KR20170016884A - 약물 전달 시스템 및 관련 사용 방법 - Google Patents

약물 전달 시스템 및 관련 사용 방법 Download PDF

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KR20170016884A
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데이비드 앤더슨
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텍스타일-베이스드 딜리버리, 인코포레이티드
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Abstract

본 개시는 일반적으로 약물 전달 시스템 및 관련 사용 방법에 관한 것이다. 약물 전달 시스템은 하나 이상의 입자를 포함할 수 있고, 이들 각각은 내부에 분산된 생물학적 활성 화합물을 포함할 수 있다. 약물 전달 시스템은 또한 생물학적 활성 화합물의 0차 또는 0차에 가까운 방출을 나타내도록 구성될 수 있다. 입자는 원통형 또는 막대형 형상일 수 있고, 생물학적 활성 화합물이 내부에 분산된 중합체 내부 매트릭스 및 적어도 부분적으로 내부 매트릭스 주위에 배치되는 중합체 외층을 포함할 수 있다.

Description

약물 전달 시스템 및 관련 사용 방법{DRUG DELIVERY SYSTEMS AND RELATED METHODS OF USE}
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2014년 5월 30일자로 출원된 "저장 약물 전달 시스템[DEPOT DRUG DELIVERY SYSTEMS"이라는 명칭의 미국 가출원 제 62/005,772호의 이익을 주장하며, 이의 전체가 본원에 참조로 포함된다.
본 개시는 일반적으로 약물 전달 시스템 및 관련 사용 방법에 관한 것이다. 약물 전달 시스템은 하나 이상의 입자를 포함할 수 있고, 이들 각각은 내부에 분산된 생물학적 활성 화합물을 포함할 수 있다. 약물 전달 시스템은 또한 생물학적 활성 화합물의 0차(zero-order) 또는 0차에 가까운(near-zero-order) 방출을 나타내도록 구성될 수 있다.
본 개시는 일반적으로 약물 전달 시스템 및 관련 사용 방법에 관한 것이다. 약물 전달 시스템은 하나 이상의 입자를 포함할 수 있고, 이들 각각은 내부에 분산된 생물학적 활성 화합물을 포함할 수 있다. 약물 전달 시스템은 또한 생물학적 활성 화합물의 0차 또는 0차에 가까운 방출을 나타내도록 구성될 수 있다. 입자는 원통형 또는 막대형 형상일 수 있고, 생물학적 활성 화합물이 내부에 분산된 중합체 내부 매트릭스 및 적어도 부분적으로 내부 매트릭스 주위에 배치되는 중합체 외층을 포함할 수 있다.
본 개시는 일반적으로 약물 전달 시스템 및 관련 사용 방법에 관한 것이다. 약물 전달 시스템은 하나 이상의 입자를 포함할 수 있고, 이들 각각은 내부에 분산된 생물학적 활성 화합물을 포함할 수 있다. 약물 전달 시스템은 또한 생물학적 활성 화합물의 0차 또는 0차에 가까운 방출을 나타내도록 구성될 수 있다.
예를 들어, 일부 예시적인 실시형태에서, 본원에 개시된 약물 전달 시스템은, 활성 화합물의 누적 방출 대 시간의 로그-로그 플롯(log plot)에서 대략 0.62 이상, 대략 0.75 이상, 또는 대략 0.87 이상의 기울기를 갖는 방출 프로파일을 나타내도록 구성되는 생체적합성, 비-침식성 및/또는 비-생분해성, 주사 가능한 및/또는 이식 가능한 입자를 포함한다.
또 다른 예시적인 실시형태에서, 약물 전달 시스템은 활성 화합물이 내부에 분산된 중합체 내부 매트릭스 및 적어도 부분적으로 내부 매트릭스 주위에 배치되는 중합체 외층을 포함하는 생체적합성, 비-침식성 및/또는 비-생분해성, 주사 가능한 및/또는 이식 가능한 원통형 또는 막대형 입자를 포함한다. 입자의 막대형 형상은, 예를 들어, 입자의 원통형 또는 막대형 형상에 의해, 주사 지점을 넘어 깊은 침투가 달성될 수 있고, 조직(예를 들어, 각막)의 폐색이 최소화될 수 있고, 또는 높은 표면적이 달성될 수 있지만, 부위에서 입자의 양호한 유지가 가능한(예를 들어, 백신 제제) 다양한 응용에서 기하학적으로 더욱 적합한 입자를 제공한다. 일부 이러한 실시형태에서, 중합체 외층은 활성 화합물에 실질적으로 불투과성일 수 있고, 입자는 다음의 수학적 조건에 부합할 수 있다: 비율 D/(Ku)는 1 초과, 비율 LK/D는 0.1 미만, 종횡비 L/d는 1 내지 50, 여기서 L은 입자의 길이, d는 내부 매트릭스의 직경, D는 확산 상수, K는 중합체 내부 매트릭스 내의 활성 화합물의 용해 상수, u = 1 센티미터(길이의 표준 단위). 또 다른 이러한 실시형태에서, 중합체 내부 매트릭스는 하나 이상의 플루오로엘라스토머(fluoroelastomer) 또는 플루오로그리스(fluorogrease)를 포함할 수 있다.
또 다른 예시적인 실시형태에서, 약물 전달 시스템은 활성 화합물이 내부에 분산된 중합체 내부 매트릭스 및 적어도 부분적으로 내부 매트릭스 주위에 배치되는 중합체 외층을 포함하는 생체적합성, 생-침식성 및/또는 생분해성, 주사 가능한 및/또는 이식 가능한 원통형 또는 막대형 입자를 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 중합체 외층은 활성 화합물에 실질적으로 불투과성일 수 있고, 입자는 다음의 수학적 조건에 부합할 수 있다: 비율 D/(Ku)는 1 초과, 비율 LK/D는 0.1 미만, 종횡비 L/d는 1 내지 50, 여기서 L은 입자의 길이, d는 내부 매트릭스의 직경, D는 확산 상수, K는 중합체 내부 매트릭스 내의 활성 화합물의 용해 상수, u = 1 센티미터(길이의 표준 단위). 또 다른 이러한 실시형태에서, 중합체 내부 매트릭스는 하나 이상의 플루오로엘라스토머(fluoroelastomer) 또는 플루오로그리스(fluorogrease)를 포함할 수 있다.
본원의 서면 개시는 비제한적이고 비포괄적인 예시적인 실시형태를 기술한다. 도면에 도시된 이러한 예시적인 실시형태에 대해 언급된다, 도면에서:
도 1은 본 개시의 일 실시형태에 따른 약물 전달 시스템의 사시도이다.
도 2는 도 1의 약물 전달 시스템의 측면도이다.
도 3은 도 1의 약물 전달 시스템의 단부도이다.
도 4는 도 1의 약물 전달 시스템의 또 다른 단부도이다.
도 5는 본 개시의 또 다른 실시형태에 따른 약물 전달 시스템의 사시도이다.
도 6은 도 5의 약물 전달 시스템의 측면도이다.
도 7은 본 개시의 또 다른 실시형태에 따른 약물 전달 시스템의 사시도이다.
도 8은 본 개시의 또 다른 실시형태에 따른 약물 전달 시스템의 사시도이다.
도 9은 도 8의 약물 전달 시스템의 측면도이다.
도 10은 본 개시의 또 다른 실시형태에 따른 약물 전달 시스템의 방출 프로파일을 도시한 그래프이다.
도 11은 본 개시의 또 다른 실시형태에 따른 약물 전달 시스템의 방출 프로파일을 도시한 그래프이다.
본원에 제공되는 개시의 원리에 대한 이해를 촉진하기 위해, 도면에 도시된 실시형태에 대해 언급될 것이며 특정 언어가 이를 설명하기 위해 사용될 것이다. 일반적으로 본원의 도면에서 개시되고 도시되는 바와 같이, 본 개시의 도움으로 실시형태의 구성요소가 매우 다양한 구성으로 배열되고 설계될 수 있다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 따라서, 도면에 나타낸 바와 같이, 다양한 실시형태에 대한 다음의 더욱 상세한 설명은 개시의 범위를 제한하기 위한 것이 아니라 단지 다양한 실시형태를 나타내는 것이다. 어떤 경우, 잘 알려진 구조, 재료 또는 작동은 상세하게 도시되거나 개시되지 않는다. 실시형태의 다양한 양태가 도면에 도시되어 있지만, 도면은 구체적으로 지시되지 않는 한 반드시 일정한 비율로 도시되지는 않는다.
도 1 내지 도 4는 본 개시의 실시형태에 따른 약물 전달 시스템(100)을 도시하며, 여기서 도 1은 약물 전달 시스템(100)의 사시도이고, 도 2는 도 1의 약물 전달 시스템(100)의 측면도이고, 도 3은 도 1의 약물 전달 시스템(100)의 단부도이며, 도 4는 도 1의 약물 전달 시스템(100)의 또 다른 단부도이다. 본원에 도시된 바와 같이, 약물 전달 시스템(100)은 하나 이상의 입자(101)를 포함할 수 있고, 이들 각각은 생물학적 활성 화합물(105)를 포함할 수 있다. 생물학적 활성 화합물(105)은 생물학적 활성 성분, 활성 화합물, 유효 성분, 또는 약물로 칭할 수도 있다. 특정 실시형태에서, 생물학적 활성 화합물(105)은 하나 이상의 부형제 또는 착화제를 포함할 수 있는 미세 분말 제형의 형태일 수 있다.
약물, 영양소, 호르몬, 화학요법, 항생제, 성장 억제제, 성장 인자 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 유형의 활성 화합물(105)이 본원에 개시된 입자(101)와 함께 사용될 수 있다. 예시적인 활성 화합물(105)은 또한 남용 방지 또는 "대체 요법" 약물(예를 들어, 부프레노르핀(buprenorphine), 날록손(naloxone) 등), 국소 마취제(예를 들어, 관절염에 걸린 관절에서), 오피오이드(예를 들어, 펜타닐(fentanyl), 카르펜타닐(carfentanil) 등), 아편제, 스테로이드(예를 들어, 테스토스테론(testosterone), 에스트로겐(estrogen), 프로게스테론(progesterone), 코르티코스테로이드(corticosteroid), 글루코코르티코이드(glucocorticoid), 덱사메타손(dexamethasone), 미네랄 코르티코이드(mineralcorticoid), 비타민 D, 프로게스틴(progestin), 피임약), 펩타이드 호르몬(예를 들어, 서방 형 인슐린), 인슐린 개선제(예를 들어, 성장 인자(예를 들어, 골형성 단백질, 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor, "VEGF" 등)), 다발성 경화증 관련 약물(예를 들어, 핑골리모드(fingolimod), 인터페론(interferon) 등), 항암제, 스타틴(예를 들어, 로수바스타틴(rosuvastatin)), 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor, "TNF") 억제제, 카나비노이드(cannabinoid)(예를 들어, 섬유근육통 및 녹내장용), 편두통 관련 약물(예를 들어, 알모트립탄(almotriptan), 나라트립탄(naratriptan) 등), 혈관 확장제(예를 들어, 페놀도팜(fenoldopam)), 항경련제(예를 들어, 벤조디아제핀(benzodiazepine)), 체중 감량제(예를 들어, 펜터민(phentermine), 로카세린(lorcaserin)), 위장(gastrointestinal, "GI")관 약물(예를 들어, 장 항경련제), 심장약, 항-HIV 약물(예를 들어, 릴피비린(rilpivirine)), 정신병 약물 또는 환자의 순응도가 좋지 않은 다른 약물(예를 들어, 조현병의 양극성 질환 치료제), 및 청소년 및 노약자용 약물(예를 들어, 알츠하이머병 치료제)을 포함한다.
다른 유형의 활성 화합물도 사용될 수 있다. 예를 들어, 입자(101)가 눈에 또는 눈 주위에 이식되도록 구성되는 특정 실시형태에서, 입자(101)는 전신 약물 및/또는 스테로이드, 항진균제, 에프네프린, 베타 차단제, 동공 축소제, 프로스타글란딘, 또는 비타민 A 또는 카로틴과 같은 영양제 등의 안과 관련 약물을 전달하는데 사용될 수 있다. 본 개시의 막대형 입자가 눈의 접평면(tangent plane)의 수직인 방향으로(간단하게 "눈에 똑바로") 삽입되는 경우, 입자가 차지하는 안구의 유효 면적은 매우 작을 수 있고; 이는 층상(평평한) 재료의 경우와 크게 대비된다. 라타노프로스트(latanoprost), 에코치오페이트(echothiophate), 브리모니딘(brimonidine), 및 데메카리움(demecarium) 등을 포함하는 녹내장 관련 약물도 사용할 수 있다. 예를 들어, 항암제와 같은 또 다른 실시형태에서, 입자(101)는 지속적인 치료 및/또는 보호를 위해 활성 화합물(105)의 장기간 방출을 제공할 수 있도록 고-용량 요법 이후 후속 치료제로도 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 입자(101)는 단독으로 사용되거나 또는, 수술(예를 들어, 종양 절제술(lumpectomy), 유방 절제술(mastectomy), 전초 림프절 생검(sentinel node biopsy), 액와 림프절 절제술(axillary lymph node dissection), 냉동 수술(cryosurgery) 등), 방사선 요법, 화학 요법, 호르몬 요법 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다른 치료 옵션과 조합하여 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 본원에서 "활성 화합물"로 지칭되는 도면의 요소(105)는 고체이다. 요소(105)는 본 단락의 맥락에서 생리학적 활성 화합물(들)을 포함하는 약제학적으로 허용되는 분말로 첨가되거나 내부 매트릭스 내에서 침전되는 활성 알갱이(grain)로 간주되어야 한다. 이러한 알갱이는 결정질 또는 다결정 형태를 갖는 고체일 수 있다. 특정 실시형태에서, 다수의 개별 활성 화합물이 다결정 구조를 형성하도록 배치될 수 있다. 다른 실시형태에서, 활성 화합물은 주위 온도에서 액체일 수 있고, 일부 이러한 경우에서, 활성 화합물의 공결정(co-crystal)이 제조되고 분산되거나 그렇지 않으면 고체 결정을 분산시키거나 로딩하는 것과 유사한 방식으로 내부 매트릭스(110) 내에 로딩될 수 있다. 예를 들어, 많은 화합물이 액체 및 그 밖의 비정질 재료와의 고체 복합체를 형성하도록 사용될 수 있고, 예를 들어, 사이클로덱스트린은 많은 액체와의 포접 화합물을 형성하고, 요소(urea)는 직쇄상 분자와 복합체를 형성한다. 따라서, 일부 실시형태에서, 도시된 실시형태의 참조 번호 105는 분산된 활성 또는 활성-함유 결정을 설명하는데 사용될 수 있음을 이해할 것이다. 또 다른 실시형태에서, 참조 번호 105는 고체 분산물인 분산 형태의 비정질 고체 또는 고체형 활성 화합물을 나태내기 위해 사용될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 참조 번호 105는 활성 화합물의 공결정을 나타낼 수 있다.
입자(101) 내에 분산된 활성 화합물(105)의 양은 필요에 따라 다양할 수 있다. 특정 실시형태에서, 입자(101) 내에 존재하는 활성 화합물(105)은 원하는 치료 효과를 달성하기에 충분한 양으로 대상에 활성 화합물(105)을 전달하기에 적합한 양이다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 입자(101)는 대략 10 g 미만, 대략 1 g 미만, 또는 대략 100 mg 미만 의 활성 화합물(105)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 사용되는 활성 화합물(105)의 유형 또는 원하는 치료 또는 용량 요법에 따라, 그 밖의 양도 사용될 수 있다. 입자(101) 내에 분산되는 활성 화합물(105)의 양은 또한 목표로 하는 수용자의 연령, 성별 또는 체중에 따라 다양할 수 있다. 일부 응용에서, 일일 전달 용량은, 예를 들어, 소량의 항암제, 즉, 성장 호르몬이 재택 기반 또는 외래 환자 요법에서 질병 또는 장애의 완화를 유지하는데 유용한 경우와 같이, 단기 또는 급성 치료의 특성인 복용량보다 상당히 낮을 수 있다.
본원에 개시된 약물 전달 시스템(100)은 또한 저장 약물 전달 시스템으로도 지칭될 수 있다. 예를 들어, 약물 전달 시스템(100)은 소정량의 활성 화합물(105)(내부 매트릭스(110) 내에 분산될 수 있는)을 저장하고 이를 시간의 경과에 따라 실질적으로 일정한 속도로 방출할 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물(105)의 방출은 수분, 수시간, 수일, 수개월 등의 기간에 걸쳐 발생할 수 있다. 예를 들어, 예시적인 실시형태에서, 100 mg의 활성 화합물(105)을 포함하는 입자(101)는 대략 1 개월의 기간에 걸쳐 활성 화합물(105)을 방출하도록 구성될 수 있다. 이러한 실시형태에서, 입자(101)로부터의 활성 화합물(105)의 일일 방출은 대략 3 mg일 수 있다. 이해할 수 있듯이, 방출 속도와 농도는, 예를 들어, 원하는 치료 또는 용량 요법, 활성 화합물(105)의 강도, 및/또는 목표로 하는 수용자의 연령, 성별 또는 체중에 따라 원하는 대로 다양할 수 있다.
계속해서 도 1 내지 도 4를 참조하면, 일부 실시형태에서, 입자(101)는 기다란 또는 길이 방향으로 기다란 형상 또는 구조를 포함한다. 입자(101)는 또한 제 1 단부(102) 및 제 2 단부(104)를 포함할 수 있다. 일부 이러한 실시형태에서, 입자(101)는 실질적으로 원통형이거나 막대형 형상일 수 있다. 실질적으로 원통형 또는 막대형 형상의 입자(101)는 또한 섬유로 기술될 수 있다. 또한, 일부 실시형태에서, 입자(101)는 기다란 섬유의 길이 방향 단면을 절단함으로써 형성될 수 있다. 일부 이러한 실시형태에서, 섬유 성분의 탄성 거동을 감소시키기 위해 낮은 온도가 이용될 수 있고, 따라서 입자(101)의 절단, 몰딩, 성형, 및/또는 형성을 보조할 수 있다. 구형 형상, 타원형 형상 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는 그 밖의 형성도 고려된다.
도 1 내지 도 4를 더 참조하면, 입자(101)는 내부 매트릭스(110)를 포함하고, 이는 또한 코어 층, 내부 층, 또는 제 1 층으로 기술될 수 있다. 내부 매트릭스(110)는 대략 입자의 길이에 대해(예를 들어, 제 1 단부(102)에서 제 2 단부(104)까지) 길이 방향으로 그리고 연속적으로 연장될 수 있다. 입자(101)는 또한 외층(120)을 포함하고, 이는 또한 코팅, 코팅층, 외피, 또는 제 2 층으로 기술될 수 있다. 예시적인 실시형태에 도시된 바와 같이, 외층(120)은 적어도 부분적으로 내부 매트릭스(110) 주위에 배치될 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 구성은 중첩된 구조로 기술될 수 있다. 추가적인 층이 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 층(예를 들어, 중간 층)이 내부 매트릭스(110)와 외층(120) 사이에 배치될 수 있다. 또한, 하나 이상의 추가적인 층이 외층(120)의 외부 표면(122)에도 배치될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 추가적인 층은 외층(120)의 외부 표면(122)에 배치되어 입자(101)의 생체적합성을 변경하거나 증가시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 내부 매트릭스(110)와 외층(120)은 분리된 별도의 중합체 물질을 포함한다. 내부 매트릭스(110)와 외층(120)의 재료는 또한 다를 수 있고, 다른 특성을 나타내도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 내부 매트릭스(110)는 활성 화합물(105)이 내부에 분산될 수 있도록 활성 화합물(105)를 수용하거나 또는 함유하도록 구성되는 제 1 재료를 포함할 수 있다. 내부 매트릭스(110)의 제 1 재료는 또한 활성 화합물(105)이 내부 매트릭스(110) 내에서 용해될 수 있도록 할 수 있고, 이는 수학적 조건 D/Ku>1이 용해 속도 상수 K에 상대적으로 낮은 상한을 둘 수 있기 때문에 상대적으로 느린 속도로 발생할 수 있다. 또한, 일부 실시형태에서, 입자(101)는 수일 또는 수개월에 걸쳐 활성 화합물(105)을 방출하는 것이 바람직할 수 있다. 일부 이러한 실시형태에서, 내부 매트릭스(110)는 내부 매트릭스(110)에서 활성 화합물의 (예를 들어, 분산된 고체 생물학적 활성 화합물 또는 결정(105)으로부터의) 용해, 및 내부 매트릭스(110)로부터의 용해된 활성 화합물의 (예를 들어, 입자(101)의 출구 또는 개방 단부를 통한) 확산을 모두 가능하게 한다. 임의의 주어진 활성 화합물 분자가 실제로 동일한 및/또는 상이한 결정 상에서 내부 매트릭스(110) 내에서 여러 번 용해 및/또는 재결정화될 수 있지만, 본원에서 언급되는 수학적 분석에서, 이는 일반적으로 탄성체 영역 내에서의 용해 및 코팅되지 않은 출구 영역으로의 확산 흐름 및 결국은 이들로부터의 배출을 포함하는 전체 과정을 반영하는 속도 상수의 정의로 설명된다는 것을 본 기술 분야의 숙련자는 또한 인식할 것이다.
아래에서 더욱 상세하게 설명되는 바와 같이, 내부 매트릭스(110)는 탄성체 중합체 매트릭스를 포함한다. 그러나, 내부 매트릭스(110)는 100% 탄성체일 필요는 없고, 오히려 하나 이상의 유리질(glassy) 및/또는 결정질 중합체 영역을 포함할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 내부 매트릭스(110)의 탄성체 영역은 연속적인, 물질로 이어지는 벌크 또는 네트워크를 형성할 수 있고, 이는 활성 화합물의 분자가 탄성체 네트워크를 전혀 벗어나지 않고 입자(101)의 일단으로부터 출구 영역으로(예를 들어, 도시된 실시형태의 입자(101)의 단부(104)로부터 단부(102)로) 확산될 수 있게 한다.
생체적합성 중합체 물질을 포함하는 다양한 재료가 내부 매트릭스(110) 내에서 또는 내부 매트릭스(110)로 사용될 수 있고, 이는 분산된 고체(105)의 용해 및 활성 화합물의 확산을 가능하게 한다. 예를 들어, 내부 매트릭스(110)는 플루오로엘라스토머(fluoroelastomer), 플루오로그리스(fluorogrease), 폴리실록산(polysiloxane, 실리콘), 아세톡시 실리콘(acetoxysilicone), 폴리우레탄(polyurethane), 폴리안하이드라이드(polyanhydride), 폴리이소부틸렌(polyisobutylene), 엘라스틴(elastin), 천연 고무(폴리이소프렌), 클로로프렌(chloroprene), 네오프렌(neoprene), 부틸 고무(butyl rubber), 스티렌-부타디엔 고무(styrene-butadiene rubber, SBR), 니트릴 고무(nitrile rubber), 에피클로로히드린 고무(epichlorohydrin rubber), 폴리에테르 블록 아미드(polyether block amide), 에틸렌-비닐 아세테이트(ethylene-vinyl acetate, EVA), 아크릴, 실리콘화 아크릴, 폴리(스티렌-b-이소부틸렌-b-스티렌), 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌(acrylonitrile butadiene styrene, ABS)과 같은 공중합체, 및 이들의 유도체 및 혼합물을 포함할 수 있다. Arnitel®(DSM), Solprene®(Dynasol), Engage®(Dow Chemical), Hytrel®(Du Pont), Dryflex® 및 Mediprene®(ELASTO), Kraton®(Kraton Polymers), 및 Pibiflex®을 포함하는, 플루오로중합체(예를 들어, Viton®), 폴리올레핀 블렌드(TPE-o), 탄성체 합금(포르프렌(Forprene)과 같은 TPE-v 또는 TPV), 열가소성 폴리우레탄(thermoplastic polyurethanes, TPU), 열가소성 코폴리에스터, 폴리(메틸 메타크릴레이트)(poly(methyl methacrylate, PMMA) 폴리이소프렌 블록 공중합체, 열가소성 폴리아미드와 같은 열가소성 엘라스토머, 및 이들의 유도체 및 혼합물이 또한 사용될 수 있다. 이들 재료는 또한 필요에 따라 가교 결합되거나 가교 결합되지 않을 수 있다. 일부 실시형태에서, 엘라스토머는 저-결정질, 비-유리질, 및/또는 가교 결합된 중합체를 지칭할 수 있다. 내부 매트릭스(110)의 가교 결합은 점착성을 줄일 수 있고, 고체 활성 화합물(105)을 실질적으로 제자리에 고정하는 것("고정화(immobilized)"라는 용어로 기술될 수 있음)을 보조할 수 있으며, 제조, 사용 및 세탁 중에 매트릭스 물질의 손실을 제한하거나 방지할 수 있다. 일부 실시형태에서, 가교 결합은 본 기술 분야에서 "무한 분자량(infinite molecular weight)"으로 알려진 것을 수득하기에 충분할 수 있다. 특히 가교 결합되었을 때의 중합체의 높은 분자량은 또한 내부 매트릭스(110)으로부터의 물질의 이동 또는 누출을 완화시킬 수 있지만, 그렇다 하더라도 내부 매트릭스(110) 물질의 탄성체 영역의 저-결정질 및 비-유리질 특성은 중합체 내부 매트릭스(110) 내에서 처음 분산된 활성 화합물(105)(예를 들어, 고체 활성 화합물)의 용해 및 후속적인 확산을 가능하게 할 수 있다. 이러한 기능적 정의에 의해, 특정 물질들이 일반적으로 "플루오로중합체 그리스", 또는 "방출제", 또는 "코크(caulk)", 또는 "고무", 또는 "실란트", 또는 "플루오로그리스", 또는 "댐핑 유체(damping fluid)"와 같은 다른 용어로 지칭될지라도 이들은 이러한 정의 하에 포함된다.
특정 실시형태에서, 내부 매트릭스(110)는 폴리하이드록시에틸 메타크릴레이트(polyhydroxyethyl methacrylate, PolyHEMA), 젤라틴, 전분(이들의 유도체를 포함함), 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스, 아라비아 고무, 트라가칸트 고무, 크산탄 검, 구아 검, 젤란 검 등의 천연 고무, 덱스트란, 또는 이들의 유도체 및 혼합물을 포함하는 다양한 수용성 고분자를 포함한다. 수용성 고분자는 가교 결합되거나 가교 결합되지 않을 수 있다. 수용성 고분자는 또한 수화될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 내부 매트릭스(110)는, D 및 K 파라미터(아래에서 더 설명됨)가 물에서 상응하는 값으로 근사화될 수 있도록, 평형 팽창(equilibrium swelling)으로 수화될 수 있는 가교 결합된 중합체 물질을 포함할 수 있다. 또한, 더욱 신속한 방출 속도가 필요한 경우와 같은 일부 경우, 토코페롤과 같은 비휘발성 및 비독성 용매(예를 들어, 액체)가 내부 매트릭스 물질을 팽창시키는데 사용될 수 있다.
또한, 일부 실시형태에서, 개시된 약물 전달 시스템(100)은 실질적으로 비-침식성이거나, 또는 실질적으로 비-생분해성일 수 있다. 다른 실시형태에서, 개시된 약물 전달 시스템(100)은 실질적으로 생침식성이거나, 또는 실질적으로 생분해성이다. 비-침식성 또는 비-생분해성 약물 전달 시스템(100)은 다양한 방식으로 형성될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 입자(101)의 내부 매트릭스(110)는 비-유리질이고 저-결정질 영역을 갖는 엘라스토머를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 물을 차단하거나 물을 쉽게 흡수하지 않는 소수성 엘라스토머가 또한 사용될 수 있다. 또한, 일부 실시형태에서, 주위 환경으로의 중합체의 누출을 억제하고 및/또는 단백질, 지질 단백질과 같은 고분자량 화합물 및 고분자량 다당류를 포함하는 화합물의 유입을 억제하는 가교 결합된 중합체가 또한 사용될 수 있다.
일부 실시형태에서, 내부 매트릭스(110)는, 예를 들어, 폴리실록산과 같은 비-플루오르화 중합체를 포함하지만, 노출 영역(일반적으로 일단 또는 양단(102, 104))에서 플루오로중합체, 플루오로그리스, 또는 플루오로 코팅에 의해 피복된다. 이러한 구성은 내부 매트릭스(110) 물질을 선택하는데 있어서, 예를 들어, 용해 속도 및 비용 최적화에 대한 추가적인 유연성을 제공하는 동시에, 내부 매트릭스(110)에 물과 오일이 유입되는 것을 방지 또는 억제하는 플루오로중합체의 기능을 적용할 수 있다. 이러한 구성은 또한 사용되는 플루오로중합체의 양을 줄이거나 최소화할 수 있으며, 이는 규제 및/또는 독성 관점에서 중요할 수 있다.
상기한 바와 같이, 일부 실시형태에서, 내부 매트릭스(110)는 가교 결합된다,. 예를 들어, 결정질 또는 유리질 영역을 포함하는 블록 공중합체의 사용에 의해 물리적 가교 결합이 달성될 수 있다. 물리적 가교 결합을 위해 사용될 수 있는 예시적인 블록 중합체는 폴리(메틸 메타크릴레이트)(PMMA), 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE), 생체적합성 강화 플루오로중합체, 및 경질 폴리우레탄 세그먼트를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 이러한 블록 중합체는 또한 압출 기반 가공을 가능하게 할 수 있다. 온도가 대략 섭씨 200 도에서 일시적으로 발생할 수 있는 경우 가공의 특정 단계 동안 불활성 분위기가 또한 이용될 수 있다.
특정 실시형태에서, 하나의 블록이 엘라스토머인, "육각형" 또는 "원기둥" 상의 형태를 형성하는 잘 제어된 블록 구조의 블록 공중합체가 내부 매트릭스(110)로 사용될 수 있으며, 이때 공중합체는 원통형의 정렬 방향으로 절단되는 것을 조건으로 한다. 첫 번째 블록과는 섞이지 않는 또 다른 블록의 연속체 내부에서 육각형 격자 상에 채워진 한 블록의 긴 원기둥을 특징으로 하는 "육각형 상"("원통형 형태"라고도 함)이 Anderson의 미국 특허 제 6,638,612호 에 개시되어 있다. 이러한 실시형태에서, 탄성체 블록이 "원기둥"을 구성하고, 친수성 엘라스토머가 원기둥 사이에서 연속체를 구성하는 경우, 수성 및 유성 액체 모두의 침투를 방해하는데 효과적일 수 있다.
특정 실시형태에서, 내부 매트릭스(110)용 엘라스토머는 수성 및 유성 물질 모두를 밀어낼 수 있는 플루오로엘라스토머이다. 예를 들어, 내부 매트릭스(110)는 대략 30% 초과, 대략 40% 초과, 대략 50% 초과, 대략 60% 초과, 또는 대략 70% 초과의 불소 치환을 갖는 플루오로엘라스토머를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 예시적인 플루오로엘라스토머는, 예를 들어, Viton®(DuPont), FPM, FKM, Dai-El®(Daikin Chemical), Dyneon®(3M), Elaftor®, Technoflon® 등을 포함한다. 특정 실시형태에서, 저온은 엘라스토머 함유 입자(101)가 깨지기 쉽게 하여 산산조각 나도록 할 수 있고, 추운 기후에서의 운송이 예상되는 경우, GFLT 등급의 Viton®과 같은 내한성 플루오로엘라스토머가 사용될 수 있다.
이해할 수 있듯이, 특정 실시형태에서, 결합된 중합체-활성 화합물 혼합물이 1) 용해-제한적 방출에 대해 본원에 제시된 조건을 충족하고; 2) 일반적으로 섭씨 35 내지 38 도에서 탄성체이거나 고-점성 액체이고; 3) 활성 화합물(105) 자체를 제외하고 추출 가능하고 용출된 물질이 매우 낮고; 4) 예를 들어, 누적 방출 대 시간의 로그-로그 플롯의 기울기가 대략 0.75 이하가 되도록, 적용 수명에 걸쳐, 방출 프로파일에 상당한 영향을 미칠 수 있는 액체 및 지질의 흡수에 대해 반발성이며; 5) 적용을 배제할 정도로 심각한 독성, 알레르기 또는 자가면역 반응을 유발하지 않을 경우, 중합체가 소정의 활성 화합물(105)에 대해 내부 매트릭스(110)로서 바람직할 수 있다. 또한, 특정 실시형태에서, 모든 이식된 재료는 특별한 조치 없이 의사에 의해 제거될 수 있어야 하고, 또는 신체적 과정에 의해 제거될 수 있거나 또는 본 개시의 임플란트의 적용으로 치료되는 상태와 관련된 침습적인 및 비-침습적인 진행과 관련하여 신체가 장시간 동안 임플란트 부위에서 잘 견딜 수 있는 것으로 합리적으로 기대될 수 있다.
엘라스토머를 액화시키기 위해 유기 용매(예를 들어, Viton®(Dupont)인 경우 메틸에틸 케톤)를 함유하는 엘라스토머의 경우, 엘라스토머가 필요로 하는 처리 온도가 상승되지 않으면, 용매의 플래싱(flashing) 및 결과적인 조성 및 물리적 변화와 관련된 문제는 본 기술 분야의 숙련자에게 공지된 방법을 통해 해결될 수 있다. 점도 감소를 위해 유기 용매에 의존하지 않는 엘라스토머의 경우, 통상적인 가공 방법은 높은 가공 온도로 가열하고, (활성 화합물과의) 혼합 및 압출 또는 그 밖의 용융-가공 단계를 수행하는 것이다. 일부 실시형태에서, 이는 활성 화합물(105)의 화학적 분해를 제한하기 위해 낮은 산소 환경에서 가속화된 냉각 및/또는 처리를 필요로 할 수 있다.
활성 화합물(105)이 용매의 냉각 및/또는 증발로 인해 내부 매트릭스(110) 내부에서 결정화됨에 따라 액화된 상태 또는 제자리에서 내부 매트릭스(110) 물질과의 물리적 혼합 이전에 활성 화합물(105)의 분말이 제조될 수 있으며, 대략 100 미크론 이하, 대략 20 미크론 이하, 또는 대략 5 미크론 이하인 결정 크기의 제어는 방출 프로파일의 특정 양태에 영향을 미칠 수 있다. 첫 번째 접근법에 대해, 활성 화합물의 작은 결정을 생성하는 방법은 큰 시작 물질이 작은 크기로 분쇄되는지("하향식" 접근법) 또는 미세 결정이 처음부터 제작되는지("상향식" 접근법)에 따라 분류될 수 있다. 분쇄 방법은 고전단 균질화, 고압 균질화(미세 유동화(microfluidization)라고도 알려짐), 초음파 처리, 습식 분쇄, 볼 밀링 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. "상향식" 방법은 균질화 및 초음파 처리와 같은 크기 감소 방법의 존재 하에서의 침전 또는 결정화를 필요로 할 수 있고; 대안적으로 활성물은 생성된 결정의 크기를 제한할 수 있는 에멀젼 액적, 리포좀, 미세 입자 등과 같은 미세 구조 내에서 결정화될 수 있다.
활성 화합물(105)이 용매의 냉각 및/또는 증발 동안 결정화되는 두 번째 접근법에서, 결정 크기는 본 기술 분야에 공지된 핵생성 조건의 제어에 의해 조절될 수 있다. 이러한 제어 방법은, 예를 들어, 냉각의 속도, 증발의 속도, 핵생성 물질의 존재, 및 증발 동안 강한 전단의 적용을 포함한다.
입자(101)의 재료(예를 들어, 내부 매트릭스(110))가 부식성이거나 생분해성인 일부 실시형태에서, 적어도 코팅 영역 내에서 침식성 중합체의 부식 속도는 동일한 중합체가 동일한 환경 조건에 "무방비로" 노출되는 경우보다 훨씬 더 느릴 것으로 예상된다. 외부의 코팅용 중합체가 침식성인 경우, 코팅의 상당한 침식(예를 들어, 대략 10% 초과)이 활성 화합물 방출의 바람직한 기간에 필적하는 기간에 걸쳐 발생한다면, 이는 본원에 개시된 0차에 가까운 속도에 비교되는 방출 프로파일을 변경할 것이고, 이러한 효과는 설명되어야 한다.
예시적인 침식성 또는 생분해성 중합체는 폴리락트산, 폴리-L-락티드, 폴리글리콜산 및 이들의 공중합체뿐만 아니라 다른 폴리에스테르, 폴리카프로락톤, 콜라겐 또는 젤라틴 또는 기타 펩타이드 기재의 생체고분자, 특정 천연 검, 특정 폴리사카라이드, 키토산 및 유도체, 및 이들의 유도체 및 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 약물 전단 분야에서 그 밖의 공지된 침식성 또는 생분해성 중합체가 또한 사용될 수 있다.
외층(120)은 적어도 부분적으로 내부 매트릭스(110) 주위 및/또는 상부에 배치될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 외층(120)은 내부 매트릭스(110) 체적의 대략 80% 내지 대략 99.9%, 대략 85% 내지 대략 99.5%, 또는 대략 90% 내지 대략 99%에 걸쳐 주위 또는 상부에 배치될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 내부 매트릭스(110)는 입자(101)의 하나 이상의 단부(102, 104)를 제외한 모든 곳에서 외층(120)에 의해 피복됨으로써, 활성 화합물(105)의 방출을 비교적 작은 면적으로 제한하고 따라서 장기간에 걸쳐(예를 들어, 수일, 수개월 등) 활성 화합물(105)의 연장 방출을 가능하게 한다. 그리고 예시된 실시형태와 같은 특정 실시형태에서, 외층(120)은 입자(101)의 제 1 단부(102)만이 피복되지 않도록 내부 매트릭스(110) 주위에 배치된다. 예를 들어, 도 3은 외층(120)에 의해 피복되지 않은 제 1 단부(102)를 도시하는 입자(101)의 단부도를 도시하고, 도 4는 외층(120)에 의해 피복된 제 2 단부(104)를 도시하는 입자(101)의 단부도를 도시하고 있다. 다른 실시형태에서, 양 단부(102, 104)는 피복되지 않을 수 있다. 이해할 수 있듯이, 내부 매트릭스(110)의 피복되지 않은 부분은 또한 비-폐색 부분 또는 외층(120)이 없는 부분으로 기술될 수 있다. 마찬가지로, 내부 매트릭스(110)의 피복된 부분은 폐색된 부분으로 기술될 수 있다.
일부 실시형태에서, 입자(101)의 방출 프로파일에 영향을 미칠 수 있는, 시간의 경과에 따른 유성 또는 지질 물질의 내부 매트릭스(110) 내부로의(예를 들어, 내부 매트릭스(110)의 피복되지 않은 부분으로의) 침투는 다음 중 하나 이상에 의해 방지되거나 제한될 수 있다: 1) 외층(120), 2) 내부 매트릭스(110)의 피복되지 않은 부분을 피복하는 반투과성 멤브레인 또는 그 밖의 재료(예를 들어, 도 7을 참조로 설명됨), 또는 3) 내부 매트릭스(110) 내의 플루오로중합체의 존재(예를 들어, 유성 또는 지질 물질의 침투를 제한할 수 있음). 일부 실시형태에서, 유성 및 지질 물질의 침투는, 입자(101)가 오일 및 지질(예를 들어, 전유(whole milk))을 포함하는 테스트 유체에 침지될 때, 총 오일 및 지질 내에서의 1 개월 동안의 흡수가 내부 매트릭스 물질(110)의 중량의 대략 10% 미만, 대략 5% 미만, 대략 3% 미만, 대략 2% 미만, 대략 1% 미만, 또는 대략 0.5% 미만, 대략 0.25% 미만, 또는 대략 0.1% 미만이 되도록 하는 것이 바람직할 수 있다.
특정 실시형태에서, 유성 및 지질 성분의 침투는 티올렌 기반 엘라스토머, 또는 플루오르화 노르보르넨 엘라스토머(fluorinated norbornene elastomer), 퍼플루오로폴리에테르 엘라스토머(perfluoropolyether elastomer), 테트라플루오로에틸렌 프로필렌 코 폴리머(tetrafluoroethylene propylene copolymer) 및 터폴리머(terpolymer)와 같은 플루오로엘라스토머, FKM 및 FFKM 플루오로엘라스토머(ASTM D1418 표준에 의해 정의됨), 및 이들의 유도체 및 혼합물을 포함함으로써 제한될 수 있다. 이러한 물질의 사용은 실질적으로 친수성 및 소수성 액체의 침투 및 입자(101)의 방출 속도의 방해를 배제할 수 있는 내부 매트릭스(110)를 생성할 수 있다. 특정 실시형태에서, 예를 들어, 내부 매트릭스(110)는 Scotchpak Liner 1022의 두 개의 주요 성분 중 하나 및 Minnesota Mining and Manufacturing ("3M")의 관련 라이너를 포함하는 플루오로중합체 "방출제"를 포함한다.
외층(120)은 내부 매트릭스(110) 및/또는 활성 화합물(105)의 재료에 불투과성이거나 또는 실질적으로 불투과성일 수 있는 물질을 포함할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 입자(101)로부터의 활성 화합물(105)의 용해 또는 방출은 외층(120)에 의해 피복되지 않은 내부 매트릭스(110)의 영역으로 제한되거나 실질적으로 제한될 수 있다. 이러한 구성은 입자(101)에 의한 활성 화합물(105)의 용해를 제한하는 방출을 가능하게 할 수 있다.
중합체 물질을 포함하는 다양한 재료가 외층(120)에서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 외층(120)의 재료는 생체적합성, 안정성, 비-면역원성 또는 저-면역원성 및/또는 저자극성일 수 있다. 생체적합성을 향상시키기 위해, 폴리에틸렌글리콜(polyethyleneglycol, PEG) 체인, 콜라겐, 인지질, 다당류, 알부민과 같은 단백질성 물질과 같은 코팅, 또는 헤파린으로부터 개발된 Carmeda® 코팅과 같은 특수 코팅, 또는 공유 결합된 인지질 또는 인지질 단편과 같은 코팅을 포함하지만 이에 제한되지 않는 표면 처리(예를 들어, 코팅)가 또한 외층(120) 및/또는 입자(101)에 적용될 수 있다.
외층(120)에 대해 사용될 수 있는 예시적인 물질은 폴리프로필렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)(예를 들어, 비-다공성 PTFE), 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF), PMMA, 폴리카보네이트(예를 들어, 렉산), 폴리부틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET), 고밀도 폴리에틸렌, 폴리아미드(예를 들어, 나일론), 폴리이미드, 셀룰로이드, 페놀-포름알데히드 수지, 및 폴리스티렌 및 이들의 유도체 및 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 폴리락타이드(PLA)의 생체 내 분해 속도가 활성 화합물(105)의 방출에 비해 상대적으로 느리거나 또는 활성 화합물(105)의 방출 속도에 비해 느린 일부 실시형태에서 폴리락타이드가 또한 사용될 수 있다.
낮은 용해도 및/또는 낮은 투과성을 갖는 물질, 고 결정성 중합체, 또는 주위 온도 또는 그 근처에서 유리 상태인 중합체를 포함하는 그 밖의 물질이 또한 외층(120)에서 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 용이한 가공을 가능하게 하기에 충분히 낮은 용융 온도를 갖는 입자가 또한 사용될 수 있다.
도 1 내지 도 4에 더 도시된 바와 같이, 일부 실시형태에서, 입자(101)는 기계적으로 움직일 수 있는 부품(예를 들어, 피스톤 등)과 같은 움직이는 부품이 없다. 다시 말해서, 움직이는 부품은 존재하지 않고 및/또는 활성 화합물(105)의 바람직한 방출을 달성하기 위해 필요하지 않다. 오히려, 입자(101)는 정적이거나 또는 기계적으로 움직일 수 있는 부품이 없는 것으로 기술될 수 있다.
활성 화합물(105)의 방출을 위해 전기 및 전기 삼투 전류도 필요하지 않다. 그리고, 일부 실시형태에서, 나노 다공성 멤브레인이 필요하지 않거나 포함되지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 수성 체액(예를 들어, 피하 공간에서 마주치는 것들과 같은)과의 장기간 접촉하는 동안 제어하기 어려운 속도로 분산하려는 성향 때문에 바람직하지 않을 수 있는 유기 소분자 액체도 필요하지 않다. 또한, 일부 실시형태에서, 유기 용매가 사용되지 않으며, 이는 또한 유리할 수 있다. 벤질 알코올은, 예를 들어, 알레르기 관련 반응, 용혈 및 유기 용매로 인한 기타 부작용을 유발할 수 있다.
일부 실시형태에서, 입자(101)는 수주 또는 수개월의 기간에 걸친 시간의 함수로서 매우 균일한 방출을 달성하기 위해 전기, 유동, 또는 전기 삼투 영역을 필요로 하지 않으며, 또한 본원에 개시된 입자(101) 및 약물 전달 시스템(100)은 이러한 영역과는 큰 관계가 없다. 이러한 영역은 제어하기 어려울 수 있는 환경의 이온 강도에 의존할 수 있기 때문에, 이러한 입자(101) 및 약물 전달 시스템(100)은 유리할 수 있다. 일부 이러한 실시형태에서, 방출은 방출 제어 이온 상호작용에 의존하지 않는다.
일부 실시형태에서, 입자(101)는 생체적합성이며 의료 환자와 같은 포유 동물의 체내로 주입 또는 이식하기에 적합하다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 입자(101)는 피하, 근육내, 피내 및/또는 안구내 주입 또는 이식에 적합할 수 있다. 입자(101)는 또한 관개 방법(예를 들어, 용액 중의 하나 이상의 입자(101)의 관개), 삽입 방법, 또는 포유 동물의 체내로 조성물, 입자 및/또는 분말을 침착시키기 위한 그 밖의 공지된 방법을 포함하는 다른 방법으로 포유 동물의 체내로 침착될 수 있다.
단일 입자(101) 및 복수 입자(101)에 대한 주입 및/또는 이식 방법을 포함하는 다양한 주입 및/또는 이식 방법이 본 개시에 따라 사용될 수 있다. 예를 들어, 활성 화합물의 표적화가 치료적으로 의미 있는 영역에서 방출의 "개방" 영역을 배치하는 방식으로 단일 입자(101)(예를 들어, 막대형 입자) 또는 대안적으로 다수의 입자(101)가 신체 조직 내에 위치될 수 있다. 예를 들어, 스테로이드, 항생제/항균제, 필로카르핀(pilocarpine), 스타틴(statin), 국소 마취제, 비타민 등과 같은 안과 약물의 치료 용량을 포함하는 입자(101)(예를 들어, 막대형 입자)는, 많은 경우 개방 방출 위치에 더욱 효과적이 될 수 있도록 선택될 수 있는, 이들 특정 방출 영역의 정확한 위치로 적절한 주의를 기울이면서 하나 이상의 이러한 입자를 눈의 체내로 내부로 직접 삽입함으로써 주입될 수 있다. 표적화하기가 어려울 수 있는 눈의 후방으로 전달하기 위해, 양 단부 중 하나는 개방되고 다른 단부는 폐쇄된 채로 생산되는 입자(예를 들어, 막대형 입자)는 개방 단부를 우선으로 눈에 이식될 수 있고; 반면에, 눈의 전방(각막, 눈물 막 등)으로 전달하기 위해서는, 개방 부분을 눈에 더욱 가까이 둔 상태로 입자(101)를 이식할 수 있다. 피부 표면 아래의 조직으로 활성 화합물을 전달하기 위해, 입자의 길이가 목표 깊이에 도달하기에 충분한 입자(예를 들어, 막대형 입자)는 개방 단부를 하방으로 하여 삽입할 수 있다. 매우 미세한 구경의 바늘(예를 들어, 22 게이지 또는 더 얇은 바늘)을 통해 입자(예를 들어 막대형 입자)의 수성 분산액을 주입 또는 이식함으로써 입자(예를 들어 막대형 입자)를 조직 내에 향하게 할 수 있다. 삽입하는 동안 형태를 유지하기에 충분히 단단한 큰 입자(예를 들어 막대형 입자)는 또한 특정 목표 조직 내부로 직접 삽입될 수 있다.
상기한 바와 같이, 특정 실시형태에서, 입자(101)는 피하, 근육내, 피내 및/또는 안구내 주입 또는 이식에 적합할 수 있다. 귀(auricular, otic), 구강(buccal) 결막(conjunctival), 피부(cutaneous), 치아(dental), 자궁경내(endocervical), 부비강내(endosinusial), 장(enteral), 경막외(epidural), 세포간(interstitial), 복강내(intra-abdominal), 양막내(intra-amniotic), 관절내(intra-articular), 심장내 intracardiac), 연골내(intracartilaginous), 미골내(intracaudal), 해면체내(intracavernous), 강내(intracavitary), 낭내(intracisternal), 각막내(intracorneal), 피내(intradermal), 추간판내(intradiscal), 관내(intraductal), 경막내(intradural), 표피내(intraepidermal), 식도내(intraesophageal), 잇몸내(intragingival), 병소내(intralesional), 강내(intraluminal), 림프내(intralymphatic), 근육내(intramuscular), 안구내(intraocular), 난소내(intraovarian), 심막내(intrapericardial), 복강내(intraperitoneal), 흉막내(intrapleural), 전립선내(intraprostatic), 굴맥내(intrasinal), 척수내(intraspinal), 고환내(intratesticular), 척추강내(intrathecal), 흉내(intrathoracic), 관내(intratubular), 종양내(intratumor), 자궁내(intrauterine), 방광내(intravesical), 유리체내(intravitreal), 후두(laryngeal nasal), 눈(ophthalmic), 경피(percutaneous), 관절 주위(periarticular), 경막 주위(peridural), 신경 주위(perineural), 치주(periodontal), 호흡기(respiratory), 안구후(retrobulbar), 연조직(soft tissue), 지주막하(subarachnoid), 결막하(subconjunctival), 국소(topical), 경피(transdermal), 경태반(transplacental), 경기관(transtracheal), 요도(urethral), 및 질 관련 투여 방법을 포함하는 그 밖의 투여 경로가 또한 고려된다.
특정 실시형태에서, 입자(101)는 골암 및/또는 유방암과 같은 암의 치료에서 사용될 수 있도록 구성된다. 일부 이러한 실시형태에서, 입자(101)는 (예를 들어, 골암의 치료를 위해) 포유 동물의 뼈 내부로 그리고 (예를 들어, 유방암의 치료를 위해) 유방 조직 내부로 침착(예를 들어, 주입, 이식 등)될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 입자(101)는 종양 내부 또는 그 근처로 침착(예를 들어, 주입, 이식 등)될 수 있다. 일부 실시형태에서, 입자(101)는 시간의 경과에 따라 실질적으로 일정한 속도로 종양에 항암제 또는 항증식 약물과 같은 활성 화합물(105)을 방출하도록 구성될 수 있다.
또한, 일부 실시형태에서, 입자(101)는 사용 후 대상 또는 수용자(예를 들어, 의료 환자)로부터 제거되거나 또는 체외 이식(explant)되도록 구성된다. 예를 들어, 입자(101)는 원하는 양의 활성 화합물(105)을 전달한 이후 체외 이식될 수 있다. 입자(101)는 또한 활성 화합물(105)의 소진 이후, 또는 활성 화합물(105)이 실질적으로 또는 완전히 입자(101)로부터 방출된 이후 체외 이식될 수 있다. 원하는 경우, 입자(101)는 또한 활성 화합물(105)의 부분 방출 이후 체외 이식될 수 있다. 또한, 특정 실시형태(예를 들어, 입자(101)가 비-침식성인 실시형태)에서, 입자(101)는 이식 당시, 체외 이식이 발생하기 전에 수용자(예를 들어, 의료 환자)가 사망하지 않는 한, 체외 이식되도록 할 수 있다.
일부 실시형태에서, 내부 매트릭스(110) 상의 고-탄성율 외층(120)이 이식 및/또는 체외 이식을 보조할 수 있다. 예를 들어, 내부 매트릭스(110)가 얼마나 부드럽고 쉽게 부서지는지에 관계 없이, 제거하는 동안 외층(120)의 캡슐화 효과로 인해 전체 입자(101)가 단일 유닛으로 제거될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 외층(120)은 금속, 세라믹, 플라스틱, 또는 그 밖의 첨단 소재의 고형 튜브 내부에 있거나 이에 의해 대체될 수 있다.
다른 실시형태에서, 입자(101)는 제거되도록 구성되지 않지만, 대신에 수용자(예를 들어, 의료 환자) 내에 남아있도록 구성된다. 예를 들어, 종양에 이식된 입자(101)(예를 들어, 종양 내 입자)는 종양 내에 무기한으로 또는 적어도 입자(101)가 신체에 의해 분해되거나 또는 제거될 때까지 남을 수 있다. 일부 이러한 실시형태에서, 입자(101)의 존재는 입자(101)에 의해 표적화되고 있는 종양과 비교할 때 무시할 만하다.
입자(101)가 체외 이식되지 않을 실시형태를 포함하는 일부 실시형태에서, 입자(101)는 생체적합성 물질 및 입자(101) 위에서 조직의 내성장(ingrowth)을 촉진하는 물질(예를 들어, 콜라겐)을 포함할 수 있다. 외층(120) 내에서 또는 외층(120) 외부에서의 이러한 물질의 사용은 체외 이식에 의해 제거될 필요가 없는 입자(101)를 생성할 수 있다.
일부 실시형태에서, 입자로부터의 활성 화합물 또는 약물의 방출은, (방출 기간의 말단 부분을 제외하고) 입자 내의 활성 화합물 또는 약물의 비교적 높은 분획이 고체 약물 결정, 공결정, 또는 비정질 분산 고체 중 하나에 있음을 인식하는 3 단계에 특징적으로 좌우되며, 이들 단계는 특정 시간적 제약으로 발생한다: A) 분산된 결정으로부터의 활성 화합물의 용해; B) 결정 표면으로부터 출구 또는 개방 영역의 노출된 표면 영역으로의 활성 화합물 분자의 확산; 및 C) 이들 출구 또는 개방 영역을 통해 신체 조직 또는 체액 내부로의 입자로부터의 활성 화합물의 확산. 처음 두 단계는 앞뒤로 발생할 수 있는데, 용해된 활성 화합물 또는 약물이 동일하거나 다른 결정으로 재결정될 수 있기 때문이다. 그럼에도 불구하고 확산이나 용해가 속도를 제한할 수 있다는 근본적인 사실은 변하지 않는다.
입자(101)는 활성 화합물(105)의 용해를 제한하는 방출을 생성하도록 구성 될 수 있다. 입자(101)는 또한 생물학적 활성 화합물(105)의 0차 또는 0차에 가까운 방출을 나타내도록 구성 될 수 있다. 0차 속도 또는 0차 방출 속도는, 방출 속도가 잔류하는 활성 화합물(105)의 양과 무관한 활성 화합물(105)의 방출 속도, 즉, 잔류하는 활성 화합물(105)의 양의 0 출력을 말한다. 0차 방출 속도의 누적 방출 프로파일은 로그-로그 플롯에서 1의 기울기를 갖는 일정한 기울기(방출 속도와 동일)를 갖는다. 용해 제한적 방출이란, 활성 화합물이 신체 조직 또는 체액으로 방출되기 위해 개방(외층에 의해 폐색되지 않음) 영역으로 이동하도록 유도하는 연쇄적인 이벤트 내에서 속도를 제한하는 또는 가장 느린 과정이 내부 매트릭스(110) 내부로의 활성 화합물(105)의 용해인 경우 적용되는 용어이며, 본 개시에서 이는 대략 0차 방출 프로파일을 유발한다.
0차에 가까운 방출 또는 0차에 가까운 속도란, 방출 프로파일의 대부분(예를 들어, 50% 초과, 60% 초과, 70% 초과, 80% 초과, 90% 또는 95% 초과)에 대해, 활성 화합물(105)의 방출이, 본원에 기재된 조건 하에서 0차 방출을 야기할 수 있는, 잔류하는 용해되지 않은 활성 화합물(105)의 용해에 의해 제한되는 방출 프로파일을 말한다. 일부 실시형태에서, 방출된 활성 화합물(105)의 누적량 대 시간의 로그-로그 플롯에 적합한 최소 제곱은 0차에 가까운 방출 프로파일에 대해 대략 1.0에 근접하거나, 대략 0.75 내지 대략 1.33, 대략 0.825 내지 대략 1.15, 또는 대략 0.9 내지 대략 1.11의 기울기를 가질 것이다.
특정 실시형태에서, 입자(101)는 활성 화합물(105)의 누적 방출 대 시간의 로그-로그 플롯에서 대략 0.62 이상, 대략 0.75 이상, 또는 대략 0.87 이상의 기울기를 갖는 방출 프로파일을 나타내도록 구성된다.
일부 실시형태에서, 0차 또는 0차에 가까운 방출은 내부 매트릭스(110) 및 외층(120)에서 사용되는 중합체 물질 또는 중합체 기반 물질에 적어도 부분적으로 기인할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 개시된 약물 전달 시스템(100)은 유기적이고, 실질적으로 무독성이고(또는 독성이 낮고), 저렴하고, 널리 이용되고, 쉽게 기능화되고, 환경적으로 분해 가능하며, 주사 가능한 및/또는 이식 가능한 투여 경로에 대해 약학적으로 허용할 수 있는 물질을 사용하여 0차 또는 0차에 가까운 방출 속도를 나타낼 수 있다.
특정 실시형태에서, 입자(101)의 방출 특성은 다음 식에 의해 정의되거나, 다음 방정식을 따르거나, 또는 실질적으로 따를 수 있다:
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
여기서 A는 외층(120)에 의해 피복되지 않은 내부 매트릭스(110)의 면적(예를 들어, 도 3에 도시된 표면적)이고, L은 입자(101)의 길이이고, D는 내부 매트릭스(110) 내의 활성 화합물(105)의 확산 속도이고, K는 내부 매트릭스(110) 내의 활성 화합물(105)의 용해 상수이고, C0는 내부 매트릭스(110) 내의 활성 화합물(105)의 초기 농도(용해된 활성 화합물(105) 및 용해되지 않은 활성 화합물(105) 포함)이며, Cs는 내부 매트릭스(110) 내의 활성 화합물(105)의 포화 농도이다.
상기한 바와 같이, 일부 실시형태에서, 방출 속도는 입자(101)의 길이(L)와 관계가 없을 수 있다. 그에 반해서, 방출 기간은 방출 속도에 영향을 주지 않고 입자(101)의 길이(L)를 조절함으로써 제어될 수 있다. 본원에 개시된 약물 전달 시스템(100)은 따라서 거의 일정한 약물 방출을 제공할 수 있을 뿐만 아니라, 방출 속도 및 방출 기간의 독립적인 제어를 제공한다. 이는 내부 매트릭스(110) 및/또는 외층(120)을 형성하는 물질(예를 들어, 중합체 물질)의 선택이 비용, 연성, 가공성, 가교 결합 고려 사항, 점착성/접착성 등과 같은, D 및 K 이외의 요소를 기반으로 선택될 수 있기 때문에 바람직할 수 있다. 또한, 이해할 수 있듯이, 입자(101)의 종횡비와 같이 쉽게 조절 가능한 파라미터 없이 특정 속도 요건(D 및 K)을 충족할 수 있도록 중합체 선택에 제한되기를 원하지 않을 수 있다.
방출 속도와 기간의 제어는 또한 외층(120)에 의해 피복되지 않은 내부 매트릭스(110)의 영역 A(즉, 활성 화합물(105)의 방출이 발생하는 영역 A)를 변경함으로써 달성될 수 있다. 예를 들어, 외층(120)은, 피복되지 않은(도 9 및 도 9에 도시된 것과 같은) 약간의 부분(예를 들어, 입자(101)의 대략 1% 내지 10% 등)을 남기고, 내부 매트릭스(110)의 감소된 부분에 적용될 수 있다. 다른 실시형태에서, 입자(101)의 피복되지 않은 단부(102)는 입자(101)의 종축에 수직하지 않고 기울어짐으로써, 내부 매트릭스(110)의 피복되지 않은 영역 A(도 5 및 도 6에 도시된 것과 같은)을 증가시킬 수 있다. 방출 면적, 또는 출구 또는 개방 영역을 수정하거나 제어하는 다른 방식의 일례는 출구 영역의 표면적을 실질적으로 증가시킬 수 있는 그물 모양이 되도록 하거나 질감이 나도록 출구 영역을 구성하는 것이다.
일부 실시형태에서, 0차에 가까운(또는 거의 일정한) 방출은 다음 조건에 대한 입자의 적합성 또는 실질적인 적합성으로 인해 발생될 수 있고, 이의 지속성 또는 실질적인 지속성은 방출 메커니즘의 용해 제한적 특성으로 인해 발생할 수 있다: 1) 비율 D/(Ku)는 대략 1 초과, 대략 10 초과, 또는 대략 100 초과, 2) 비율 LK/D는 대략 0.1 미만, 또는 대략 0.06 미만, 3) 종횡비 L/d는 대략 1 내지 대략 50, 대략 2 내지 대략 2, 또는 대략 2 내지 대략 10. 상기한 바와 같이, L은 입자의 길이이고, d는 내부 매트릭스의 직경이고, D는 확산 상수이고, K는 중합체 내부 매트릭스(110) 내의 활성 화합물(105)의 용해 상수이며, u = 1 센티미터(길이의 표준 단위)이다. L이 센티미터 단위로 측정될 때 두 번째 조건에서 비율 LK/D가 D/(Ku)로 나눈 L임을 감안할 때, 첫 번째 두 개의 조건의 결합은 다음 관계를 제공한다, 즉, D/(Ku) = 1일 때, L은 0.1 cm(1 mm) 미만이어야 하고, D/(Ku) = 10일 때, L은 1 cm 미만이어야 하며, D/(Ku)이 대략 100인 경우, 길이(L)의 모든 실용적인 값이 허용된다.
또 다른 실시형태에서, 종횡비 L/d(여기서 d는 내부 매트릭스(110)의 직경)는 대략 1 대지 대략 50, 대략 2 내지 대략 20, 또는 대략 2 내지 대략 10이다. 그리고 또 다른 실시형태에서, 비율 Co/Cs는 적어도 대략 5, 또는 대략 10 이상이다. 또한, 일부 실시형태에서, 활성 화합물(105)(예를 들어, 결정질 고체 활성 화합물(105))이 다음 조건: Cs(DK)1/2~10-9 g/(cm2 초) 및 Ku<D이 충족되도록 중합체 내부 매트릭스(110) 내에서 분산되는 경우, 대략 10 년의 기간에 걸친 거의 일정한 방출이 달성된다(1 mm 직경의 내부 매트릭스(110)를 갖고 대략 1 cm의 길이를 갖는 막대형 또는 기다란 입자(101)인 경우).
특정 실시형태에서, 비율 D/(Ku)는 대략 1 초과, 대략 10 초과, 또는 대략 100 초과이다. 일부 이러한 실시형태에서, 이 비율이 대략 17 초과인 경우, 비율 LK/D는, 심지어 L이 1 cm 보다 큰 경우라도, 거의 일정한 방출을 위해 요구될 수 있는 관계 LK/D<0.06를 충족할 것이다.
본원의 논의와 관련하여 이해할 수 있는 바와 같이, 활성 화합물의 방출 속도의 대수(logarithm) 대 시간의 대수의 플롯("로그-로그 플롯" 또는 "로그-로그 방출 속도 플롯"이라고도 함)은 표준 회귀 곡선과 일치할 수 있으며, 기울기는 방출 프로파일의 순서를 나타낸다. 정확성은 종종 누적 방출량(또는 동도)을 플로팅하여 얻을 수 있기 때문에, 누적 방출 대 시간의 로그-로그 플롯 상의 초점은 0차 방출의 경우 1.0의 기울기를 갖게 된다. 일부 실시형태에서, 본원에 개시된 약물 전달 시스템은 0.75 초과, 대략 0.8 초과, 또는 대략 0.85 초과의 기울기를 갖는 로그-로그 누적 방출 플롯을 생성한다. 이러한 기준은 방출 프로파일이 대부분의 종래 기술의 약물 전달체(특히 피스톤과 같은 움직이는 기계 부품이 없는 것들)로부터 야기되는 1차 속도에 비해 수학적으로 0차 속도에 더 가깝다는 것을 나타낸다 기울기가 1.0에 근접할수록, 방출 속도가 더욱 균일해지며, 다른 모든 것들도 동일하다. 기울기는 초기 시점에서의 모든 버스트 효과를 포함하여 전체 방출 시간 프로필에 걸쳐 평가되어야 한다.
특정 실시형태에서, 필요한 경우, 버스트 효과와는 반대로 볼 수 있는 방출 프로파일의 초기 지연은 다음과 같은 방식으로 달성될 수 있다: 코팅되지 않은 영역과 함께 또는 대신하여, 내부 매트릭스(110)의 일부분은 PLGA와 같은 침식성 중합체로 코팅될 수 있다. 침식성 코팅이 활성 화합물에 실질적으로 불투과성인 정도까지, 코팅의 침식 영역이 완전히 침식될 때까지 활성 화합물이 거의 방출되지 않을 것이고, 이후 본원에 기술되는 0차에 가까운 방출 속도가 시작될 것이다. 이 접근법의 한 가지 장점은, 예를 들어, 즉시 사용 가능한 수성 제형이 바람직할 수 있지만 저장 유통 기간 동안 제형의 수성 매체로의 활성 화합물(105)의 방출이 바람직하지 않은 경우일 것이다. 이러한 경우, 침식성 중합체는 저장 기간 동안 크게 침식되지 않도록 선택될 것이지만, pH, 효소 작용, 또는 바이알 내에서와 비교할 때 대상 또는 환자 내에서 물의 증가된 양으로 인해 체내에 배치될 때 침식될 것이다.
도 5 및 도 6은 본 개시의 또 다른 실시형태에 따른 약물 전달 시스템(200)을 도시하고 있다. 시스템(200)은 특정 양태에서 도 1 내지 도 4를 참조로 설명한 시스템(100)의 구성요소와 유사할 수 있다. 도시된 실시형태 모두는 유사한 특징을 가질 수 있다는 것을 이해할 것이다. 따라서, 유사한 특징은 유사한 참조 번호로 지시되고, 선두 숫자는 "2"로 증가된다(예를 들어, 어셈블리는 도 1 내지 도 4에서 "100"으로 지시되고, 유사한 어셈블리는 도 5 및 도 6에서 "200"으로 지시된다). 따라서 유사하게 확인된 특징들에 관해 위에서 명시한 관련 개시는 이후 반복되지 않을 수 있다. 또한, 도 5 및 도 6에 도시된 시스템(200) 및 관련 구성요소의 구체적인 특징은 도면에서 참조 번호에 의해 도시되지 않거나 확인되지 않을 수 있고, 또는 다음의 설명에서 구체적으로 논의되지 않을 수 있다. 그러나, 이러한 특징은 다른 실시형태에 도시된 및/또는 이러한 실시형태와 관련하여 기술된 특징과 분명히 동일하거나 실질적으로 동일할 수 있다. 따라서, 이러한 특징의 관련 설명은 도 5 및 도 6의 시스템(200)의 특징에 동등하게 적용된다. 도 1 내지 도 4에 도시된 시스템(100) 및 구성요소와 관련하여 기술된 이러한 특징 및 이들의 변형의 모든 적합한 조합은 도 5 및 도 6의 시스템(200) 및 구성요소와 함께 사용될 수 있다. 이러한 패턴의 개시는 후속하는 도면에 도시되고 이후 기술되는 또 다른 실시형태에 동등하게 적용된다.
도 5 및 도 6에 도시된 바와 같이, 일부 실시형태에서, 약물 전달 시스템(200)은 도 1 및 도 4의 입자(101)와 비교할 때 증가된 방출 면적을 갖는 입자(201)를 포함한다. 예를 들어, 도 5 및 도 6에서, 제 1 단부(202)는 내부 매트릭스(210)의 피복되지 않은 또는 "노출된" 부분의 면적(예를 들어, 표면적)이 증가되도록 기울어진다(입자(101)의 종축에 수직하지 않음). 필요한 경우, 양 단부(202, 204)는 기울어진 방식으로 절단되거나 형성될 수 있다.
도 7은 본 개시의 또 다른 실시형태에 따른 약물 전달 시스템(300)을 도시하고 있다. 도 7에 도시된 바와 같이, 일부 실시형태에서, 활성 화합물(미도시)이 입자(301)에서 배출되도록 구성되는, 내부 매트릭스(미도시)의 피복되지 않은 또는 "노출된" 단부(302)는 반투과성 멤브레인에 의해 피복될 수 있고, 이 멤브레인은 예를 들어 멤브레인(330)을 수화시키는 물을 포함하는 수용액에서 활성 화합물(미도시)의 통과를 허용하지만 오일 및/또는 지질의 침투를 방해한다. 멤브레인(330)은 폴리비닐리덴 플루오라이드(PVDF), 폴리에테르설폰(PES), 친수성 셀룰로오스-유래 멤브레인, 폴리아크릴로니트릴(PAN), 친수성 폴리카보네이트, 폴리비닐 알코올(PVA), 친수성 나일론의 중합체 또는 공중합체, 및 이들의 유도체 및 혼합물을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 물질을 포함할 수 있다. 단백질성 물질의 흡착을 최소화하도록 최적화된 친수성 멤브레인(330)이 또한 사용될 수 있다.
도 8 및 도 9는 본 개시의 또 다른 실시형태에 따른 약물 전달 시스템(400)을 도시하고 있다. 도 8 및 도 9에 도시된 바와 같이, 일부 실시형태에서, 내부 매트릭스(410)의 길이 또는 일부가 코팅되지 않은 상태 또는 패턴화되고 코팅되지 않는 상태로 남겨질 수 있다. 예를 들어, 입자(401)의 일 단부 또는 양 단부(402, 404)는 예시된 실시형태에 도시된 바와 같이 코팅되지 않은 상태로 남을 수 있다. 이러한 실시형태에서, 피복되지 않은 내부 매트릭스(410)의 면적은 실질적으로 증가될 수 있다(예를 들어, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 등 또는 그 이상의 표면적). 특정 실시형태에서, 원주 면적뿐만 아니라 두 개의 단부 면의 면적을 포함하는, 코팅되지 않은 입자(401)의 총 면적의 비율은 내부 매트릭스(410) 면적의 대략 20% 미만, 대략 10% 미만, 또는 대략 5% 이하일 수 있다.
이해할 수 있듯이, 본 개시의 대부분은 입자를 포함하는 약물 전달 시스템에 관련되지만, 다른 유형의 약물 전달 시스템도 사용될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 약물 전달 시스템은 수술용 봉합사를 포함한다. 상기한 입자와 유사하게, 봉합사는 외층 및 생물학적 활성 화합물을 포함하는 내부 매트릭스를 포함할 수 있다. 외층은 봉합사에 필요한 것일 수 있는 적절한 인장 강도를 제공할 수 있고 유연할 수 있다. 하나 이상의 비-피복 영역이, 예를 들어, 봉합사의 종 방향 길이를 따라 일정한 간격을 두고 봉합사를 따라 이격될 수 있다.
본원에 기술된 다층 중합체 배열은 또한 압출 또는 공압출 공정과 같은 본 기술 분야에 공지된 다양한 방법에 의해 또는 성형(예를 들어, 사출 성형) 또는 유사한 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 원하는 결정 크기 분포의 습식 또는 건식 분쇄, 제어된 침전, 분무 건조 등에 의해 수득된 분말 형태의 활성 화합물이 우선 내부 매트릭스를 형성하기 위해 사용되는 물질에 혼합될 수 있고, 중합체를 연화시킬 필요가 있는 경우 높은 온도에서 이루어진다. 용매가 없는 방법이 사용되는 경우, 바람직하게는 매트릭스 중합체는 이 시점에서 가교 결합되지 않거나 단지 가볍게 가교 결합된다; 필요하다면 추가의 가교 결합이 혼합 이후의 임의의 단계에서 적용될 수 있으며, 단일 조작(예를 들어, 온도 상승으로 인해)에서 혼합하는 동안 발생하도록 조작될 수도 있다. 집중 혼합(intensive mixing), 혼련(kneading) 또는 대안적으로 대류 혼합(convective mixing) 또는 균질화(예를 들어, 높은 온도에서) 등의 표준 공정이 적용될 수 있다. 다른 방법은 분말의 충돌 스트림을 사용하여 멜트 블로잉(melt-blowing)함으로써 분말/중합체 혼합과 동시에 섬유를 생성하는 것이다. 매트릭스/활성 분산물(고온에서 실제로 고체-액체 분산물일 수 있거나 활성물의 융점이 낮은 경우 에멀젼)은 원하는 형상, 일반적으로는 섬유로 압출되고, 외층(코팅 또는 외피)은 공동 압출을 사용하여 동시에 또는 분무 코팅, 분무 건조, 전기 분사, 유동층 코팅, 기상 증착 등과 같은 표준 코팅 방법을 사용하여 압출된 섬유에 적용될 수 있다. 롤 코팅 공정은 섬유가 (직조 또는 부직) 웹으로 제조되는 경우에 유리할 수 있으며, 코팅 후에는 원하는 길이의 세그먼트로 연속적으로 분쇄되거나 절단된다.
약물 전달 시스템을 사용하는 방법 또한 본원에 개시된다. 특히, 상기한 모든 구성요소, 원리 및/또는 실시형태는 약물 전달 시스템 또는 이를 사용하는 방법에서 이용될 수 있다는 것이 고려된다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 생물학적 활성 화합물을 포유 동물에게 전달하는 방법은, 생물학적 활성 화합물을 포함하는 중합체 내부 매트릭스 및 적어도 부분적으로 내부 매트릭스 주위에 배치되는 중합체 외층을 포함하는 생체적합성 입자를 수득하는 단계; 및 상기 입자를 포유 동물의 체내에 주입 또는 이식하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 방법은, 예를 들어, 활성 화합물이 입자로부터 소진되거나 실질적으로 소진된 이후 입자를 체외 이식하는 단계를 더 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 입자는 포유 동물의 체내에 남도록 구성될 수 있다. 추가적인 단계 및/또는 방법이 또한 사용될 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 상기한 한 바와 같이 본 개시의 실시형태를 예시하며 어떠한 방식으로도 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1. 열가소성 식용 엘라스토머는 Shenzhen Zhongsuwang Plastic Products Co., Ltd.에서 입수하였다(스티렌/에틸렌/부틸렌 /스티렌 (SEBS) 함유 식용 공중합체, TC-75AN 등급). 0.343 g의 엘라스토머를 가열하여 용융시키고, 0.046 g의 우스닌산(usnic acid)(활성 화합물)을 첨가하여, 대략 11.8 중량%의 우스닌산의 혼합물을 수득하였다. 이어서, 혼합물을 원통형 또는 막대형 내부 매트릭스로 성형하였다.
대략 33 mg의 무게를 갖는 원통형 또는 막대형 내부 매트릭스를 3/32 인치의 지름 및 2:1의 최대 수축비를 갖는 2 인치 길이의 폴리올레핀 열수축 튜브인 Thermo-Sleeve HST332BK100에 로딩하였다. 내부 매트릭스 혼합물 내 우스닌산의 11.8 중량% 농도를 기준으로, 내부 매트릭스는 대략 3.9 mg의 우스닌산을 함유하였다. 튜브를 핫 플레이트 상에 접촉하지 않도록 올려놓고 가볍게 가열하여 튜브의 수축을 유발하였고, 튜브와 내부 매트릭스 사이를 밀착시켰다. 이 튜브의 일단 위에 중합체/우스닌산 혼합물이 튜브의 단부와 수평을 이루었고, 피복되지 않은 영역의 지름은 2 mm의 대략적인 원을 형성하고 길이는 1 cm를 약간 상회한다.
입자의 피복되지 않은 단부를 0.6 % 터트-부틸 아세테이트 및 대략 80 옥시에틸렌 단위의 극성기를 갖는 0.1 %의 비이온성 계면활성제 옥타데실-폴리(옥시에틸렌)80을 함유하는 C18E80/t-BA/물 수용 매체에 침지시켰다. 이어서 흡광도 측정치는 표준 액체로서 수용 매체(우스닌산에 노출되지 않음)를 사용하여 290 nm에서 Pharmacia Ultrospec 3000 분광계로 수득하였다. 1 cm 너비의 석영 큐벳을 흡광도 측정에 사용하였다. 우스닌산은 흡광 피크가 282 nm 근처에 있고 대략 20,000 M-1의 흡광 계수를 갖는 것으로 알려져 있다. 포화 상태에서 우스닌산의 농도는 대략 약 44 mg/L 또는 0.130 mM였고, 이 농도에서 290 nm에서의 흡광도는 대략 3.20인 것으로 밝혀졌다.
수용 매체에 입자를 배치하고 8 일 이후, 흡광도는 0.010 흡광도 단위로 측정되었다; 22 일 시점에서 흡광도는 0.034였다. 도 10의 플롯은 이러한 방출의 선형성을 보여준다.
실시예 2. 다음과 같은 특성을 갖는 막대형 입자의 샘플을 제조하였다: 코팅 길이(L)는 대략 50 mm이고, 각각의 코팅 길이의 각각 단부에서 대략 3 mm가 코팅되지 않고, 내부 매트릭스의 직경은 대략 0.2 내지 0.3 mm 였고; 이 직경은 150 데니어 폴리에스테르 원사인 지지 기판으로부터의 기여를 포함하였다. 이들 막대형 입자의 방출 프로파일을 설명하기 위해, 본 테스트는 내부 매트릭스 직경이 대략 0.2 내지 0.3 mm이고, 길이(L)가 대략 5 cm이고, 대략 3 mm의 개방 영역 또는 단부(402)(도 8에 도시됨)를 갖는 개념적인 막대형 입자를 사용하여 수행되었으며, 이들은 막대형 입자의 종축이 대략 1 야드의 누적 길이를 형성하도록 구성된다(즉, 내부 중합체 매트릭스용 기판으로서 150 데니어의 폴리에스테르, 멀티 필라멘트, 가공사를 사용함). 미세 분말로서 테르비나핀 염산염(Terbinafine hydrochloride)(활성 화합물)이 대략 10 wt%로 내부 매트릭스에 혼입되었다. 엘라스토머 특성을 갖는 5 개의 내부 매트릭스 중합체를 검사하였고, 이들 각각은 두 개의 외부 "코팅" 중합체로 코팅하였고, 세 번째 샘플을 대조군으로서 코팅하지 않은 상태로 남겼다.
내부 매트릭스 중합체: 아래 표에서 "3700"으로 표시된 "AlberdingkUSA U 3700 VP"는 유리 이소시아네이트기(free isocyanate group)가 없는 지방족 폴리카보네이트-폴리우레탄의 수성 분산액이다. 아래 표에서 "4021"로 표시된 "Rovene 4021"은 Mallard Creek Polymers의 자가 가교 결합, 카르복실화된 폴리(스티렌-b-부타디엔) 블록 공중합체이고; 이는 50% 고형분의 수성 분산액이고; 엘라스토머(부타디엔) 함량은 블록 공중합체의 33%이다. 아래 표에서 "2065"로 표시된 "AlberdingkUSA M 2065"는 대략 -24℃의 Tg를 갖는 스티렌-아크릴 공중합체의 수성 분산액(50 % 고형분)이다. 아래 표에서 "RTV"로 표시되는 "Novagard 200-260 실리콘 RTV"는 습기 또는 수분에 노출되면 옥심계 메커니즘을 통해 가교 결합되는 Novagard에서 제조한 저점도 실리콘 제형인 100% 고형분이다. 아래 표에서 "2310"으로 표시된 "AlberdingkUSA AC 2310"은 경화시 -45℃의 Tg를 갖는 아크릴계 중합체의 수성 분산액이다.
코팅용 중합체: 아래 표에서 "ZAR"로 표시된 "ZAR 외장 폴리 우레탄"은 United Gilsonite Laboratories에서 제조한 해양용으로 추천되는 수성 코팅재이다. 아래 표에서 "U933"으로 표시된 "Alberdingk USA U 933"은 지방족 폴리카보네이트-폴리우레탄 수성 분산액이며, 이는 대략 35% 중합체이다.
내부 매트릭스 중합체가 경화되고, 코팅이 도포되고, 코팅이 건조되도록 한 후, 샘플을 물로 세척하고(대략 4 초의 물 노출 시간), 이어서 20 mL의 증류수에 침지하고 실험실 로커에 넣은 후 뚜껑을 닫은 유리 병을 서서히 흔들었다. 방출된 약물의 측정을 위해, 각각 시료를 뒤집어 내용물을 서서히 혼합하였고, 석영 큐벳은 바이알로부터의 액체로 채웠으며; 이어서 흡광도는 273 nm에서 측정되었다.
24 시간 후, 활성물(테르비나핀)의 방출을 제한하는 코팅의 효과를 평가하기 위해 측정을 수행하였다. 아래 표에서 "ABS/대조군"으로 표시된 코팅되지 않은 대조군에서 방출되는 테르비나핀에 대한 주어진 코팅 샘플에서 방출되는 테르비나핀의 비율이 낮을수록 해당 매트릭스에서의 코팅 성능은 더욱 우수하다. 매트릭스는 완전히 코팅되지 않았는데, 이는 이들이 본 개시의 실시양태이고 활성 화합물의 방출을 위해 코팅되지 않은 영역을 가지기 때문이고, 따라서 ABS/대조군의 비가 0이 되어서는 안 된다는 것에 주목해야 한다.
내부 매트릭스 중합체 코팅용 중합체 ABS/대조군
3700 U 933 0.281
3700 ZAR 0.363
3700 대조군 1.000
2065 U 933 0.469
2065 ZAR 0.181
2065 대조군 1.000
RTV U 933 0.717
RTV ZAR 0.248
RTV 대조군 1.000
2310 U 933 0.881
2310 ZAR 0.318
2310 대조군 1.000
4021 U 933 0.039
4021 ZAR 0.058
4021 대조군 1.000
3 개의 "4021" 샘플을 1 주일 동안 추적하였거, 아래 표는 273 nm에서의 흡광도를 보여 주며, 이는 위약 샘플(활성물을 갖지 않음)에 대한 매우 작은 흡광도를 고려할 때, 농도에 따라 거의 선형이며, 보정 곡선 측정에 의해서도 입증된 매우 가까운 근사치이다.
증류수로 방출되는 테르비나핀 염산염이 로딩되고, 테르비나핀 HCl이 분산된 내부 매트릭스 중합체인 Rovene 4021가 로딩되며, 외층이 "ZAR" 폴리우레탄, AlberdingkUSA U 933, 또는 코팅이 없는 대조군인 샘플에 대한 273 nm에서의 UV-Vis 분광 측정치를 보여주는 표가 아래에 도시된다:
샘플 외층 ABS 273
(1일 후)		 ABS 273
(2일 후)		 ABS 273
(7일 후)
1 U 933 0.08 0.077 0.065
2 ZAR 0.12 0.137 0.317
3 대조군 2.074 2.522 3.08
첫 번째 행(샘플 1)은 내부 중합체("Rovene 4021") 매트릭스 내에 분산되고 AlberdingkUSA U 933으로 부분적으로 코팅된 활성 화합물(테르비나핀 염산염)이 1 주일 시점에서 유의하게 측정되기에는 너무 천천히 활성 화합물을 방출하는 것을 보여준다. 두 번째 행(시료 2)은 내부 중합체(Rovene 4021) 매트릭스 내에 다시 분산되고 United Gilsonite의 ZAR 폴리우레탄으로 부분적으로 코팅된(코팅 길이의 약 90%) 활성 화합물(테르비나핀 염산염)이 1 주일 동안 활성 화합물의 대략 10%의 속도로 활성 화합물을 물에 방출하며; 이러한 1 주일 결과의 추정에 의하면, 1 주일 시점에서 방출되는 활성 화합물의 10%를 기준으로 테르비나핀 방출 기간은 대략 10 주가 될 것으로 예상된다.
이 실험에서 가장 느린 방출을 나타내는 Rovene 4021 매트릭스는 잠재적인 정전기적 매트릭스-약물 상호 작용과 관련이 있을 수 있다. "4021" 제형은 기본 중합체의 일부로서 카르복실기를 특징으로 하며, 이들은 기본 화합물인 테르비나핀과 이온 쌍을 형성할 수 있다.
실시예 3. 실시예 2 에서와 같이, 분말화 활성 화합물-단트롤렌 나트륨(dantrolene sodium)을 Novaard 200-260으로 시판되는 실온 가황(Room Temperature Vulcanized, RTV) 실리콘으로 구성된 내부 매트릭스 물질(대략 5 wt% 로딩)에 분산시켰다. 이어서 내부 매트릭스를 습기-유발 옥심계 가교 결합 반응을 통해 경화시켰다. 이후 "ZAR" 폴리우레탄 및 "U 933" 외층을 도포하여 RTV 내부 매트릭스로부터의 방출을 제어하였다. 막대형 세그먼트의 코팅 길이(L)는 대략 50 mm였고, 각각의 코팅된 세그먼트의 각 단부에서 대략 3 mm가 코팅되지 않았으며, 내부 매트릭스의 직경은 대략 0.2 내지 0.3 mm였다.
단트롤렌 나트륨은 오렌지색 화합물이며, 이는 대략 pH 9.5 이상의 물에서 오렌지색 용액을 형성한다. 흡광도는 380 nm에서 측정되었다. 이러한 막대형 입자의 방출 프로파일을 설명하기 위해, 본 테스트는 내부 매트릭스 직경이 대략 0.2 내지 0.3 mm이고, 길이(L)가 대략 5 cm이고, 대략 3 mm의 개방 영역 또는 단부(402)(도 8에 도시됨)를 갖는 개념적인 막대형 입자를 사용하여 수행되었으며, 이들은 막대형 입자의 종축이 대략 1 야드의 누적 길이를 형성하도록 구성된다. 막대형 입자(대략 1 야드의 누적 길이의 형태)의 이러한 구성은 대략 pH 11에서 대략 20 mL의 수성 완충액에 배치되었고, ABS380은 7 일, 19 일 및 21 일에 측정되었다:
샘플 내부 매트릭스 외층 ABS 380
(7일째)		 ABS 380
(19일째)		 ABS 380
(21일째)
1 RTV U 933 0.030 0.069 0.072
2 RTV ZAR 0.041 0.103 0.117
3 RTV 대조군 0.320 0.563 0.594
위의 표에서 알 수 있듯이, ZAR 및 933 부분 코팅은 단트롤렌의 첫 주 방출을 한 차수 감소시켰다. 또한, U 933 코팅 샘플로부터의 방출은 하루에 대략 0.035 흡광도 단위의 기울기로 거의 0 차수였다. 그리고 ZAR 코팅 샘플은 또한 매우 거의 일정한 방출 속도, 즉, 거의 0 차 방출을 나타내었고, 도 11의 플롯에 도시된 바와 같이 하루에 0.0057 흡광도 단위를 나타내었다. UV 범위보다 간섭에 덜 민감한 가시 범위에서 흡광도가 측정될 수 있도록 강하게 착색되어 있으며 보통의 수 용해도를 갖는 단트롤렌 나트륨은 이러한 측정에서 거의 최적의 마커이다; 실제로, 시각적으로 색깔은 매우 점차적으로 신뢰성 있게 입자로부터 수성 방출 매체로 이동하는 것을 관찰할 수 있다. 도 11의 플롯은 선에 맞는 최소 제곱을 포함하고, 0 시간으로의 추정은 매우 작은 수를 산출함으로써, 본 기술 분야의 숙련자가 인식할 수 있는 바와 같이, 임의의 "버스트 (burst)"가 없음을 나타낸다. 코팅되지 않은 대조군이 대략 0.6의 ABS 380에서 명백히 수평을 이루고, 가장 잘 맞는 선은 대략 3 주 시점에서 0.1의 흡광도에 도달하며, 이는 대략 18 주에 걸친 방출로 추정된다. 예를 들어, 골격근 손상 영역에서 단트롤렌의 느린, 0차에 가까운 방출은 마약의 전신 투여에 대한 필요성을 잠재적으로 감소시킬 수 있는 진통 작용으로 강력한 항경련 작용을 제공할 수 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐서, "일 실시형태", "실시형태", 또는 "상기 실시형태" 에 대한 모든 언급은 해당 실시형태와 관련하여 기술된 구체적인 특정, 구조, 또는 특성이 적어도 하나의 실시형태에 포함됨을 의미한다. 따라서, 본 명세서 전체에 걸쳐 언급되는 인용되는 어구 또는 그 변형은 반드시 동일한 실시형태를 모두 지칭하는 것은 아니다.
마찬가지로, 실시형태의 상기 설명에서, 다양한 특징들이 본 개시를 간소화할 목적으로 단일 실시 형태, 도면 또는 그 설명에 함께 그룹화되는 경우가 있음을 이해해야 한다. 그러나, 이러한 개시 방법은 어떤 청구항이 해당 청구항에 명시 적으로 언급된 것보다 많은 특징을 요구한다는 의도를 반영하는 것으로 해석되어서는 안 된다. 오히려, 아래의 청구항이 반영하는 바와 같이, 진보적인 양태는 앞서 개시된 임의의 단일 실시형태의 모든 특징보다 적은 조합으로 이루어진다.
본 서면 개시에 뒤따르는 청구항은 따라서 본 서면 개시에 명확하게 포함되며, 각각의 청구항은 별도의 실시형태로서 자체가 독립적이다. 본 개시는 독립항 및 이들의 종속항과의 모든 순열을 포함한다. 또한, 아래의 독립항 및 종속 항으로부터 도출할 수 있는 추가적인 실시형태도 본 서면 개시에 명백하게 포함된다.
추가의 상세한 설명 없이, 본 기술 분야의 숙련자는 본 발명을 최대한 활용하기 위해 전술한 설명을 이용할 수 있다고 여겨진다. 본원에 개시된 청구항과 실시형태는 단지 예증이 되고 예시적인 것으로서 해석되어야 하며, 본 개시의 범위를 어떤 식으로든 한정하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 본 개시의 도움으로, 본원의 개시 내용의 기본 원리를 벗어나지 않고 상기한 실시형태의 세부 사항에 변경이 이루어질 있음은 본 기술 분야의 숙련자에게 명백할 것이다. 다시 말해서, 상기 설명에 구체적으로 개시된 실시형태의 다양한 변형 및 개량은 첨부된 청구 범위 내에 있다. 따라서, 본 발명의 범위는 다음의 청구항 및 이의 등가물에 의해 정의된다.

Claims (20)

  1. 약물 전달 시스템으로서,
    생물학적 활성 화합물을 포함하는 중합체 내부 매트릭스; 및
    적어도 부분적으로 상기 내부 매트릭스 주위에 배치되고, 상기 생물학적 활성 화합물에 실질적으로 불투과성인 중합체 외층
    을 포함하는 이식 가능한 또는 주사 가능한 생체적합성 입자를 포함하고,
    상기 입자는 생물학적 활성 화합물의 0차(zero-order) 또는 0차에 가까운(near-zero-order) 방출을 나타내도록 구성되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 입자는 누적 방출 대 시간의 로그-로그 플롯(log plot)에서 대략 0.62 이상, 대략 0.75 이상, 또는 대략 0.87 이상의 기울기를 갖는 방출 프로파일을 나타내도록 구성되는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 입자는 다음의 수학적 조건에 부합하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템: 비율 D/(Ku)는 1 초과, 비율 LK/D는 0.1 미만, 종횡비 L/d는 대략 1 내지 50, 여기서 L은 입자의 길이, d는 내부 매트릭스의 직경, D는 확산 상수, K는 내부 매트릭스 내의 활성 화합물의 용해 상수, 및 u = 1 센티미터.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합체 내부 매트릭스는 생분해성인 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합체 내부 매트릭스는 비-생분해성인 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 입자는 원통형 또는 막대형 형상인 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합체 내부 매트릭스는 하나 이상의 플루오로엘라스토머(fluoroelastomer) 또는 플루오로그리스(fluorogrease)를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 입자는 기계적으로 움직일 수 있는 부품이 전혀 없는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 활성 화합물은 하나 이상의 남용 방지 또는 "대체 요법" 약물, 국소 마취제, 오피오이드, 스테로이드, 펩타이드 호르몬, 인슐린 개선제, 다발성 경화증 관련 약물, 항암제, 스타틴, TNF 억제제, 카나비노이드, 편두통 관련 약물, 혈관 확장제, 항경련제, 체중 감량제, 위장(gastrointestinal, "GI")관 약물, 심장약, 항-HIV 약물, 정신병 약물, 전신 약물, 안과 관련 약물, 또는 녹내장 관련 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 입자는 중합체 외층의 외부 표면에 배치되는 적어도 하나의 코팅을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 전달 시스템.
  11. 포유 동물에 생리학적 활성 화합물을 전달하는 방법에 있어서,
    상기 방법은
    생물학적 활성 화합물을 포함하는 중합체 내부 매트릭스; 및
    적어도 부분적으로 상기 내부 매트릭스 주위에 배치되는 중합체 외층
    을 포함하는 생체적합성 입자를 수득하는 단계; 및
    상기 입자를 포유 동물의 체내에 주입 또는 이식하는 단계를 포함하고,
    상기 입자는 생물학적 활성 화합물의 0차(zero-order) 또는 0차에 가까운(near-zero-order) 방출을 나타내도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 포유 동물에 생리학적 활성 화합물을 전달하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 활성 화합물이 입자로부터 소진된 이후 입자를 체외 이식하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 포유 동물에 생리학적 활성 화합물을 전달하는 방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 입자는 포유 동물의 체내에 남도록 구성되는 것을 특징으로 하는, 포유 동물에 생리학적 활성 화합물을 전달하는 방법.
  14. 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 입자를 주입 또는 이식하는 단계는 피하, 근육내, 피내, 또는 안구내 주입 또는 이식을 포함하는 것을 특징으로 하는, 포유 동물에 생리학적 활성 화합물을 전달하는 방법.
  15. 제 11 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 암의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는, 포유 동물에 생리학적 활성 화합물을 전달하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 암은 골암 및 유방암 중 적어도 하나로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 포유 동물에 생리학적 활성 화합물을 전달하는 방법.
  17. 제 11 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 입자는 입자 위에서 조직의 내성장(ingrowth)을 촉진하는 하나 이상의 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는, 포유 동물에 생리학적 활성 화합물을 전달하는 방법.
  18. 제 11 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합체 내부 매트릭스는 하나 이상의 플루오로엘라스토머(fluoroelastomer) 또는 플루오로그리스(fluorogrease)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 포유 동물에 생리학적 활성 화합물을 전달하는 방법.
  19. 제 11 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합체 내부 매트릭스는 생분해성인 것을 특징으로 하는, 포유 동물에 생리학적 활성 화합물을 전달하는 방법.
  20. 제 11 항 내지 제 18 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 중합체 내부 매트릭스는 비-생분해성인 것을 특징으로 하는, 포유 동물에 생리학적 활성 화합물을 전달하는 방법.
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