DE69917625T2

DE69917625T2 - Implantate zur verabreichung von wirkstoffen und verfahren zum herstellen von implantaten

Info

Publication number: DE69917625T2
Application number: DE69917625T
Authority: DE
Inventors: Trevor Leigh Malvern CANHAM; Paul Christopher BARRETT; Paul Andrew BOWDITCH; Ingram Timothy COX; John Peter Malvern WRIGHT
Original assignee: Psimedica Ltd
Current assignee: Psimedica Ltd
Priority date: 1998-04-17
Filing date: 1999-04-16
Publication date: 2005-06-09
Anticipated expiration: 2019-04-17
Also published as: EP2269574A2; KR100655634B1; CN103202801B; HK1151462A1; JP2003513001A; US7763277B1; KR100655629B1; JP2010179112A; GB9808052D0; WO1999053898A1; AU755703B2; US20110217354A1; US8623399B2; CN1679958A; US20110052659A1; AU3614699A; US8318194B2; CN101920016A; JP5090487B2; KR20010042761A

Description

Die Erfindung betrifft Implantate gemäß den Patentansprüchen zur Verabreichung von Substanzen.
Arzneimittel werden gegenwärtig meist oral durch die Einnahme von Tabletten, Kapseln bzw. Aerosolen, über subkutane, intramuskuläre bzw. intravenöse Injektionen oder durch Implantate verabreicht. Dabei machen feste orale Dosierungsformen 40 bis 50%, parenterale Mittel 33% und andere, "neuere" Dosierungsformen (NDFs) nur einige wenige Prozente des Marktes aus. Dennoch gibt es ein enormes erkanntes Potential für NDFs, welche die therapeutische Wirksamkeit eines Arzneimittels verbessern und die Unzuverlässigkeit des Patienten umgehen können. Unzuverlässigkeit bleibt ein großes Problem, ungeachtet der Tatsache, dass 95% der Patienten um die Konsequenzen wissen. Übliche Beispiele sind der unvollständige Ablauf einer Antibiotikatherapie, die Einnahme von Antidepressiva über einen zu kurzen Zeitraum und das Vergessen der Einnahme empfängnisverhütender Pillen.
Es gibt bekannte Implantate, die subkutan eingepflanzt werden und ein Arzneimittel über einen bestimmten Zeitraum auf eine kontrollierte Art und Weise abgeben. Diese basieren typischerweise auf polymeren Materialsystemen. Dabei gibt es zwei Grundtypen von Implantaten für eine kontrollierte Arzneimittelabgabe: "Reservoir-" und "monolithische" Strukturen. "Reservoir"-Vorrichtungen haben Schichten, die vom Körper korrodiert oder absorbiert werden, wobei ein Arzneimittelvorrat unter diesen Steuerschichten freigesetzt wird. Indem sukzessive einander abwechselnde Steuerschichten und Arzneimittelschichten vorhanden sind, kann das Arzneimittel über einen ge wissen Zeitraum lang freigesetzt werden. In "monolithischen" Vorrichtungen ist das Arzneimittel in diesen verteilt, sodass die Freisetzungskinetik von langsamen Korrosions- und Diffusionsvorgängen gesteuert wird.
Zu den Problemen dabei zählt der sogenannte "Bersteffekt", wobei recht bald nach dem in-vivo-Angriff ein unerwünscht hoher Arzneimittelanteil von der Innenfläche der Polymerkapsel freigesetzt wird. Ein weiteres Problem besteht in dem ständigen Erfordernis an hochreinen, kostengünstigen Trägern, die in der Lage sind, die Arzneimittelabgabe über Monate oder sogar Jahre (für einige Anwendungen) hinweg aufrechtzuerhalten.
Weitere bekannte Implantate umfassen inerte Keramikimplantate, in welchen das Arzneimittel in den Poren festgehalten wird und das Keramikimplantat über einen schwierigen Weg aus Mikroporen verlassen muss, was seine Freisetzung verlangsamt und es ermöglicht, diese zu steuern.
In WO 97/06101 A ist bioaktives Silicium offenbart, das in simulierter Körperflüssigkeit (SBF) getestet wurde. Dabei gibt es jedoch keinen Hinweis auf die Reaktion von Säugetieren auf das resorbierbare Silicium.
Im US-Patent Nr. 4 772 203 sind Implantate beschrieben, die einen Kern und eine Matrix besitzen, wobei die Matrix wenigstens teilweise resorbierbar ist. Die resorbierbare Matrix ist entweder bioaktiv oder die Knochenneubildung auslösend oder beides. Tricalciumphosphat, Hydroxylapatit und bioaktives Glas sind als solche Matrizen aufgezählt. Weiterhin wird festgestellt, dass, wenn eine resorbiere Matrix verwendet wird, es auch möglich ist, in sie Antibiotika einzubetten.
Die Erfindung betrifft langsam abgebende, gewebeverträgliche Implantate, die insbesondere zur Abgabe einer niedrigen Dosis einer therapeutischen Substanz an eine bestimmte Stelle und/oder über einen langen Zeitraum hinweg (dabei kann "lang" Monate oder Jahre bedeuten) geeignet sind. Obwohl sie an der Stelle des Implantats abgegeben wird, kann die vorteilhafte Substanz global vom Körper aufgenommen werden und kann an einer anderen Stelle eine Wirkung entfalten. In der Vergangenheit war der hauptsächliche begrenzende Faktor bei den meisten Arzneimittelabgabesystemen, in welchen implantierte (polymere oder keramische) Materialien verwendet werden, die erreichbare "Nutzfracht". Mit dem Aufkommen neuer gentechnisch hergestellter potenterer Arzneimittel (Peptide, Proteine und DNA-Fragmente) wurden miniaturisierte Abgabesysteme immer attraktiver, Gestaltungen vorausgesetzt, welche für die Sicherheit des Patienten sorgen. Ein Beispiel für ein solches Sicherheitsthema für die in-vivo-Verabreichung wäre der Ausfall eines elektronischen "Gatters", das mit einem auf einem Chip aufgebrachten großen Flüssigkeitsreservoir verbunden ist. Solche Befürchtungen können durch die Verwendung von Arzneimittelabgabearrays oder den Arzneimitteleinbau in ein resorbierbares Trägermaterial zerstreut werden.
Die Erfindung umfasst ein Siliciumimplantat gemäß den Patentansprüchen, das mit einer Substanz versehen ist, die dem implantierten Lebewesen verabreicht werden soll.
Dabei kann das poröse Silicium eine Porosität von mindestens 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% oder höher (die Porosität ist der volumenmäßige Hohlraumanteil) haben. Das poröse Silicium kann eine Porosität besitzen, die in einem Bereich von zwischen zwei beliebigen der zuvor genannten Werte liegt.
Das Implantat kann eine Beschichtung, einen Bereich oder eine Schicht aus Silicium besitzen oder es kann im Wesentlichen über den gesamten Querschnitt aus Silicium bestehen. Es kann eine Materialschicht auf dem Silicium, beispielsweise eine Hydroxylapatitbeschichtung, besitzen. Die Deckschicht aus dem Material kann nach dem Einpflanzen des Implantats eine physiologische Wirkung entfalten.
Das Silicium kann polykristallin sein.
Die Substanz kann im Wesentlichen gleichmäßig in der aus dem Siliciummaterial bestehenden festen Phase verteilt sein. Bei porösem Silicium kann die Substanz im Porennetzwerk und/oder im Siliciumgerüst verteilt sein. Dabei wird angenommen, dass die Verteilung der Substanz im Material des Gerüsts eine bessere Kontrolle über die Freisetzungsgeschwindigkeit der Substanz bieten kann, da diese direkt mit der Erosionsgeschwindigkeit des Siliciummaterials verknüpft ist. Wird eine Substanz in den Poren festgehalten, ist die Freisetzungsgeschwindigkeit auch davon abhängig, wie schnell das Material die Poren verlassen kann (bevor das Gerüst erodiert ist). Dies kann gegebenenfalls erwünscht oder akzeptabel sein. Bei polykristallinem Silicium kann die Substanz in den Körnern und/oder auf den Korngrenzen verteilt sein.
Es ist erkannt worden, dass Silicium, insbesondere poröses Silicium, sehr gute Eigenschaften besitzt, die es in die Lage versetzen, als Träger für die Abgabe eines Arzneimittels oder Mikronährstoffs zu dienen. Es wurden experimentelle Nachweise erhalten, welche die Eignung von porösem Silicium als ein Träger für die Abgabe einer Substanz von einem Implantat unterstützen. Studien der Erfinder haben gezeigt, dass poröses Silicium "resorbierbar" oder "bioerodierbar" ist und vom Körper eines Säugetiers mit einer Geschwindigkeit resor biert oder abgetragen wird, die langsam genug ist, damit poröse Langzeit-Siliciumimplantate ein praktikabler Weg zur Abgabe von Arzneimitteln/Substanzen werden.
Hochporöses Silicium ist seit langem als strukturell und chemisch instabil bekannt, und Forscher auf dem Gebiet der Optoelektronik mussten einen weiten Weg zurücklegen, um es für optoelektronische Zwecke stabiler zu machen. Dabei ist eine Ironie, dass das Fehlen von inerten/Stabilitätseigenschaften des porösen Siliciums jetzt im Nachhinein ein Faktor für die kontrollierte Abgabe von Substanzen durch Implantate ist.
Versuche zeigen, dass Silicium mit hoher Porosität (beispielsweise 80%) schneller als Silicium mit mittlerer Porosität (beispielsweise 50%) resorbiert wird, das seinerseits schneller als kompaktes Silicium (das wenige, wenn überhaupt Anzeichen zeigt, dass es resorbiert wird) resorbiert wird. Somit ist es durch die Einstellung von Porengröße und Gesamtvolumen der Poren im Gerüst des porösen Siliciums möglich, das Siliciummaterial so einzustellen, dass es schneller oder langsamer resorbiert wird.
Mikroporiges Silicium (mit einer Porengröße von unter 2 nm), mesoporiges Silicium (Porengröße 2 bis 50 nm) und makroporiges Silicium (Porengröße > 50 nm) sind alle geeignete Trägermaterialien, die abgetragen werden können.
Silicium ist billig und in sehr reinen Formen erhältlich (so hat beispielsweise die Elektronikindustrie bereits Bedarf an sauberen, reinen Siliciumwafern). Darüber hinaus ist es bekannt, wie Siliciumkristalle mit einem sehr breiten Spektrum an Elementen, wenn auch auf einem anderen Gebiet und bei sehr niedrigen Konzentrationen (niedrigere Konzentrationen, als sie für Mikronährstoffe erforderlich sind) zu dotieren sind.
Es wird angenommen, dass, wenn eine vorteilhafte Substanz zur Verfügung steht, die in einem porösen Siliciumimplantat als Abgabemechanismus bereitgestellt wird, es für die Abgabe von Substanzen besonders geeignet ist, die nicht in hohen Dosen abgegeben zu werden brauchen. Dabei ist vorgesehen, dass ein poröses Siliciumimplantat eine Größe von etwa 0,5 × 0,5 × 4 mm (oder in den Bereichen > 0 bis 2 mm × > 0 bis 20 mm × > 0 bis 20 mm) haben kann. Dabei kann jedes Implantat ein Gewicht von weniger als einem Milligramm oder von einigen wenigen Milligramm oder einigen zehn oder hundert Milligramm besitzen und kann jede Tablette bequemerweise mit einer "trockenen Nutzfracht" von einigen zehn bis einigen hundert Mikrogramm Substanz oder sogar bis zu einigen Milligramm (oder mehr, wenn es möglich ist, sie zu tragen) dotiert werden. Dies kann für die Abgabe von Makronährstoffen oder hochdosierten Arzneimitteln ungenügend sein, reicht jedoch aus, um Substanzen abzugeben, die im Mikro- bis Milligrammbereich zur Verfügung stehen müssen.
Ein Gebiet, auf welchem poröses Silicium als Träger für eine therapeutische oder vorteilhafte Substanz geeignet ist, ist die Abgabe von Mikronährstoffen oder Mikromineralien an Lebewesen.
Einige Spurenmineralien, die der Körper benötigt, sind in ihm in einer äußerst niedrigen Konzentration vorhanden (beispielsweise Selen, Chrom, Mangan und Molybdän). Die empfohlene tägliche Aufnahme (RDA) von Mikromineralien kann < 0,1 mg/Tag betragen, und Mangelerscheinungen sind gut dokumentiert (beispielsweise bei Selen und Jod). Dies ist oft der Fall, da nur ein kleiner und sehr veränderlicher Teil der oral aufgenommenen Mikromineralien absorbiert und somit biologisch verfügbar wird. Werden diese Mikromineralien von einer implantierten Siliciumtablette abgegeben, die vollständig absorbiert wird, so ist dies eine attraktive Lösung für mit Mangelerscheinungen verbundene Probleme. Darüber hinaus ist es, indem die Substanzen in einem Implantat vorhanden sind, möglich, eine Substanz an eine spezielle Stelle (beispielsweise Jod in die Schilddrüse oder in deren Nähe) zu bringen.
Dabei ist Silicium selbst ein wesentliches Spurenelement, und ein poröses Siliciumimplantat kann selbstverständlich verwendet werden, um Silicium bereitzustellen, wobei es in diesem Fall keine andere vorteilhafte Substanz tragen kann.
Das Implantat kann mehr als eine vorteilhafte Substanz besitzen. Dabei kann ein Implantat, das mehrere essentielle Spurenelemente trägt, mit 2, 3, 4, 5 oder mehr Spurenelementen bereitgestellt werden.
Andere Elemente werden bereits für therapeutische Zwecke in breitem Umfang klinisch verwendet, beispielsweise Lithium gegen Depressionen, Gold und Silber wegen ihren bakteriziden Eigenschaften und Platin bei mit Gewebeneubildung verbundenen Krankheiten. Diese können nicht so sehr verabreicht werden, um den gewünschten "normalen" Mineraliengehalt in der Physiologie eines Lebewesens zu erreichen, sondern um die Mikromineraliengehalte auf therapeutische Werte, möglicherweise an einer spezifischen Stelle, zu erhöhen. Die Gehalte solcher therapeutischer Elemente im Blutkreislauf bewegen sich normalerweise im μg/l-Bereich, was innerhalb der Möglichkeiten poröser Siliciumimplantate liegt. Dabei kann das Implantat eine poröse Siliciumprobe umfassen, in welcher ein solches Element (ob es nun ein Spurenelement, ein Element in einer vorteilhaften Substanz oder irgendein anderes Element des Periodensystems der Elemente ist) mit einer Konzentration von zwischen 1 und 90 Atom prozent in einer Tiefe ab der Probenoberfläche von zwischen 0,35 und 1000 μm vorliegt. Vorzugsweise kann das Element mit einer Konzentration von zwischen 1 und 90 Atomprozent in einer Tiefe ab der Probenoberfläche von zwischen 1 und 1000 μm vorhanden sein. Besonders bevorzugt kann das Element mit einer Konzentration von zwischen 1 und 90 Atomprozent in einer Tiefe, gemessen ab der Probenoberfläche, von zwischen 10 und 1000 μm vorhanden sein. Am meisten bevorzugt kann das Element mit einer Konzentration von zwischen 30 und 1000 μm vorhanden sein. Oftmals ist es für solche Elemente vorteilhaft, dass sie in den Körper eines Säugetiers mit einer niedrigen Geschwindigkeit abgegeben werden. Um diese langsame Freisetzung zu erleichtern, ist es vorteilhaft, hohe Konzentrationen solcher Elemente in relativ großen Tiefen ab der Oberfläche des porösen Siliciums bereitzustellen.
Dabei kann ein therapeutisches oder essentielles Spurenelement (oder ein anderes Element) in nicht-elementarer Form abgegeben werden. So kann beispielsweise ein Salz eines Metalls die vorteilhafte Substanz sein, wobei dem Körper des Patienten Metallionen zur Verfügung gestellt werden. Solange die Substanz in einer physiologisch nutzbaren Form abgegeben wird, spielt es keine Rolle, wie sie vom erodierbaren Material (als Verbindung oder elementar) getragen wird.
Es ist offensichtlich, dass das Einpflanzen eines Implantats, das eine kontrollierte Menge eines Arzneimittels/Mikronährstoffs/Mikromineralstoffs über einen Monat, sogar über zwei oder drei Monate, ein Jahr oder möglicherweise mehrere Jahre hinweg abgeben kann, große Vorteile demgegenüber besitzt, den Patienten zu verpflichten, Tabletten korrekt zu kauen und zu schlucken oder oral einzunehmen, insbesondere wenn die zu behandelnde gesundheitliche Beeinträchtigung Schwierigkeiten des Patienten mit der Disziplin bei der Arzneimitteleinnahme nur noch vergrößert. Die Tatsache, dass ein Silicium implantat so hergestellt werden kann, dass es langsam zerfällt, ermöglicht es, dass ein Implantat über einen langen Zeitraum sich selbst überlassen bleiben kann. Wenn die Abgabe einer gleichmäßigen Arzneimitteldosis erforderlich ist, kann ein Siliciumimplantat so gestaltet werden, dass es einen Gehalt an Arzneimittel oder Mineralstoff über einen langen Zeitraum hinweg im Wesentlichen konstant (oder für den beabsichtigten Zweck konstant genug) abgibt. Die Verwendung von Implantaten zur Abgabe von Spurenelementen ist für diejenigen attraktiv, die an Erkrankungen des Magen-Darm-Trakts leiden und einige Elemente nicht oral aufnehmen können. Selbst wenn ein Patient oral behandelbar wäre, so kann eine große Schwankung des Aufnahmevermögens im Darm stattfinden, und derselbe Gehalt an einem oralen Nahrungsergänzungsmittel kann zu verschiedenen Gehalten an aufgenommenem Mineralstoff führen. Eine subkutane Aufnahme weist eine deutlich geringere Schwankung zwischen verschiedenen Menschen auf und ist deshalb leichter zu steuern.
Ein Merkmal buchstäblich aller Arzneimittel, insbesondere großer organischer Moleküle, ist jedoch, dass sie hohe Temperaturen nicht überstehen können. Wird ein Siliciumimplantat unter Anwendung von bei hohen Temperaturen stattfindenden Dotierverfahren hergestellt, kann es unmöglich sein, zu erreichen, dass das strukturelle Siliciummaterial des Implantats einige Moleküle im funktionierenden Zustand aufnimmt. Dies ist jedoch bei therapeutischen Elementen (beispielsweise Li und Se) kein Problem).
Selbstverständlich ist es möglich, Verfahren anzuwenden, die nicht thermisch funktionieren, um Arzneimittel in die Tiefe des Implantats und/oder in die feste Phase des porösen Gerüsts zu bringen. Es kann eine Vakuumbedampfung angewendet oder das Implantat schichtweise aufgebaut werden, wobei die Substanz vorwiegend auf der O berfläche einer jeden Schicht anhaftet, oder es könnte ein beliebiges geeignetes Verfahren zur Verteilung der Substanz im Körper des erodierbaren Implantats angewendet werden.
Die geometrische Gestalt bekannter Arzneimittel freisetzender monolithischer Implantate kann genutzt werden, um die Geschwindigkeit der Arzneimittelfreisetzung zu steuern, und ähnliche Verfahren einer geometrischen Gestaltung können zur Steuerung der Freisetzung der Substanz von Siliciumimplantaten angewendet werden. Dies kann zusätzlich zur Steuerung der Porosität und der Porengröße von porösem Silicium zur Kontrolle der Auflösungsgeschwindigkeit des Implantats geschehen. Dabei kann das Implantat in verschiedenen Tiefen eine unterschiedliche Porosität besitzen.
Weiterhin wird ein Verfahren zur Herstellung eines Siliciumimplantats bereitgestellt, das die Stufe des In-Berührung-Bringens der vorteilhaften Substanz mit dem porösen Teil des Siliciums durch

a) Ändern des Aggregatzustandes der vorteilhaften Substanz in eine geschmolzene Phase und
b) Übergehenlassen der geschmolzenen vorteilhaften Substanz in den porösen Teil des Siliciums umfasst.

Vorzugsweise umfasst das Verfahren zur Herstellung eines Siliciumimplantats außerdem die Stufe des thermischen Abbaus der vorteilhaften Substanz, die in das poröse Silicium übergegangen ist.
Vorteilhafterweise umfasst dieses Verfahren die Stufe der Umsetzung der vorteilhaften Substanz, die in das poröse Silicium übergegangen ist, mit einem Oxidationsmittel wie Sauerstoff.
Dabei bedeutet in dieser Beschreibung die Bezeichnung "Probenoberfläche" die Oberfläche, welche die Probe aus porösem Silicium von ihrer Umgebung trennt. Dabei bedeutet diese Bezeichnung nicht die Oberfläche, welche die Poren bildet, sofern diese Oberfläche nicht einen Teil der Oberfläche bildet, welche das poröse Silicium von seiner Umgebung trennt.
Anschließend werden erfindungsgemäße Ausführungsformen beispielhaft unter Bezugnahme auf die im Anhang befindlichen Zeichnungen näher erläutert, wobei die
1A bis 1D Rasterelektronenmikroskopaufnahmen eines Titanimplantats mit 3000facher Vergrößerung, das einem Meerschweinchen 0, 1, 4 bzw. 12 Wochen nach dem Einpflanzen entnommen wurde,
2A bis 2D Rasterelektronenmikroskopaufnahmen eines porösen Siliciumimplantats mit 3000facher Vergrößerung, das einem Meerschweinchen 0, 1, 4 bzw. 12 Wochen nach dem Einpflanzen entnommen wurde, und die
3A bis 3D Rasterelektronenmikroskopaufnahmen eines porösen Siliciumimplantats mit 3000facher Vergrößerung, das teilweise mit Hydroxylapatit (HA) beschichtet worden war und einem Meerschweinchen nach 0, 1, 4 bzw. 12 Wochen nach dem Einpflanzung entnommen wurde, zeigen und
4A schematisch einen Siliciumwafer, der mikrobearbeitet wurde, um einige tausend Implantate zu bilden, zeigt und die
4B und 4C zwei Implantatstrukturen zeigen und
5 eine Tabelle von Elementen, die unter Verwendung der Erfindung verabreicht werden können, wobei die Elemente, die mit einem Schlüssel als essentielle Spurenelemente gekennzeichnet sind und/oder Mangelerscheinungen verursachen können, diejenigen sind, die vorzugsweise in ein Implantat eingebaut werden, und
6 eine weitere erfindungsgemäße Ausführungsform, in welcher eine Vielzahl von "Arzneimittelnutzfrachten" auf einer resorbierbaren Tablette zur Verfügung gestellt wird, zeigt und die
7 bis 9 alternative Multi-Arzneimittel-Tablettenimplantate zeigen und
10 die mittlere Tagestemperatur (+/– Standardabweichung) der vier Meerschweinchengruppen,
11 das mittlere Tagesgewicht (+/– Standardabweichung) der vier Meerschweinchengruppen,
12 einen Vergleich der mittleren Temperatur (+ Standardabweichung) der Meerschweinchen über den 7-Tage-Kontrollzeitraum und für die anschließenden 1-, 4-, 12- und 26-Wochen-Zeiträume und
13 einen Vergleich der mittleren Gewichtszunahme (+ Standardabweichung) der Meerschweinchen über den 7-Tage-Kontrollzeitraum und für die anschließenden 1-, 4-, 12- und 26-Wochen-Zeiträume zeigt.
Die 1A bis 1D zeigen, dass über einen 12-Wochen-Versuchszeitraum ein in ein Meerschweinchen subkutan eingepflanztes Titanimplantat an seiner Oberfläche nur geringe Veränderungen aufwies – es ist bioinert.
Die 2A bis 2D zeigen, dass, wenn ein subkutanes poröses Siliciumimplantat (30% Porosität) nach 0, 1, 4 und 12 Wochen untersucht wird, seine poröse Oberfläche wesentliche Veränderungen aufweist. Es fand eine beträchtliche Korrosion des porösen Siliciums statt, sogar bis zu dem Ausmaß, dass die Schicht aus porösem Silicium auf dem kompakten Siliciumkörper (auf welchem das poröse Silicium gebildet worden war) an Stellen vollständig abgetragen war.
Die in den in-vivo-Versuchen verwendeten Scheiben wurden wie folgt hergestellt:
(a) Titanscheiben
Eine Titanfolie mit mindestens 99,6%iger Reinheit wurde von Goodfellow Metals Limited in Form ausgestanzter Scheiben mit einer Dicke von 0,5 mm und einem Durchmesser von 11,5 mm gekauft. Diese wurden (auf beiden Seiten) mit 12-μm-Diamantpulver poliert, um den von dem Stanzverfahren verursachten Grat zu entfernen und auf beiden Seiten dieselbe Oberflächenrauhtiefe herzustellen. Danach wurden Chargen aus 10 Scheiben nach 20minütiger Reinigung in einem durch Ultraschall gerührten Acetonbad chemisch angeätzt. Die Scheiben wurden 2 Minuten lang (zur Entfernung von Oberflächenfehlern) in einer gerührten Lösung aus 35 ml H₂O, 10 ml HNO₃ und 5 ml 40%iger HF isotrop geätzt. Das Ätzverfahren wurde mit entionisiertem Wasser beendet, und die Scheiben wurden gründlich mit entio nisiertem Wasser abgespült, wonach sie auf Filterpapier getrocknet wurden.
(b) Kompakte Siliciumscheiben
Chargen aus Scheiben mit einem Durchmesser von 12 mm wurden aus CZ-Wafern (N⁺, mit Phosphor dotiert, 0,0104 bis 0,0156 Ωcm spezifischer elektrischer Widerstand, 0,5 mm dick, (100)-Orientierung) mit einem Durchmesser von rund 5 Zoll (100 mm) mit einem maßgeschneiderten Hohlbohrer ausgesägt. Die Scheiben wurden in "meths", anschließend in Ethylacetat und danach in einem durch Ultraschall gerührten Acetonbad gereinigt. Das Glätten der Scheibenkanten, die Entfernung von durch das Aussägen verursachten Beschädigungen und Gleichmäßigkeit der Oberflächenrauhtiefe auf beiden Seiten wurde mit einem "Polierätzen" erreicht: 25 ml HNO₃ + 5 ml HF (40%) + 5 ml Essigsäure. Chargen aus 10 Scheiben wurden gleichzeitig 5 Minuten lang unter kontinuierlichem Rühren geätzt, was mit entionisiertem Wasser beendet wurde, gespült und auf Filterpapier getrocknet.
(c) Poröse Siliciumscheiben
Die chemisch polierten kompakten Si-Scheiben wurden sequentiell jede einzeln in einer maßgeschneiderten Elektrolysezelle anodisiert, wodurch beide Seiten und Kanten porös gemacht wurden. Die Scheiben wurden an einem Rand von einer aus Platin bestehenden "Krokodilklemme" gehalten und auf eine kontrollierte Art und Weise von einem Stufenmotor in den Elektrolyten in einen zylindrischen Platintiegel, der die Kathode bildete, gesenkt und wieder herausgehoben. Jede Scheibe wurde potentiostatisch (d. h. mit einer konstanten Spannung von 1,0 V) 10 Minuten lang in 40%iger wässriger HF anodisiert. Bei dieser Art ei ner Anordnung fließt der meiste Strom über den Meniskus, so dass das angewendete Verfahren darin bestand, den Meniskus bis zur Mitte der Scheibe langsam anzuheben, die zur Hälfte anodisierte Scheibe zu entnehmen, zu trocknen und anschliessend umzudrehen, um die andere Hälfte auf dieselbe Weise zu anodisieren. Vollständig anodisierte Scheiben wurden durch dieses Verfahren vollständig mit einer rund 30 μm dicken Beschichtung aus porösem Silicium überzogen. Sie wurden mit entionisiertem Wasser gespült und auf Filterpapier getrocknet.
(d) Sterilisierung
Alle Scheiben wurden an der Luft gelagert, bevor sie in einem Autoklaven mit Druckwasserdampf 10 Minuten lang bei 134°C sterilisiert wurden.
Die 3A bis 3D zeigen eine ähnliche Korrosion/Resorption von beschichtetem porösem Silicium mit 30% Porosität (beschichtet mit Hydroxylapatit). Die Korrosionsgeschwindigkeit war bei dem beschichteten porösen Silicium geringer. Eine Beschichtung des Siliciums mit anderen Materialien kann die Korrosion in einem frühen Stadium in Abhängigkeit vom verwendeten Beschichtungsmaterial verzögern oder beschleunigen. Dies kann genutzt werden, um eine hohe Anfangsdosis der Substanz und anschließend eine niedrigere Dosis (möglicherweise über einen längeren Zeitraum) oder eine niedrige Anfangsdosis (oder keine Dosis) und anschließend eine höhere Dosis abzugeben.
In den 2 und 3 ist gezeigt, dass die Korrosion von porösem Silicium in Säugetieren auf eine fortschreitende Art und Weise stattfindet.
Es wurden auch Versuche durchgeführt, um sicherzustellen, dass die Siliciumimplantate bei Meerschweinchen keine ernsthaften Probleme verursachen, und auch hier wieder zeigen diese Versuche, dass die Verwendung von Silicium, insbesondere porösem Silicium, als ein biologisch verträgliches Material an einer subkutanen Stelle aussichtsreich ist. Die pathologischen Versuchsergebnisse werden in den anschließenden Abschnitten mit den Titeln "in-vivo-Versuche mit porösem Siliciumimplantat" und "Punktbewertung" wiedergegeben, die einen Bestandteil dieser Patentanmeldung bilden.
Auf die zuvor beschriebenen 12-Wochen-Versuche folgte eine 26-Wochen-Studie, die völlig konsistente Ergebnisse zeigte: Es gibt eine gleichmäßige Korrosion des porösen Siliciums, und die Korrosion des Implantats verursachte an den Versuchstieren keine signifikanten schädlichen Wirkungen. Es gab weder eine schwere entzündliche Reaktion noch eine signifikante Narbenbildung, und auch die Ausscheidung des korrodierten Siliciums war kein Problem.
Da die Korrosion von Polymeren bekannt und als Abgabemechanismus für Arzneimittel getestet ist, ist die Erfindung, gestützt durch die zuvor diskutierten Versuche, vollständig realisierbar. Dennoch ist das Konzept einer Verwendung von halbleitenden Tabletten für eine Langzeit-in-vivo-Arzneimittelabgabe völlig neu.
In 4 ist eine Siliciumscheibe 40 gezeigt, die maschinell zerspant wurde, um viele Tausende von Implantattabletten 42 herzustellen. Es wird angenommen, dass Hunderte oder Tausende von Tabletten aus einem Wafer mit einem Durchmesser von 8 Zoll (200 mm) hergestellt werden können.
Der Wafer wurde so behandelt, dass er über seine gesamte Dicke porös wurde, und anschließend in einzelne Tabletten zerbrochen. Die Tabletten wurden dann geglättet, um eine subkutane Implantation und Verträglichkeit zu erleichtern. Dabei kann eine längliche Tablette, wie die gezeigte, für eine Injektion durch eine Kanüle geeignet sein. Die abgerundeten Enden 44 der länglichen Tablette können dies unterstützen. Die Tablette kann dabei die Form von der in 4B gezeigten annehmen.
In einer in 4C gezeigten alternativen Anordnung ist eine Scheibe 46 mit einem Durchmesser von etwa 20 bis 25 mm dargestellt. Diese wurde chirurgisch subkutan implantiert.
Es ist zu sehen, dass die Implantate 42 und 46 im Körper vollständig abgetragen werden und eine chirurgische Entfernung nicht erforderlich ist.
In 5 sind Elemente gezeigt, die als geeignet für den Einbau in Siliciumimplantate angesehen und nach Korrosion/Resorption des Siliciummaterials freigesetzt werden, um eine aktive Substanz (das Element) zu liefern. Dabei ist vorgesehen, dass die Implantate mit einem oder mehreren der Elemente, die als essentielle Spurenelemente angegeben sind, und am meisten bevorzugt mit denjenigen, die als essentielle Spurenelemente, bei denen Mangelerscheinungen auftreten können, angegeben sind, bereitgestellt werden.
Auch ist selbstverständlich die Verabreichung therapeutischer Elemente oder Substanzen für bestimmte Erkrankungen vorgesehen.
Weiterhin kann bei einem Problem, das mit einem Überschuss an einem Element oder an einer Substanz verbunden ist, das Implantat zur Verabreichung eines Blockers verwendet werden, um die überschüssige Substanz an der richtigen Funktionsweise zu hindern, etwas davon zu binden oder mit der überschüssigen Substanz zu rea gieren, wodurch der wirksame Überschuss gesenkt wird. So ist beispielsweise vorgeschlagen worden, dass Silicium in Form von Kieselsäure vorteilhafterweise eine Aluminiumausscheidung unterstützen kann.
Es gibt keinen theoretischen Grund dafür, warum ein Element wie Eisen nicht unter Anwendung der Erfindung verabreicht werden könnte, wobei es jedoch in der Praxis schwierig werden kann, eine ausreichend hohe Fe-Dosis in eine Siliciumtablette zu bekommen, um sie für das Einpflanzen als Implantat geeignet zu machen.
Elemente, die für den Einbau in eine Mikromineralstoff-Siliciumtablette bevorzugt sind, umfassen: Vn, Cr, Mn, Se und Mo (ernährungsbedingte Erfordernisse), Li, Ag, Au und Pt (therapeutische Wirkungen).
Es gibt keinen Grund dafür, warum Moleküle sowie Elemente nicht abgegeben werden könnten, solange das Verfahren für das Bringen des Arzneimittels/der gewünschten Substanz in das Implantat nicht die Wirksamkeit der Substanz zunichte macht, und solange sie in einer Form freigesetzt werden, die aktiv ist, wenn das Silicium abgebaut wird.
Bei Mineralstoffen/Spurenelementen besteht eine Möglichkeit der Herstellung von Mikromineralstofftabletten im

(1) Erzeugen von porösem Silicium: beispielsweise durch Anodisieren eines gesamten Siliciumwafers, um eine niedrige Konzentration an Mesoporen (beispielsweise 30% Porosität) einzuführen – dies wird unter Anwendung von Flusssäure und eines elektrischen Potentials auf bekannte Weise erledigt (siehe beispielsweise US-Patent 5 348 618, in welchem die Erzeugung von porösem Silicium unter Verwendung von Flusssäure, um eine teilweise elektrochemische Auflösung zu erreichen, diskutiert wird – der Inhalt von US 5 348 618 wird hiermit als Bezugnahme aufgenommen);
(2) Zerschneiden des Wafers und Nassätzen, die Standard in der Siliciumhalbleiterindustrie sind (oder durch beliebige andere Verfahren), um glatte Tabletten (scharfe Kanten sind unerwünscht) zu bilden; dabei ist die Reihenfolge von (1) und (2) umkehrbar;
(3) Imprägnieren der Tabletten: beispielsweise durch Eintauchen in eine wässrige Lösung des/der Mineralstoffs/Mineralstoffe, der/die imprägniert werden soll/en (dabei können die Tabletten mehr als einen Mineralstoff enthalten) und anschließend die Mineralstoffe durch Anwendung eines thermischen Eindringverfahrens in die Tablette bringen, beispielsweise, indem die gesättigten Tabletten 30 Minuten lang in einen 800°C heißen Ofen gelegt werden; und
(4) Reinigen der Tabletten (erforderlichenfalls).

Eine weitere Möglichkeit, eine Substanz in das Implantat zu bringen, besteht darin, ein Salz des Mineralstoffs auf der Oberfläche aufzubringen, es in einer inerten Atmosphäre (beispielsweise Argon) zu erhitzen, bis das Material schmilzt und die poröse Struktur benetzt. Das einzuführende Material/Wafer kann dann abgekühlt und überschüssige Substanz mit Wasser abgewaschen werden. Danach kann ein thermisches Einführen durchgeführt werden.
Dabei ist es bevorzugt, den Mineralstoff in die feste Phase der porösen Struktur zu bringen, anstatt ihn lediglich in den Poren zu belassen. Dies ergibt eine bessere Kontrolle der Auflösungsgeschwindigkeit des Mineralstoffs und beseitigt das Problem mit dem "Bersteffekt", das bei auf Polymer basierenden Systemen üblich ist.
Eine Kombination aus Kenntnissen über die Auflösungsgeschwindigkeit der Tabletten und wie sie sich im Laufe der Zeit verhalten und des Dotiergrades der Tabletten und wie einheitlich er ist, ergibt das Vermögen, die Dosierung einer verabreichten Substanz über einen Zeitraum hinweg zu steuern.
In 6 ist ein schematischer Querschnitt einer Multi-Reservoir-Siliciumtablette 60 (nicht maßstabsgetreu) gezeigt. Dabei umfasst die Tablette 60 einen ersten Teil 62, der beispielsweise durch einen medizinischen Klebstoff (oder durch Wafer-Bonding) mit einem zweiten Teil 64 an der Grenzfläche 65 verbunden ist. In diesem Beispiel sind der erste und der zweite Teil Spiegelbilder voneinander und identisch (d. h. sie sind symmetrisch). Jede Hälfte 62 oder 64 der Tablette hat umfängliche oder Seitenteile 66 und einen Ober- (oder Unter-)wandteil 68. In jeder Hälfte der Tablette wurde durch Mikrozerspanung eine große Anzahl von Reservoirs 70 angebracht, die in der zusammengesetzten fertigen Tablette ein Arzneimittel 72 enthalten. Die Reservoirs sind durch Trennwände 74 aus Silicium voneinander getrennt. Die Tablette 60 (einschließlich der Seitenteile 66, Ober-/Unterteil 68 und Trennwände 74) ist aus resorbierbarem porösem Silicium hergestellt, das nach dem Implantieren vom Körper korrodiert und absorbiert wird. Die Tatsache, dass die zwei Teile 62 und 64 im Wesentlichen identisch sind, macht ihre Herstellung billiger, da von der Maschine nur eine Gestalt hergestellt werden muss.
In dem in 6 gezeigten Beispiel ist der Abstand D4 der kürzeste und wird die Wanddicke im Bereich D4 als erstes durch Korrosion des porösen Siliciums zerstört, wodurch als erstes der Inhalt des Reservoirs R1 freigesetzt wird. Als Nächstes werden die Reservoirs R2 und R3 freigesetzt, da die nächstdünnsten Wandteile 76 in diesen Bereichen wegkorrodiert wurden und zerbrochen sind. Danach werden die Wandteile 78 korrodiert, wodurch der Inhalt der Reservoirs R4 und R5 freigesetzt wird, usw.
Indem Barrierewände mit unterschiedlicher Dicke vorhanden sind, ist es möglich, eine kontrollierte – und gleichbleibende – Arzneimittelfreisetzung zu erreichen, da die Reservoirs nacheinander geöffnet werden.
Die Abstände D1, D2 und D3 sind derart, dass die Dicke D4 des "Deckels" deutlich dünner als die Dicke D2 des Seitenteils ist. Damit wird anstatt durch die Nähe zum Rand des Siliciumwafers die Freisetzungszeit des äußeren Reservoirs durch die Mikrozerspanung der Tiefen der Reservoirs gesteuert. Auf ähnliche Weise ist D3 zwischen aneinander angrenzenden Reservoirs groß genug, d. h., dass die Dicke des "Deckels" zuerst korrodiert wird und nicht die Trennwände 74 zwischen aneinander angrenzenden Reservoirs korrodiert werden (nachdem bereits ein Reservoir von der Körperflüssigkeit geöffnet ist, findet die Korrosion der Trennwände statt).
Selbstverständlich kann eine fortschreitende Öffnung der Reservoirs bevorzugt sein, die durch Korrosion der Trennwände zwischen aneinander angrenzenden Reservoirs erreicht wird, anstelle von oder zusätzlich zur Korrosion der Randflächen der Tablette.
Es ist offensichtlich, dass die Reservoirs für das Arzneimittel die vorteilhafte Substanz in einer beliebigen Form, beispielsweise in Form eines flüssigen, pulverförmigen oder festen Arzneimittels, festhalten können. Dabei kann das Arzneimittel ein komplexes organisches Molekül, ein Mikronährstoff oder ein Mikromineralstoff, wie weiter oben diskutiert, sein.
Die Arzneimittelreservoirs können eine Mikromineralstofftablette oder ein/e andere/s Tablette/Implantat enthalten. Dabei kann ein Reservoirloch eine Vielzahl erodierbarer Arzneimittel/Element-Abgabe-Tabletten/Implantate enthalten, die dieselbe Substanz oder andere vorteilhafte Substanzen enthalten können und/oder mit derselben/unterschiedlichen Geschwindigkeit/en korrodiert werden können. Somit können die Türen zu den Reservoirs einzeln erodiert werden, um einen physiologischen Zugang zu den Tabletten zu erlauben, die ihrerseits eine vorteilhafte Substanz auf kontrollierte Art und Weise über Tage, Wochen oder Monate hinweg freisetzen. Dabei kann es mehrere Tabletten in einem Reservoir oder einige zehn oder hundert Tabletten geben.
Die "Reservoirs" müssen nicht notwendigerweise spanend hergestellte Löcher in einem Körper aus resorbierbarem Siliciummaterial sein, sie können auch Bereiche sein, die unterschiedlich mit einer vorteilhaften Substanz im Verhältnis zu den "Wänden" imprägniert sind (oder sie können Bereiche sein, die auf eine andere Weise einen unterschiedlichen Anteil an vorteilhaftem Material im Vergleich mit den "Wandbereichen" haben). Somit kann das Implantat ein fester Körper (möglicherweise aus einzelnen Abschnitten hergestellt, aber ohne tatsächliche Löcher) sein. Gegenwärtig wird jedoch angenommen, dass die mikromaschinelle Herstellung einer Anordnung von Löchern wahrscheinlich das Beste ist.
Dabei können die Wandbereiche als Zeitverzögerungsmittel angesehen werden, die geeignet sind, den Zeitpunkt der Freisetzung des Inhalts der Reservoirs zu verzögern.
Es ist offensichtlich, dass die Siliciumtechnologie tatsächlich auf ideale Weise geeignet ist, die "Arzneimittelnutzfracht" in Kompartimente aufzuteilen – ein Merkmal, das erfindungsgemäß ausgenutzt wird. Die Grundidee ist dabei die mikromaschinelle Herstellung einer enormen Anzahl (beispielsweise 10² bis 10⁴) unabhängiger Reservoirs in resorbierbaren Si-Blöcken, wodurch eine neue Möglichkeit der Steuerung der Kinetik der Arzneimittelfreisetzung geschaffen wird. Dabei ist der Zeitpunkt der Freisetzung aus jedem Reservoir vorherbestimmt durch die darüber liegende Dicke eines mikroporösen Verschlusses, der allmählich in vivo abgetragen wird.
Das Beispiel von 6 kann erzeugt werden, indem unmittelbar durch zwei Si-Wafer hindurch anodisiert und anschließend eine Anordnung aus photolithographisch gebildeten Hohlräumen in beiden tief trocken geätzt wird und schließlich beide nach Füllen des Reservoirs miteinander verbunden werden. Dabei wird die Freisetzungskinetik von der Verteilung von Volumen und Dicke des Verschlusses in der Anordnung bestimmt. Damit dies der Fall ist, wird die Diffusionszeit eines Arzneimittels mit hohem Molekulargewicht (das ein typisches Arzneimittel sein kann) durch den Verschluß hindurch unendlich lang gemacht, verglichen mit dessen Abtragungsgeschwindigkeit. Dies wird über eine Topographie des Verschlusses (Mikroporen mit < 2 nm Durchmesser) oder eine Oberflächenchemie der Poren (beispielsweise Hydrophobie bei hydrophilen Arzneimitteln) erreicht. Alternativ liegt die Arzneimittelschicht selbst in fester Form vor, bis die physiologische Flüssigkeit bis in das Reservoir durchgebrochen ist.
Die Anordnung in 6 ist eine Möglichkeit, ein Implantat mit mehreren Reservoirs und zeitdifferenzierter Freisetzung bereitzustellen. Ähnliche Wirkungen können mit dem Implantat 71 in 7 erreicht werden, in welcher ein Verschluß 73, der aus einem sehr langsam korrodierenden Material hergestellt ist, und ein Boden 75, der aus einem schneller korrodierenden Material hergestellt ist, gezeigt ist. Eine flache Grenzfläche zwischen Verschluß 71 und Boden 73 kann es erleichtern, das Implantat zusammenzubauen. Die mit 77 nummerierten Tiefen steuern die Freisetzungszeit der Reservoirs.
In 7 ist eines der Reservoirs gezeigt, das eine Anzahl poröser Mikromineralstoff-Siliciumtabletten 79 enthält. Dabei kann der Verschluß 73 selbstverständlich aus einem Material hergestellt sein, das mit derselben Geschwindigkeit wie der Boden (beispielsweise aus demselben Material) korrodiert.
In 8 sind eine Anordnung und eine flache Unterseite 86 gezeigt. Das Profil des Verschlusses passt zu den "Türen" des Bodens derart, dass ein Durchbruch durch den Verschluß und den Boden in Bereichen, die an ein bestimmtes Reservoir angrenzen, im Allgemeinen gleichzeitig erreicht wird.
In 9 ist ein Implantat 90 mit einem Boden und einem Verschluß 92 gezeigt. Der Boden 91 besitzt Reservoirs 93 mit im Allgemeinen derselben Tiefe und Barrierebereiche 94 mit im Allgemeinen derselben Tiefe. Der Verschluß 92 hat eine abgestufte/profilierte Topographie der Oberseite, die angeordnet ist, um einen sequentiellen, zeitdifferenzierten Durchbruch bis zu den Reservoirs sicherzustellen (dabei korrodiert der Verschluß zuerst durch, und nicht der Boden).
Die Erfindung umfasst auch ein Verfahren zur zeitlichen Einstellung der Freisetzung vorteilhafter Substanzen von einem Implantat.
Die Tatsache, dass Silicium nicht zu schnell resorbiert wird, ist vorteilhaft. Dabei ist es bevorzugt, über ein Implantat zu verfügen, das mindestens einen Monat lang und am meisten bevorzugt mindestens zwei Monate, drei Monate, vier Monate, sechs Monate, neun Monate oder ein Jahr oder länger nicht ersetzt zu werden braucht.
Ein Problem bei der Anwendung des Abtragens eines Implantats, um ein Arzneimittel abzugeben, das in das Material des Implantats eingebettet ist, besteht darin, dass sich die Oberfläche des Implantats mit der Zeit verändert (oder sich mit der Zeit verändern kann) und sich somit auch die Arzneimittelabgabe im Laufe der Zeit verändert. So wird beispielsweise eine Kugel kleiner. Dies kann teilweise durch die geometrische Gestaltung des Implantats berücksichtigt werden, um die Schaffung einer sich ausdehnenden Innenfläche zu erlauben, durch welche eine sich verkleinernde Außenfläche kompensiert wird.
Ein alternativer oder ergänzender Ansatz, der jetzt mit porösem Silicium und mit polykristallinem Silicium realisierbar ist, besteht darin, sicherzustellen, dass das Arzneimittel/die vorteilhafte Substanz in verschiedenen Bereichen des Implantats mit unterschiedlichen Konzentrationen vorliegt. Dies kann erreicht werden, indem die Porengröße entlang der Tiefe eines Körpers aus porösem Silicium oder die Korngröße/Anzahl der Korngrenzen gesteuert wird. Dabei kann die Anzahl und/oder Größe der Korngrenzen durch die gesamte Tiefe eines Körpers aus polykristallinem Silicium hindurch gesteuert werden. Somit ist es möglich, über eine poröse Siliciumtablette zu verfügen, die auf Grund der Konzentration des Arzneimittels/Mikromineralstoffs in ihr, die sich bis in ihre Mitte erhöht, eine im Wesentlichen gleichmäßige Dosisabgabegeschwindigkeit im Laufe der Zeit, in welcher sie resorbiert wird, besitzt, sodass die Abnahme der exponierten Oberfläche ausgeglichen wird.
Dabei ist festzustellen, dass weder die im Wesentlichen zweidimensionalen Formen wie eine Scheibe noch die länglichen "linienförmigen" Rormen (wie in den 4B und 4C gezeigt) groß unter Veränderungen der Oberfläche leiden.
Außer der Porosität, welche die Substanzmenge beeinflusst, die im mikroporösen Silicium festgehalten werden kann (dabei entspricht einer größeren Porosität ein größeres Vermögen, die Substanz festzuhalten), kann die Porengröße die Auflösungsgeschwindigkeit des Implantats beeinflussen. Somit können die inneren Bereiche eines porösen Siliciumimplantats so angeordnet werden, dass sie schneller als die äußeren Bereiche korrodieren, wobei auch hier wieder ein den Verlust an exponierter Oberfläche ausgleichender Effekt erhalten wird.
Weiterhin kann das Verfahren angewendet werden, um Diagnostika, möglicherweise in einem lokalisierten Bereich des Körpers, freizusetzen. Diagnostika zählen auch zu den "vorteilhaften Substanzen".
Es ist offensichtlich, dass die Realisierung dieser Siliciumstrukturen, speziell poröser und polykristalliner Siliciumstrukturen, die in der Lage sind, vom Körper über einen langen Zeitraum (Monate) hinweg ohne Anzeichen signifikanter schädlicher Wirkungen abgebaut zu werden, zu der Möglichkeit führt, Implantate für die Abgabe vorteilhafter Substanzen (beispielsweise Mikronährstoffe und Arzneimittel), die diesen Vorteil nutzen, zu erzeugen. Der Nachweis, dass keine nachteiligen Wirkungen durch die Implantation auftreten, versetzt uns in die Lage, über eine vernünftige und vorhersehbare Erwartung des Erfolgs zu verfügen – und dies ist mehr als eine Spekulation.
Gegenwärtig wird angenommen, dass durch Beschränkungen der physikalischen Größe der Arzneimittelnutzfracht bei Implantaten deren praktische Verwendung auf die Abgabe von Mikromineralstoffen oder anderen Substanzen, die nicht mit hohen Gehalten erforderlich sind (beispielsweise gentechnisch hergestellte Proteine, Peptide und Genfragmente und anderes DNA-Material), eingeschränkt ist. Die Erfindung ist jedoch nicht notwendigerweise auf diese Gebiete beschränkt, wenn ein praktisches Implantat für die Abgabe eines Makroarzneimittels geschaffen wird.
Eine "vorteilhafte Substanz" ist insgesamt irgendwie vorteilhaft: Sie kann ein Toxin sein, das für unerwünschte Zellen toxisch ist/auf einen unerwünschten physiologischen Vorgang einwirkt. So wären beispielsweise krebsbekämpfende Substanzen als "vorteilhaft" anzusehen, obwohl es ihre Aufgabe ist, Krebszellen abzutöten.
Es ist festzustellen, dass die Begriffe "erodiert", "korrodiert" und "resorbiert" hierin benutzt werden. Dabei ist der Korrosionsmechanismus nicht vollständig bekannt, doch dass Erosion und Korrosion stattfinden, ist erwiesen. Bioerosion, Bioresorption und biologischer Abbau sind andere mögliche Begriffe: Gegenwärtig wird weder, ob das Silicium/Trägermaterial von den Zellen aufgenommen wird noch extrazellulär bleibt, als von Bedeutung angesehen. Dabei ist die Erfindung nicht notwendigerweise auf eine genaue biologische Unterscheidung zwischen den für "Korrosion" benutzten Begriffen beschränkt.
Imprägnierung poröser Halbleitermaterialien
Es wurden Versuche zur Demonstration der Imprägnierung von porösen Siliciumproben mit einer Anzahl von Metallen (Mangan, Silber und Chrom) oder Verbindungen (beispielsweise Oxiden) dieser Metal le entsprechend einem erfindungsgemäßen Merkmal durchgeführt. Ein Salz des Metalls wurde auf die Oberfläche einer porösen Siliciumprobe aufgebracht. Die Temperatur des Salzes wurde erhöht, bis es schmolz. Das geschmolzene Salz ging dann in die Masse des porösen Siliciums über. Die Anwendung von Wärme führte zum Abbau des Salzes, was das Metall oder Metalloxid ergab.
Das Ausgangsmaterial war n-leitendes Silicium (100) mit 3 bis 5 Ohm·cm. Dieses wurde in einem volumenmäßigen 50/50-Gemisch aus Ethanol und 40gew.-%iger Flusssäure anodisiert. Der Anodisierungsstrom betrug 100 mAcm^–2 und die Anodisierungszeit 5 Minuten. Dies ergab einen porösen Siliciumfilm mit einer Dicke von 30 Mikrometern und einer gravimetrisch bestimmten Porosität von 38%. Proben des porösen Siliciums (von dem nicht anodisierten kompakten Silicium getragen), die durch dieses Verfahren hergestellt worden waren, wurden zerschnitten, um Stücke mit den Abmessungen von etwa 2 × 2 cm zu bilden.
Die gewählten Metallsalze waren Mangan(II)-nitrat, Chrom(III)-nitrat und Silber(I)-nitrat. Es wurde ein allgemeines Verfahren entsprechend einem erfindungsgemäßen Merkmal durchgeführt. Das Nitrat wurde auf die Oberfläche der porösen Siliciumprobe aufgebracht. Die poröse Siliciumprobe wurde mit der porösen Seite nach oben auf einem Graphitblock angeordnet. Auf ihrer Oberfläche wurde eine Menge aus dem Metallnitratpulver aufgebracht. Der Graphitblock, mit dem porösen Siliciumwafer darauf, wurde in einen CVD-Reaktor gelegt. Der Reaktor wurde zusammengebaut und gegenüber der Atmosphäre abgeschlossen. Er wurde mit Argon (um eine inerte Atmosphäre zu schaffen) oder Wasserstoff (um eine reduzierende Atmosphäre zu schaffen) gespült.
Die Probentemperatur wurde dann erhöht, bis das Schmelzen des Metallnitrats beobachtet wurde.
Bei einigen Proben wurde, nach einem Zeitraum bei dieser Anfangstemperatur, die Temperatur weiter erhöht bis, durch eine Blasenbildung, die Zersetzung des Salzes beobachtet werden konnte. Nach einer gewissen Zeit bei der erhöhten Temperatur wurde die Probe bis auf Raumtemperatur abgekühlt und aus dem CVD-Reaktor entnommen. Durch dieses Verfahren wurde eine Reihe von Proben hergestellt, die danach in entionisiertem Wasser gewaschen und anschließend getrocknet wurden. Nach dem Waschvorgang wurde der Metallgehalt durch EDX auf den Schnittkanten ermittelt.
Vor jeder Imprägnierung wurde die poröse Siliciumprobe ausgewogen. Nach der Imprägnierung wurden die Proben mit entionisiertem Wasser gewaschen und erneut gewogen. Bei den getesteten drei Nitraten wurde eine Gewichtszunahme festgestellt. Da diese Nitrate stark wasserlöslich sind, legt die Gewichtszunahme nahe, dass die Nitrate durch die Wärme, die auf die poröse Siliciumprobe eingewirkt hatte, vermutlich entweder zu dem Metall oder zu einem Oxid des Metalls, zersetzt worden waren.
Anschließend wird der Vorgang für Mangan(II)-nitrat, der mit dem weiter oben beschriebenen allgemeinen Vorgang übereinstimmt, beschrieben. Mangannitratpulver, das ausreichte, um etwa 0,5 g Pulver auf 1 cm² poröse Siliciumoberfläche zu ergeben, wurde auf die Oberfläche der porösen Siliciumprobe aufgebracht. Ein inertes Gas (Argon) wurde mit einem Durchfluss von 700 cm³/min 10 Minuten lang durch den CVD-Reaktor strömen gelassen. An dieser Stelle wurde die Temperatur des Graphitblocks mit dem darauf befindlichen Wafer auf 50°C erhöht. Es wurde beobachtet, dass das Mangannitrat schmolz, und die Temperatur wurde eine Stunde lang auf diesem Wert (50°C) gehalten. Anschließend wurde die Temperatur auf 150°C erhöht und eine weitere Stunde auf diesem Wert gehalten. In dieser Stufe wurde eine Gasentwicklung aus dem geschmolzenen Salz beobachtet. Anschließend wurde die Temperatur auf Raumtemperatur absinken gelassen und die Probe entfernt. Danach wurde die Probe etwa 5 Minuten lang durch Eintauchen in entionisiertes Wasser gewaschen. Es wurde beobachtet, dass dadurch das meiste Salz, das auf der Oberfläche des porösen Siliciums zurückgeblieben war, entfernt wurde. Für die Elementaranalyse wurden dann Proben aus dieser Probe herausgeschnitten.
Die poröse Siliciumprobe, die mit Mangannitrat behandelt worden war, wurde in Wasser gewaschen, um einen möglichen Rest an nicht umgesetztem Salz von der Oberfläche zu entfernen, obwohl eine deutlich markierte Fläche zurückgeblieben war, die anzeigte, wo das Salz auf dem porösen Siliciumsubstrat geschmolzen war. Es wurde dann an einem gespaltenen Schnitt (die Spaltung erfolgte auf der Grenze zwischen dem porösen und dem kompakten Silicium oder in deren Nähe) durch die Probe eine Elementaranalyse durchgeführt, um den Umfang der Manganimprägnierung zu ermitteln. In allen Fällen hatte bei dem Mangan das Metall oder, wahrscheinlicher, das Metalloxid, den Boden der porösen Schicht mit einer Entfernung von 30 μm bei den in diesen Versuchen verwendeten Substraten erreicht. Nur unter der Fläche, in welcher sich das geschmolzene Salz befunden hatte, wurde Mangan beobachtet. Selbst im Boden der Poren war die Zusammensetzung ausreichend, dass es leicht durch EDX nachgewiesen werden konnte, was nahelegt, dass es mit mehr als einem Atomprozent vorhanden war. Dabei ist festzustellen, dass es das EDX-Verfahren nur erlaubt, Metallkonzentrationen von mehr als einem Atomprozent nachzuweisen. Für die Behandlung mit Mangannitrat wurde dieser Vorgang sowohl in einer Wasserstoff- als auch in einer Argonatmosphäre durchgeführt. Bei beiden Atmosphären wurden ähnliche Manganatomkonzentrationen in ähnlichen Tiefen festgestellt.
Der Vorgang für das Chrom(II)-nitrat, der mit dem weiter oben beschriebenen allgemeinen Vorgang übereinstimmte, war identisch mit demjenigen, der zuvor für das Mangan(II)-nitrat beschrieben worden ist, außer, dass der Graphitblock auf 90°C erhitzt wurde, um den Schmelzvorgang auszulösen, und nach einer Stunde diese Temperatur auf 150°C erhöht und auf dieser Höhe eine weitere Stunde lang gehalten wurde. Der Vorgang für Silber(I)-nitrat, der mit dem weiter oben beschriebenen allgemeinen Vorgang übereinstimmte, war identisch mit dem zuvor für Mangan(II)-nitrat beschriebenen, außer, dass der Graphitblock auf 250°C erhitzt wurde, um den Schmelzvorgang auszulösen, und nach einer Stunde diese Temperatur auf 450°C erhöht und auf dieser Höhe eine weitere Stunde lang gehalten wurde.
Die EDX-Analyse von Proben aus den mit Chrom- und Silbernitrat behandelten Proben wurde auf ähnliche Weise durchgeführt. Die behandelte poröse Siliciumprobe wurde in Wasser gewaschen, um einen möglichen Rest an nicht umgesetztem Salz von der Oberfläche zu entfernen. Es wurde dann an einem gespaltenen Schnitt (die Spaltung erfolgte auf der Grenze zwischen dem porösen und dem kompakten Silicium oder in deren Nähe) durch die Probe eine Elementaranalyse durchgeführt, um den Umfang der Imprägnierung mit dem Salz zu ermitteln. Das Chromoxid (bei der mit Chromnitrat behandelten Probe) hatte bei den in diesen Versuchen verwendeten Substraten den Boden der porösen Schicht in einer Entfernung von 30 μm erreicht. Das Silber (bei der mit Silbernitrat behandelten Probe) hatte bei den in diesen Versuchen verwendeten Substraten den Boden der porösen Schicht in einer Entfernung von 30 μm erreicht. Anders als bei den mit Mangan und Chrom behandelten Proben hatte sich das Silber durch die Porenstruktur und nicht nur in der Fläche unter der Schmelze verteilt. Die Zusammensetzung, sogar am Boden der Poren, war ausreichend, um es leicht durch EDX nachzuweisen, was nahelegt, dass es mit mehr als einem Atomprozent vorhanden war.
Die Imprägnierung mit dem Mangan wurde auch an Umgebungsluft durchgeführt. Mangannitrat wurde auf der Oberfläche eines porösen Siliciumfilms aufgebracht, dieser wurde auf eine Standard-Laborheizplatte gelegt. Die Probe wurde auf der Heizplatte 70 Minuten lang bei 56°C und 70 Minuten lang bei 150°C erhitzt. Dies ergab einen schwarzen Film auf der Oberfläche der porösen Siliciumschicht. Eine EDX-Analyse dieses Films ergab Mangan mit mehr als 1% über die gesamte Schicht. In einer Tiefe von einigen Mikrometern gab es auch ein Band mit höherer Konzentration (einige Atomprozente).
Verfahren, die ähnlich den hier beschriebenen Verfahren sind, können auch angewendet werden, um Imprägniersubstanzen, die keine Metallsalze sind, in einen porösen Halbleiter (poröse Siliciummaterialien sind eine Unterklasse poröser Halbleiter) übergehen zu lassen. Dabei kann die Imprägniersubstanz ein Metallsalz (einschließlich der hier beschriebenen Metallnitrate) und/oder eine vorteilhafte Substanz sein. Die Imprägniersubstanz kann auch ein Element des Periodensystems sein. Poröse Siliciumproben mit einer Probenoberfläche und imprägniert durch ein Verfahren, das gleich den hier beschriebenen Verfahren oder diesen ähnlich ist, können als Komponente in Implantaten verwendet werden, die an anderen Stellen dieser Beschreibung erläutert worden sind.
In-vivo-Versuche mit porösen Siliciumimplantaten
Der Zweck der Versuche war, die biologische Verträglichkeit von porösem Silicium festzustellen, nachdem es an subkutanen Stellen in Meerschweinchen implantiert worden war, um die Eignung der Materialien für eine Verwendung in implantierbaren Vorrichtungen zu untersuchen. Die Versuche wurden 1, 4, 12 und 26 Wochen lang durchgeführt.
Die Versuche wurden entsprechend den Verfahren durchgeführt, die im International Standard for biological evaluation of medical devices part 6 (ISO 10993-6) spezifiziert sind.
Die Probekörper hatten die Form einer Scheibe (10 mm Durchmesser, 0,3 mm Dicke). Die Veränderung ihrer Oberflächeneigenschaften zielte darauf ab, einen Probekörper bioaktiv (d. h. das Anhaften von Gewebe zu fördern, anschließend als poröses Silicium bezeichnet), einen Probekörper bioinert (d. h. er zeigt keine Wechselwirkung mit lebendem Gewebe, anschließend als kompaktes Silicium bezeichnet) und einen Probekörper bioaktiv, vorbeschichtet mit Hydroxylapatit (anschließend als beschichtetes poröses Silicium bezeichnet) zu machen. Es wurde jeweils ein Probekörper je Probekörperart und eine Kontrolle (Titanscheibe mit denselben Abmessungen wie die Probekörper) pro Versuchstier in der 1-, 4- und 12-Wochenstudie verwendet. Zwei poröse Siliciumproben und zwei Titanproben wurden pro Versuchstier in der 26-Wochen-Studie verwendet.
Im 1-, 4- und 12-Wochen-Versuch wurden insgesamt 30 Meerschweinchen (10 Meerschweinchen pro Zeitraum) eingesetzt. Im 26-Wochen-Versuch wurden weitere fünf Meerschweinchen eingesetzt, was insgesamt 35 Meerschweinchen ergibt. Vor den 1-, 4-, 12- und 26-Wochen-Zeiträumen gab es eine Pilotphase im Versuch über sieben Tage. Die Pilotstudie wurde an drei Meerschweinchen (jeweils eines von der 1-, 2- und 12-Wochen-Gruppe) durchgeführt. Die Pilotstudie war erfolgreich (d. h. es traten an den Implantaten keine schweren Reaktionen auf), sodass die gesamte Studie wie geplant durchgeführt wurde.
Die Versuchstiere wurden mindestens fünf Tage vor Versuchsbeginn an die Umgebung des Experimental Animal House (EAH) akklimatisiert. Nach diesem Zeitraum wurde in jedes Tier ein Sender (Biomedic Data Systems) zur Identifizierung und dazu, dass während des Versuchs die Körpertemperatur überwacht werden konnte, implantiert. Der Sender wurde subkutan durch eine 12-Gauge-Kanüle im Rückenbereich an einer Stelle implantiert, an welcher er nicht mit der nachfolgenden Implantation von Silicium- oder Kontrollprobekörpern wechselwirken konnte. Der Injektionsbereich wurde rasiert und eine Lokalanästhesie durchgeführt.
4 bis 7 Tage später wurde den Versuchstieren ein allgemeines Anästhetikum (Halothan, 1,4–2,5%) verabreicht, und es wurden 4 Probekörper implantiert. Der Rücken der Versuchstiere wurde rasiert und in der Haut ein Einschnitt angebracht. Durch das offene Aufschneiden wurden subkutane Taschen hergestellt, wobei der Taschenboden mindestens 15 mm von der Einschnittlinie entfernt war. In jeder Tasche wurde ein Implantat angeordnet, und die Implantate waren mindestens 5 mm voneinander entfernt. Es wurden vier Taschen erzeugt, um das Anbringen von 4 Implantaten zu ermöglichen. Der Einschnitt wurde mit einem geeigneten chirurgischen Nähmaterial geschlossen.
Die Körpertemperatur (über den Sender) wurde zweimal täglich nach dem chirurgischen Eingriff über die Dauer der Studie gemessen (einschließlich der sieben Tage der Pilotstudie). Jede der Implantatstellen wurde genau untersucht und das Ausmaß jeder Reaktion notiert. Der Durchmesser einer jeden Implantatstelle wurde gemessen, um eine Schwellung zu bewerten, und eine Rötung wurde mit einer Punktzahl versehen (0 = normal, kein Unterschied zu der umgebenden Haut, 1 = leichte hellrote Färbung in Flecken, 2 = gleichmäßige hellrote Färbung oder Flecken mit dunklerer Rötung, 3 = dunkleres Rot auf der gesamten implantierten Stelle). Am Ende der jeweiligen Studiendauer (1, 4, 12 oder 26 Wochen) wurden die Versuchstiere durch eine Überdosis Pentobarbiton getötet. Die implantierten Stellen wurden sorgfältig untersucht und Standardgewebeschnitte jeder Stelle angefertigt, mit Hämatoxylin und Eosin angefärbt und nach verschiedenen pathologischen Merkmalen mit einem Zeiss Axioplan Photomikroskop beurteilt. Ein Spektrum pathologischer Merkmale, welche die Gewebereaktion widerspiegeln, einschließlich akuter Entzündung und Fibrose, wurde skaliert, indem jedem Merkmal eine Punktzahl zugeordnet wurde; indem die Punktzahlen hinsichtlich Zeit und implantierter Stelle verglichen wurden, wurde ein objektiver Vergleich der Siliciummaterialien erhalten. Die Kriterien, die für die Zuordnung der Punktzahlen für jedes beurteilte pathologische Merkmal angewendet wurden, sind in den Tabellen A bis D zusammengefasst. Die Art des Probekörpers an der implantierten Stelle wurde zufällig ausgewählt, und die Versuche und die Bewertung wurden blind geführt.
Die Punktzahlen oder Werte für jede Art eines Probekörpers und für jeden Zeitpunkt wurden mit denjenigen der Kontrollprobekörper unter Anwendung geeigneter nicht-parametrischer Tests verglichen. Wo möglich, wurde eine multifaktorielle Varianzanalyse mit ad-hoc-Tests für Unterschiede zwischen den Gruppen durchgeführt.
Die Werte für mittlere Temperatur und mittleres Gewicht sind in graphischer Form in 7 bzw. 8 gezeigt. Es gab einen signifikanten Temperaturanstieg (9) und eine signifikante Abnahme der Gewichtszunahme (10) für den 7-Tage-Zeitraum mit anschließendem chirurgischem Eingriff in allen 3 Versuchstiergruppen (1., 4. und 12. Woche). In der 26-Wochen-Versuchstiergruppe wurden keine analogen Veränderungen beobachtet. Danach wurden eine ständige Abnahme der Körpertemperatur und eine ständige Gewichtszunahme festgestellt, was anzeigte, dass an den Implantaten keine chronischen Entzündungsreaktionen stattfanden. Die vorübergehenden Einflüsse auf Temperatur und Gewichtszunahme sind auf den chirurgischen Eingriff zurückzuführen und nicht auf den Charakter der Implantate.
Zum Zeitpunkt der Gewebebeurteilung war die Lage von Versuchs- und von Kontrollstellen in jedem Versuchstier unbekannt, und die histologische Untersuchung wurde blind durchgeführt. Nach der Beurteilung wurden die Ergebnisse entschlüsselt: Eine Zusammenfassung der Punktzahlen für jede Art eines Implantats in Bezug auf Anzahl der Versuchstiere, Gewebemerkmale und Zeitpunkt sind in den Tabellen E bis H zusammengefasst. Im Allgemeinen zeigte die Untersuchung nach der Autopsie keine signifikanten pathologischen Veränderungen zu einem der drei Zeitpunkte. Insbesondere ließen sich alle Implantate leicht aus ihrer jeweiligen Stelle entnehmen und zeigten keine Faseranbindung an das umgebende Bindegewebe. Zum frühesten Zeitpunkt zeigte jede Stelle eine offensichtliche akute Entzündung, verbunden mit einer schwachen bis mäßigen Gefäßneubildung. Nach 26 Wochen zeigten um die implantierte Stelle herum drei von zwanzig Stellen eine schwache bis mäßige chronische Entzündung/Fibrose, die aus einem Ring aus Makrophagen, Lymphozyten und gegebenenfalls Fremdkörperriesenzellen bestand. In jedem Fall waren diese Veränderungen fast ausschließlich auf die implantierte Stelle beschränkt. Die histologischen Feststellungen waren vollständig konsistent mit den bei der Autopsie festgestellten Merkmalen. Die Punktzahlen für jede der vier Pathologieklassen (Tabellen E bis H) wurden in Bezug auf die Zeit (d. h. 1 Woche gegenüber 4 Wochen gegenüber 12 Wochen gegenüber 26 Wochen) und Art des Implantats (Punktbewertung jeder Siliciumart in Bezug auf die Titankontrolle) verglichen. Einzelheiten der statistischen Analyse sind in den Tabellen I und J gezeigt.
Die akute Entzündung in der 1. Woche war deutlich größer als diejenige in der 4. und 12. Woche, wobei jedoch zwischen 4., 12. und 26. Woche (Tabelle I) keine Unterschiede gefunden wurden. Die Gewebedegeneration war signifikant größer in der 1. und 4. Woche, verglichen mit der 12. Woche, wobei jedoch kein Unterschied zwischen der 1. und der 4. Woche bestand. Es gab keinen signifikanten Unterschied bei Gewebedegeneration/Nekrose zwischen Versuchs- und Kontrollproben in irgendeiner der Wochen. Die neue Gefäß-/Granulationsgewebebildung war deutlich höher in der 1. und 4. Woche als in der 12. und 26. Woche, wobei zwischen der 1. und der 4. Woche kein signifikanter Unterschied auftrat. Die chronische Entzündung war deutlich stärker in der 4. Woche als in der 1., 12. und 26. Woche, und sie war in der 12. Woche deutlich stärker als in der 1. Woche. Im Allgemeinen stimmten diese wesentlichen Feststellungen mit den drei unterschiedlichen Mustern einer pathologischen Veränderung überein, die zu den drei Entnahmezeitpunkten beobachtet wurden, die weiter unten zusammengefasst sind.
Eine Woche nach der Implantation zeigten alle Stellen Merkmale, welche die unmittelbare Reaktion auf die Verletzung widerspiegelten, die von dem chirurgischen Eingriff zur Implantation der Materialien verursacht worden war. Die meisten Stellen zeigten eine mäßige akute Entzündung mit Infiltration des Gewebes an der implantierten Stelle durch Neutrophile und Makrophagen. Diese Veränderungen waren an den meisten Stellen mit Bindegewebsödemen, fokaler Hämorrhagie und Nekrose und frühem Eindringen in die Ränder der implantierten Stelle durch sich vermehrende Kapillarschlingen verbunden. An keiner Stelle erstreckten sich diese Veränderungen über die Grenze des Implantats und in die umgebende Haut über oder den Skelettmuskel darunter aus.
Obwohl nur sehr wenige Stellen eine andauernde schwache akute Entzündung vier Wochen nach der Implantation zeigten, wies die Mehrheit der Stellen Merkmale auf, die mit dem Fortschreiten der Merkmale übereinstimmten, die nach einer Woche beschrieben worden waren, und stellten eher Versuche einer Gewebereparatur nach dem chirurgischen Eingriff als eine Reaktion auf das Siliciumimplantat dar. Die meisten Stellen wiesen hämorrhagische Bereiche, die von losem Granulationsgewebe umgeben waren, aktive Vermehrung neuer Blutgefäße und eine begrenzte Population aktiver Fibroblasten auf. In wenigen Fällen erstreckten sich diese Reparaturmerkmale über die implantierte Stelle hinaus, wobei jedoch sogar in diesen Fällen keine größere Unterbrechung der umgebenden Gewebestruktur verursacht wurde.
Bis zur zwölften Woche stellten die Gewebemerkmale eine Alterung der Granulations-(Reparatur-)Gewebereaktion dar, die in der vierten Woche beobachtet worden war. Obwohl viele Implantationsstellen immer noch eine signifikante Infiltration von Makrophagen, Lymphozyten und gelegentlich Fibroblasten aufwiesen, zeigten sie keinen Nachweis einer signifikanten fibrotischen Narbenbildung und eine entschiedene Reduzierung in der Gefäßvermehrung. Weiterhin erstreckte sich in keinem Fall die andauernde pathologische Veränderung über die Implantationsstelle hinaus.
Im Allgemeinen nach 26 Wochen zeigten alle Implantationsstellen nur geringe Anzeichen einer signifikanten Gewebereaktion, gleichgültig, ob gegenüber den Versuchs- oder den Standardimplantaten. Die Stellen zeigten rund um die unmittelbare Nachbarschaft zu der implantierten Stelle eine schwache bis mäßige chronische Entzündung, die aus einem Ring aus Makrophagen, Lymphozyten und gegebenenfalls Fremdkörperriesenzellen bestand, die nicht an dem kontinuierlichen weichen und Bindegewebe beteiligt und nicht mit der verformenden Fibrose benachbarter Strukturen verknüpft waren.
Bei der Autopsie nach der 26. Woche nach Implantation wurden auch die großen inneren Organe untersucht, wobei repräsentative Blöcke einer routinemäßigen Gewebeuntersuchung unterzogen wurden. In Übereinstimmung mit den Beobachtungen, die bei der Autopsie getroffen worden waren, zeigte die Gewebeuntersuchung der großen inneren Organe keine Anzeichen einer Erkrankung, die den Silicium- oder Titanimplantaten oder einer vorhergehenden Erkrankung der Versuchstiere zugeschrieben werden konnten.
Die nach der Bewertung stattfindende Analyse der Punktzahlen für jeden Implantattyp zeigte einen signifikant höheren Anteil an chronischer Entzündung/Fibrose in der 4. Woche und in der 12. Woche bei den (unbeschichteten) porösen Siliciumprobekörpern, verglichen mit den Titankontrollen (Tabelle J). Der Charakter der festgestellten Gewebereaktion ist wahrscheinlich ein Reflex auf den bioaktiven Charakter des porösen Siliciumimplantats, was nahelegt, dass dieses Material das Gewebewachstum fördert und mit biologischen Systemen wechselwirkt. Es wurden keine weiteren statistisch signifikanten Unterschiede bei den anderen Gewebemerkmalen oder Implantatarten zu einem der Zeitpunkte entdeckt.
Die Ergebnisse dieser Studie zeigen deutlich, dass sowohl bei den Versuchs- als auch bei den Standardimplantatmaterialien eine nur geringe oder keine Reaktion stattfand. Die signifikanten Unterschiede in Gewebemerkmalen reflektieren Veränderungen, die von einem chirurgischen Eingriff erwartet werden und sind nicht mit dem Charakter der Implantatmaterialien verknüpft.
Die signifikanten Unterschiede in Punktzahlen der chronischen Entzündung bei porösem Silicium in der 4. und 12. Woche, die durch die Multivarianzanalyse herausgearbeitet wurden, sind wahrscheinlich, was die biologische Verträglichkeit betrifft, biologisch nicht signifikant. Diese Schlussfolgerung wird von den Ergebnissen der 26-Wochen-Studie bestätigt.
Punktzahlen
In den Tabellen A bis D sind die Punktzahlkriterien aufgeführt, die benutzt wurden, um eine akute Entzündungsreaktion, Gewebedegeneration, Ödembildung, Hämorrhagie und Hautnekrose, Gefäßneubildung und Granulationsgewebebildung und andauernde (chronische) Entzündung und Gewebefibrose während der Erkrankung zu beurteilen.
In den Tabellen E bis H sind die Krankheits-Bewertungspunkte für die 1., 4., 12. bzw. 26. Woche nach der Implantation aufgeführt.
In Tabelle I ist eine statistische Analyse der biologischen Verträglichkeitsstudie gezeigt. In Tabelle I gibt es eine durchschnittliche Punktbewertung für jede Gewebekategorie und jeden Zeitraum. In Tabelle I zeigt ein Zeichen zwischen zwei Zeilen in der Signifikanzspalte eine signifikante Differenz zwischen diesen zwei Gruppen (p < 0,05; Kruskall-Wallis-Analyse).
In Tabelle J ist die statistische Analyse der biologischen Verträglichkeitsstudie gezeigt. In Tabelle J ist die mittlere Punktzahl für jede Art Implantat und die Gewebekategorie für jeden Zeitraum angegeben. In Tabelle J bezeichnet "*" eine signifikante Differenz zwischen der Bewertung für die Siliciumart im Vergleich mit der Titankontrolle (p < 0,05; Friedman-Analyse), wobei BSi = kompaktes Silicium, PSi = poröses Silicium und CoPSi = beschichtetes poröses Silicium bedeuten.
In den 10 bis 13 sind die physiologischen Parameter der biologischen Verträglichkeitsstudie angegeben. In 10 ist die mittlere Tagestemperatur (+/– Standardabweichung) für jede der vier Meerschweinchengruppen angegeben. In 11 ist das mittlere Tagesgewicht (+/– Standardabweichung) für jede der vier Meerschweinchengruppen angegeben. In 12 ist ein Vergleich der mittleren Temperatur (+ Standardabweichung) der Meerschweinchen für den 7-Tage-Kontrollzeitraum vor dem chirurgischen Eingriff (Woche –1, n = 30) mit den 4 Zeiträumen vor dem Töten der Tiergruppen (Woche 1, n = 35; Woche 4, n = 24¹, Woche 12, n = 14¹, Woche 26, n = 5) gezeigt. Das Doppelsternchen "**", das in 12 eingetragen ist, zeigt p < 0,01, verglichen mit dem Kontrollzeitraum. Der Temperatursender eines Versuchstieres hatte eine Störung; die Werte für dieses Versuchstier fehlen daher. In 13 ist ein Vergleich der mittleren Gewichtszunahme (+ Standardabweichung) der Meerchweinchen für den 7-Tage-Kontrollzeitraum vor dem chirurgischen Eingriff (Woche –1, n = 30) mit den 4 Zeiträumen vor dem Töten der Versuchstiergruppen (Woche 1, n = 35; Woche 4, n = 25; Woche 12, n = 15; Woche 26, n = 5) aufgeführt. Das in 13 eingetragene Doppelsternchen "**" kennzeichnet p < 0,01, verglichen mit dem Kontrollzeitraum.
Tabelle A
Tabelle B
Tabelle C
Tabelle D

Claims

Siliciumimplantat, das resorbierbares, halbleitendes poröses Silicium und eine vorteilhafte Substanz umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass die Struktur des resorbierbaren Siliciums derart ist, dass das resorbierbare Silicium gewebeverträglich ist, und dass die vorteilhafte Substanz mit dem gewebeverträglichen resorbierbaren Silicium verbunden ist.
Siliciumimplantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das resorbierbare Silicium polykristallines Silicium umfasst.
Siliciumimplantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat ein Element des Periodensystems und eine poröse Siliciumprobe mit einer Probenoberfläche, welche die Oberfläche der porösen Siliciumprobe von ihrer Umgebung trennt, umfasst, wobei das Element mit einem Atomprozentanteil von zwischen 1 und 90 Prozent in einer Tiefe ab der Probenoberfläche von zwischen 0,35 und 1 000 μm vorliegt.
Siliciumimplantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Struktur und Zusammensetzung des Implantats derart sind, dass es in der Lage ist, die vorteilhafte Substanz über einen Zeitraum von mindestens einem Monat hinweg abzugeben.
Siliciumimplantat nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat eine größte Abmessung x besitzt, wobei 0 < x ≤ 2 mm.
Verfahren zur Herstellung eines Siliciumimplantats für die Abgabe einer vorteilhaften Substanz an ein Lebewesen, bei dem ein Körper aus resorbierbarem gewebeverträglichem, halbleitendem porösem Silicium genommen, das resorbierbare gewebeverträgliche Silicium zu einem implantierbaren Implantat geformt und eine vorteilhafte Substanz in das resorbierbare gewebeverträgliche Silicium eingeführt wird.
Verfahren nach Anspruch 6, bei dem als Stufe ein Bereich aus polykristallinem Silicium ausgebildet wird.
Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass in der Stufe, in der die vorteilhafte Substanz eingeführt wird, als Schritte: a) die vorteilhafte Substanz mit dem porösen Teil des Siliciums in Kontakt gebracht wird, b) die vorteilhafte Substanz in die geschmolzene Phase gebracht wird und c) die geschmolzene vorteilhafte Substanz in den porösen Teil des Siliciums übergehen gelassen wird.
Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der Übergang der vorteilhaften Substanz in das poröse Silicium durch die Anwendung von Wärme auf das poröse Silicium unterstützt wird.
Verfahren nach Anspruch 8 oder 9, dadurch gekennzeichnet, dass als weitere Stufe die vorteilhafte Substanz, die in das poröse Silicium übergegangen ist, thermisch abgebaut wird.
Verfahren nach einem der Ansprüche 8, 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, das als Stufe die vorteilhafte Substanz, die in das poröse Silicium übergegangen ist, mit einem Oxidationsmittel umgesetzt wird.
Siliciumimplantat, das durch ein Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 11 hergestellt ist.
Siliciumimplantat nach einem der Ansprüche 1 bis 5 für die Verwendung als Arzneimittel.