PT710491E

PT710491E - Dispositivo implantavel subdermicamente

Info

Publication number: PT710491E
Application number: PT95307809T
Authority: PT
Inventors: Alfred J Moo-Young; Horacio B Croxatto
Original assignee: Population Council Ct For Biom
Priority date: 1994-11-02
Filing date: 1995-11-01
Publication date: 2001-12-28
Also published as: EP0710491A1; ATE204773T1; CA2161950A1; DE69522409T2; ES2160675T3; US5660848A; DE69522409D1; EP0710491B1; US5756115A; CA2161950C; DK0710491T3

Description

-1 - DESCRIÇÃO í^rfr CL~—-cí «-i "DISPOSITIVO IMPLANTÁVEL SUBDERMIC AMENTE " O presente invento refere-se a dispositivos implantáveis subder-micamente, os quais proporcionam a libertação sustentada de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um medicamento a um indivíduo.

Em muitos programas terapêuticos pertencentes à gestão da saúde e doença, a utilização de dispositivos de administração de medicamentos que proporcionam a libertação lenta de um agente activo ao corpo, a uma taxa controlada, durante um período de tempo prolongado, para se obter um efeito fisiológico e farmacológico desejado, mostrou-se benéfica. Uma das vantagens principais do emprego de composições de libertação sustentada é a de que muitos agentes terapêuticos, de modo contrário, seriam rapidamente metabolizados ou libertados do sistema do doente, sendo necessária a administração frequente do medicamento para manter uma concentração terapeuticamente eficaz. Deste modo, uma variedade de dispositivos de libertação sustentada têm sido concebidos para administração oral, rectal e subcutânea. Os dispositivos do tipo "Matriz" consistem num composto activo disperso numa matriz de um material veículo que pode ser poroso ou não poroso, sólido ou semi-sólido, e permeável ou impermeável ao composto activo. Estes dispositivos são facilmente preparáveis; contudo, eles não são adequados para administração de alguns compostos farmacologicamente activos. Por outro lado, a taxa de libertação do composto activo diminui ao longo do tempo. Dispositivos do tipo "Reservatório" consistem num reservatório central de composto activo envolvido por uma membrana de controlo da taxa de libertação (mct). A mct é geralmente um feita -2- C—. ( de um material poroso ou não poroso que c não-biodcgradávcl. No caso de dispositivos transdérmicos deste tipo, para manter uma concentração eficaz de composto activo, a membrana de controlo da taxa deve possuir uma área de superfície elevada. Assim, uma desvantagem comum destes dispositivos é a de as suas grandes dimensões tomarem a administração muito desagradável. Outros dispositivos de libertação sustentada são dispositivos do tipo híbrido que contêm um núcleo, de matriz envolvido por uma mct. Há ainda outros dispositivos que são de natureza mecânica, e que incluem bombas eléctricas ou osmóticas cheias com o composto activo. Estes dispositivos requerem uma substituição frequente. Por outro lado, provaram ser demasiado grandes e caros para serem práticos.

Tem havido uma procura elevada e consistente no sentido do desenvolvimento de novos contraceptivos de actuação prolongada que requeiram um mínimo de acompanhamento médico. Este é particulamente o caso dos países menos desenvolvidos em que as organizações médicas e de planeamento familiar são inadequadas. Deste modo, desenvolveram-se vários tipos de sistemas de implantes contraceptivos (referidos a seguir alternadamente com "dispositivos"). Por exemplo, o sistema Norplant® contém seis cápsulas de 3,4 cm, em que cada uma contém cristais do progestin, levonorgestrel. Quando implantado subdermicamente, o levonorgestrel difunde-se através das cápsulas de polidimetilsiloxano (Silastic®). O agente contraceptivo, 16-metileno-17a-acetoxi-19-nor-4-pregneno-3, 20 diona (Nestorone™), foi também utilizado em dispositivos semelhantes. Ver Coutinho et al., Int. J. Fértil. Steril. 21:103-08 (1976). Contudo, tais cápsulas contraceptivas foram criticadas por terem um prazo de duração muito curto e serem assim inadequadas para contracepção de longa duração. Ver, p.e., Coutinho et al., Fértil. Steril. 36:737-40 (1981) (divulga que os implantes têm que ser mudados após seis meses); e Lahteenmáki et al., Contracepção 25:299-306 (1982) e Odlind et al., "Desenvolvimento de um Implante", em Zatuchni et al. (eds), Sistemas de Administração de longa -3-

Duração. Filadélfia, Ilarpcr c Row, págs. 441-49 (1984) (ambos referem que os implantes silásticos foram expelidos ao fim de menos de um ano). Subsequentemente, desenvolveu-se o sistema contraceptivo Norplant II. O sistema Norplant II contém dois implantes de 4 cm, os quais conjuntamente fornecem uma dose eficaz contraceptiva de levonorgestrel durante pelo menos três anos. Cada implante consiste numa matriz de droga com a forma de uma haste dentro de um tubo de Silastic-* fechado em ambas as extremidades com um adesivo. Sujan et al., Contracepção 50:27-34 (1994). Embora o Silastic-* proporcione uma excelente compatibilidade biológica em relação aos fluidos e tecidos corporais, descobriu-se também que permite uma elevada permeabilidade a determinados esteróides.

Foi referido que o levonorgestrel presente no sistema Norplant II apresenta efeitos androgénicos e hormonais. Ver, p.e., Haukkamaa et al., Contracepção 45 (1): 49-55 (1992). Estes efeitos lateriais podem ser mitigados pela selecção de outras progestinas tais como prostestina Nestorone™. Contudo, o facto desta progestina ser inactiva quando administrada oralmente sublinha a necessidade de proporcionar dispositivos contraceptivos implantáveis subdermi-camente que são isentos das desvantagens associadas aos dispositivos da técnica anterior.

Embora o implante contraceptivo ideal possa não ter uma definição precisa, há um acordo geral no que respeita ao aspecto de que a concepção de um tal implante é complicada por vários factores interrelacionados. Em primeiro lugar, o sistema deve administrar uma contracepção eficaz durante um período de pelo menos cerca de dois anos, e de preferência cerca de 4 a 5 anos, e ainda ao mesmo tempo minimizar o número de implantes. O número de implantes foi constrangido pela quantidade de agente contraceptivo necessário, a qual por sua vez depende da potência do agente contraceptivo escolhido. Além disso, o

-4- dispositivos deve libertar o agente contraccptivo a uma taxa praticamcntc constante (i.e., libertação de ordem zero), de modo a evitar o sobredoseamento inicial e o esgotamento do agente antes da expiração do seu tempo de vida útil esperado. Este factor é influenciado pela solubilidade do agente contraceptivo nos vários compartimentos do dispositivo, pela taxa de difusão do agente activo a partir do dispositivo, pela área de superfície do dispositivo, e pela taxa de remoção do agente activo a partir do tecido corporal que envolve a superfície exterior do dispositivo. Por outro lado, as dimensões do implante devem ser determinadas não apenas para levar em linha de conta a taxa de libertação do agente contraceptivo, mas também para transmitir a rigidez necessária ao dispositivo para facilitar a sua implantação. Por outro lado ainda, o dispositivo deves ser não-irritante e deve produzir o mínimo de efeitos secundários, bem como deve ser forte mecanicamente para suportar a flexão ou impacto. Assim, permanece a necessidade de um dispositivo contraceptivo implantável subdermi-camente que preencha pelo menos algumas destas necessidades existentes. A memória descritiva da Patente Norte Americana N° 5.150.718 representa uma tentativa para proporcionar um implante que consiste (a) num núcleo de substâncias contraceptivas específicas numa matriz especificada de EVA, e (b) numa membrana especificada que consiste também em EVA cujo conteúdo em acetato de vinilo determina numa grande extensão a característica de libertação da substância contraceptiva (através da membrana).

Um modelo de realização do presente invento é dirigido para um dispositivo de administração de um medicamento implantável subdermicamente, o qual compreende:

Um núcleo central que se estende segundo uma direcção axial e que possui uma superfície exterior e extremidades opostas, em que o referido núcleo compreende uma matriz de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de -5-uiii medicamento administrável subdeunicamente disperso uniformcmente num material de base polimérico; e uma camada polimérica exterior, uma camada intermédia polimérica, que envolve a referida camada exterior do referido núcleo central e sobre o qual a camada exterior assenta, em que a camada intermédia controla a taxa de difusão do referido medicamento a partir do referido núcleo central para a referida camada exterior, caracterizada por a referida camada intermédia ser porosa.

De acordo com um modelo de realização preferido, as extremidades axiais do núcleo central e a camada intermédia são fechadas. O medicamento administrável subdermicamente é de preferência um agente contraceptivo. O dispositivo do presente invento pode ser utilizado num método de tratamento de um mamífero ou de um animal, o qual compreende a etapa de implantar subdermicamente o dispositivo no indivíduo, permitindo assim a libertação sustentada e controlada do medicamento no indivíduo durante um período de tempo pré-determinado. O presente invento é útil num método de contracepção, onde o dispositivo implantável administra uma quantidade contraceptiva eficaz de um agente contraceptivo ao indivíduo, durante um período de tempo prédeterminado. A FIG. IA é uma vista em corte transversal longitudinal de um dispositivo implantável subdermicamente montado parcialmente de acordo com o presente invento; A FIG. 1B é uma vista em corte transversal longitudinal de um dispositivo implantável subdermicamente completamente montado de acordo com o presente invento; -6-

VIa. Y H A FIG. 2A é uma ilustração gráfica das taxas de libertação in vitro

TM de progestina Nestorone a partir de um dispositivo de acordo com o presente invento e a partir de um dispositivo da técnica anterior. A FIG. 2B é uma ilustração gráfica das taxas de libertação in vitro de 3-ceto-desogestrel a partir de um dispositivo de acoitio com o presente invento e a partir de um dispositivo da técnica anterior.

Voltando agora às Figuras, a FIG. IA ilustra uma vista em corte transversal longitudinal de um dispositivo (10) implantável subdermicamente montado parcialmente, o qual contém um núcleo central (11) que se estende segundo uma direcção axial e que possui uma superfície exterior (12) e extremidades opostas (13) e (13'). O núcleo central contém uma matriz de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um medicamento administrável subdermicamente (14) disperso uniformemente num material de base polimérico (15). Uma camada polimérica intermédia (16) envolve a superfície exterior (12) do núcleo central. A camada polimérica exterior (17) dotada de extremidades opostas (19) e (19') envolve a camada intermédia (16). As extremidades (19) e (19') estendem-se axialmente para além das extremidades (13) e (13'), respectivamente, do núcleo central (11) para definir cavidades (20) e (20'), respectivamente. A camada intermédia (16) controla a velocidade de difusão do medicamento (14) a partir do núcleo central (11) para a camada exterior (17). Após a montagem completa do dispositivo como mostrado na FIG.1B, as cavidades (20) e (20') (não representadas) são cheias sequencialmente com camadas de um adesivo de grau medicinal (18) e (18'), respectivamente, para vedar as extremidades opostas (19) e (19'), respectivamente, da camada exterior (17), e para encapsular completamente o núcleo central e a camada intermédia. -7- h*- —''5~ ® O material dc base (15) é qualquer material polimérico natural ou sintético capaz de formar uma matriz com o medicamento, p.e., onde o medicamento é solúvel, e que permite a difusão do medicamento para a camada polimérica intermédia (16). Os materiais poliméricos sintéticos são os preferidos. Exemplos representativos dos mesmos incluem poliuretanos alifáticos, p.e., Tecoflex®, poliuretano (Thermedics Corp., Wobum, MA), poliuretanos aromáticos, borrachas, de silicone, p.e., polidimetilsiloxanos tais como aqueles vendidos sob a marca registada Silastic® (Dow Corning Co., Midland, MI), copolímeros de acetato de polietileno-vinilo, e copolímeros de polistireno-butadieno. Os polímeros Silastic® são os mais preferidos. O material de base polimérico pode ser sólido, semi-sólido ou líquido, desde que possa tomar a forma desejada. O medicamento administrável subdermicamente (14) é qualquer substância fisiológica ou farmacologicamente activa que seja capaz de se difundir através das várias camadas dos presentes dispositivos e produzir um efeito terapêutico localizado ou sistémico em mamíferos ou animais quando administrado subdermicamente. Os agentes contraceptivos tais como 3-ceto-desogestrel, levonorgestrel, gestodene, e 16-metileno-17-a-acetoxi-19 nor-4-pregneno-3, 20-diona (também conhecida como progestina Nesterona™) são preferidos. Entre estes agentes, a progestina Nestorone® é particularmente preferida.

De uma maneira geral, contudo, o termo "medicamento adminis-rável subdermicamente" inclui outras entidades tais como anti-infecciosos, p.e., antibióticos; anti-alérgicos; anti-inflamatórios; descongestionantes; mióticos e anti-colinesterases; midriáticos; simpatomiméticos; sedativos e hipnóticos; tranquilizantes e esteróides androgénicos; estrogenos, p.e., estrona, 17 beta-estradiol, estrodiol de etinilo e estilbestrol de dietilo; agentes nutricionais tais -8-como amino ácido essenciais, gorduras, e vitaminas; agentes cardiovaseulares; agentes anti-hipertensivos; agentes quimioterapêuticos; agentes progestacionais; e agentes humorais; p.e., prostaglandinas.

Pelo termo "farmaceuticamente eficaz" pretende-se significar que a quantidade é suficiente para efectuar a alteração desejada no indivíduo. A quantidade variará dependendo de factores tais como a potência do medicamento em particular, do efeito terapêutico desejado, e do espaço de tempo durante o qual se pretende que o dispositivo proporcione o tratamento. Os especialistas na técnica farmacêutica serão capazes de determinar os níveis tóxicos e as doses eficazes mínimas dos medicamentos de acordo com os processos padrão. Por exemplo, uma forma de dosagem adequada pode ser preparada por medição da taxa ou evolução in vivo de um dado medicamento por técnicas analíticas padrão, p.e., análise espectroscópica ou por radioimunoensaio. A difusão in vitro do medicamento a partir de um dispositivo de administração do presente invento pode ser determinada, por exemplo, pelos métodos divulgados em Chien et al., J. Pharm. Sei., 63, 365 (1974), ou pelos métodos descritos na Patente Norte Americana N° 3.710.795.

De acordo com um modelo de realização preferido, em que o medicamento administrável subdermicamente é um agente contraceptivo feminino, a quantidade "farmaceuticamente eficaz" é a quantidade suficiente para resultar a contracepção durante um determinado período de tempo, p.e., o tempo de vida do implante. A relação em peso entre o material de base polimérico e o agente contraceptivo no núcleo central variará geralmente entre 0,67:1 e 3:1. Uma relação preferida é de 1:1 a 4,5:5,5. Os dispositivos implantáveis do presente invento contêm uma quantidade suficiente do agente, o que permitirá uma libertação praticamente constante do agente durante cerca de dois anos, a uma dosagem diária de 15 μg a 80 μg. Assim, de uma maneira geral, o núcleo central conterá de 10 mg a 85 mg do agente contraceptivo. A camada polimérica intermédia (16) pode ser preparada a partir de qualquer material polimérico poroso natural ou sintético. O material polimérico proporciona a difusão do medicamento através dos poros da camada para a camada exterior (17) a uma taxa inferior à taxa de difusão do medicamento desde o núcleo central (11) até à camada intermédia. Os materiais adequados para a formação da camada polimérica porosa do presente invento podem ser policarbonatos microporosos constituídos por poliésteres lineares de ácido carbónico em que os grupos carbonatos reaparecem na cadeia polimérica, pela fosgenação de um aromático di-hidroxi tal como bisfenol A; poli (cloretos de vinilo) microporosos; poliamidas microporosas; copolímeros modacrílicos microporosos; polissulfonas porosas; fluoreto de poli (viniledeno) halogenado; policloro-éteres; polímeros de acetal; poli(uretanos); poli(amidas); poli(benzimidazoles); ésteres de celulose; triacetato de celulose; celulose; nitrato de celulose; celulose regenerada; poli(vinilpirrolidona) de ligações cruzadas; membranas microporosas permeáveis anisotrópicas de polielectrólitos associados ionicamente. Os materiais poliméricos porosos preferidos incluem celulose, tal como celulose regenerada. Os mais preferidos são as membranas de celulose com dimensões de poros de 0,0025 a 0,0050 mícrons, p.e., membranas Spectra Por/2 e Spectra Por/4 (Spectrum Medicai Industries, Inc., Los Angeles, CA). Embora não se pretenda estar limitado por qualquer teoria particular, os Requerentes acreditam que os poros presentes na camada intermédia polimérica porosa reduzem eficazmente a área de superfície total, através da qual o medicamento se possa difundir a partir do núcleo central para a camada exterior, e assim controlam a taxa de difusão do medicamento a partir do dispositivo corporal. De uma maneira geral, a espessura da camada intermédia varia entre 0,05 mm e 0,10 mm. -10- A camada polimérica exterior (17) que envolve a camada intermédia (16) pode ser feita de qualquer material polimérico natural ou sintético compatível com o tecido corporal, na qual o medicamento (14) é permeável e permite a difusão do medicamento para dentro do tecido do indivíduo. Os materiais poliméricos adequados para formar a camada exterior podem ser copolímeros de polietileno, polipropileno, etileno/propileno, copo-límeros de etileno/vinil/acetato, borrachas de silicone tais como polidimetilsilo-xanos de grau medicinal, copolímeros com acetatos de vinilo, poli-metacrilatos, polímero (hidrogel), copolímeros de etileno, propileno, polietileno, etileno vinilo/álcool, teipolímeros de álcool de etileno/acetato de vinilo/vinilo, copolímeros de etileno/viniloxietanol, polímeros hidrofílicos tais como os hidrogeles hidrofílicos de ésteres de ácidos acrílicos e metacrílicos, colageno modificado, álcool de polivinilo de ligações cruzadas, e acetato de polivinilo hidrolizado parcialmente, de ligações cruzadas, etc. Nos modelos de realização do presente invento em que o medicamento é um agente contraceptivo tal como progestina, a camada exterior é de preferência feita de polímero Silastic®.

As camadas adesivas (18) e (18') dispostas nas cavidades (20) e (20'), respectivamente, funcionam em conjunto com as extremidades de sobreposição (19) e (19'), respectivamente, da camada exterior (17), de modo a encapsular completamente o núcleo central e a camada intermédia. Esta vedação minimiza a difusão do medicamento segundo a direcção axial, i.e., a partir das extremidades do dispositivo. Também serve para manter de forma segura o dispositivo unido, p.e., manter a integridade estrutural do dispositivo, e evitar a infiltração de tecido biológico nas extremidades do dispositivo, que de outra forma ficariam abertas. O núcleo central e a camada intermédia podem ser vedados segundo uma variedade de formas, de acordo com técnicas reconhecidas na arte. Por exemplo, as extremidades de sobreposição da camada exterior podem ser fechadas por chamuscamento superficial ou por compressão. As -11- A\ extremidades do dispositivo podem ser também encapsulados ou tamponados com um material biocompatível adequado. O potencial para a difusão axial indesejada do medicamento aumenta à medida que o comprimento do implante diminui, p.e., para cerca de 3,0 cm e menos. Assim, nestes modelos de realização, prefere-se aplicar em primeiro lugar uma camada (21 e 2Γ) de um plástico, p.e., politetrafluoroetileno (PTFE) tal como Teflon®, ou outro material adequado impermeável ao medicamento nas extremidades opostas do núcleo central e camada intermédia.

Os dispositivos implantáveis subdermicamente do presente invento podem ser preparados segundo uma variedade de dimensões e formas para terem em conta factores tais como o local de implantação específico e a taxa de libertação desejada do medicamento. De acordo com um modelo de realização preferido, em que o medicamento é um agente contraceptivo, o dispositivo é praticamente cilíndrico com um comprimento total que varia entre cerca de 4,2 cm e cerca de 4,6 cm, e um diâmetro preferido total que varia entre cerca de 2,3 mm e cerca de 2,7 mm. Num tal caso, o núcleo central tem a forma de uma haste e tem um comprimento preferido entre cerca de 3,8 cm e cerca de 4,2 cm, e um diâmetro preferido entre de 2,0 mm e 2,2 mm. Estas dimensões podem ser modificadas dependendo de factores tais como o local de implantação e o método de implantação, o indivíduo, a doença a ser tratada, o medicamento, e a taxa de libertação desejada do medicamento, etc. Por exemplo, o comprimento do dispositivo implantável pode ser alterado para fornecer quantidades diferentes do medicamento.

Os dispositivos implantáveis subdermicamente de acordo com o presente invento podem ser fabricados facilmente de acordo com técnicas padrão. Logo que o medicamento esteja misturado com o material da matriz para obter uma dispersão praticamente uniforme, a forma desejada da dispersão resultante é obtida por moldagem, extrusão por íusão, ou por outro processo apropriado. Quando o material da matriz contém polímeros tais como elastómeros de silicone, pode ser necessária uma etapa adicional de cura. A camada intermédia é então aplicada à matriz assim formada, p.e. por enchimento, revestimento ou laminagem de acordo com técnicas conhecidas, um tubo polimérico em água e depois por colocação do mesmo sobre a matriz, deixando o polímero secar em posição, ou por envolvimento ou sobreposição mecânica. A camada exterior pode ser igualmente aplicada segundo uma variedade de maneiras, tais como por estiramento mecânico, enchimento ou imersão. Ver, por exemplo, as Patentes Norte Americanas Nos. 3.832.252, 3.854.480 e 4.957.119. As dimensões do implante são também determinadas com base no método de implantação.

Os dispositivos do presente invento podem ser implantados num indivíduo de acordo com processos padrão. Pelo termo "indivíduo" pretende-se significar mamíferos, p.e., seres humanos, animais domésticos valiosos, desportivos ou rurais, e animais de laboratório. No caso de um implante contraceptivo, por exemplo, este procedimento é vantajosamente levado a cabo com um trocarte e o dispositivo é de preferência implantado debaixo da pele do antebraço do doente. Ver Shoupe et al., Am. J. Obstet. Gynecol. 160:1286-92 (1989), e Tikkanen et al., J. Reprod. Medicamento. 31:898-905 (1986). Outros locais de implantação, tais como as nádegas e ancas, são também adequados. Embora os dispositivos do presente invento sejam de preferência implantados subcutaneamente, eles podem também ser aplicados localmente, p.e. na região cervical ou uterina, em cujo caso o dispositivo é ligado a um cordão ou a qualquer outro dispositivo de recuperação do mesmo do canal cervical ou do útero, respectivamente. Assim, o termo "subdermicamente" pretende significar todos estes locais de implantaçãoatrás mencionados. - 13- O invento será descrito complcmcntamicntc pelos seguintes exemplos detalhados. Estes exemplos são proporcionados apenas para fins ilustrativos, e não se destinam a ser limitativos, a menos que indicado de forma contrária.

EXEMPLOS

Exemplo 1

População

Os voluntários foram mulheres saudáveis de fertilidade comprovada, de 18 a 35 anos de idade, menstruadas regularmente, que não amamentavam e sem qualquer contraindicação para a contracepção esteroidal. Nenhuma utilizou contraceptivos injectáveis ou outros contraceptivos esteroidais no ano precedente, nem tinha sofrido nenhuma doença inflamatória pélvica desde a última gravidez. Todas foram coabitadas regularmente e nenhuma utilizou outros contraceptivos durante o estudo. As mulheres foram informadas do estudo e deram o seu consentimento.

Exemplo 2

Preparação dos implantes de Nestorone m O ingrediente activo, progestina de Nestorone , 16-metileno-17-alfa-acetoxi-19 norprogesterona, e o elastómero Silastic® (base polimérica) foram misturados conjuntamente muna relação em peso de 1:1, de tal modo que o implante continha cerca de 76-82 mg por implante, foram extrudidos e deixados polimerizar à temperatura ambiente, e depois cortados segundo o comprimento desejado. Utilizando-se um dispositivo mecânico, uma camada individual de celulose com aproximadamente o mesmo comprimento foi envolvida em tomo da matriz assim formada. O tubo de Silastic® foi sujeito a aumento de volume no solvente n-hexano, e foi colocado sobre uma matriz envolvida em celulose. O solvente foi evaporado, fazendo com que o Silastic® formasse uma camada em - 14- A/Uo^tlry í . C-t volta da celulose. Ambas as extremidades do tubo de Silastic foram fechadas com adesivo do Tipo A de silicone de grau medicinal. O comprimento da haste que contém o medicamento era de aproximadamente 4 cm. O comprimento total do implante (a seguir referido como "Impante A") era de 4,4 cm com um diâmetro de 2,5 mm. O implante B foi preparado da mesma maneira que a descrita anteriormente, excepto que as barreiras de Teflon (2,2 mm de diâmetro e 0,127 mm de espessura) foram colocadas em ambas as extremidades da haste do núcleo que continha a progestina Nestorone™.

Exemplo 3

Admissão e Seguimento

Setenta mulheres foram recrutadas para o grupo do implante de Nestorone™; Vinte receberam o Implante A e cinquenta receberam o Implante B. Outras 19 mulheres que utilizaram um IUD Copper T formaram o grupo de controlo. Efectuaram-se exames físicos, genecológicos e do peito, antes da admissão e em cada visita de controlo. Foram calendarizadas no primeiro e terceiro mês após a admissão e com intervalos de três meses. As mulheres foram encorajadas a frequentarem a clínica no caso de queixas, irregularidades menstruais ou desejo de interromperem o tratamento. Efectuaram-se determinações de manchas PAP e hemoglobina (Hb) antes da admissão e segundo intervalos regulares. A todas as mulheres foram dadas cartas especiais para registo de sangramento ou manchamento diário. O teste de gravidez urinária foi efectuado por rotina quando a menstruação se atrasou 15 dias ou mais. C_ -15- Aí ^. rb

Os implantes foram removidos por razões médicas ou a pedido das voluntárias por qualquer razão, ou no fim do segundo ano de utilização do método.

As amostras sanguíneas foram obtidas duas vezes por semana no ciclo de pré-tratamento e durante 5-6 semanas consecutivas imediatamente após a inserção e nas semanas 24-30, 48-54, 72-77 e 96-104 para medições de progesterona, estradiol e progestina de Nestorone™ em 40 utilizadoras de implantes.

Exemplo 4

Extracção e ensaio de progestina de Nestorone™ a partir de implantes A progestina de Nestorone™ no plasma foi medida em Helsinquia, Filândia, por radioimunoensaio, como descrito em (Làhteenmâki et al, Contracepção 23:63-75 (1981). Para melhorar a sensibilidade do ensaio, a extracção do volume de plasma foi aumentada para 0,5 ml. A sensibilidade do ensaio foi de 13,5 pmol/L e o branco de soro raramente excedeu este valor. O coeficiente de variação do intra- e interensaio na parte óptima da curva padrão foram de 9,3% e 16,1%, respectivamente. Os coeficientes de variação de interensaio para quantidades de soro de 400 pmol/L, 135 pmol/L e 27 pmol/1 foram de 14,2%, 13,2% e 21,7%, respectivamente.

Os implantes recolhidos foram cortados em pequenas peças (1-2 mm de espessura) e foram extraídos durante 24 horas com etanol absoluto num aparelho de extracção Soxhlet (Kontes®, Fischer Scientific). Após arrefecimento, o extracto foi transferido quantitativamente para um frasco volumétrico e foi marcado com etanol absoluto. As diluições apropriadas do extracto foram feitas em duplicado para análise de progestina de Nestorone™. Para ensaiar a eficiência do procedimento de extracção, implantes não utilizados -16-de conteúdos esteroidais conhecidos serviram como controlos e foram submetidos ao mesmo processo de extraeção como descrito anteriormente.

As soluções padrão de progestina de Nestorone™ foram feitas em duplicado. Ambas as soluções padrão e desconhecidas foram lidas a 240 rnn num Espectrofotómetro de Absorção Perkin-Elmer Lambda 2 UV/VTS contra uma referência de etanol absoluto. A recolha de esteróides a partir dos implantes de controlo foi de (média ± D.P.) 99,1 ± 2,3%.

Exemplo 5

Análise de Dados

Os dados clínicos das mulheres que utilizaram cada tipo de implante foram reunidos para análise uma vez que os resultados foram similares. A ocorrência de ovulação foi indirectamente detectada pelos níveis de progestorona no plasma. Quando as amostras de sangue são obtidas apenas duas vezes por semana, os valores de prosterona acima de 9,5 nmol/L foram considerados compatíveis com a ovolução, quando acompanhados no precedente e/ou a seguir a amostras com valores acima de 6,5 nmol/L. Aqueles níveis são obtidos ao fim de 3-4 dias após o pico de LH em mulheres normais, quando a ocorrência de ovolução foi confirmada pela recolha de um oocito do tubo falopiano. Ver Croxatto et al., Amer. J. Obstet. Gynecol. 132:629-34 (1978). Os níveis acima deste patamar nunca foram observados na fase folicular do ciclo menstrual na nossa população de controlo. O padrão de endocrina de cada período de amostragem como estabelecido utilizando os critérios descritos em Landgren et al., Contracepção 21:87-113 (1980), foi adaptado ao valor de 9,5 nmol/L de nível de progesterona utilizado como patamar para a função corpus luteum.

Utilizaram-se estatística descritiva e ANOVA para comparação entre grupos. Utilizou-se o Software Estatístico SAS (SAS Institute Inc., Box -17-8000, Cary, N.C.) para análise de dados. Valores de p > 0,05 foram considerados relevantes.

Exemplo 6 Resultados

As características dos 70 aceitadores do implante de Nestorone™ foram (X ± D.P.) idade: 27 ± 5; peso: 56 ± 1 kg; paridade 1 (46% ou 2 (54%); e hemoglobina: 14 ± 5 g/dL. A última gravidez de cada aceitador terminou 2 meses a 12 anos antes da admissão. Não ocorreram gravidezes em 1570 mulheres-meses observadas. Dez mulheres interromperam devido a razões médicas: irregularidades de sangra-mento (n=4), hosteroctomia para o mioma (n=l), teratoma do ovário (n=l), dores de cabeça (n=2), uma das quais associada a amenorreia), dor abdominal baixa (n=l) e vertigens (n=l). Razões pessoais para remoção foram gravidez programada (n=4) e deslocação (n=l). Uma mulher perdeu o seguimento de acompanhamento. Os implantes das restantes 52 mulheres foram removidos no final do estudo.

Os níveis médios de plasma de Nestorone™ observados durante o tratamento (expresso em X ± D.P.) diminuíram a partir de 112 ± 8 pmol/L (Implante A) e 145 ± 8 pmol/L (Implante B) durante o primeiro mês de utilização até 86 + 3 pmol/L (Implante A) e 57 ± 5 pmol/L (Implante B) no fim do segundo ano, respectivamente. Os níveis de plasma de progestina diminuíram durante os dois anos do estudo.

Os níveis de progesterona no plasma são mostrados no Quadro 1 de acordo com a duração do tratamento. - 18-

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Quadro 1. Níveis de progesterona no plasma em mulheres tratadas com implantes de Nestorone™ e em mulheres de controlo Número de Períodos de Amostragem de Acordo com o Nível de Progesterona Mais Alto (mmol/L) Grupo <9,5 9,5 -16 >16 Amostragens (n) Implante Semana 1-6* 37 2 1 40 24-29 37 1 0 38 48-53 34 0 0 34 72-77 34 0 2 36 98-103 24 2 4 30 Total (n) 166 5 7 178 % 93,3 2,8 3,9 100 Controlo Pré-tratamento 0 0 40 40 Cobre T 3 80 A 0 1 30 31 Total (n) 0 1 70 71 % 0 1,4 98,6 100 * Amostras obtidas duas vezes por semana durante 5-6 semanas consecutivas.

As diferenças entre grupos tratados e de controlo são altamente significativas (p<0,0001).

Com base nos níveis de progesterona no plasma abaixo de 9,5 nmol/L, estimou-se que a ovolução foi inibida em 166 (93,3%) de 178 períodos

TM de amostragem em utilizadoras de implantes de Nestorone e em nenhum dos 71 ciclos de controlo (p < 0,0001). As amostras isoladas acima de 9,5 nmol/L ocorreram em 3 (1,7%) e 5 (7,0%) dos períodos de amostragem no grupo tratado -19-e de controlo respectivamcntc, c foram consideradas incertas para ovulação. Nove (5%) e 66 (93%) dos períodos de amostragem tratados e de controlo foram considerados ovulatórios, de acordo com os critérios descritos. A proporção de períodos de amostragem com níveis de progesterona no plasma >16 nmol/L foi significativamente inferior (p < 0,0001) em mulheres tratadas do que nas mulheres de controlo (Quadro 1). Os níveis de progestina Nestorone™ em mulheres consideradas ser os casos ovulatórios variaram entre 68 e 105 pmol/L. Fora dos 178 períodos de amostragem, 57 (32%) mostraram níveis médios de progestina Nestorone™ ^ 105 pmol/L. A taxa de perda de esteróides foi maior para o Implante A do que para o Implante B (dados não mostrados). Ao fim de 6, 12, 18 e 24 meses de utilização do Implante, a perda estimada de progestina de Nestorone™ foi de 21, 30, 39 e 49%, respectivamente, para o Implante A e 12, 22, 32 e 42% respecti-vamente, para o Implante B. Apesar da concepção do implante, aproximada-mente 50% da carga de medicamento original permaneceu no implante após dois anos de utilização. 6, 12, 18 e 24 meses de utilização do Implante A, as taxas de libertação diárias médias de progestina de Nestorone™ foram de 78, 69, 60 e 51 lg, respectivamente. Por contraste, a taxa aproxima-se da libertação de ordem-zero para o Implante B, resultando numa libertação diária constante de cerca de

TM 45 lg de progestina de Nestorone para pontos de tempo comparáveis.

Estes resultados indicam que as mulheres tratadas com implantes de Nestorone™, com 4 cm de comprimento, com uma taxa de libertação in vivo média estimada de aproximadamente 50 lg/dia, foram eficazmente protegidas contra a gravidez ao longo de 2 anos de utilização. Os níveis de plasma de

TM progestina de Nestorone variaram desde 112 pmol/L até 145 pmol/L na fase inicial de tratamento e desde 86 pmol/L até 57 pmol/L no fim do segundo ano. Com base em níveis de progesterona abaixo de 9,5 nmol/L, a ovulação foi inibida -20- /4> ! em 166 (93,3%) dos 178 períodos de amostragem. Os níveis de progestina de Nestorone™ acima de 105 pmol/L foram associados a uma inibição consistente da ovulação, enquanto 9 dos 57 períodos de amostragem abaixo deste patamar níveis de progesterona compatíveis com a ovulação.

Conduziram-se duas experiências adicionais utilizando-se os agentes contraceptivos preferidos, a progestina de Nestorone™ e o 3-ceto-desogestrel. A taxa de libertação in vitro de cada um destes agentes foi comparada utilizando-se dispositivos implantáveis de acordo com o presente invento com dispositivos que não continham uma camada polimérica porosa limitadora da taxa e libertação. Mais concretamente, os implantes do presente invento continham uma matriz de agente contraceptivo-Silastic®, uma camada de celulose regenerada que envolvia a matriz e uma camada de Silastic® que envolvia a camada de celulose, e camadas adesivas nas extremidades opostas. Os dispositivos da técnica anterior foram idênticos aos presentes dispositivos, excepto no facto de haver ausência de uma camada de celulose. Os resultados da primeira experiência utilizando-se a progestina de Nestorone™ são ilustrados graficamente na FIG. 2A. Estes resultados indicam claramente que os implantes da técnica anterior provocaram uma sobredose inicial do agente contraceptivo, e esgotaram-se cerca do dia 280. Por outro lado, os dispositivos implantáveis do presente invento atingiram uma libertação de praticamente de ordem-zero do agente sem qualquer sobredosagem inicial.

Como ilustrado na FIG. 2B, os dispositivos implantáveis de acordo com o presente invento atingiram uma libertação praticamente de ordem-zero de 3-ceto-desogestrel, e sem qualquer sobredosagem inicial do agente contraceptivo, pelo que o dispositivo da técnica anterior causou uma sobredosagem significativa. -21 -

Os dispositivos implantáveis subdcimicamentc do presente invento proporcionam uma libertação de zero-ordem de uma quantidade eficaz farmaceuticamente de um medicamento durante um período de tempo pré-determinado. Assim, podem-se obter benficios terapêuticos de longa duração, e seguros, tais como a contracepção. O presente invento oferece as vantagens adicionais de evitar a sobredosagem inicial e o esgotamento prematuro do medicamento. O presente invento obvia ainda a necessidade de uma pluralidade de implantes, e assim oferece uma forma mais eficiente e mais simples para administração de um agente terapêutico a um indivíduo.

Todas as publicações e pedidos de patente mencionados nesta memória descritiva são indicativos do nível dos especialistas na técnica à qual este invento pertence. Várias modificações do invento descrito tomar-se-ão evidentes para os especialista na técnica. Pretende-se que estas modificações caiam dentro do âmbito das reivindicações anexas.

Lisboa, 3 de Outubro de 2001

ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial

RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims

-1- Af-I^rb £-«-Ui REIVINDICAÇÕES 1. Dispositivo de administração de um medicamento implan-tável subdermicamente (10), o qual compreende: um núcleo central (11) que se estende segundo uma direcção axial e que possui uma superfície exterior (12) e extremidades opostas (13 e 13'), em que o referido núcleo (11) compreende uma matriz de uma quantidade farmaceutica-mente eficaz de um medicamento subdermicamente administrável (14) disperso uniformemente num material de base polimérico (15); uma camada polimérica exterior (17), e uma camada intermédia de material polimérico (16), que envolve a referida superfície exterior (12) do referido núcleo central (11) e sobre a qual a camada polimérica exterior (17) assenta, em que a camada intermédia (16) controla a taxa de difusão do referido medicamento (14) a partir do referido núcleo central (11) até à referida camada exterior (17); caracterizado por a referida camada intermédia (16) ser porosa.
2. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a camada intermédia porosa (16) compreender policarbonatos microporosos constituídos por poliésteres lineares de ácido carbónico, em que os grupos carbonato reaparecem na cadeia polimérica, por fosgenação de um aromático diidróxi tal como bisfenol A; poli(cloretos de vinilo) microporosos; poliamidas microporosas; copolímeros modacrílicos microporosos; polissulfonas porosas; poli(vinilideno) fluoreto halogenado; policloroéteres; polímeros de acetal; poli(uretanos); poli(amidas); poli(benzimidazoles); ésteres de celulose; triacetato de celulose; celulose; nitrato de celulose; celulose regenerada; poli(vinilpirro-lidona) de ligações cruzadas; e membranas microporosas permeáveis anisotrópi-cas de polielectrólitos associados ionicamente. -2- r
3. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido material polimérico poroso compreender um material celulósico.
4. Dispositivo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o referido material polimérico poroso ter uma dimensão de poros que varia entre cerca de 0,0025 mícrons e cerca de 0,0050 mícrons.
5. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por o referido núcleo central (11) ter um comprimento axial que varia entre cerca de 3,8 cm e cerca de 4,2 cm.
6. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por a referida camada intermédia (16) ter uma espessura de cerca de 0,05 mm até cerca de 0,10 mm.
7. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o referido material de base polimérico (15) compreender uma borracha de silicone.
8. Dispositivo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por a referida borracha de silicone compreender um polidimetilsiloxano.
9. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por o referido medicamento administrável subder-icamente (14) ser um agente contraceptivo.
10. Dispositivo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o referido agente contraceptivo ser uma progestina. -3-
11. Dispositivo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a referida progestina ser 16-metileno-17-a-acetoxi-19-norprogesterona.
12. Dispositivo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por a referida progestina ser 3-ceto-desogestrel.
13. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado por o referido material de base polimérico (15) e por o referido agente contraceptivo (14) estarem presentes no referido núcleo central (11) numa relação em peso de material de base polimérico (15) para agente contraceptivo (14) que varia entre cerca de 0,67:1 e cerca de 3:1.
14. Dispositivo de acordo com a reivindicação 13, caracterizado por a relação variar entre cerca de 1:1 e cerca de 4,5:5,5.
15. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações

precedentes, caracterizado por a referida camada polimérica exterior (17) compreender uma borracha de silicone.
16. Dispositivo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por a referida borracha de silicone ser um polissiloxano.
17. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, caracterizado por os meios de vedação (18 e 18') actuarem em conjunto com a referida camada polimérica esterior (17) para encapsular completamente o referido núcleo central (11) e a referida camada intermédia (16). -4-
18. Dispositivo de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por a referida camada polimérica exterior (17) possuir extremidades opostas (19 e 19') que se estendem axialmente para lá das referidas extremidades opostas (13 e 13') do referido núcleo central (11) para definirem cavidades (20 e 20') adjacentes às referidas extremidades opostas (13 e 13') do referido núcleo central (11), e por os referidos meios de vedação compreenderem um material adesivo (18 e 18') disposto nas referidas cavidades (20 e 20').
19. Dispositivo de acordo com a reivindicação 18, caracterizado por os referidos meios de vedação compreenderem ainda uma camada de politetrafluoroetileno (21 e 2Γ) disposta entre as referidas extremidades opostas (13 e 13') do referido núcleo central (11) e o referido adesivo (18 e 18') em cada uma das referidas cavidades (20 e 20').
20. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, o qual apresenta uma forma cilíndrica.
21. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, o qual possui um comprimento axial que varia entre 4,2 cm e 4,6 cm.
22. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, o qual possui um diâmetro que varia entre 2,5 mm e 2,7 mm.
23. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o referido núcleo central (11) possuir um comprimento axial que varia entre 3,8 cm e 4,2 cm.
24. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações -5-precedentes, caracterizado por o referido núcleo central (11) possuir- um diâmetro que varia entre 2,0 mm e 2,2 mm.
25. Processo para a manufactura de um dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, o qual compreende: (a) misturar o medicamento (14) com o material de base polimérica (15) para proporcionar uma dispersão praticamente uniforme do medicamento numa matriz; (b) enformar e, quando necessário, curar a matriz (11) assim formada; (c) aplicar a camada intermédia (16) à matriz assim formada (11); e (d) aplicar a camada exterior (17) à camada intermédia (16).
26. Processo de acordo com a reivindicação 25, o qual compreende ainda o encapsulamento completo do núcleo central (11) e da referida camada intermédia (16) por meios de vedação (18 e 18') que actuam conjuntamente com a referida camada exterior (17).
27. Dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 adaptado para aplicação subcutânea ou local, tal como intra-cervical ou intra-uterina.
28. Utilização de um dispositivo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou 27 para a preparação de um contraceptivo. Lisboa, 3 de Outubro de 2001 ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA