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Die
Erfindung bezieht sich auf Darreichungsformen zur oralen Applikation
von Wirkstoffen, umfassend eine Trägermatrix und mindestens einen
in Partikeln enthaltenen Wirkstoff. Sie bezieht sich insbesondere
auf flache orale Darreichungsformen von geringer Dicke.
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In
US 5,318,779 werden poröse Keramikteilchen
mit einem Durchmesser von etwa 5 mm beschrieben, die mit einem Wirkstoff
imprägniert
und mit einer Beschichtung versehen sind. Diese Keramikteilchen
sind für
eine Implantation in einen lebenden Organismus vorgesehen, in dem
der Wirkstoff von der Beschichtung kontrolliert freigesetzt werden soll.
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US 5,807,576 offenbart schnell
zerfallende Tabletten, deren Trägermatrix
aus gleichnamig geladenen Proteinen besteht. Die Partikel der Trägermatrix
werden durch Sprühtrocknung
dargestellt, so daß sie
eine poröse
Struktur aufweisen, die den Zerfall der Tabletten beschleunigt.
Die Proteinpartikel werden unter Beimengung eines Wirkstoffs, gegebenenfalls
unter Zugabe von Bindemitteln oder eines Befeuchtungsmittels, in
Form einer Tablette verpreßt, wobei
die Partikel zu einem zusammenhängenden Gebilde
miteinander verbunden werden. Die poröse Proteinstruktur der Tablette
kann mit einer sehr dünnen
Polymerschicht überzogen
werden, beispielsweise mit einer Schicht aus Polyvinylalkohol. Das
Polymer bildet ein Netzwerk auf der Oberfläche der Tablette aus, wobei
das Polymer zum Teil auch oberflächlich
in die Poren der Tablette eindringt. Dieses Netzwerk stellt sicher,
daß weiterhin
ein Eindringen von Flüssigkeit
in die Kapillaren des Trägermaterials möglich ist,
um den Zerfallsprozeß zu
beschleunigen.
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Bei
der Herstellung von Arzneizubereitungen wird vielfach so vorgegangen,
daß der
Wirkstoff in flüssiger
Form, mit geeig neten Trägerstoffen
und Hilfsstoffen vermischt, in das Grund← oder Matrixmaterial der Arzneiform
eingearbeitet wird und sodann durch weitere Verfahrensschritte die
gewünschte Darreichungsform
hergestellt wird.
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Diese
Vorgehensweise ist aber aus verschiedenen Gründen nachteilig, insbesondere
bei der Herstellung bestimmter Arten von Darreichungsformen.
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Wenn
beispielsweise bei der Herstellung von flachen, oral zu verabreichenden
Darreichungsformen (oblatenförmige
Darreichungsformen, auch "Wafer" genannt) so vorgegangen
wird, daß ein
in flüssiger
Form vorliegender Wirkstoff in das Material der Trägerschicht
des Wafers eingearbeitet wird, kann dies zur Folge haben, daß nur relativ
geringe Mengen an Wirkstoff eingearbeitet werden können. Aufgrund
der geringen Dicke dieser Systeme würden nämlich durch eine zu hohe Wirkstoffbeladung
die mechanischen Eigenschaften des Trägermaterials, insbesondere
die Kohärenz
und Flexibilität,
beeinträchtigt
werden.
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Ferner
ist dabei zu bedenken, daß bestimmte
Wirkstoffe bei den für
die Arzneimittelherstellung geeigneten Temperaturen ausschließlich als
Flüssigkeiten
vorliegen, so daß sie
nur in dieser Form verarbeitet werden können.
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Der
vorliegenden Erfindung lag deshalb die Aufgabe zugrunde, orale Darreichungsformen
oder Arzneizubereitungen aufzuzeigen, bei deren Herstellung von
flüssigen
Wirkstoffzubereitungen ausgegangen werden kann, ohne daß jedoch
die vorstehend genannten Nachteile in Erscheinung treten.
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Diese
Aufgabe wird durch Darreichungsformen gemäß Anspruch 1 und die Herstellungsverfahren
nach denn Ansprüchen
18 bis 24 gelöst,
sowie durch die in den abhängigen
Ansprüchen
beschriebenen, besonders bevorzugten Ausführungsformen.
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Die
Erfindung sieht vor, daß die
Trägermatrix einer
im Oberbegriff des Anspruchs 1 genannten Darreichungsform eine Vielzahl
von offen-porösen oder
Kapillarräume
enthaltenden Parti keln aufweist, wobei diese Partikel als Wirkstoffreservoir
dienen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die Aktivkohle-Partikel, Partikel
aus porösen
Mineralien, insbesondere Kieselgur-Partikel, Keramik- oder Tonpartikel,
Silicagel-Partikel,
Zeolith-Partikel, sowie Partikel aus natürlichen oder synthetischen
Schwämmen
oder aus verfestigten Schäumen
umfaßt.
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Ein
besonderer Vorteil dieser Art von Darreichungsformen liegt darin,
daß der
jeweilige Wirkstoff nicht gleichmäßig in der Trägermatrix
verteilt oder gelöst
aufgebracht werden muß,
sondern sich in vielen kleinen Reservoirpartikeln befindet. Dadurch
kann die Gesamtmenge des Wirkstoffes erheblich reduziert werden,
da es nicht notwendig ist, ihn homogen zu verteilen. Es genügt, wenn
er in vielen kleinen Partikeln, und zwar nur in diesen, in hinreichender
Konzentration vorliegt, um seine Wirksamkeit zu entfalten.
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Ein
weiterer Vorteil ist, daß die
Festigkeit der Darreichungsform bzw. der Trägermatrix durch den in Partikelform
vorliegenden Wirkstoff nicht beeinträchtigt wird, da die flüssigen Wirkstoff-Anteile
in den Partikeln gebunden sind.
- 1. Die erfindungsgemäßen Partikel
können
offen-poröse
oder Kapillarräume
enthaltende Partikel mit großer
innerer Oberfläche
sein.
- 2. Sie können
auch solche wirkstoffhaltigen Partikel sein, die durch das in WO 99/17868 beschriebene
Verfahren gewonnen werden.
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Nachstehend
wird zunächst
auf die erstgenannte Form der Partikel eingegangen.
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Diese
Partikel dienen als Wirkstoffreservoir und enthalten mindestens
einen Wirkstoff, vorzugsweise in flüssiger Form. Unter "flüssiger Form" wird verstanden,
daß der
Wirkstoff selbst im flüssigen
Aggregatszustand vorliegt, oder daß er als Lösung, Dispersion, Suspension,
Emulsion oder als flüssige Wirkstoffzubereitung
vorliegt.
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Ein
Hauptvorteil dieser Arzneizubereitungen besteht darin, daß die wirkstoffhaltigen
Partikel zunächst
mit flüssigem
Wirkstoff oder einer flüssigen Wirkstoffzubereitung
in einer dem Fachmann bekannten Form beladen werden.
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Dies
kann insbesondere in einer besonders bevorzugten Ausführungsform
dadurch geschehen, daß die
porösen
oder Kapillarräume
aufweisenden Partikel in ein Vakuum (vorzugsweise im Bereich von ca.
100 bis 10-3 mbar, stärker bevorzugt 10 bis 0,01 mbar,
am meisten bevorzugt 1 bis 0,1 mbar) verbracht werden. Dies hat
den besonderen Vorteil, daß Luft,
die sich meist in den Kapillaren befindet, entfernt wird; dadurch
ist das spezifische Gewicht der Partikel größer und sie schwimmen nicht
mehr auf der Oberfläche
der Wirkstoffflüssigkeit.
Noch im Vakuum werden die Partikel mit der Wirkstoffflüssigkeit
quasi umspült,
was z.B. durch Rühren
mit Hochgeschwindigkeitsrührern,
Schütteln
oder in sonstiger geeigneter Weise erreicht werden kann. Werden
danach normale Druckverhältnisse
hergestellt, so wird die Wirkstoffflüssigkeit vom Luftdruck in die
Kapillaren oder Poren hineingepreßt.
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
werden die Partikel in die Wirkstoffflüssigkeit eingebracht, und diese
wird dann unter erhöhten Druck
(vorzugsweise im Bereich von 2 bis 300 bar, stärker bevorzugt 10 bis 200 bar,
am meisten bevorzugt 10 bis 100 bar) gesetzt, so daß die Wirkstoffflüssigkeit
in die luftgefüllten
Poren hineingepreßt
wird. Bei der anschließenden
Entspannung dringt die in den Poren befindliche Luft heraus, weil
die Adhäsionskräfte der
Flüssigkeit
größer sind.
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Man
kann die dem Fachmann bekannten Verfahren zur Imprägnierung
einsetzen (wie die Kesseldruckimprägnierung von Holz).
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In
einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
werden die Partikel auf hohe Temperaturen (vorzugsweise im Bereich
von 40 bis 200°C,
besonders bevorzugt 50 bis 150°C)
gebracht, so daß der
Druck der in den Poren befindlichen Luft gering ist; diese heißen Partikel
werden mit kalter Wirkstoffflüssigkeit umspült, so daß sie in
die Hohlräume
eindringen kann. "Kalt" bedeutet, daß die Temperatur
niedriger ist als diejenige der Partikel.
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Ferner
kann die Beladung der Partikel in der Weise geschehen, daß die Partikel
unter Normaldruck und bei Raumtemperatur (ca. 20–30°C) in dem flüssigen Wirkstoff bzw. der flüssigen Wirkstoffzubereitung
suspendiert und vermischt werden, vorzugsweise unter Rühren.
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Die
oben angegebenen Verfahren lassen sich in dem Fachmann bekannter
Weise kombinieren, beispielsweise durch abwechselnde Druck- und Vakuum-Imprägnierung.
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Die
beladenen Partikel werden, soweit erforderlich, von der überschüssigen Wirkstoffflüssigkeit abgetrennt,
beispielsweise durch Sedimentation oder Filtration.
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Anschließend können die
mit flüssigem
Wirkstoff beladenen Partikel in fester Form, z.B. als Pulver, in
die Trägermatrix
der jeweiligen Arzneizubereitung eingearbeitet werden. Dabei wird
außer
der in den Partikeln eingeschlossenen Wirkstoffflüssigkeit keine
Flüssigkeit,
oder nur unwesentliche Mengen, in die Trägermatrix-Masse eingetragen,
so daß die Struktur,
Konsistenz, Klebrigkeit, Elastizität und sonstige Eigenschaften
des Matrixmaterials nicht nachteilig beeinflußt werden. Jedenfalls ist es
auf diese Weise möglich,
größere Mengen
eines in flüssiger Form
vorliegenden Wirkstoffes in eine Arzneizubereitung einzuarbeiten,
als dies bei konventioneller Herstellungsweise der Fall wäre. Bei
der Herstellung der erfindungsgemäßen Arzneiformen können deshalb im
wesentlichen dieselben Methoden und Apparaturen verwendet werden,
die für
die Verarbeitung fester Arzneimittelwirkstoffe eingesetzt werden.
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Insbesondere
wird durch die Erfindung die Herstellung von flachen, dünnen Darreichungsformen,
ausgehend von flüssigen
Wirkstoffzubereitungen, ermöglicht.
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Besonders
vorteilhaft ist es, daß die
verschiedenen Partikel auch mit verschiedenen Wirkstoffen beladen
werden können,
so daß in
einfacher Weise Kombinationspräparate
hergestellt werden können.
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Besonders
vorteilhaft ist es auch, daß man andere
Partikel auch zusätzlich
mit flüssigen
Weichmachern und/oder (Hautpenetrations-)Enhancern beladen kann.
Alternativ können
diese Substanzen aber auch gemeinsam mit dem Wirkstoff in denselben
Partikeln enthalten sein.
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Weichmacher
bzw. Enhancer können
aus den folgenden Stoffen bzw. Stoffgruppen ausgewählt werden:
Gesättigte oder
ungesättigte
Fettsäuren,
Kohlenwasserstoffe, geradkettige oder verzweigtkettige Fettalkohole,
Dimethylsulfoxid, Propylenglykol, Decanol, Dodecanol, 2-Octyldodecanol,
Glycerin, Isopropylidenglycerol, Transcutol (= Diethylenglycol-monoethylether),
DEET (= N,N-Diethyl-m-Toluolamid), Solketal, Ethanol, 1,2-Propandiol
oder andere Alkohole, Menthol und andere ätherische Öle oder Bestandteile ätherischer Öle, Laurinsäurediethanolamid,
D-alpha-Tocopherol und Dexpanthenol; die vorstehende Aufzählung ist
nicht abschließend.
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Man
kann vorteilhaft verschiedene Partikel-Typen und -Größen einsetzen,
um ein differenziertes Freisetzungsverhalten zu erreichen.
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Ein
weiterer Vorteil ist, daß durch
die Verwendung von flüssigkeitsgefüllten Wirkstoffpartikeln die
Sicherheit bei der Produktion von Arzneimitteln verbessert werden
kann. Dies gilt insbesondere dann, wenn für das Personal das Risiko einer
Kontamination mit Wirksubstanzen, insbesondere mit toxischen Substanzen,
besteht.
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Als
poröse
Partikel, welche mit flüssigen Wirkstoffen
oder Wirkstofflösungen
beladen werden können,
eignen sich erfindungsgemäß solche,
die aus der Gruppe ausgewählt
sind, die Aktivkohle-Partikel, Partikel aus porösen Mineralien, insbe sondere Kieselgur-Partikel,
Diatomeenerde, Sims, Lava, Bentonit, Keramik- oder Tonpartikel,
Kieselgel-Partikel, Silicium-Monoxid-Partikel,
Zeolithe sowie Partikel aus natürlichen
oder synthetischen Schwämmen oder
aus verfestigten Schäumen
umfaßt.
Unter porösen
Partikeln werden auch solche verstanden, die eine Kapillarstruktur
aufweisen.
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Eine
gemeinsame Eigenschaft der genannten Partikel ist, daß sie durch
die vorhandenen Poren oder Kapillaren eine große innere Oberfläche aufweisen,
welches eine Grundvoraussetzung für eine hohe Wirkstoffbeladung
ist.
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Als
synthetische Schwämme
oder Schäume kommen,
abhängig
von der beabsichtigten Anwendung, sowohl biodegradierbare Materialien
(z.B. verfestigte Gelatine- oder Kollagen-Schäume) als auch nicht degradierbare
Materialien (z.B. Polyurethan-Schäume, mikrozellulare
Polyester- oder Polyetherschäume)
in Betracht.
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Ferner
kommen auch Superabsorber, wie quellbare Polymere, in Betracht,
wie sie beispielsweise in
PCT/EP
95/02120 beschrieben sind.
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Bei
der Auswahl der Partikel ist darauf zu achten, daß der gewählte Typ
für die
beabsichtigte Applikationsart (z.B. oral, transmucosal) unter pharmakologischen
und toxikologischen Gesichtspunkten geeignet und unbedenklich ist.
Dabei sind auch mögliche
Wechselwirkungen mit dem verwendeten Wirkstoff, welche dem Fachmann
bekannt sind, zu berücksichtigen
und möglichst
zu vermeiden.
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Die
durchschnittliche Teilchengröße der porösen Partikel
ist vorzugsweise ≤ 2
mm, stärker
bevorzugt ≤ 0,5
mm, noch stärker
bevorzugt ≤ 200 µm, insbesondere ≤ 50 μm.
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Die
Partikelgröße kann
z.B. durch Mahlen und/oder Sieben, aber auch durch Züchten geeigneter
Kristallee oder durch dem Fachmann bekannte geeignete Fällungsverfahren
eingestellt werden.
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Die
erfindungsgemäß verwendeten
Partikel sind im allgemeinen feinporig, wobei der durchschnittliche
Poren- oder Kapillarendurchmesser bevorzugt ≤ 0,1 mm, stärker bevorzugt ≤ 20 µm und besonders
bevorzugt ≤ 1 µm ist.
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Der
Anteil der wirkstoffbeladenen Partikel, bezogen auf die Trägermatrix,
kann in einem weiten Bereich variiert werden. Um eine hohe Wirkstoffbeladung
zu erreichen, können
die wirkstoffbeladenen Partikel in einem Anteil von bis zu 95 Gew.-%
in einer Darreichungsform enthalten sein, abhängig von der jeweils ausgewählten Trägermatrix.
Der Partikelanteil beträgt
deshalb bevorzugt 0,1 bis 95 Gew.-%, stärker bevorzugt 5 bis 60 Gew.-%,
besonders bevorzugt 5 bis 25 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte
Darreichungsform. Durch die große
Spannbreite hinsichtlich des Partikel-Gehalts, wie auch bezüglich der Wirkstoffmenge
bzw. -konzentration in den einzelnen Partikeln können die erfindungsgemäßen Darreichungsformen
einen breiten Bandbereich hinsichtlich der Dosierung abdecken.
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Allerdings
ist dabei zu berücksichtigen,
daß ein übermäßig hoher
Anteil an wirkstoffbeladenen Partikeln sich nachteilig auf die physikalischen
Eigenschaften der Trägermatrix
auswirken kann. Die Obergrenze für
diesen Anteil läßt sich
im Einzelfall leicht experimentell ermitteln.
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Die
Beladung dieser porösen
oder Kapillaren aufweisenden Partikel mit Wirkstoff(en) kann bevorzugt
auf die Weise erfolgen, daß der
flüssige
Wirkstoff, eine Wirkstofflösung,
-dispersion, -suspension oder -emulsion, oder eine flüssige Wirkstoffzubereitung,
mit einer geeigneten. Menge von Partikeln vermischt wird, wodurch
die Poren- oder Kapillarräume mit
Wirkstoffflüssigkeit
oder -lösung
gefüllt
werden. Anschließend
können
die beladenen Partikel durch dem Fachmann bekannte Methoden von
der überschüssigen Wirkstoffflüssigkeit
bzw. -lösung
abgetrennt werden. Wahlweise kann sich daran ein Trockenvorgang
anschließen,
um noch vorhandene Flüssigkeits← oder Lösemittelreste
zu entfernen.
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Nach
einer bevorzugten Ausführungsform wird
eine wirkstoffhaltige Lösung
verwendet, welche mindestens einen festen Wirkstoff in gelöster Form
in einem geeigneten Lösemittel
enthält.
Hierbei kann es sich auch um eine gesättigte Wirkstofflösung handeln.
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Um
bei der Beladung der Partikel das Eindringen der Wirkstoffflüssigkeit
in das Innere der Partikel zu erleichtern, kann es notwendig sein,
geringe Mengen von Tensiden oder Emulgatoren hinzuzufügen.
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Neben
den bereits genannten porösen
Partikeln werden für
die Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungsformen insbesondere
auch solche wirkstoffhaltige Partikel bevorzugt, die durch das in
WO 99/17868 beschriebene
Verfahren erhalten werden können
und als "Concentrated
Powder Form" (CPF)-Partikel
bezeichnet werden. Dabei handelt es sich um pulverförmige, flüssigkeitsbeladene
Partikel oder Agglomerate von Partikeln, welche entstehen, wenn
ein inertes Gas oder Gasgemisch in einem flüssigen Wirkstoff, einer wirkstoffhaltigen
Lösung
oder Suspension oder sonstigen flüssigen Wirkstoffzubereitung
unter Druck (vorzugsweise ca. 5 bis 500 bar, besonders bevorzugt
im Bereich von 10 bis 250 bar) in dieser Flüssigkeit gelöst wird,
und diese Lösung anschließend schnell
entspannt wird (beispielsweise durch eine Düse), wobei gleichzeitig ein
pulverförmiges
festes Trägermaterial
(Trägerpartikel)
beigemischt wird. Die so erhaltenen Pulver sind im wesentlichen
trocken und rieselfähig
und können
bis zu 80 Gew.-% einer Wirkstoffflüssigkeit enthalten. Sie haben
den Vorteil, daß sie
trotz eines hohen Flüssigkeitsgehaltes
wie Feststoffpartikel verarbeitet werden können.
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Die
enthaltene Flüssigkeit
befindet sich entweder in den Kapillarräumen der aggregierten Trägerpartikel,
und/oder in den Poren der Trägerpartikel, falls
offenporige Trägerpartikel
verwendet werden.
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Als
pulverförmige
Trägerstoffe
bzw. -partikel können
beispielsweise Stärke-Arten
(wie Mais-, Kartoffel-, Weizenstar ke), Kieselsäure bzw. Siliciumdioxid, Cellulosen
(z.B. mikrokristalline Cellulosen, Cellulosederivate wie Carboxymethylcellulose,
Cellulosefasern) verwendet werden; darüber hinaus können als
Trägerpartikel
auch poröse
Partikel der eingangs erwähnten
Art verwendet werden, wie z.B. Aktivkohle, Zeolithe Kieselsäure, oder
quellbare Polymere (insbesondere sogenannte Superabsorber-Polymere).
Als quellbare Polymere werden vorzugsweise wasserquellbare Polymere
verstanden, z.B. Polyvinylalkohol mit hohem Hydrolysegrad oder hochmolekulare
Hydroxypropylmethylcellulose.
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Die
pulverförmigen
Trägerpartikel
weisen vorzugsweise eine Partikelgröße von weniger als 100 µm auf.
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Als
weitere Hilfsstoffe bei der Herstellung der pulverförmigen flüssigkeitsgefüllten Partikel
kommen in Betracht: Kochsalz, Zucker, Dextrin, Proteine, Titandioxid,
Fette, Polyglykole, Magnesiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid,
Glutamat, Kalk, Kaolin, Polymilchsäure, Fette, Wachse, Verdikkungsmittel.
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Um
ein nachfolgendes Resuspendieren der flüssigkeitsgefüllten Partikel
zu erleichtern, können bei
der Herstellung auch Emulgatoren wie z.B. Phospholipide, insbesondere
Lecithin, oder Partialglyceride zugesetzt werden.
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Als
inerte Gase kommen vor allem Kohlendioxid, gasförmige Kohlenwasserstoffe (z.B.
Methan, Ethan, Propan, Butan), Ether, Stickstoff, Distickstoffoxid,
Ammoniak oder Edelgase in Betracht.
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Auch
die nach dem beschriebenen Verfahren beladenen Partikel werden,
soweit erforderlich, von der überschüssigen Wirkstoffflüssigkeit
abgetrennt, beispielsweise durch Sedimentation oder Filtration.
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Die
weitere Verarbeitung und Verwendung dieser Partikel, insbesondere
die Herstellung der erfindungsgemäßen Darreichungs formen, kann
auf entsprechende Weise erfolgen wie weiter oben für die erstgenannte
Form der Partikel beschrieben.
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Die
nachfolgenden Ausführungen
gelten für alle
verschiedenen beschriebenen Typen von Partikeln:
Gemäß einer
bevorzugten Ausführungsform
ist des weiteren vorgesehen, daß die
Partikel, oder zumindest eine Teilmenge davon, nach der Wirkstoffbeladung
mit einem Überzug
aus fett← und/oder
wasserlöslichen
Stoffen versehen werden. Auf diese Weise kann beispielsweise eine
Steuerung der Wirkstofffreisetzung, insbesondere eine Steuerung
der Freisetzungsgeschwindigkeit, erreicht werden, oder es kann die
Wasserbenetzbarkeit verbessert werden. Als Materialien für solche Überzüge kommen
u.a. in Betracht: Filmbildner (z.B. Polyacrylate, Polymethacrylate),
Polyethylenglykole, pflanzliche oder tierische Öle, flüssiges Paraffin, Polyvinylpyrrolidon,
Cellulosederivate.
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Um
zu verhindern, daß der
in den Partikeln enthaltene Wirkstoff nach oraler Verabreichung
einer erfindungsgemäßen Arzneiform
schon im Magen freigesetzt wird, können die Partikel nach der
Beladung mit Wirkstoff mit einem magensaftresistenten, dünndarmlöslichen Überzug versehern
werden. Dies empfiehlt sich insbesondere bei Wirkstoffen, die die Magenschleimhaut
reizen oder unter dem Einfluß des
Magensaftes zersetzt würden.
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Als
magensaftresistente, dünndarmlösliche Überzüge eignen
sich vor allem Cellulosederivate wie Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetatsuccinat und
Hydroxyethylcellulose, Methacrylsäure/Ethylacrylat-Copolymere
sowie bestimmte Copolymerisate von Acrylsäure, Methacrylsäure und
deren Estern, welche dem Fachmann bekannt sind.
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Die
vorliegende Erfindung bezieht sich insbesondere auf flache, oral
zu verabreichende Arzneiformen, z.B. oblatenartige Formen ("wafer"); dies ist die am
meisten bevorzugte Ausfüh rungsform.
Die Dicke dieser flachen Arzneiformen liegt vorzugsweise im Größenbereich
von 0,1 bis 5 mm, besonders bevorzugt im Bereich von 0,1 bis 1 mm.
Bei derartig flachen und dünnen
Darreichungsformen kommen die durch die Erfindung bewirkten Vorteile
besonders zum Tragen, weil sie es ermöglicht, Wafer mit einem hohen
Anteil an einem flüssigen
Wirkstoff herzustellen, ohne daß die
physikalischen Eigenschaften der Trägermatrix wesentlich beeinträchtigt werden.
Der Anteil des flüssigen
Wirkstoffs kann bis zu 60 Gew.-% betragen, in Abhängigkeit
von der Dicke und der Art der Trägermatrix
sogar bis zu 80 Gew.-%.
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Als
Materialien für
die Trägermatrix
kommen hierbei vor allem wasserlösliche
und insbesondere filmbildende Polymere, oder Mischungen solcher
Polymere in Betracht, wobei es sich um synthetische oder teilsynthetische
Polymere oder um Biopolymere natürlichen
Ursprungs handeln kann. Besonders geeignet sind Polymere, die vorzugsweise
aus der Gruppe ausgewählt
sind, welche Cellulosederivate, Polyvinylalkohol, Polyacrylate und
Polyvinylpyrrolidon umfaßt.
Unter den Cellulosederivaten werden Hydroxypropylmethylcellulose,
Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Methylcellulose
besonders bevorzugt. Ebenfalls bevorzugt sind wasserlösliche Polysaccharide,
die pflanzlichen oder mikrobiellen Ursprungs sind, insbesondere
Pullulan, Xanthan, Alginate, Stärke,
Dextrane und Pektine. Ferner sind auch Proteine, vorzugsweise Gelatine
oder andere gelbildende Proteine, geeignet.
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Das
erfindungsgemäße Prinzip
kann aber auch bei der Herstellung anderer flacher oraler Darreichungsformen
wie Tabletten, Dragees, Kautabletten, Lutschtabletten, Pastillen
oder Sublingualtabletten vorteilhaft angewandt werden. Die bei der
Herstellung dieser Arzneiformen geeigneten Grundstoffe, Bindemittel
und sonstigen Hilfsmittel, welche in diesen Fällen zur Herstellung der Trägermatrix
dienen, sind dem Fachmann grundsätzlich
bekannt (z.B. Stärke,
Stärkehydrolysate,
Cellulose, Cellulosederivate, Zucker, Gelatine, synthetische Poly mere
wie Polyethylenglykole, Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidone,
Poly(meth)acrylate).
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Neben
Darreichungsformen, bei denen die wirkstoffhaltigen porösen Partikel
in eine Trägermatrix
eingebettet sind, umfaßt
die Erfindung auch solche Arzneiformen, bei denen die wirkstoffbeladenen Partikel
auf mindestens eine Oberfläche
einer Arzneiform aufgebracht sind. Dies kann dadurch erfolgen, daß die Oberfläche der
Trägermatrix
mit haftklebenden Eigenschaften ausgestattet wird.
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Eine
weitere bevorzugte Ausführungsform der
Erfindung betrifft orale Darreichungsformen, die mucoadhäsive Eigenschaften
haben und welche eine transmucosale Verabreichung von Wirkstoffen ermöglichen.
Hierbei kann es sich insbesondere um buccal oder sublingual zu applizierende
Arzneiformen handeln. In diesem Fall ist vorgesehen, daß entweder
die Trägermatrix
selbst mucoadhäsive
Eigenschaften aufweist, oder daß zumindest
eine Oberfläche
der Darreichungsform mit mucoadhäsiven
Eigenschaften, z.B. einer mucoadhäsiven Beschichtung, ausgestattet
ist. Mucoadhäsive
Eigenschaften können
beispielsweise durch Verwendung oder Zusatz von Stoffen wie Stärke, Carboxymethylcellulose-Natrium,
Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyacrylsäure, Polyvinylpyrrolidone,
Polyethylenoxid-Polymere, Ethyl- oder Propylcellulose, Alginate,
Pectine oder natürliche
Gummen erreicht werden.
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Ferner
können
die erfindungsgemäßen oralen
Zubereitungen, insbesondere flache Arzneiformen wie "wafer", als in wässrigen
Medien (z.B. Speichel) zerfallsfähige
Zubereitungen formuliert sein. Dies kann dadurch erreicht werden,
daß wasserlösliche Grundstoffe
für die
Herstellung der Trägermatrix verwendet
werden und Zerfallshilfsmittel hinzugefügt werden, z.B. Stärke, quervernetzte
Polyvinylpyrrolidone.
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Die
Trägermatrix,
in der die wirkstoffhaltigen Partikel eingebettet sind, kann neben
den matrixbildenden Grundmateriali en wahlweise Hilfsstoffe enthalten.
Hierfür
kommen Füllstoffe
(z.B. SiO2); Verdickungsmittel (z.B. Alginate,
Pectin); Farbstoffe (z.B. Chinolingelb oder TiO2);
Sprengmittel, insbesondere Sprengmittel, die Wasser in die Matrix
hineinziehen und die Matrix von innen her sprengen (z.B. Aerosil); Emulgatoren
(z.B. polyethoxylierte Sorbitanfettsäureester wie TWEEN® oder
polyethoxylierte Fettalkohole wie BRIJ®);
Weichmacher (z.B. Polyethylenglykol, Glycerin); Süßstoffe
(z.B. Aspartam, Saccharin); Konservierungsmittel (z.B. Sorbinsäure und
deren Salze) und Aromastoffe in Betracht.
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Falls
eine in wässrigen
Medien quellfähige Arzneiform
hergestellt werden soll, können
der Trägermatrix
beispielsweise hydrophile Quellmittel wie Polyhydroxyalkyl-methacrylate
mit einem Molekulargewicht von 5.000 bis 5.000.000, Gemische aus
Agar und Carboxymethylcellulose, quellfähige Mittel bestehend aus Methylcellulose
im Gemisch mit schwach vernetztem Agar, Tragant, Gelatine oder quellfähige Ionenaustauscherharze
beigefügt
werden.
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Unter
Wirkstoffen werden alle im Bereich der Human- oder Tiermedizin eingesetzten
Arzneistoffe verstanden, einschließlich Vitamine, Enzyme und Hormone,
sowie Wirkstoffe für
kosmetische Behandlungen und Geschmacks- oder Aromastoffe. Insbesondere
bezieht sich die Erfindung auf Arzneimittelwirkstoffe, die von der
Mundschleimhaut resorbiert werden können, oder die über den
Magen-Darm-Trakt aufgenommen werden können. Besonders bevorzugt sind
Wirkstoffe, die im flüssigen Zustand
vorliegen; darüber
hinaus ist die Erfindung auf eine Vielzahl weiterer Wirkstoffe anwendbar,
die in eine flüssige
Form gebracht werden können,
beispielsweise als Lösung,
Dispersion, Suspension oder Emulsion.
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Die
Abgabe des/der in den erfindungsgemäßen Arzneiformen enthaltenen
Wirkstoffs/Wirkstoffe kann auf verschiedene Weise erfolgen. Nach
oraler Verabreichung oder Applikation auf eine Schleimhautoberfläche kann
der Wirkstoff aus dem Partikeln herausdiffundieren und nachfolgend
resorbiert werden. Falls die Darreichungsform zerfallsfähig gestaltet
ist, können
die Partikel zunächst
als solche freigesetzt werden, und nachfolgend der in den Partikeln
enthaltene Wirkstoff freigesetzt werden. Falls die Partikel aus
biodegradierbarem Material hergestellt sind, kann die Freisetzung
durch Abbau des Partikelmaterials beeinflußt bzw. beschleunigt werden.
Auf diese Weise werden durch die Erfindung vielerlei Möglichkeiten
zur Steuerung der Wirkstoffabgabe eröffnet.
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Die
Erfindung umfaßt
ferner Verfahren zur Herstellung von oralen Arzneiformen, wobei
von flüssigen
Wirkstoffen, Wirkstofflösungen
oder -zubereitungen ausgegangen wird.
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Die
erfindungsgemäßen Darreichungsformen
können
vorzugsweise auf die Weise erhalten werden, daß zunächst ein für die gewünschte Arzneiform geeignetes
Trägermatrix-Materials – wie oben beschrieben – bereitgestellt
wird, vorzugsweise in flüssiger
oder halbfester Form (z.B. als Lösung
oder Schmelze), oder als Gel.
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Des
weiteren wird ein flüssiger
Wirkstoff, eine Wirkstofflösung
oder eine flüssige
Wirkstoffzubereitung bereitgestellt. Falls der Wirkstoff nicht selbst
flüssig
vorliegt, wird dieser in einem pharmazeutisch akzeptablen und für den Wirkstoff
geeigneten Lösemittel
oder Lösemittelgemisch
gelöst,
dispergiert oder suspendiert. Die flüssigen Wirkstoffzubereitungen
können
ferner auch Wirkstoffkombinationen enthalten.
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In
einem nächsten
Arbeitsschritt wird der flüssige
Wirkstoffs bzw. die Wirkstofflösung
mit offen-porösen
oder Kapillarräume
aufweisenden Partikeln (wie oben beschrieben) vermischt, wodurch
die Poren- oder Kapillarräume
mit Wirkstoffflüssigkeit oder
-lösung
gefüllt
werden. Dieser Vorgang kann durch Zusatz von Tensiden oder Emulgatoren
unterstützt
werden.
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Nach
dem Abtrennen der Partikel von der überschüssigen Wirkstoffflüssigkeit
bzw. -lösung, wahlweise
gefolgt von einem Trocknungsschritt, werden die mit Wirkstoff-Flüssigkeit
bela denen Partikel in das im ersten Schritt genannte Trägermaterial
eingebracht und in dieses eingearbeitet und gemischt, so daß die Partikel
homogen in der Trägermatrix
verteilt sind. Falls erforderlich, können Netzmittel (Tenside, z.B.
SDS), Emulgatoren (z.B. Lecithin) etc. beigemischt werden, um die
Dispergierung der Partikel in dem Trägermatrix-Material zu verbessern.
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Schließlich können, abhängig von
der Art der herzustellenden Arzneiform, Hilfsstoffe (wie oben erwähnt) hinzugegeben
und eingearbeitet werden, und es kann eine weitere Trocknung vorgenommen
werden, um durch Lösemittelentzug
die gewünschte Konsistenz
der Trägermatrix
herzustellen.
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Die
weitere Verarbeitung der Arzneiformen kann mittels konventioneller
Methoden erfolgen, z.B. Pressen, Stanzen oder Beschichtung.
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Flache
orale Darreichungsformen, z.B. oblatenförmige Darreichungsformen ("wafer") können erhalten
werden, indem die noch flüssige
Trägermatrix-Masse
mit den darin dispergierten porösen
Partikeln in dünner
Schicht auf eine geeignete folienförmige Unterlage (z.B. Polyesterfolie,
PET) ausgegossen oder beschichtet wird. Nach dem Trocknen können durch
Schneiden oder Stanzen einzelne Wafer hergestellt werden.
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Das
vorstehend beschriebene Verfahren kann auf verschiedene Weise abgewandelt
werden. Beispielsweise können
die mit Wirkstoff beladenen porösen
Partikel vor der Einbettung in die Trägermatrix mit einem Überzug versehen
werden, der eine Diffusion des Wirkstoffs in die Matrix (oder in
Dias Lösemittel)
verhindert, solange diese noch nicht getrocknet oder erstarrt ist.
Ebenso können
die Partikel, wie oben erwähnt,
vor dem Einbetten mit einem fett- und/oder wasserlöslichem Überzug,
oder mit einem magensaftresistenten Überzug versehen werden.
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In
einem weiteren bevorzugten Herstellungsverfahren für Arzneiformen
zur transdermalen, transmucosalen oder epikutanen Verabreichung
ist in Abwandlung zu dem vorstehend beschriebe nen Verfahren vorgesehen,
daß die
Herstellung der wirkstoffbeladenen Partikel nach dem in
WO 99/17868 beschriebenen
Verfahren erfolgt, wie oben beschrieben ("Concentrated Powder Form" (CPF)-Partikel).
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Dieses
wirkstoffhaltige Pulver wird sodann in das in flüssiger oder halbfester Form
vorliegende Trägermaterial
eingebettet; die weitere Verarbeitung erfolgt wie oben beschrieben.
Weiterhin kann auch dieses Herstellungsverfahren auf verschiedene
Weise abgewandelt werden, beispielsweise durch Aufbringen von Beschichtungen
oder Überzügen auf
die Partikel vor dem Einbetten.
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Somit
ermöglicht
die vorliegende Erfindung in vorteilhafter Weise die Herstellung
von oralen Arzneiformen, insbesondere von flachen Arzneiformen, welche
einen hohen Gehalt eines in flüssiger
Form vorliegenden Wirkstoffs aufweisen können.