は、ローション、クリーム、膏薬ペーストまたはゲルに配合さ れたアンドロゲンを含むことができる。本技術分野において公知の局所ビヒクル は、本発明に従って適宜の量のアンドロゲンを投与することができる限りは、使 用することができる。これらの配合物はまた、粘度改質剤、界面活性剤、防腐剤 、溶解剤、希釈剤、透過高進剤、着色剤、芳香剤、並びに、コンディショナ及び 保湿剤のようなスキンケア添加剤をしばしば含むことができる。他の薬剤または 薬品も、同じ形態物からのアンドロゲンとともに投与することができる。これら の局所配合物は口内(buccal)投与形態物も含むことができる。 本発明によれば、アンドロゲンは、液体、経口懸濁体、万能薬(elixir)、シロ ップ、カプセル、カプレット(caplet)または錠剤のような経口投与形態物を通し て、投与することができる。投与形態物を経口投与することができる配合物は、 瞬時放出及び持続放出投与形態物とすることができる。これらの配合物はまた、 粘度改質剤、界面活性剤、防腐剤、溶解剤、マイクロカプセル、微粒子、グラニ ュール、バインダ、増量剤、滑剤、着色剤、風味量などをしばしば含むことがで きる。他の薬剤または薬品も、同じ形態物からのアンドロゲンとともに投与する ことができる。 更にまた、本発明の好ましい観点においては、植込み体またはポンプを使用す ることができる。植込み体には、米国特許第５，７３３，５６５号に記載の装置 のような植込み式皮下装置がある。本明細書においては、この米国特許を引用し てその説明に代える。しかしながら、本発明によれば、植込み体は、避妊を行わ せるのに十分をアンドロゲンを提供するように構成されている。従って、メント Ａｃが使用される場合には、例えば、植込み体は、少なくとも３０日、好ましく は１８０日の各日、１日あたり少なくとも約５００マイクログラムを提供するこ とができる。好ましくは、各日投与されるメントＡｃの量は、１日あたり約２０ ００マイクログラム以下、より好ましくは１０００マイクログラム以下となる。 メントＡｃが、避妊が所望されないアンドロゲン補充植込み体において使用され る場合には、これらの同じ植込み体は一般に各日に約５００マイクログラム未満 のメントを提供する。この種の植込み体が好ましいが、体内に保持され、かつ、 この場合には本明細書において記載されている量のアンドロゲンをできるだけ均 一な態様で投与するように構成された同様の装置を使用することができる。これ らの植込み体は、本技術分野において公知のようにして製造し、投与することが できる。メントＡｃはメントに容易に加水分解されるものである。メントＡｃは 、実施例に記載のように、皮下植込み体において生体利用可能性に優れているこ とがわかった。メントは他の植込み体において好ましいものとすることができる とともに、メントは皮下投与形態物に好ましい。 ステロイドのような構造的に類似する化合物をはじめとする種々の薬剤を投与 する技術は、本技術分野において周知である。従って、経口、局所、ＩＶ及び植 込み技術による投与を詳細に説明することは不必要である。従来の技術または投 与形態物は、問題のアンドロゲンの正確量を確実に投与することができる場合に は、適している。目的（避妊または非避妊アンドロゲン補充）、本発明に係る有 用なアンドロゲンの種類、かかる目的と適合する種々の所望の化合物の血液レベ ル及び重要な化合物の血液レベルを測定する方法を知ることにより、本発明を任 意の投与形態物または投与技術を用いて実施することができる。実施例１ アンドロゲン単独の避妊効果を検討するために、４５の健康で正常な雄の被験 体を選定した。被験体に４週間に亘って処置を施し、その間に広範な血液のワー クアップ(work-up)が行われた。被験体を各１５の被験体からなる３つのグルー プに分けた。Ａグループは１個の皮下植込み体を受け、Ｂグループは２個の皮下 植え込む体を受け、Ｃグループは４個の皮下植込み体を受けた。植込み体は２８ 時間連続して所定位置に保持された。植込み体は、ニューヨーク州１００２１、 ニューヨーク市、ヨークアベニュー１２３０に所在するザ・センター・フォー・ バイオメディカル・リサーチ・アンド・ザ・ポピュレーション・カウンシル・オ ブ・ニューヨーク(the Center for Biomedical Research and the Population C ouncil of New York)が製造したものであり、各植込み体は長さが４．４ｃｍで 、各植込み体の薬剤装填量はメントＡｃが１１２±４ｍｇであり、各植込み体の １日あたりの放出速度はインビボを基準として約５００マイクログラムであった 。 植込み体の製造の手順は、３つの基本工程を含むものであった。簡単に説明す ると、６０重量／重量％のメントＡｃと、４０重量／重量％のエチレン酢酸ビニ ルコーポリマ（ＥＶＡ）（ＶＡ含量が２５重量／重量％）とを含むコアをつくっ た。次に、コアを、ＥＶＡ（ＶＡ含量９％）で包み、チューブ材料の端部を溶融 したＥＶＡ（ＶＡ含量２５％）でシールした。 Ａ．６０％のメントＡｃを含むコアの製造 ＥＶＡペレット（ＶＡ２５％）１．５ｇを秤量し、１８ｍｌの塩化メチレンに 入れ、一晩かけて溶解させた。メントＡｃ２．２２５ｇを秤量し、ＥＶＡ塩化メ チレン溶液に加え、３分間渦動処理して混合した。塩化メチレンを室温の真空下 で２時間かけて蒸発させた。形成された固形分散体２．３ｇを得た。この固形分 散体をステンレス鋼製のシリンジに充填し、シリンジにサーモスタット制御の加 熱ジャケットを使用して１２０℃に５分間加熱した。次に、固形分散体を、小さ な実験室用のプレス機を使用してシリンジを押圧することにより、直径が２．３ ８ｍｍで長さが４．５ｃｍの溝を有する真鍮のモールドに押し出した。モールド を開き、コアを４ｃｍの片に切断した。コアを個別に秤量し、平均重量から±７ ．５％外れるコアを廃棄した。コアをランダムにとり、公知の方法を使用してメ ントＡｃ含量の試験を行った。平均値は期待値から±７．５％を越えて異なるも の であってはならず、いずれの個別値とも平均から１０％を越えて異なることはで きない。 Ｂ．ＥＶＡチューブ材料によるコアロッドの包入 ＥＶＡ（ＶＡ９％）チューブ材料（直径約２．５５ｍｍ）を５ｃｍの長さに切 り、塩化メチレンに約１乃至３分間浸漬した。４ｃｍの各コアロッドを、浸漬し たＥＶＡチューブ材料の５ｃｍ片の１つに、両端部に約０．５ｃｍの空の部分を 残して導入し、一晩放置して残留する塩化メチレンを除去した。 Ｃ．充填したチューブ材料の両端部のシール ＥＶＡ（ＶＡ２５％）約２ｇを、サーモスタット制御の加熱ジャケットを装備 したステンレス鋼製のシリンジ内において５分間１２０℃で加熱した。次に、溶 融したＥＶＡを充填した各チューブ材料の両端部内に射出した。植込み体を７０ ℃で１０分間加熱シールし、内側のコアと外側のチューブ材料との接着を強化す るとともに、残留塩化メチレンを完全に除去した。 研究の全期間は４２日であった。研究の対象となった各男性の評価を、健康履 歴、完全なる全般的な身体検査及び一般的な適格性の測定を通して行った。被験 体の試験を、各日略同じ時間に６週間連続して、週基準で行った。１日目は植込 み体の皮下挿入の日であり、２９日目に取り出した。研究の最後の日である４３ 日目に、被験体は、全般的な身体検査を受けるとともに、血液試験について別の 総合試験(battery)を受けた。ホルモン免疫検定、メント（７ｍｌ）、ＦＳＨ、 ＬＨ及びテストステロン（この３つのホルモン一緒で５ｍｌ）用の血液サンプル を、前導入(pre-admission)の際及びその後の各訪問の際に得た。 図２は、平均血清ＬＨ濃度に及ぼすメントＡｃ植込み体の影響を示す。８日目 の最初の植込み体訪問後までに、ＬＨのレベルは既に有意に降下していた。実際 に、２または４個の植込み体（各５００マイクログラム）が投与された被験体は 、ＬＨがほとんど検出することができないレベルとなった。ＬＨを抑制すること により、テストステロンの生産は抑制された。これは図４に示されており、図４ は平均血清Ｔ濃度（テストステロン）に及ぼすメントＡｃの影響を示す。この場 合にも、２または４個の植込み体が投与された被験体は、著しく低いテストステ ロンレベルを呈していた。１個の植込み体を受けた被験体でも、テストステロン の レベルは著しく低下していた。テストステロンの低下により、精子形成を少なく し、あるいはなくすことができる。しかしながら、アンドロゲンが供給されてい るので、性機能は広く保持されている。 更にまた、図３は、平均血清ＦＳＨ濃度に及ぼすメントＡｃの影響を示す。ア ンドロゲンを含む植込み体を使用することにより、被験体の血清ＦＳＨ濃度は有 意の影響を受けた。ＦＳＨは、生殖細胞の生産に刺激を与える。生殖細胞が存在 するが、テストステロンが不十分な場合には、精子形成は行われず、精子細胞は 生産されない。同様に、ＦＳＨ濃度が十分に低い場合には、生殖細胞は生産され ず、精子形成はテストステロンのレベルに関係なく行われない。何らの動作理論 に拘束されるものではないが、本発明によれば、アンドロゲンの使用により、精 子の生産を、有効テストステロンレベル及び生殖細胞の双方を有効に低減させる ことにより制御することができる。実施例２ ２つの複合注射研究を行ったが、この研究においては、４人の正常な非不妊男 性のグループのそれぞれが、連続する６日間、筋肉内（ｉｍ）注射により１、２ または４ｍｇのメントを各日受けた（男性２４人、各研究において１２人）。各 注射の配合物は、２７．６ｍｇ／ｍｌのポリエチレングリコール、１．８ｍｇ／ ｍｌのトゥイーン(Tween)８０及び８．３ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリムに懸濁させ た適量のメントを含んでいた。血清、ＦＳＨ、ＬＨ及びテストステロンのレベル を毎日測定した。結果を図７−１２に示す。 いずれの研究においても、メントの３つ全ての投与量により、血清の性腺刺激 ホルモン及びテストステロンレベルが徐々に減少し、６日に亘る処置の最後まで に最低のレベルに到達した。これらの値は、研究期間の１５−３０日目までに正 常の範囲に戻った。図８（ラインでつながれた白抜きの四角＝１ｍｇ、ラインで つながれた黒塗りの四角＝２ｍｇ、ラインでつながれた白抜きの丸＝４ｍｇ）に 示されるように、６日目までに２国際単位（ＩＵ）／リットルよりも低いＦＳＨ の血清レベルを得るには、少なくとも４ｍｇの投与量が必要であった。これは、 図２−４及び実施例１に記載の皮下植込み体により給送される同じアンドロゲン の１０００μｇを使用して得られた結果と比較しなければならない。従って、連 続放出植込み体と比較した場合、１日１回の筋肉内注射によりアンドロゲンを投 与する場合に男性のＬＨ、ＦＳＨ及びテストステロンの血清レベルを抑制するた めには、使用されるこの同じアンドロゲンの量をかなり多くすることが必要であ った。実際に、ある特定の健康ケアの専門家が所望するＬＨ、ＦＳＨ及びテスト ステロンのレベルにより、有意に４ｍｇ過剰の投与量がこのタイプの投与形態物 には必要となる場合がある。図７は、最初の研究において得られた血清ＬＨのレ ベルを示し、図９は得られた血清テストステロンのレベルを示す。図１０−１２ は、第２の試験場所において同じ手順で実現されたＬＨ、ＦＳＨ及びテストステ ロンのレベルを示す。双方のデータ及び双方の研究の全体的な趨勢は概ね同じで ある。産業上の利用可能性 本発明は、医学及び薬学産業、特に、避妊及びアンドロゲン補充化合物及び装 置の製造及び使用、並びに、投与形態物自体に関する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ０９／１５４，２８３ (32)優先日 平成10年９月16日(1998．9．16) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＢＲ，ＣＡ，Ｊ Ｐ，ＭＸ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．非不妊の雄の被験体を所定の期間可逆的に不妊にするのに十分であり、かつ 、前記雄の被験体に２．５ＩＵ／ｌ以下のＬＨ及びＦＳＨ血液レベルと１０ナノ モル／ｌ以下のテストステロン血液レベルを提供する所定量のアンドロゲンを前 記雄の被験体に投与する工程を備えることを特徴とする雄の避妊方法。 ２．非不妊の雄の被験体を所定の期間可逆的に不妊にするのに十分な所定量の非 −５α−還元性アンドロゲンを前記雄の被験体に投与する工程を備えることを特 徴とする雄の避妊方法。 ３．前記アンドロゲンはメントまたはメントＡｃであることを特徴とする請求の 範囲第１または２項に記載の方法。 ４．メントまたはメントＡｃの前記所定量は、前記所定の期間の各日前記雄の被 験体を可逆的に不妊にするのに十分な量であることを特徴とする請求の範囲第３ 項に記載の方法。 ５．前記所定の期間は複数の日にちであり、メントまたはメントＡｃの前記所定 量は前記所定の期間の各日前記雄の被験体を可逆的に不妊にするのに十分な量で あることを特徴とする請求の範囲第４項に記載の方法。 ６．前記所定の期間は少なくとも７日であり、メントまたはメントＡｃの前記所 定量は前記所定の期間の各日前記雄の被験体を可逆的に不妊にするのに十分な量 であることを特徴とする請求の範囲第５項に記載の方法。 ７．前記所定の期間は少なくとも３０日であり、メントまたはメントＡｃの前記 所定量は前記所定の期間の各日前記雄の被験体を可逆的に不妊にするのに十分な 量であることを特徴とする請求の範囲第５項に記載の方法。 ８．前記所定の期間は少なくとも１８０日であり、メントまたはメントＡｃの前 記所定量は前記所定の期間の各日前記雄の被験体を可逆的に不妊にするのに十分 な量であることを特徴とする請求の範囲第５項に記載の方法。 ９．メントまたはメントＡｃの前記所定の生体利用可能な量は約２００乃至約２ ０００マイクログラム／日の範囲にあることを特徴とする請求の範囲第３項に記 載の方法。 １０．メントまたはメントＡｃの前記所定の生体利用可能な量は約４００乃至約 １５００マイクログラム／日の範囲にあることを特徴とする請求の範囲第９項に 記載の方法。 １１．メントまたはメントＡｃの前記所定の生体利用可能な量は約５００乃至約 １０００マイクログラム／日の範囲にあることを特徴とする請求の範囲第１０項 に記載の方法。 １２．メントまたはメントＡｃの前記所定の生体利用可能な量は１．０ナノモル ／リットル／日以上の平均定常状態血清レベルを提供することを特徴とする請求 の範囲第１１項に記載の方法。 １３．アンドロゲンの前記所定量は前記雄の被験体に２．０ＩＵ／ｌ以下のＬＨ 及びＦＳＨ血液レベルと５ナノモル／ｌ以下のテストステロン血液レベルを提供 するのに十分であることを特徴とする請求の範囲第１項に記載の方法。 １４．アンドロゲンの前記所定量は前記雄の被験体に１．５ＩＵ／ｌ以下のＬＨ 及びＦＳＨ血液レベルと４ナノモル／ｌ以下のテストステロン血液レベルを提供 するのに十分であることを特徴とする請求の範囲第１３項に記載の方法。 １５．アンドロゲンの前記所定量は前記雄の被験体に１．０ＩＵ／ｌ以下のＬＨ 及びＦＳＨ血液レベルと３ナノモル／ｌ以下のテストステロン血液レベルを提供 するのに十分であることを特徴とする請求の範囲第１４項に記載の方法。 １６．前記メントまたはメントＡＣは避妊のために前記雄の被験体に投与される 実質上不妊剤だけであることを特徴とする請求の範囲第３項に記載の方法。 １７．前記所定の量のアンドロゲンは前記被験体に注射により投与されることを 特徴とする請求の範囲第１または２項に記載の方法。 １８．前記所定の量のアンドロゲンは前記被験体に植込み体により投与されるこ とを特徴とする請求の範囲第１または２項に記載の方法。 １９．前記所定の量のアンドロゲンは前記被験体に局部施用により投与されるこ とを特徴とする請求の範囲第１または２項に記載の方法。 ２０．前記所定の量のアンドロゲンは前記被験体にクリーム、ローション、ゲル としてまたは経皮パッチで投与されることを特徴とする請求の範囲第１４項に記 載の方法。 ２１．前記所定の量のアンドロゲンは前記被験体に経口投与されることを特徴と する請求の範囲第１または２項に記載の方法。 ２２．雄の被験体を所定の期間可逆的に不妊にするのに十分であり、かつ、前記 雄の被験体に２．５ＩＵ／ｌ以下のＬＨ及びＦＳＨ血液レベルと１０ナノモル／ ｌ以下のテストステロン血液レベルを提供する所定量のアンドロゲンと、薬剤と して許容することができるキャリヤとを少なくとも備えることを特徴とする雄の 避妊薬。 ２３．十分なアンドロゲンの前記所定量は前記雄の被験体に２．０ＩＵ／ｌ以下 のＬＨ及びＦＳＨ血液レベルと５ナノモル／ｌ以下のテストステロン血液レベル を提供することを特徴とする請求の範囲第２２項に記載の雄の避妊薬。 ２４．十分なアンドロゲンの前記所定量は前記雄の被験体に１．５ＩＵ／ｌ以下 のＬＨ及びＦＳＨ血液レベルと４ナノモル／ｌ以下のテストステロン血液レベル を提供することを特徴とする請求の範囲第２３項に記載の雄の避妊薬。 ２５．十分なアンドロゲンの前記所定量は前記雄の被験体に１．０ＩＵ／ｌ以下 のＬＨ及びＦＳＨ血液レベルと３ナノモル／ｌ以下のテストステロン血液レベル を提供することを特徴とする請求の範囲第２４項に記載の雄の避妊薬。 ２６．前記所定の期間は少なくとも３０日であることを特徴とする請求の範囲第 ２３項に記載の雄の避妊薬。 ２７．前記所定の期間は少なくとも１８０日であることを特徴とする請求の範囲 第２６項に記載の雄の避妊薬。 ２８．前記所定の期間は少なくとも３０日であることを特徴とする請求の範囲第 ２５項に記載の雄の避妊薬。 ２９．前記所定の期間は少なくとも１８０日であることを特徴とする請求の範囲 第２８項に記載の雄の避妊薬。 ３０．前記薬学的に許容することができるキャリヤは注射または静脈内投与に適 していることを特徴とする請求の範囲第２２乃至２５項のいずれかに記載の雄の 避妊薬。 ３１．前記薬学的に許容することができるキャリヤは局所施用に適していること を特徴とする請求の範囲第２２乃至２５項のいずれかに記載の雄の避妊薬。 ３２．前記薬学的に許容することができるキャリヤはクリーム、ローション、ゲ ルまたは経皮パッチであることを特徴とする請求の範囲第２２乃至２５項のいず れかに記載の雄の避妊薬。 ３３．前記薬学的に許容することができるキャリヤは経口投与に適していること を特徴とする請求の範囲第２２乃至２５項のいずれかに記載の雄の避妊薬。 ３４．前記薬学的に許容することができるキャリヤは植込み体またはポンプであ ることを特徴とする請求の範囲第２２乃至２５項のいずれかに記載の雄の避妊薬 。 ３５．雄の被験体を少なくとも１日間可逆的に不妊にするのに十分な所定量の非 −５α−還元性アンドロゲンと、薬剤として許容することができるキャリヤとを 備えることを特徴とする雄の避妊薬。 ３６．前記非−５α−還元性アンドロゲンは１日あたり約５００乃至約１０００ マイクログラムの生体利用可能量をもって提供されるメント、メントＡｃまたは これらの塩であることを特徴とする請求の範囲第３５項に記載の雄の避妊薬。 ３７．前記薬学的に許容することができるキャリヤは植込み体、局所ゲル及び経 皮パッチよりなる群から選ばれることを特徴とする請求の範囲第３６項に記載の 雄避妊薬。 ３８．不妊を引き起こすことなく治療効果を提供するのに十分な量のアンドロゲ ンを雄の被験体に投与する工程を備えることを特徴とするアンドロゲン補充治療 方法。 ３９．前記アンドロゲンは２．５ＩＵ／ｌを越えるＬＨ及びＦＳＨ血液レベルと １０ナノモル／ｌを越えるテストステロン血液レベルを保持するのに十分な量が 提供されることを特徴とする請求の範囲第３８項に記載の方法。 ４０．前記アンドロゲンは５α−還元性ではないことを特徴とする請求の範囲第 ３９項に記載の方法。 ４１．前記アンドロゲンは１日あたり約５００マイクログラム未満の生体利用可 能量をもって提供されるメント、メントＡｃまたはこれらの塩であることを特徴 とする請求の範囲第４０項に記載の方法。 ４２．不妊を引き起こすことなく治療効果を提供するのに十分な量のアンドロゲ ンと、薬剤として許容することができるキャリヤとを備えることを特徴とするア ンドロゲン補充治療の投与形態物。 ４３．前記アンドロゲンは２．５ＩＵ／ｌを越えるＬＨ及びＦＳＨ血液レベルと １０ナノモル／ｌを越えるテストステロン血液レベルを保持するのに十分な量が 提供されることを特徴とする請求の範囲第４２項に記載の投与形態物。 ４４．前記アンドロゲンは５α−還元性ではないことを特徴とする請求の範囲第 ４３項に記載の投与形態物。