DE102004050457A1

DE102004050457A1 - Segmentierte Vorrichtung für die verzögerte Freisetzung von Molekülen in tangentialer Richtung durch dünne Filme und Anwendungen derselben

Info

Publication number: DE102004050457A1
Application number: DE102004050457A
Authority: DE
Inventors: Lutz KRÖHNE; Andreas Dr. Voigt
Original assignee: Capsulution Nanoscience AG
Current assignee: Capsulution Nanoscience AG
Priority date: 2004-10-12
Filing date: 2004-10-12
Publication date: 2006-04-13
Also published as: CN101065117A; US20090117170A1; CA2583323A1; EP1807056A2; BRPI0515984A; WO2006040141A2; WO2006040141A3; JP2008515577A

Abstract

Die vorliegende Erfindung einer segmentierten Freisetzungsvorrichtung (Sandwichkonstruktion mit Reservoir) für Moleküle (Wirkstoffe, Arzneimittel, diagnostischen, therapeutischen und chemischen Reagenzien) beruht auf einer Konstruktion, die eine konstante Freisetzungsrate ermöglicht durch diffusionspermeable, partiell oder vollständig mit Flüssigkeit der angrenzenden Medien gefüllte Intersegmentfilme. Die Moleküle gelangen dabei aus dem Reservoir der Vorrichtung durch Diffusion ausschließlich über die Intersegmentfilme in das äußere Milieu. Diese Intersegmentfilme sind in ihrer Dicke und Zusammensetzung in der jeweils vorgegebenen Weise einstellbar. DOLLAR A Die Freisetzungsrate kann in weiten Grenzen durch die Struktur und Geometrie der segmentierten Vorrichtung sowie durch die Anzahl, Zusammensetzung und Abmessungen der dünnen Intersegmentfilme im Vorhinein bestimmt und damit auch berechnet werden. Die Vorrichtung gemäß vorliegender Erfindung erlaubt die Einstellung einer außerordentlich präzisen Freisetzungsrate der Moleküle. Dadurch kann eine optimale Anpassung an die jeweils vorliegende Freisetzungsaufgabe per Rezeptur erfolgen. Molekülseitig ist dabei lediglich die Kenntnis der Löslichkeit sowie des Diffusionskoeffizienten von herausragender Bedeutung. DOLLAR A Durch die Form der Segmente ist eine Richtungsabhängigkeit der Freisetzung erzielbar. Dabei haben Bereiche welche näher am Reservoir liegen eine kürzere Diffusionsstrecke als Bereiche mit einer größeren Entfernung. DOLLAR A Die ...

Description

Hintergrund der Erfindung

Diese Erfindung betrifft eine Vorrichtung für die konstante Abgabe von Molekülen, insbesondere pharmazeutischen Wirkstoffen. Die Effizienz der Anwendung von pharmazeutischen Wirkstoffen hängt in vielen Fällen ganz wesentlich von der Form der Darreichung und dem Applikationsweg ab. Häufig wird eine einfache Darreichungsform, z.B. über orale Aufnahme als Tablette oder Flüssigkeit, erkauft auf Kosten einer hohen Aufnahmemenge mit zahlreichen Nebeneffekten und einer suboptimalen Wirkstoffverteilung im Körper. Für die Wirksamkeit vieler Arzneimittel ist der Applikationsweg von Bedeutung. Es kann von großem Vorteil sein, ein Darreichungssytem mit einer Vorrichtung für die Verabreichung zu besitzen, das die Wirkstoffe mit kontrollierter Rate in der Nähe der Wirkorte über eine längere Zeit freisetzt. Aus diesem Grund wurden implantierbare Darreichungssyteme entwickelt, die die Wirkstoffe sicherer, effizienter, zielgenauer, dauerhafter und zuverlässiger zur Anwendung gelangen lassen (vgl. z.B. EP 0 914 092 ; US 6 464 687 ; US 6 494 867 ; US 5 085 656 ; US 6 464 671 ; US 6 444 217 ; US 6 309 380 ; US 5 660 848 ; US 3 625 214 ; US 3 854 480 ; US 3 926 188 ; US 3 832 252 ; US 3948 254 ; US 3 993 0 72 ; US 4 244 949 ; US 4 639 244 ; US 4 666 704 ; US 4 957 119 ; US 5 035 891 ; US 5 141 748 ; US 5 150 718 ; GB 2 136 688 ; US 4 786 501 ; US 5 041 107 ; US 6 767 550 ; US 6 743 204 ; US 6 726 920 ; DE 101 61 078 ; US 6 491 683 ; US 6 086 908 ; US 20040176749 ).

Unter den implantierbaren Wirkstoffdarreichungssystemen gibt es bioabbaubare und nicht bioabbaubare Systeme, des Weiteren Systeme mit konstanter und variabler Freisetzungsrate. Weiterhin sind aktive Systeme von passiven Systemen zu unterscheiden. Erstere setzen den Wirkstoff durch Ausnutzung einer zusätzlichen Energiequelle, z.B. osmotisch, mechanisch oder elektrisch, frei. Die passiven Systeme kontrollieren die Freisetzung durch die Diffusion des Wirkstoffes aus dem entweder stabilen oder abbaubaren Implantat.

Die Kontrolle der Freisetzungsrate durch Diffusion aus einer stabilen nicht bioabbaubaren, nicht quellbaren Implantatvorrichtung besitzt neben dem Nachteil einer meist nach einer gewissen Zeit notwendigen Explantation bzw. Neubefüllung des Implantates eine Reihe von Vorteilen, die sich aus dem präzisen Charakter der Implantatkonstruktion und deren Unveränderlichkeit über einen beliebig langen Zeithorizont ergeben, wobei die Freisetzungskinetik eine entscheidende Rolle spielt. In der Regel existiert eine äußerst geringe Wechselwirkung zwischen dem Implantat und den Wirkstoffen. Im Gegensatz dazu müssen bioabbaubare implantierbare Wirkstoffträger regelmäßig in aufwändiger Weise an die Eigenschaften der speziellen Wirkstoffe angepasst werden, damit zuverlässige Freisetzungsprofile erreicht werden können.

Ziel der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, eine Vorrichtung bereit zu stellen, deren geometrische Abmessung und Aufbau alleine die Freisetzungscharakteristika der in einem Reservoir in dieser Vorrichtung eingeschlossenen Wirkstoffe bestimmt. Für die Konstruktion der Freisetzungsvorrichtung spielen dabei die chemischen Eigenschafen der Wirkstoffe eine untergeordnete Rolle. Wesentlich sind die Löslichkeit im Reservoir und der Diffusionskoeffizient des Wirkstoffes in der Freisetzungsvorrichtung.

Ferner ist das Ziel dieser Erfindung auf der Grundlage der Konstruktionsprinzipien und des passiven diffusiven Stofftransportes das Freisetzungsverhalten im Vorhinein berechnen und optimieren zu können.

Ziel dieser Erfindung ist es, für den Entwurf und die Herstellung der Vorrichtung den modernsten Stand der Technik bezüglich Oberflächengestaltung, Miniaturisierung und Zuverlässigkeit zu adaptieren. Moderne Entwicklungen der Transportcharakteristika tangential durch dünne Filme werden maßgeblich in die Konstruktionslösungen einfließen.

Detaillierte Beschreibung

Die Freisetzung der Moleküle bzw. Substanzen (Wirkstoffe, Arzneimittel, diagnostischen, therapeutische und chemischen Reagenzien) erfolgt durch Diffusion über die von den Segmentscheiben berandeten dünnen Intersegmentfilme. Die Vorrichtung gemäß vorliegender Erfindung erlaubt die Einstellung einer außerordentlich präzisen Freisetzungsrate der Moleküle. Die Anzahl, der Aufbau und die Abmessungen der Intersegmentfilme bestimmen wesentlich die Freisetzungsrate. Sehr kleine Raten können erzielt werden bei Benutzung von sehr dünnen Intersegmentfilmen. Das ist in der Regel gegeben bei der Verwendung von wenig sehr glatten Segmentscheiben, z.B. mit Wafer-Qualität, die Rauhigkeiten im einstelligen Nanometerbereich besitzen. Derartig dünne Intersegmentfilme verhindern gleichzeitig das Eindringen von größeren biogenen Molekülen von der Seite des biologischen Milieus in das Reservoir. Typische Beispiele für die Auswahl der Segmentscheibenmaterialien stellen alle biokompatiblen Substanzen dar, z.B. aus den Klassen der Edelstähle, des Titans, der Keramiken, der Gläser und der Kunststoffe, weitere Metalle, z.B. aus der Klasse der Edelmetalle, weitere anorganische biologisch inerte Festkörper. Die Herstellung der Segmentscheiben selbst und die Bearbeitung ihrer Oberflächen erfolgen nach dem aktuellen Stand der Technik, wie er etwa in der Bearbeitung von Halbleiter- und Wafer-Oberflächen, Glasoberflächen, Keramikoberflächen und Polymerfolienoberflächen gegeben ist. Damit wird es möglich, die Oberflächen der Segmentscheiben zu strukturieren. Eine weitere Möglichkeit besteht im Aufbau von Adsorptionsschichten und Multiadsorptionsschichten, allgemein von Intersegmentfilmen, auf den Segmentscheibenoberflächen. Damit kann ebenfalls der Abstand der Segmentscheiben untereinander kontrolliert und variiert werden. Als Verfahren bei der Modifikation von relativ glatten Segmentscheibenoberflächen (Rauhigkeiten unterhalb von 1 μm) bietet sich hierfür z.B. das sogenannte Layer-by-Layer Verfahren an (Handbook of Polyelectrolytes and their Applications, Band 1, Tripathy SK, Kumar, J, Nalwa, HS (Herausgeber), American Scientific Publishers, Stevenson Ranch, California, 2002; Multilayer Thin Films, Decher G, Schlenoff JB (Herausgeber), Wiley-VCH; Weinheim, 2003), bei dem eine sequentielle Adsorption von unterschiedlich geladenen polymeren Polyelektrolyten bzw. Nanopartikeln aus der wässrigen Phase erfolgt. Dabei ist in der vorgelegten Erfindung die Auswahl der Polyelektrolyte und Nanopartikel, sofern sie in der Anordnung ihre Funktion erfüllen, nur den regulatorischen Auflagen der jeweiligen Anwendungsgebiete unterworfen.

Auch kann der Aufbau von für die Moleküle penetrierbaren Intersegmentfilmschichten aus der organischen Phase oder aus dem Wechsel von wässriger und organischer Phase erfolgen.

Die Intersegmentfilmdicke wird entweder durch die Rauhigkeit der Segmentscheiben und/oder durch die Oberflächenstrukturierung und/oder durch die aufgebauten porösen und permeablen dünnen Filmphasen bestimmt. Bei größeren Intersegmentfilmdicken oberhalb einiger Mikrometer kann der Aufbau der Filmphasen nur noch aufwändig durch das Layer-by-Layer Verfahren erfolgen. Andere Verfahren können hier ebenfalls zum Einsatz gelangen. So können z.B. Polyelektrolytkomplexe als Substanz auf die Scheiben in Form eines Filmes aufgetragen werden. Durch das Zusammenfügen der Segmentscheiben zur Vorrichtung kann die Intersegemtfilmdicke durch den Druck der Scheiben aufeinander eingestellt werden. Das überschüssige Material wird dabei herausgedrückt und kann aus dem Reservoir und dem äußerden Medium vor der Applikation entfernt werden. Das Auftragen der Intersegmentfilme auf die Segmentscheiben kann auch z.B. durch spin-coating erfolgen oder andere in der Polymerchemie entwickelte Beschichtungsverfahren, z.B. Aufsprühen, Aufdampfen, Tauchen. Die Segmentscheiben können dabei mit einer definierten Schicht überzogen werden, die in dieser Form und mit diesen Abmessungen dann auch in der segmentierten Vorrichtung zum Einsatz gelangen kann.

Die aufgebauten Intersegmentfilme zwischen den Segmentscheiben sollen dabei permeabel für die Freisetzung der Moleküle von Innen nach Außen und weitestgehend impermeabel für das Eindringen biogener Makromoleküle von Außen nach Innen sein. Segmentierte Freisetzungsvorrichtungen aus hydrophoben Segmentscheiben, z.B. aus Teflon oder Polyethylen, können durch den Aufbau von hydrophilen Intersegmentfilmen stark in ihrer Freisetzungsrate beeinflusst werden.

Die segmentierte Freisetzungsvorrichtung wird durch einen Mechanismus in ihrer Anordnung fixiert und über Boden- und Deckensegmente ohne zentrale Öffnungen und Kernbohrungen verschlossen. Als Schließmechanismus können z.B. Verschraubung, Verklebung, Klemmen, Schweißen, Verkeilen, Verfügen dienen. In bestimmten Ausführungsformen der Vorrichtungen, z.B. torusförmige Anordnung der Segmente; kann die Fixierung der Vorrichtung auch in anderer Form, z.B. ohne Boden- und Deckenscheiben, erfolgen. Auch magnetische Kräfte können dem Fixieren und Verschließen dienen.

Vor dem Verschließen der Freisetzungsvorrichtung oder danach erfolgt die Zuführung der Formulierung in das Reservoir, z.B. über eine kleine verschließbare Öffnung. Dabei sollte u.a. auf eine möglichst luftblasenfreie Verfüllung geachtet werden. Die Formulierung sollte dem Zweck der Darreichung, der Art der. Freisetzung und den chemischen bzw. physikochemischen Eigenschaften und Gegebenheiten der Molekülspezies und des Materials der segmentierten Vorrichtung angepasst sein. Die Freisetzung soll in gelöstem oder fluidem Zustand erfolgen. Die Formulierung im Reservoir der segmentierten Vorrichtung kann fest, gelartig oder flüssig sein, kann als Emulsion oder Suspension vorliegen, als Gel oder als feste Phase im Gleichgewicht mit der gesättigten Lösung. Es können mehrere Molekülspezies in gleichen oder unterschiedlichen Formulierungen in der Vorrichtung eingeschlossen sein. Das Reservoir kann aus einer miteinander verbundenen Öffnung oder Kernbohrung bestehen. Es kann auch aus mehreren nicht miteinander verbundenen Unterreservoirs bestehen. Alle Reservoire müssen aber mit den Intersegmentfilmen in direktem Kontakt stehen. Die Moleküle werden durch Diffusion über die Intersegmentfilme freigesetzt.

Die Freisetzungsvorrichtungen können bei schwer wasserlöslichen Substanzen konstante Freisetzungen über mehrere Jahre erreichen, aber auch Reservoirerschöpfungen erzielen nach einer Woche in Abhängigkeit von den gewählten geometrischen und Intersegmentfilmparametern der Vorrichtung. Die quantitative Freisetzungskinetik ergibt sich in guter Näherung aus der Anwendung der Diffusionsgesetze (1. und 2. Fick'sches Gesetz).

Dabei erlauben die einfache segmentierte Geometrie und die Steuerung der Intersegmentfilmpermeabilität zwischen den Segmentscheiben die Einstellung des Freisetzungsverhaltens in sehr weiten Grenzen. So können auch sehr gut wasserlösliche Molekülspezies über sehr lange Zeiträume freigesetzt werden, wenn mit sehr glatten Scheiben bei dünnen Intersegmentfilmdicken oder mit einer geringen Anzahl an Intersegmentfilmen und gleichzeitig einem großen Reservoire gearbeitet wird.

Die Freisetzungskapazität kann annähernd die Kapazität des Reservoirs erreichen. Der Anteil des Wirkstoffvolumens am Gesamtvolumen der Freisetzungsvorrichtung kann maximal dem Volumenverhältnis von Reservoir und Vorrichtungsvolumen entsprechen.

In einfachen Fällen kann mit analytischen Ausdrücken eine gute Näherung an die experimentellen Kurven erzielt werden. Ist die Geometrie komplizierter liefern entsprechende numerische Auswertungen die erforderlichen Resultate Gemäß den Gesetzmäßigkeiten der Thermodynamik modifzieren mehrere gekoppelte Vorgänge das wirkliche Verhalten, in der Regel allerdings in untergeordneter Form. Die Beeinflussung der Freisetzungskinetik durch Adsorptionsvorgänge innerhalb der Vorrichtung und der Filme ist nach kurzer Zeit abgeklungen und eine stationäre Kinetik bestimmt das Geschehen.

Für die Auswahl der freizusetzenden Molekülspezies gelten lediglich die allgemeinen Bedingungen der Stabilität über den gewünschten Freisetzungszeitraum. Die in Betracht kommenden Wirkstoffe sind analog zu denjenigen Klassen, die z.B. in DE 697 12 063 benannt sind jedoch nicht auf diese beschränkt.

Die segmentierte Freisetzungsvorrichtung dient der Darreichung von Molekülen mit konstanter Freisetzungsrate im menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Körper. Sie kann als Vorrichtung in die jeweiligen Körper und erforderlichenfalls an eine genau vorgebbare Position innerhalb des Körpers verbracht werden. Sie kam z.B. in der Nähe der Wirkorte platziert werden. Nach Freisetzung des gesamten Molekülvorrates oder eines anderweitig festgelegten Anteils desselben kann die Explantation erfolgen. Eine erneute Befüllung in situ ohne Explantation ist ebenfalls in einer Reihe von Fällen möglich und kann durch die Konstruktionsprinzipien der Vorrichtung erreicht werden.

Die Länge der Intersegmentfilme zwischen Reservoir und Umgebungsmedium bestimmt die Freisetzungsrate der Moleküle. Die Konstruktion der Vorrichtung gestattet eine Vielfalt von geometrischen Ausführungsformen, die durch unterschiedliche lokale Längen der Intersegmentfilme in ein und derselben Vorrichtung zu einer vorgebbaren richtungsabhängigen Diffusionsrate führt. Ist der lokale Abstand des Reservoirs über die Intersegmentfilme zur Umgebung kleiner, so ist die Diffusionsrate der Moleküle in das äußere Medium größer, und umgekehrt.

Beschreibung der Zeichnungen

Die Zeichnungen geben lediglich einige Konstruktions- und Funktionsprinzipien wieder und dienen der besseren Illustration der Beschreibung. Weitere Ausführungsformen können in ihrer Geometrie deutlich davon abweichen in Anpassung an die jeweiligen Anforderungen. Die Größenverhältnisse sind abweichend von den realen Verhältnissen zu Gunsten der besseren Darstellung des Funktionsprinzipes dargestellt.

1 in auseinandergezogener Darstellung zeigt schematisch eine segmentierte, quaderförmige Vorrichtung mit abgerundeten Ecken und Kanten. Bis auf die bezüglich der zentralen Bereiche geschlossenen Boden- und Deckensegmente, 1 und 2 besitzen alle anderen Segmentscheiben 3 bis 12 eine zentrale Öffnung oder Kernbohrung. Der Raum 13, der durch die zentralen Öffnungen und Kernbohrungen in der Vorrichtung gebildet wird, dient der Aufnahme der Moleküle und bildet damit ein Molekülreservoir. Die Filme 14 bis 24 zwischen den Scheiben dienen der Diffusion des Wirkstoffes aus dem zentralen Reservoir in das umgebende Milieu. Die Verbindungen 25 und 26 sind Teil der Fixierung der Vorrichtung.

2 zeigt die Seitenansicht einer segementierten Freisetzungsvorrichtung. 1 und 2 stellen die Boden- und Deckensegmente ohne Öffnung und Kernbohrung dar. Die Scheibensegmente werden durch 3 bis 12 illustriert und 13 bis 23 zeigen die dünnen Intersegmentfilme, die dem Austausch der Moleküle mit der Umgebung dienen. In der Regel sind die Filme sehr viel dünner als die Segmentscheiben.

3 zeigt eine zylinderförmige segmentierte Freisetzungsvorrichtung. 1 und 2 bilden die abschließenden Boden- und Deckensegmente. 3 bis 7 bilden die Segmentscheiben mit Kernbohrung. 8 bis 13 bilden die Filme zwischen den Segmentscheiben. 14 und 15 sind Teile der Fixierung und Befüllung der Vorrichtung und des Reservoirs.

4 zeigt eine besondere Ausführungsform der Vorrichtung ohne Boden- und Deckensegmente. Die Segmentscheiben und Intersegmentfilme sind zu einer torusartigen Struktur geschlossen. In diesem Fall besitzen die Segmentscheiben keine konstante Dicke.

Claims

Segmentierte Vorrichtung für die Freisetzung von Molekülen, wobei darunter Wirkstoffe, Arzneimittel, diagnostischen, therapeutische und chemischen Reagenzien verstanden werden, umfassend: – gestapelte Scheiben als Segmente mit und ohne innerer durchgehender oder nicht durchgehender Öffnung oder Kernbohrung, die verbundene oder nicht verbundene Reservoire für die Moleküle bilden – permeable Intersegmentfilme zwischen den Segmentscheiben durch die ausschließlich die Freisetzung der Moleküle aus dem Reservoir erfolgt – Bauteile zur Halterung und Fixierung der Vorrichtung und die in den menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Organismus implantiert werden kann.
Vorrichtung nach Anspruch 1, deren Scheiben in Dicke, Durchmesser sowie Abmessungen, Form und Lage der inneren Öffnung oder Kernbohrung variieren können.
Vorrichtung nach Anspruch 1 und 2, deren Scheiben Kreisscheiben darstellen.
Vorrichtung nach Anspruch 1 und 2, deren Scheiben die Form von Kegelschnitten besitzen.
Vorrichtung nach Anspruch 1 und 2, deren Scheiben Formen besitzen, die die Freisetzung der Moleküle nach vorgebbaren Anforderungen zeit- oder richtungsabhängig gestalten.
Vorrichtung nach den Ansprüchen 1 bis 5, deren Scheiben äußere Durchmesser zwischen 100 μm und 5 cm besitzen.
Vorrichtung nach den Ansprüchen 1 bis 6, deren Scheiben eine Dicke zwischen 1 μm und 5 cm besitzen.
Vorrichtung nach den Ansprüchen 1 bis 7, die mindestens zwei übereinander gestapelte Scheiben und damit mindestens einen mit der Umgebung kommunizierenden dünnen Intersegmentfilm enthält.
Vorrichtung nach den Ansprüchen 1 bis 8, die zu den beiden Deck- und Bodenscheiben über eine beliebige Zahl von mittleren Scheiben verfügt, die mit ihrer Stapelung ein verbundenes oder nicht verbundenes Reservoir zur Molekülaufnahme bilden.
Vorrichtung nach den Ansprüchen 1 bis 9, deren Scheiben aus zugelassenen, biokompatiblen aber nicht bioabbaubaren Materialien bestehen.
Vorrichtung nach den Ansprüchen 1 bis 9, deren Scheiben aus biokompatiblen und bioabbaubaren Materialien bestehen.
Bevorzugte Materialien für die Scheiben der Vorrichtungen nach Ansprüchen 1 bis 11, jedoch nicht darauf beschränkt, sind Keramiken, Gläser, polymere Kunststoffe, Titan, Tantal, Stahl, Kohlenstoffmodifikationen, Siliziumwafer, Glimmer, anorganische inerte Festkörper, biomimetische Hybridmaterialien.
Scheiben nach den Ansprüchen 1 bis 12 mit unmodifizierten Oberflächenrauhigkeiten, die durch den Herstellungsprozess erzeugt wurden.
Scheiben nach den Ansprüchen 1 bis 12 mit modifizierten Oberflächenrauhigkeiten, die durch Polieren, Schleifen, Schneiden, Aufschmelzen, Beschichten oder andere Oberflächenbearbeitungsverfahren erzeugt werden.
Scheiben nach den Ansprüchen 1 bis 12 mit strukturierten Oberflächenprofilen, die durch halbleitertechnologische oder andere grenzflächenchemische oder – physikalische Verfahren erzeugt werden.
Scheiben nach dem Anspruch 15 deren Oberfläche durch Ätzen oder lithographische Verfahren strukturiert wird.
Scheiben nach den Ansprüchen 1 bis 16 mit Rauhigkeiten auf der Mikrometerskala.
Scheiben nach den Ansprüchen 1 bis 16 mit Rauhigkeiten auf der Nanometerskala.
Fixierungsbauteile für die segmentierte Vorrichtung gemäß der Ansprüche 1 bis 18 aus zugelassenen oder biokompatiblen oder inerten Materialien.
Intersegmentfilme als Diffusionsstrecken zwischen den benachbarten Scheiben der Vorrichtung nach den Ansprüchen 1 bis 19 gefüllt mit physiologischer Lösung oder der Lösung des umgebenden Mediums oder einer Mischung des Reservoir- und Umgebungsmediums.
Intersegmentfilme als Diffusionsstrecken zwischen den benachbarten Scheiben der Vorrichtungen nach den Ansprüchen 1 bis 20 mit einem für Moleküle penetrierbaren Filmmedium.
Das Intersegmentfilmmedium nach Anspruch 21 kann bei mikroskaliger, bevorzugt bei nanoskaliger Rauhigkeit mit Multischichten von polymeren Polyelektrolyten und/oder Nanopartikeln nach dem Layer-by-Layer Verfahren, hergestellt durch sequentielle Adsorption, aufgebaut und modifiziert werden.
Das Intersegmentfilmmedium nach Anspruch 21 kann bei nanoskaliger, bevorzugt bei mikroskaliger Rauhigkeit aus Polyelektrolytkomplexen oder aus Komplexen aus Polyelektrolyten und Nanopartikeln, die als Substanz auf die Scheiben in jeder vorgebbaren Dicke aufgetragen werden und anschließend beim Zusammenbau und Fixieren der segmentierten Vorrichtung auf die gewünschte Intersegmentfilmdicke durch den mechanisch vorgegebenen Druck oder durch die Struktur der Vorrichtung reduziert werden, aufgebaut und modifiziert werden.
Das Intersegmentfilmmedium für die Vorrichtungen nach den Ansprüchen 1 bis 23 und die Scheiben mit der Rauhigkeit nach den Ansprüchen 15 und 18 kann aus einer nanoskaligen und/oder mikroskaligen porösen und permeablen Intersegmentfilmschicht von wenigen Nanometern bis zu einigen Zehn Mikrometern Dicke bestehen.
Das Intersegmentfilmmedium für die Vorrichtungen nach den Ansprüchen 1 bis 24 kann aus nicht im biologischen Medium auflösbaren oder erodierbaren oder degradierbaren, für die Moleküle von Innen nach Außen permeablen organischen, anorganischen oder hybriden Materialien aufgebaut werden.
Die Vorrichtungen nach den Ansprüchen 1 bis 25 werden nach Größe, Form, Scheibenzahl und -abständen, Intersegmentfilmparametern sowie Funktion an ein gefordertes zeitliches und räumliches Freisetzungsprofil angepasst.
Reservoir der Vorrichtungen nach den Ansprüchen 1 bis 26 die als Moleküle Wirkstoffe oder Arzneimittel enthalten.
Die Wirkstoffe und Arzneimittel nach Anspruch 27 können niedriges, mittleres oder hohes Molekulargewicht besitzen, können Naturstoffe oder synthetische Stoffe sein.
Reservoir der Vorrichtungen nach den Ansprüchen 1 bis 26 die als Moleküle diagnostische oder chemische Reagenzien enthalten.
Zu den Substanzen die durch die Vorrichtungen nach den Ansprüchen 1 bis 29 freigesetzt werden gehören auch radioaktive Isotope, radioaktive Verbindungen, Fluoreszenzfarbstoffe und fluoreszenzfarbstoff-markierte chemische Verbindungen sowie gelöste gasförmige oder leicht flüchtige Verbindungen.
Die Vorrichtungen nach den Ansprüchen 1 bis 30 werden im Reservoir mit unterschiedlichen Formulierungen der Wirkstoffe, Arzneimittel, diagnostischen, therapeutische und chemischen Reagenzien gefüllt, dazu gehören Lösungen, gesättigte Lösungen im Gleichgewicht mit der festen Substanz, Suspensionen, Emulsionen, Mikroemulsionen, Gele oder feste Matrizes.
Die Vorrichtungen nach den Ansprüchen 1 bis 31 werden im Reservoir mit mindestens zwei Substanzen befüllt in den Formen oder in Kombinationen der Formen, die unter Anspruch 30 aufgeführt sind.
Die Vorrichtungen nach den Ansprüchen 1 bis 32 können aus mindestens zwei nicht miteinander verbundenen Reservoiren gefüllt mit Substanzen gleicher oder unterschiedlicher Art bestehen.
Die Vorrichtungen nach den Ansprüchen 1 bis 33 werden in den menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Körper implantiert und setzen die Substanzen mit dem durch die Konstruktion der Vorrichtung bestimmten zeitlichen und räumlichen Profil frei.
Die implantierten Vorrichtungen nach 1 bis 34 besitzen im überwiegenden Teil der Freisetzungsdauer eine konstante Freisetzungsgeschwindigkeit.
Die Vorrichtungen nach den Ansprüchen 1 bis 35 können vor der Implantation mit physiologischer Lösung oder einem anderen Medium equilibriert werden.
Die Vorrichtungen nach den Ansprüchen 1 bis 36 können so gestaltet werden, dass sie im menschlichen, tierischen oder pflanzlichen Organismus mit Substanzen wiederbefüllt werden können.
Alle Komponenten der in den Ansprüchen 1 bis 37 beschriebenen Vorrichtungen für das Einsatzgebiet Implantation können gemäß den vorgeschriebenen pharmazeutischen Anforderungen, Regulatorien und Richtlinien hergestellt, gereinigt, sterilisiert, aufbewahrt, behandelt, zusammengebaut, geprüft, eingestellt und als Implantat eingesetzt werden.
Anwendungen der Vorrichtungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 33 für biotechnologische Zwecke, tissue engineering, die Freisetzung von Substanzen in Zellkulturen, Bio-Reaktoren und Ökosystemen.
Anwendungen der Vorrichtungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 33 für biotechnologische Zwecke mit der Freisetzung von Bioziden, mit der Freisetzung von Substanzen, die Reaktionen auslösen, beenden oder wesentlich modifizieren können, mit der Freisetzung von Markern, z.B. Fluoreszenzfarbstoffen oder radioaktiven Substanzen, sowie mit der Freisetzung von gasförmigen oder flüchtigen Substanzen, z.B. mit Hormoncharakter.
Anwendungen der Vorrichtungen gemäß der Ansprüche 1 bis 33 für technische Zwecke mit der Freisetzung von Bioziden, mit der Freisetzung von Substanzen, die Reaktionen auslösen, beenden oder wesentlich modifizieren können, mit der Freisetzung von Markern, z.B. Fluoreszenzfarbstoffen oder radioaktiven Substanzen, die das Verfolgen von Vorgängen gestatten sowie mit der Freisetzung von gasförmigen oder flüchtigen Substanzen.