KR100655634B1

KR100655634B1 - 물질 투여용 규소 이식물

Info

Publication number: KR100655634B1
Application number: KR1020067007373A
Authority: KR
Inventors: 리 트레버 카냄; 크리스토퍼 폴 바레트; 앤드류 폴 보우디치; 티모씨 잉그램 콕스; 피터 존 라이트
Original assignee: 피에스아이메디카 리미티드
Priority date: 1998-04-17
Filing date: 1999-04-16
Publication date: 2006-12-11
Also published as: EP2269574A2; CN101920016A; EP2269574A3; US20130064965A1; US20150352211A1; US8361491B2; KR20060039032A; JP2013034863A; JP2003513001A; GB9808052D0; ES2555122T3; CN1679958A; JP5923007B2; US8318194B2; US20140093546A1; CN103202801B; WO1999053898A1; EP1071398B1; JP2015205185A; CN103202801A

Abstract

건강한 생리 기능에 필요한 유용한 물질(예: 미량 무기물)로 함침된 다공성 규소 이식물(42 및 60)은 피하 이식되며, 조절된 방식으로 미량 무기물을 방출하도록 수개월/수년에 걸쳐 전반적으로 부식된다. 제2 양태에 있어서, 이식물(62)은 유용한 물질을 함유하고, 도어가 파괴될 때 시간이 경과함에 따라 유용한 물질의 방출을 다르게 할 수 있도록 상이한 두께의 생체침식성 도어(76 및 78)에 의해 밀폐된 다수의 홀(72)을 갖는다.

규소 이식물, 미량 무기물, 생체 부식성, 조절 약물 전달, 파열 효과

Description

물질 투여용 규소 이식물{Silicon implants for administering substances}

도 1a 내지 도 1d는 이식한 지 각각 0, 1, 4 및 12주 후에 기니아 피그로부터 체외 배양한 티탄 이식물의 3000배 확대된 주사 전자 현미경 사진을 도시한 것이다.

도 2a 내지 도 2d는 이식한 지 각각 0, 1, 4 및 12주 후에 기니아 피그로부터 체외 배양한 다공성 규소 이식물의 3000배 확대된 주사 전자 현미경 사진을 도시한 것이다.

도 3a 내지 도 3d는 이식한 지 각각 0, 1, 4 및 12주 후에 기니아 피그로부터 체외 배양하고, 하이드록시아파타이트(HA)로 부분 피복한 다공성 규소 이식물의 3000배 확대된 주사 전자 현미경 사진을 도시한 것이다.

도 4a는 수천개의 이식물을 형성하도록 제조된 규소 웨이퍼를 도식적으로 도시한 것이다.

도 4b 및 도 4c는 두 개의 이식물 구조를 도시한 것이다.

도 5는 본 발명을 사용하여 투여할 수 있는 원소표를 도시한 것으로, 이때 필수 미량 원소로서 및/또는 결핍 문제를 갖는 색조로 표시된 원소는 이식물에 바람직하게 혼입되는 원소이다.

도 6은 다수의 약제 유상하중이 흡수 가능한 정제에 제공된 본 발명의 다른 양태를 도시한 것이다.

도 7 내지 9는 다른 다중 약제 정제 이식물을 도시한 것이다.

도 10은 네 그룹의 기니아 피그중 각각에 대한 평균(+/- sem) 1일 온도를 도시한 것이다.

도 11은 네 그룹의 기니아 피그중 각각에 대한 평균(+/- sem) 1일 중량을 도시한 것이다.

도 12는 7일의 대조용 기간 및 후속되는 1, 4, 12 및 26주의 기간에 대한 기니아 피그의 평균(+ sem) 온도를 비교한 것이다.

도 13은 7일의 대조용 기간 및 후속되는 1, 4, 12 및 26주의 기간에 대한 기니아 피그의 평균(+ sem) 중량 증가를 비교한 것이다.

본 발명은 물질 투여용 이식물에 관한 것이다. 본 발명의 한 양태는 특히 미량 영양소 또는 미량 원소나 무기물을 투여하기 위한 이식물에 적용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

약제는 대부분 종종 통상적으로 정제, 캡슐제 또는 에어로졸의 섭취에 의한 경구 투여, 또는 피하, 근육내 또는 정맥내 주사나 이식물을 통하여 투여된다. 경구용 고체 투여 형태는 시장의 40 내지 50%로 추정되며, 비경구용 제품은 33%이고, 다른 보다 "신규한" 투여 형태(novel dosage forms; NDF)는 단지 몇 %에 불과하다. 그럼에도 불구하고, 약제의 치료율을 개선시키고, 환자의 비순응성을 피할 수 있는 NDF에 대한 거대한 잠재력이 존재한다. 비순응성은 환자의 95%가 이의 결과를 인식함에도 불구하고, 주요 과제로 남는다. 통상의 예는 항생제 치료의 불완전한 과정, 지나치게 단기간 동안의 우울증 치료제 사용 또는 피임용 환제의 복용 망각이다.

피하 이식되고 일정 시간 동안 조절된 방식으로 약제를 전달하는 이식물이 공지되어 있다. 이는 통상 중합체 재료 시스템을 기본으로 한다. 조절된 약제 전달을 위한 이식물에는 "저장기(reservoir)" 구조 및 "일체식(monolithic)" 구조의 두가지 기본 형태가 있다. "저장기" 장치는 인체에 의해 부식되거나 흡수되어 조절층 밑에 있는 약제 데포(depot)를 방출시키는 층을 갖는다. 조절층 및 약제층이 교대로 층을 이룸으로써, 약제가 일정 시간 동안 방출될 수 있다. "일체식" 장치는 약제가 골고루 분포되어 있어 방출 운동이 느린 부식 및 확산 과정에 의해 조절될 수 있다.

이들의 문제점으로는 원치 않는 높은 비율의 약제가 생체내 노출 즉시 중합체 캡슐의 내부 표면으로부터 방출되는 소위 "파열 효과"가 포함된다. 다른 문제점은 수 개월 또는 수 년 동안(일부 적용의 경우) 약제 전달을 유지할 수 있는 고순도의 저렴한 호스트가 지속적으로 요구된다는 것이다.

다른 공지된 이식물은 이들의 기공에 약제를 담고 있는 불활성 세라믹 이식물을 포함하며, 이때 약제는 미소기공의 꼬불꼬불한 경로를 통하여 세라믹 이식물을 벗어나야 하므로, 이는 이의 방출을 지연시켜 조절될 수 있게 한다.

본 발명은 특정 부위에 및/또는 장시간 동안("장시간"은 수 개월 또는 수 년일 수 있다) 낮은 유상하중(payload)의 치료학적 물질을 전달하는데 특히 적합한 서방성 조직 혼화성 이식물에 관한 것이다. 이식물의 부위로 전달됨에도 불구하고, 유용한 물질은 신체에 의해 전반적으로 흡수될 수 있으며, 다른 부위에서 효과를 가질 수 있다. 과거에는, 이식재(중합체 또는 세라믹)를 사용하는 대부분의 약제 전달 시스템에 대한 주요 한계 요인은 성취가능한 "유상하중"이었다. 새로운 유전적으로 조작된 보다 효능있는 약제(펩티드, 단백질, DNA 단편)의 출현으로, 소형화된 전달 시스템에 점점 더 관심이 증가되지만, 단 디자인은 환자의 안전성을 보장해야 한다. 생체내 투여를 위한 이러한 안전성의 예로는, 커다란 칩상 액체 저장기에 결합된 전자 "게이트(gate)"의 실패가 있다. 이러한 우려는 약제 전달 배열 또는 저장가능한 호스트 물질 내에 약제 혼입의 사용에 의해 언급될 수 있다.

본 발명은 또한 다공성 규소를 포함하는 다공성 반도체 재료의 함침에 관한 것이다. 하나 이상의 유용한 물질로 함침된 다공성 반도체 재료를 포함하는 이식물을 갖는 것이 유용하다. 다공성 반도체 재료의 표면으로부터 이러한 재료 또는 재료들의 농도를 가능한 한 높고 깊게 갖는 것이 또한 유용하다. 선행 기술 분야의 함침방법에 따르는 문제점, 예를 들면, 논문(제목: "Impregnation of porous silicon", R Herino(EMIS datareview on porous silicon (1997) p66; "Quenching of porous silicon photoluminescence by deposition of metal adsorbates", D Andsager, J Hilliard, J M Hetrick, L H Abu Hassan, M Pilsch 및 M H Nayfeh., J. Appl. Phys, (1993), 74, 4783)에 기술된 문제점은 함침 깊이가 매우 낮은 것으로, 통상 300㎚ 이하에서 수 원자%라는 것이다.

첫번째 측면에 따르면, 본 발명은 이식된 개체에 투여되는 물질이 제공된 규소 이식물을 포함한다.

바람직하게, 이식물은 다공성 규소를 포함한다. 다공성 규소의 다공도는 적어도 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 그 이상일 수 있다(다공도(%)는 규소의 총 용적에 대한 기공의 용적 함유율이다). 다공성 규소는 상기 언급한 임의의 두 숫자 사이의 범위에 속하는 다공도를 가질 수 있다.

이식물은 피복 영역 또는 규소 층을 갖거나, 실질적으로 이의 단면 전체가 규소일 수 있다. 이식물은 규소 위에 물질 층, 예를 들면, 하이드록시아파타이트 피복층을 가질 수 있다. 층상 물질(The over-layer of material)은 이식물의 이식시 생리학적 효과를 가질 수 있다.

규소는 다결정성 규소일 수 있다.

유용한 물질은 고체상 규소 물질에 실질적으로 균일하게 분포될 수 있다. 다공성 규소의 경우에, 당해 물질은 기공 네트워크 및/또는 규소 골격에 분포될 수 있다. 골격 재료에 당해 물질을 분포시키면 이것이 규소 물질의 침식 속도에 직접 관련되기 때문에 당해 물질의 방출 속도를 보다 크게 조절할 수 있는 것으로 생각된다. 기공에 유지된 당해 물질에 있어서, 방출 속도는 또한 당해 물질이 얼마나 빨리 기공을 벗어날 수 있는 지(골격이 침식되기 전에)에 따라 좌우된다. 이는 바 람직하거나 허용될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다. 다결정성 규소의 경우에, 당해 물질은 입자내에 및/또는 입자 경계에 분포될 수 있다.

규소 및 특히, 다공성 규소는 약제 또는 미량 영양소 전달 비히클로서 작용할 수 있는 매우 양호한 특성을 갖는 것으로 평가된다. 이식물에서 물질 전달 비히클로서의 다공성 규소의 적합성을 지지하는 실험적 증거가 수득되었다. 본 발명자에 의한 연구로 다공성 규소는 "재흡수성(resorbable)" 또는 "생체침식성(bio-erodible)"이며, 장기간 다공성 규소 이식물이 약제/물질을 전달하는 실제적인 방법을 만들기에 충분히 느린 속도로 포유동물 신체에 의해 재흡수되거나 침식되는 것으로 밝혀졌다.

상당히 다공성인 규소는 구조적 및 화학적으로 불안정한 것으로 오랫동안 공지되어 왔으며, 광전자 공학 분야의 연구가들은 광전자 공학 용도에 보다 안정하도록 철저히 연구하였다. 한편, 오늘날, 다공성 규소의 안정성/불활성 특성의 결여가 이식물에 의한 물질의 조절된 전달에 있어서의 요인인 것은 아이러니하다.

시험 결과, 높은 다공도(예: 80%)의 규소는 중간 다공도(예: 50%)의 규소보다 빨리 재흡수되며, 이는 또한 벌크성 규소(이는 흡수의 표시가 거의 나타나지 않는다)보다 더 신속하게 재흡수됨을 알 수 있다. 따라서, 다공성 규소에서 골격의 기공 크기 및 기공의 전체 용적을 조절함으로써, 규소 물질이 보다 빨리 또는 보다 느리게 흡수될 수 있도록 할 수 있다.

소기공성(microporous) 규소(기공 크기: 2㎚ 미만), 중기공성(mesoporous) 규소(기공 크기: 2 내지 50㎚) 및 대기공성(macroporous) 규소(기공 크기: > 50㎚) 는 침식용으로 모두 적합한 담체 물질이다.

규소는 저렴하고, 매우 순수한 형태로 입수 가능하다(예를 들면, 전자 산업에서는 이미 깨끗하고 순수한 규소 웨이퍼가 요구가 존재한다). 더욱이, 상이한 분야에서 매우 낮은 농도(미량 영양소에 대해 필요한 것보다 낮은 농도)이지만, 규소 결정을 매우 광범위한 원소로 도핑하는 방법이 이미 공지되어 있다.

전달 메카니즘으로서 다공성 규소에 유용한 물질이 제공된 것은 특히 고용량으로 전달될 필요가 없는 물질을 전달하는데 적합한 것으로 예상된다. 다공성 규소 이식물은 크기가 약 0.5 ×0.5 ×4㎜(또는 0mm 초과 내지 2㎜ ×0mm 초과 내지 20㎜ ×0mm 초과 내지 20㎜의 범위)일 수 있다고 예상할 수 있다. 각각의 이식물의 중량은 1㎎ 또는 수 ㎎이거나, 수십 또는 수백 ㎎ 미만일 수 있고, 각각의 정제는 편의상 수십 내지 수백 ㎍ 또는 심지어 수 ㎎(또는 옮길 수 있는 경우에는 그 이상)인 물질의 "무수 유상하중(dry payload)"으로 도핑할 수 있다. 이는 대량 영양소 또는 대량 약제의 전달에 불충분할 수 있지만, ㎍ 내지 ㎎의 범위로 필요한 물질을 전달하는데는 충분하다.

다공성 규소가 치료학적 또는 유용한 물질용 담체로서 적합한 한 영역은 개체에 대한 미량 영양소 또는 대량 영양소의 제공에 있다.

신체에서 필요한 일부 미량 무기물은 신체에 상당히 낮은 농도로 존재한다(예: 셀렌, 크롬, 망간 및 몰리브덴). 미량 무기물의 1일 권장량(RDA)은 0.1㎎/일 미만일 수 있지만, 결핍 효과가 익히 입증되어 있다(예: 요오드화셀렌). 이는 종종 경구 섭취되는 미량 무기물의 작고 상당히 가변적인 분획만이 흡수되어 생체 이 용가능하기 때문이다. 이들 미량 무기물이 완전 흡착되어 있는 이식된 규소 정제에 의해 전달되는 것은 결핍 문제에 대한 주목되는 해결책이다. 더욱이, 이식물에 미량 물질을 포함시킴으로써, 미량 물질을 특정 부위(예: 요오드를 갑상선으로 또는 갑상선 근처로)로 전달할 수 있다.

규소 자체는 필수 미량 원소이며, 다공성 규소 이식물은 물론, 다른 유용한 물질을 전달할 수 없는 경우에 규소를 전달하는데 사용될 수 있다.

이식물은 하나 이상의 유용한 물질을 가질 수 있다. 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 미량 원소를 갖는 다중-필수 미량 원소 이식물이 제공될 수 있다.

다른 원소가 치료학적 목적으로 임상적으로 광범위하게 사용되며, 예를 들면, 우울증에 대해 리튬 및 항균 특성에 대해 금 및 은이 사용되고, 종양 질환에 대해서는 백금이 사용된다. 이들은 개체의 생리 기능에서 원하는 "정상적인" 무기물 함량을 성취하기 위한 만큼은 투여될 수 없지만, 가능한 특정 부위에서 치료학적 수준으로 미량 무기물의 수준을 증가시키는 만큼은 투여될 수 있다. 혈류에서 이러한 치료학적 원소의 용량 수준은 통상 ㎍/ℓ 범위이고, 이는 다공성 규소 이식물의 능력 범위내에 속한다. 이식물은 이러한 원소(이것이 미량 원소이든 또는 유용한 물질중 원소이거나, 주기율표의 다른 원소이든지 간에)가 샘플 표면으로부터 0.35 내지 1000㎛인 깊이에서 1 내지 90원자%의 농도로 함침되는 다공성 규소 샘플을 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 원소는 샘플 표면으로부터 1 내지 1000㎛의 깊이에서 1 내지 90원자%의 농도로 존재할 수 있다. 보다 더 바람직하게는, 원소는 샘플 표면으로부터 10 내지 1000㎛의 깊이에서 1 내지 90원자%의 농도로 존재 할 수 있다. 보다 더 바람직하게는, 원소는 30 내지 1000㎛의 깊이에서 일정 농도로 존재할 수 있다. 이러한 원소는 포유동물의 신체로 느린 속도로 방출되는 것이 종종 유용하다. 이러한 서방성을 용이하게 하기 위하여, 다공성 규소의 표면으로부터 비교적 깊은 깊이에 이러한 원소를 고농도로 제공하는 것이 유용하다.

치료학적 또는 필수 미량 원소(또는 다른 원소)는 비-원소 형태로 전달될 수 있다. 예를 들면, 금속염은 유용한 물질일 수 있고, 금속 이온은 환자의 신체에 이용될 수 있다. 물질이 생리학적으로 유용한 형태로 전달되는 한, 침식성 물질(화합 또는 원소형)을 전달하는 방법은 문제가 되지 않을 수 있다.

조절량의 약제/미량 영양소/미량 무기물을 한달 또는, 심지어 2 또는 3개월이나, 1년 또는 가능하다면 수년 동안 전달할 수 있는 이식물을 이식하는 것은 특히, 치료중인 질환을 치료하기 위해 조절중인 환자에 있어서 어려움을 가중시키는 경우에 정확히 섭취하거나 정확히 경구용 정제를 복용해야 하는 환자에게는 유용함을 알 수 있다. 규소 이식물이 서서히 분해되도록 제조할 수 있다는 사실은 이식물을 오랫동안 단독으로 유지시킬 수 있게 한다. 유지 수준의 약제 용량 전달이 필요한 경우, 규소 이식물은 약제 또는 무기물의 연장되고 지속적이고 실질적으로 일정한(또는 의도하는 목적에 충분히 일정한) 수준을 전달하도록 조절할 수 있다. 미량 원소를 전달하기 위하여 이식물을 사용하는 것은 위장관 질환을 앓거나, 일부 원소를 경구적으로 흡수할 수 없는 사람에게는 유용하다. 심지어 환자를 경구적으로 치료할 수 있을지라도, 사람의 장에서 달성되는 흡수 수준이 상당히 변화할 수 있고, 동일한 수준의 경구 식이요법 대용물은 흡수되는 무기물의 상이한 수준을 유 발할 수 있다. 피하 흡수는 사람 사이에 변화가 상당히 덜하므로, 보다 용이하게 조절된다.

그러나, 가시적인 모든 약제, 특히 큰 유기 분자의 특성은 이들이 고온을 견딜 수 없다는 점이다. 규소 이식물을 고온 도핑 기술을 사용하여 제조하는 경우에, 작용기 상태로 일부 분자를 흡수하는 이식물의 구조적 규소 물질을 수득할 수 없다. 그러나, 이는 치료학적 원소(예: Li, Se 등)에서는 문제가 되지 않는다.

물론, 약제를 이식물의 깊이 및/또는 다공성 골격의 고체상으로 보내는 열 구동법과 상이한 기술을 사용할 수 있다. 진공 증발법을 사용하거나, 물질이 주로 각 층의 표면에 부착되도록 이식물을 층에 생성하거나, 실제로 침식성 이식물의 본체 전체에 결쳐 물질을 분포시키는 적합한 기술을 사용할 수 있다.

공지된 일체식 약제 방출 이식물의 기하학적 디자인은 약제 방출 속도를 조절하는데 사용될 수 있고, 유사한 기하학적 디자인의 기술이 규소 이식물로부터 물질 방출을 조절하는데 사용될 수 있다. 이는 다공성 규소의 다공성 및 기공 크기를 조절하는 것 이외에, 이식물의 분해 속도를 조절할 수 있다. 이식물은 상이한 깊이에 상이한 다공성을 가질 수 있다.

물론, 규소 이식물은 순수한 규소 또는 실질적으로 순수한 규소의 침식성 담체 물질을 반드시 포함할 필요는 없다. 규소가 유효하다는 사실이 정해졌으므로, 탄화규소 및 질화규소 또한 유사한 특성을 가질 수 있다는 사실을 예상할 수 있다. 실제로, 보편적으로, 목적하는 부식 특성(일반적으로 일정한 속도로 수개월 또는 수년 동안 부식되는)을 갖고, 방출되는 수준에서 비독성이며, 허용될 수 없는 유해 한 효과를 갖지 않는 규소계 화합물이 순수한(또는 실질적으로 순수한) 규소 대신에 담체 물질로서 적합하지만, 규소가 여전히 통상 바람직하다.

제2 측면에 따르면, 본 발명은 이식된 개체에 투여되는 물질이 제공된 다공성 또는 다결정성 이식물을 포함하며, 이때 이식물은 실질적으로 원소로 이루어진다.

바람직하게는, 이식물은 다공성 또는 다결정성 반도체로 이루어진다.

본 발명자에 의한 생체내 시험으로부터 다공성 규소는 피하 이식되는 경우에 부식됨을 알 수 있지만, 본 발명자는 또한 모의 체액(simulated body fluid; SBF)을 사용하여 시험관내 시험을 수행하였고, 이로부터 다공성 및 다결정성 규소는 SBF에서 유사한 방법으로 거동함을 알 수 있었다.

규소 및 특히, 다공성 규소 및/또는 다결정성 규소가 조절된 방식으로 신체에 의해 생체침식되기에 적합한 물질이라는 사실 및 이는 약제/물질을 신체(또는 국소 부위로)로 방출되도록 하는데 사용될 수 있다는 사실을 더욱 확장시킬 수 있다. 이식물은 규소 본체에 한정된 다수의 약제 유상하중 영역을 가질 수 있고, 규소 본체는 신체에 의해 사용시 흡수되도록 채택된 다수의 차단 영역 또는 도어(door)를 가지며, 차단 영역의 형태 및 크기는 사용시, 적어도 제1 차단 영역은 침식 또는 재흡수되어 제1차 차단 영역에 근접한 약제 유상하중 구역내의 약제 유상하중을 신체에 방출시킨 다음, 제2 약제 유상하중 영역에 인접한 제2 차단 영역이 충분히 흡수되어 제2 약제 유상하중을 방출할 수 있도록 함으로써, 적어도 제1 및 제2 차단 영역의 시간차 분해에 의해 제1 및 제2 약제 유상하중의 순서에 따른 방 출을 제공한다.

제1 및 제2 약제 유상하중은 동일한 약제 또는 상이한 약제들을 포함할 수 있다.

상이한 시간에 각각 부식되도록 채택되고, 상이한 시간에 각각의 약제 유상하중 영역으로부터 약제 유상하중을 방출하도록 채택된 세 개 이상의 차단 영역이 존재할 수 있다.

차단 영역은 중기공성 규소 또는 소기공성 규소 등의 다공성 규소를 포함할 수 있다. 차단 영역은 다결정성 규소를 포함할 수 있다. 규소의 침식 속도는 다공도(다공성이 보다 큰 물질이 보다 빨리 부식된다), 기공 크기(동일한 다공도에 대해 보다 작은 기공이 보다 빨리 부식된다) 및 차단체 두께를 조절하여 조절할 수 있다.

다수의 약제 유상하중을 갖는 하나의 이식물 대신에, 약제 유상하중 및 상이한 시간에 약제 유상하중을 방출하도록 채택된 차단 영역을 갖는 다수의 별도 이식물을 제공하는 것이 바람직할 수 있다.

이식물은 정제를 포함할 수 있다. 정제는 각각의 약제 유상하중을 함유하는 약제 유상하중 저장기의 배열을 포함할 수 있다. 정제는 종방향을 가질 수 있고, 각각의 약제 유상하중과 관련된 각각의 차단 영역은 종방향에서 떨어져 위치할 수 있다. 이식물은 종방향에 대해 횡방향으로, 바람직하게는 이에 대해 직각으로 부식되어 각각의 약제 유상하중을 방출할 수 있도록 채택될 수 있다. 이식물은 종방향으로 연장된 표면 부분을 가질 수 있고, 약제 유상하중 영역은 부식하는 체액에 의한 상이한 공격 시간을 요하는 차단 영역에 의해 표면 부분으로부터 분리되어 있을 수 있다. 상이한 차단 영역의 상이한 부식 시간은 상이한 두께의 차단 영역에 의해 제공될 수 있다. 또 다른 방법으로 또는 추가로, 이식물의 규소 물질은 상이한 차단 영역에서 상이한 부식 특성을 가질 수 있다(예를 들면, 이들은 상이한 다공성의 다공성 규소로 제조될 수 있다).

본 발명의 제3 측면에 따르면, 다공성 반도체 재료를 함침 물질로 함침시키는 방법이 제공되고, 이 방법은 함침 물질을 다공성 반도체 재료과 접촉시키는 단계를 포함하며,

(a) 함침 물질을 용융 상으로 만드는 단계 및

(b) 용융된 함침 물질을 다공성 반도체 재료로 통과시키는 단계를 추가로 포함함을 특징으로 한다.

일부 적용시, 예를 들면, 의학적 적용시 다공성 반도체 샘플의 표면 아래 수백㎚ 이상의 깊이에 물질을 함침시키는 방법이 유용하다. 큰 함침 깊이는 함침되는 물질을 용융 상으로 만듦으로써 성취할 수 있음을 발견하였다.

바람직하게는, 다공성 반도체 재료의 함침방법은 다공성 반도체 재료로 통과되는 함침 물질을 열적으로 분해하는 단계를 추가로 포함한다.

유리하게는, 다공성 반도체 재료의 함침방법은 반도체 물질로 통과되는 함침 물질을 산화제(예: 산소)와 반응시키는 단계를 포함한다.

함침 물질은 물질이 반도체의 내부로 도입되는 경우에 이를 열적으로 분해하여 다공성 반도체에 고정시킬 수 있다. 또는, 함침 물질은 산화제(예: 산소)와 반 응시켜 다공성 반도체에 고정시킬 수 있다.

명세서 전반에 걸쳐, 용어 "샘플 표면"은 다공성 반도체 샘플(다공성 규소를 포함)을 이의 주변으로부터 분리하는 표면을 의미하는 것으로 간주한다. 용어는 이러한 표면이 이의 주변으로부터 다공성 반도체를 분리하는 표면의 일부를 형성하지 않는 한, 기공을 한정하는 표면을 의미하지 않는다.

제4 측면에 따르면, 본 발명은 함침 물질로 함침된 다공성 규소 샘플을 제공하며, 이때 샘플은 샘플 표면으로부터 0.35 내지 1000㎛의 깊이에 1 내지 90원자%의 농도로 존재함을 특징으로 하는 함침 원소를 포함하는 함침 물질 및 샘플 표면을 갖는다.

본 발명의 양태는 첨부되는 도면을 참조로 단지 예로서 기술된다.

도 1a 내지 1d는 12주의 시험 기간에 대하여, 기니아 피그에 피하 이식된 티탄 이식물이 이의 표면에 대해 거의 변화를 나타내지 않음 - 생체 불활성임을 나타내는 것이다.

도 2a 내지 도 2d는 다공성 규소 피하 이식물(다공도 30%)을 0, 1, 4 및 12주에 검사하는 경우에, 이식물의 다공성 표면에 실질적인 변화가 존재함을 나타내는 것이다. 벌크성 규소 골격 위의 다공성 규소 층(다공성 규소가 형성되는 경우)이 전체적으로 침식될 정도로 다공성 규소의 상당한 부식이 존재한다.

생체내 시험에 사용되는 디스크는 다음과 같이 제조한다:

(a) 티탄 디스크

순도가 99.6%인 티탄 호일을 두께가 0.5㎜이고 직경이 11.5㎜인 천공 디스크 의 형태로 구입한다(제조원: Goodfellow Metals Limited). 이어서, 이들을 12㎛의 다이아몬드 분말로 연마(양면에 대해)하여 천공 공정에 의해 생성된 버르(burr)를 제거하고, 양면의 표면 조도를 동일한 정도로 만든다. 그 다음에, 10개의 디스크인 배치를 20분 동안 초음파적으로 교반되는 아세톤 조에서 세정후 한번에 화학적으로 에칭시킨다. 디스크는 H₂O 35㎖, HNO₃ 10㎖ 및 40% HF 5㎖로 구성된 교반 용액에서 2분 동안 균등하게 에칭(표면 손상을 제거하기 위하여)시킨다. 에칭 공정은 DI 수로 급냉시키고, 디스크는 여과지 위에서 건조시키기 전에 DI 수로 철저히 세정한다.

(b) 벌크성 규소 디스크(Bulk Silicon Discs)

너비가 12㎜인 디스크의 배치를 통상 제조되는 드릴 비트를 사용하여 ∼5"(100㎜) 직경인 CZ 웨이퍼(N⁺, 인 도핑된 0.0104.0.0156Ω㎝ 저항, 0.5㎜ 두께, (100) 배향)로 절단한다. 디스크는 "메트(meths)"로 세정한 다음, 에틸 아세테이트로 세정하고, 초음파 교반 아세톤 조에서 세정한다. 디스크 가장자리를 평활하게 하고, 톱 손상을 제거한 다음, 양면의 동일한 표면 조도는 "연마 에칭(polish etch)": HNO₃ 25㎖ + HF(40%) 5㎖ + 아세트산 5㎖을 사용하여 성취한다. 한번에 10개인 디스크의 배치는 계속해서 교반하면서 5분 동안 에칭시킨 다음, DI H₂O로 급냉시키고, 세정하여 여과지 위에서 건조시킨다.

(c) 다공성 규소 디스크

화학적으로 연마된 벌크성 Si 디스크는 양면 및 가장자리를 천공시킬 수 있는 통상적으로 제조된 전기분해 전지에서 한번에 차례로 하나씩 양극 산화시킨다. 디스크는 한 가장자리를 백금 "크로크-클립(croc-clip)"으로 유지하고, 스테핑 모터에 의해 조절된 방식으로 음극을 형성하는 원통형 Pt 도가니에서 전해질속으로 저하시키고 상승시킨다. 각각의 디스크는 10분 동안 40% 수성 HF에서 정전위(즉, 1.0 V의 일정 전압에서)로 양극 산화시킨다. 이러한 형태의 배열에서, 대부분의 전류는 메니스커스를 통하여 생성됨으로써, 채택된 방법은 디스크의 중심까지 메니스커스를 서서히 상승시키고, 반-양극 산화된 디스크를 제거하며, 이를 건조시킨 다음, 이를 반전시켜 동일한 방법으로 다른 반쪽을 양극 산화시킨다. 완전 양극 산화된 디스크는 이러한 방법에 의해 다공성 규소의 ∼ 30㎛ 두께인 피복물로 완전히 도포된다. 이들은 증류수로 세정하여, 여과지에서 건조시킨다.

(d) 멸균

모든 디스크는 가압 스팀에서 10분 동안 134℃에서 "오토클레이빙"하여 멸균 전에 공기중에 저장한다.

도 3a 내지 3d는 피복된 다공성 규소(다공도 30%)(하이드록시아파타이트로 피복됨)의 유사한 부식/흡수를 나타낸다. 부식 속도는 피복된 다공성 규소의 경우 느려지는 것으로 나타났다. 다른 물질로 규소를 피복하면 사용되는 피복 물질에 따라 초기 단계에서 부식이 지연되거나, 속도가 증가될 수 있다. 이는 높은 초기 용량의 물질에 이어서, 저용량(가능한 연장된 시간 동안) 또는, 초기에 낮은 초기 용량(또는 투여없음)에 이어서 보다 높은 용량의 물질을 제공하는데 사용될 수 있다.

도 2 및 도 3은 포유동물에서 다공성 규소의 부식이 점진적인 방법으로 일어나는 것을 나타낸 것이다.

시험은 규소 이식물이 기니아 피그에 대하여 심각한 문제를 유발하지 않는다는 것을 보장하기 위하여 또한 수행하며, 이들 시험은 또한 규소 및 특히, 다공성 규소를 생물학적으로 허용되는 물질로서 사용하면 피하 부위에서 존재함을 나타내는 것이다. 병리학적 시험 결과는 본 특허의 일부를 형성하는 "다공성 규소 이식물의 생체내 시험" 및 "점수 등급"이란 제목으로 하기에 제시되는 부분에 제시된다.

상기 기술된 12주 시험 이후에는 전반적으로 일관된 결과를 나타내는 26주 연구를 수행한다: 다공성 규소의 안정된 부식이 존재하며, 이식물의 부식은 시험 개체에 대하여 상당히 유해한 효과를 유발하지 않는다. 심한 염증 반응이 없고, 상당한 섬유상 상처가 없으며, 부식된 규소의 분비는 문제가 되지 않는다.

중합체의 부식이 공지되어 있고, 약제에 대한 전달 메카니즘으로서 입증되어 있기 때문에, 본 발명은 논의된 시험의 지지와 함께 완전히 실현될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 연장된 생체내 약제 전달을 위한 반도체 정제를 사용하는 개념은 완전히 신규하다.

도 4는 수천개의 이식물 정제(42)를 제조하기 위하여 가공된 규소 디스크 (40)를 나타내고 있다. 수백 또는 수천개의 정제는 8in(200㎜) 직경인 웨이퍼로부터 제조될 수 있음이 예상된다.

웨이퍼는 이의 깊이 전체가 다공성이 되도록 처리한 다음, 개별 정제로 파쇄한다. 그 다음, 정제를 평활하게 하여 피하 삽입 및 허용성을 용이하게 한다. 제시된 것과 같은 신장된 정제는 바늘을 통해 삽입하기에 적합할 수 있다. 신장된 정제의 둥근 말단(44)은 이를 도울 수 있다. 정제는 도 4b에 제시된 것의 형태를 가질 수 있다.

도 4c에 제시된 다른 배열에는, 직경이 약 20 내지 25㎜인 디스크(46)가 제시되어 있다. 이는 외과적으로 피하 이식된다.

이식물(42 및 46)은 신체에서 완전히 침식되어 외과적으로 제거할 필요가 없음을 알 수 있다.

도 5는 활성 물질(원소)을 전달하는 규소 물질의 부식/흡수에 따라 좌우되는 규소 이식물로 혼입시키기에 적합하다고 여겨지는 원소를 나타낸다. 필수 미량 원소인 것으로서 제시된 원소 및 가장 바람직하게는, 결핍 문제를 갖는 필수 미량 원소인 것으로 제시된 원소를 하나 이상 갖는 이식물이 제공됨을 알 수 있다.

물론, 치료학적 원소 또는 특별한 질환을 위한 물질이 투여되리라 또한 예상된다.

더욱이, 과량의 원소 또는 과량의 물질과 관련된 문제의 경우에, 이식물은 과량의 물질이 작용하는 것을 적절히 방지하는 차단제 또는 과량의 물질과 결합하거나 반응하는 물질을 투여하여 유효 과량을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들면, 규산 형태인 규소는 알루미늄 분비를 유용하게 도울 수 있다고 제안하고 있다.

철과 같은 원소는 본 발명을 사용하여 투여될 수 없다는 이론적 이유는 없지만, 실제로 충분히 고용량의 Fe를 규소 정제에 가하여 이식물을 이식하도록 하기는 어려울 수 있다.

규소 미량 무기물 정제로 혼입되기에 바람직한 원소는 Vn, Cr, Mn, Se, Mo(식이요법 요건), Li, Ag, Au, Pt(치료학적 효과)를 포함한다.

규소 뿐만 아니라, 유용한 물질을 위한 담체로서 사용되는 다른 적합한 생체 부식성 반도체에는 게르마늄, 탄화규소 및 질화규소가 포함된다. 반도체 물질은 도핑되거나 도핑되지 않을 수 있다. 탄화규소는 항혈전 특성을 가질 수 있고, 질화규소는 정형외과적 용도를 가질 수 있다.

약제/바람직한 물질을 이식물로 도입시키는 기술이 물질의 효율을 파괴하지 않고, 이들이 규소가 분해되는 경우에 활성인 형태로 방출되는 한, 원소 뿐만 아니라, 분자가 전달될 수 없는 이유는 없다.

무기물/미량 원소의 경우에, 미량 무기물 정제를 제조하는 한가지 방법은 다음과 같다:

(1) 예를 들면, 저농도의 중기공(예: 다공도 30%)을 도입시키기 위하여 전체 규소 웨이퍼를 양극 산화시켜 다공성 규소를 생성한다 - 이는 HF 산 및 전위를 사용하여 공지된 방법(참조예: 부분 전기화학적 분해를 성취하기 위하여 HF 산을 사용하여 다공성 규소를 생성함을 논의하는 미합중국 특허 제5 348 618호; 이는 본 명세서에 참조로 인용됨)으로 수행한다.

(2) 평활한 정제(날카로운 가장자리는 바람직하지 않음)를 한정하기 위하여 규소 반도체 산업에서 표준인 웨이퍼 다이싱 및 습식 에칭 기술(또는 다른 기술)을 사용한다.

(1) 및 (2)의 순서는 역전될 수 있다.

(3) 예를 들면, 함침시킬 무기물 또는 무기물들의 수용액에 정제를 침지시킨 다음(정제는 하나 이상의 무기물을 함유할 수 있다), 열구동 기술을 사용하여 무기물을 구동시켜, 예를 들면, 포화 정제를 800℃의 오븐에서 30분 동안 방치시켜 정제를 함침시킨다.

(4) 정제를 세정한다(필요한 경우).

물질을 이식물로 도입시키는 또 다른 방법은 무기물의 염을 표면에 놓고, 불활성 대기(예: 아르곤)하에 무기물이 용융되어 다공성 구조물을 습윤시킬 때까지 가열하는 것이다. 그 다음에, 삽입물/웨이퍼를 냉각시키고, 과량의 물질을 물로 세척한다. 이어서, 열구동 조작을 수행할 수 있다.

무기물은 기공에 단독으로 남겨두기 보다는, 다공성 구조물의 고체상으로 구동시키는 것이 바람직하다. 이는 무기물의 용해 속도를 보다 잘 조절하고, 중합체 기본 시스템에 의한 통상의 "파열-효과" 문제점을 제거한다.

정제의 용해 속도의 정보 및 시간에 따라 거동하는 방법과 정제의 도핑 수준 및 이를 균일하게 하는 방법의 조합은 시간이 경과함에 따라 투여되는 물질의 용량을 조절하는 능력을 제공한다.

도 6은 다중-저장기 규소 정제(60)의 단면을 도시한 것이다. 정제(60)는, 예를 들면, 의학적 접착제(또는 웨이퍼 결합에 의한)에 의해 계면(65)에서 제2 부분(64)에 결합된 제1 부분(62)을 포함한다. 이 예에서, 제1 및 제2 부분은 서로 거울상이고, 동일하다(이들은 대칭임). 정제의 각각의 반(62 또는 64)은 측면 주변 또는 림, 부분(66) 및 상부(또는 베이스) 벽 부분(68)을 갖는다. 정제의 각각의 반은 조립된 가공 정제에, 약제 물질(72)을 함유하는 다수의 저장기(70)로 마이크로 기계가공된다. 저장기는 규소의 아일랜드 벽(74)에 의해 분리된다. 정제(60)(림 부분(66), 상부/베이스 부분(68) 및 아일랜드 벽(74)을 포함함)는 이식되는 경우에 신체에서 부식되고 흡수되는 흡수성 다공성 규소로 제조된다. 두 부분(62 및 64)이 실질적으로 동일하다는 사실은 단지 한 형태로 가공되기 때문에 이들을 제조하는데 경비가 보다 저렴해질 수 있다.

도 6에 제시된 예에서, 거리 D4는 가장 짧고, 영역 D4의 벽두께는 다공성 규소의 부식에 의해 먼저 부서져, 저장기 R1의 내용물을 먼저 방출한다. 이어서, 저장기 R2 및 R3은 그 영역에서 다음으로 가장 얇은 벽 부분(76)이 부식되어 부서질 때 방출된다. 이어서, 벽 부분(78)이 부식되어 저장기 R4 및 R5 등의 내용물을 방출한다.

상이한 두께의 차단벽을 가짐으로써, 저장기가 차례로 개방됨에 따라 조절되고 유지되는 약제 방출을 성취할 수 있다.

거리 D1, D2 및 D3은 "리드(lid)" 두께 D4가 림 두께 D2보다 훨씬 얇도록 제조한다. 따라서, 저장기 깊이의 마이크로 기계가공은 규소 웨이퍼의 주변 가장자 리에 대한 근접성 보다는 외부 저장기의 방출 시간을 조절한다. 유사하게, D3은 인접한 저장기 사이에서 충분히 크며, 이는 먼저 부식되는 "리드" 두께이고, 인접한 저장기 사이의 아일랜드 벽(74)은 아니다(한 저장기가 아일랜드 벽의 체액 부식이 유발되도록 이미 개방된 후에).

물론, 정제의 주변 표면의 부식 대신에 또는 그 이외에, 인접한 저장기 사이의 분할벽의 부식에 의해 성취되는 저장기의 점진적인 개방을 갖는 것이 바람직하다.

약제 물질의 저장기는 특정 형태로, 예를 들면, 액체 약제, 분말 약제 또는 고체 약제로 유용한 물질을 유지시킬 수 있음이 인식될 것이다. 약제는 착체 유기 분자이거나, 이미 논의한 바와 같은 미량 영양소 또는 미량 무기물일 수 있다.

약제의 저장기는 미량 무기물 정제 또는 다른 정제/이식물을 함유할 수 있다. 저장기 홀은 다수의 침식성 약제/원소 전달 정제/이식물을 함유할 수 있고, 이는 동일하거나 상이한 유용한 물질을 함유하고/거나, 상이한/동일한 속도로 침식될 수 있다. 따라서, 저장기에 대한 도어는 수 일, 수 주 또는 수 개월에 걸쳐 조절된 방법으로 유용한 물질을 차례로 방출하는 정제에 대한 생리학적 접근을 허용하도록 별도로 부식시킬 수 있다. 저장기에는 몇개의 정제, 수십개의 정제 또는 수백개의 정제가 존재할 수 있다.

"저장기"는 재흡수성 다공성 규소 물질의 골격에 홀을 반드시 기계가공할 필요는 없고, 이들은 "벽"에 비하여 유용한 물질로 상이하게 함침되는 영역일 수 있다(또는 이들은 "벽" 영역에 비하여 차별적인 수준의 유용한 물질을 갖는 영역일 수 있다). 따라서, 이식물은 고체(가능하면 개별 영역으로부터 제조되지만, 실제 홀은 없음)일 수 있다. 그러나, 현재, 홀의 배열을 마이크로 기계가공하는 것이 아마도 최상인 것으로 예상된다.

벽 영역은 저장기 내용물의 방출 시간을 지연하도록 채택된 시간 지연 수단으로 여겨질 수 있다.

규소 기술은 실제로 약제 유상하중을 구획화 - 본 발명을 나타내는 특징 -하는데 이상적으로 적합하다. 수많은(예: 10² 내지 10⁴) 독립적인 저장기를 Si의 재흡수성 블록으로 미세 기계가공함으로써, 약제 방출의 운동을 조절하는 신규한 방법을 생성하는 데 기본적으로 착안된 것이다. 각각의 저장기로부터의 방출 시간은 서서히 생체내 부식되는 소기공성 "리드"의 제시된 두께로 소정한다.

도 6의 예는 두 개의 Si 웨이퍼를 통해 우측을 양극 산화(anodising)시킨 다음, 양쪽에 사진평판적으로 한정된 공동의 배열을 깊게 건식 에칭시키고, 최종적으로 저장기가 충전된 후에 이들을 결합시켜 생성할 수 있다. 방출 운동은 배열내의 용적 분포 및 리드 두께 분포에 의해 결정한다. 이를 위하여, "리드"를 통한 고분자량 약제(이는 통상의 약제일 수 있음)의 확산 시간은 이의 침식 속도에 비하여 무한히 길게 만든다. 이는 리드 지형(폭 2㎚ 미만인 소기공을 사용함) 또는 기공 표면 화학(예: 친수성 약제로 소수성화)을 통하여 성취한다. 또한, 약제 침착 자체는 생리학적 유체가 저장기로 빠져나갈 때까지 고체 형태로 존재한다.

도 6의 배열은 다중 저장기, 시간차 방출 이식물을 제공하는 한 방법이다. 매우 서서히 부식되는 물질로 제조된 리드(73) 및 보다 신속하게 부식되는 물질로 제조된 베이스(75)를 나타내는 도 7의 이식물(71)에 의해 유사한 효과가 달성될 수 있다. 리드(71)와 베이스(73) 사이의 평평한 계면은 이식물을 조립하는 것을 보다 용이하게 할 수 있다. 깊이(77)는 저장기의 방출 시간을 조절한다.

도 7의 저장기중 하나는 다수의 미량 무기물 다공성 규소 정제(79)를 함유함을 나타낸다. 리드(73)는 물론, 베이스와 동일한 속도로 부식되는 물질(예를 들면, 동일한 물질)로부터 제조될 수 있다.

도 8은 배열 및 평평한 하부 표면(86)을 도시한 것이다. 리드의 형태는 베이스의 "도어"와 매치되어 일반적으로 동시에 특정한 저장기에 인접한 영역에서 리드 및 베이스의 방출을 달성할 수 있도록 한다.

도 9는 베이스 및 리드(92)를 갖는 이식물(90)을 도시한 것이다. 베이스(91)는 일반적으로 깊이가 동일한 저장기(93) 및 일반적으로 깊이가 동일한 차단 영역(94)을 갖는다. 리드(92)는 저장기로 연속적이고 시간차이가 있는 방출을 보장하도록 배열된 계단식/프로파일링된 상부 표면 지형을 갖는다(리드는 베이스를 통하지 않고 먼저 부식됨).

논의된 이식되는 다중 저장기는 모두 완전히 재흡수성이고, 외과적 제거를 필요로 하지 않지만, 본 발명은 또한 부식성 도어를 갖는 비부식성 이식물에 적용될 수 있다. 이식물의 비부식성 부분은 벌크성 규소일 수 있다.

상기 형태의 전달 시스템은 통상의 "일체식" 중합체 시스템보다 훨씬 양호한 전달 속도의 조절 및 예측성을 제공한다. 후자의 경우, 약제 방출 속도는 종종 적어도 지속 방출을 위한 꼬불꼬불한 기공 네트워크를 통한 확산에 의해 결정된다.

도 6 내지 9의 양태에 의해 달성되는 기술적 효과는 규소가 아닌 다른 부식성 물질을 사용하여 달성할 수 있음을 또한 알 수 있다. 실제로, 한 측면에 있어서, 본 발명은 다중 저장기의 점진적 약제 방출용 이식물의 제조를 위한 규소 물질로 제한하지 않는다. 적합한 물질이 사용될 수 있다.

또 다른 측면에 따라, 본 발명은 다수의 저장기, 저장기에 제공되는 다수의 유용한 물질 충전물 및 저장기에 인접하여 제공되는 다수의 차단 영역이나 도어를 갖는 이식물을 포함하며, 도어는 이식되는 경우에 다수의 상이한 부식 시간을 갖고, 배열은 도어를 사용하는 경우 저장기 내용물의 방출을 다르게 하기 위하여 차례로 분해되도록 한다.

10개 이하, 수십개 또는 심지어 수백개의 저장기나, 그 이상의 저장기가 존재할 수 있다.

본 발명은 또한 이식물중 유용한 물질의 방출을 조절하는 방법을 포함한다.

규소가 지나치게 신속히 흡수되지 않는다는 사실이 유용하다. 1개월 이상 및 가장 바람직하게는, 2개월, 3개월, 4개월, 6개월, 9개월 이상 또는 1년 이상 동안 대체할 필요가 없는 이식물을 갖는 것이 바람직하다.

이식물의 물질에 혼입되는 약제를 전달하기 위하여 이식물의 침식을 사용하는 경우의 문제점은 이식물의 표면 영역이 시간이 경과함에 따라 변하여(또는 시간에 따라 변할 수 있다), 시간이 경과함에 따라 약제 전달이 변한다는 것이다. 예를 들면, 구가 보다 작아진다. 이는 부분적으로는 수축되는 외부 표면을 보충하기 위하여 팽창된 내부 표면의 생성을 허용하는 이식물의 기하학적 디자인에 의해 직 면할 수 있다.

다공성 규소 및 다결정성 규소에 의해 오늘날 실현 가능한 대안 또는 보완적인 접근법은 약제/유용한 물질이 이식물의 상이한 영역에 상이한 농도로 존재하도록 보장하는 것이다. 이는 다공성 규소 골격의 깊이를 통해 기공 크기를 조절하거나, 입자 범위의 입자 크기/수를 조절하여 성취할 수 있다. 입자 범위의 수 및/또는 크기는 다결정성 규소 골격의 깊이 전체를 통해 조절할 수 있다. 따라서, 노출된 표면 영역의 감소를 보완하도록 이의 중심쪽으로 약제/미량 무기물의 농도를 증가시키기 때문에 흡수되는 경우에 시간이 경과함에 따라 실질적으로 균일한 용량 전달 속도를 갖는 다공성 규소 정제를 가질 수 있다.

실질적으로 2차원 형태(예: 디스크)는 표면 영역의 변화를 그렇게 많이 받지 않으며, 신장된 "라인" 형태도 그러하다(도 4b 및 4c에 도시된 바와 같음).

소기공성 규소에 유지될 수 있는 물질의 양에 영향을 주는 다공성 이외에(다공성이 보다 크면, 물질 함유 능력도 보다 커진다), 기공 크기가 이식물의 분해 속도에 영향을 줄 수 있다. 따라서, 다공성 규소 이식물의 내부 영역은 노출된 표면 영역의 손실에 대한 보상 효과를 다시 갖는 외부 영역보다 신속히 부식되도록 배열될 수 있다.

많은 나라에서 아직까지 수술 또는 치료에 의한 사람 또는 동물 신체의 치료 방법에 대하여 특허가 허여되어 있지 않지만, 허여한 몇가지 특허(예: USA)가 존재한다. 이를 허용하는 일부 나라에서 이러한 발명에 대해 파리 조약 우선권 부여에 대해서 의심하지 못하도록, 본 발명은 또한 규소 이식물을 이식하고, 이식물이 질 환의 완화 또는 경감을 돕거나, 질환의 발생을 방지하도록 돕는 유용한 물질을 생성하도록 부식되거나 흡수될 수 있도록 함으로써 사람 또는 동물 신체의 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 포함한다. 이식물은 통상 피하 이식된다.

더욱이, 당해 기술은 가능하다면 신체의 국소 영역에서 진단 물질을 방출하도록 하는데 사용될 수 있다. 진단 물질은 "유용한 물질"이다.

규소 구조물, 특히 다공성 규소 및 다결정성 규소 구조물이 신체에서 장기간(수개월)에 걸쳐 현저히 유해한 효과의 입증없이 분해될 수 있다는 사실로부터 이를 이용하는 유용한 물질(예: 미량 영양소 및 약제) 전달 이식물의 생성 능력이 유도됨이 인식된다. 이식의 유해한 효과가 나타나지 않는다는 증거로 본 발명자들은 합리적이고 예상 가능한 성공에 대한 기대를 할 수 있게 된다 - 이는 추측을 넘어선다.

현재, 이식물용 약제 유상하중의 물리적 크기에 대한 제한은 미량 무기물 또는 높은 수준으로 필요치 않은 다른 물질(예: 유전적으로 조작된 단백질, 펩티드 및 유전자 단편 및 DNA 물질)을 전달하기 위한 이들의 실제적인 사용을 제한하리라 여겨진다. 그러나, 본 발명은 실제적인 대량 약제 전달 이식물이 생성되는 경우 그 영역으로 반드시 제한되지는 않는다.

"유용한 물질"은 전반적으로 유용한 것으로, 바람직하지 못한 세포에 대해 독성인 독소일 수 있고, 바람직하지 못한 생리학적 공정을 방해할 수 있다. 예를 들면, 항암 물질은 이들의 목적이 암 세포를 죽이는 것임에도 불구하고 "유용한" 것으로 여겨진다.

용어 "침식(eroded)", "부식(corroded)", "재흡수(resorbed)"가 모두 본 명세서에서 사용됨을 알 수 있다. 부식의 메카니즘은 완전히 공지되어 있지 않지만, 침식, 부식이 발생함은 입증되었다. 생체침식, 생체흡수, 생체분해는 다른 가능한 용어이며, 현재, 규소/담체 물질이 세포에서 용해되거나 세포외에 머무는 지의 여부는 중요하게 여겨지지 않는다. 본 발명이 사용된 용어 "부식" 사이의 어떠한 정밀한 생물학적 구별로 반드시 제한하고자 하는 것은 아니다.

다공성 반도체 재료의 함침

실험은 본 발명의 한 측면에 따라 다공성 규소 샘플을 다수의 금속(망간, 은 및 크롬) 또는 이들 금속의 화합물(예: 산화물)로 함침시키는 방법을 설명하기 위하여 수행한다. 금속염을 다공성 규소 샘플의 표면 위에 놓는다. 염의 온도는 염이 용융될 때까지 상승시킨다. 그 다음에, 용융된 염을 다공성 규소로 통과시킨다. 열의 적용으로 염이 분해되어 금속 또는 금속 산화물을 수득하게 된다.

출발 물질은 3 내지 5Ω㎝인 n-형(100) 규소이다. 이는 에탄올 및 40중량%의 플루오르화수소산의 50/50 혼합물(용적 기준)에서 양극 산화시킨다. 양극 산화 전류는 100㎃㎝^-2이고, 양극 산화 시간은 5분이다. 이에 따라 두께가 30㎛이고, 무게로 측정된 다공성이 38%인 다공성 규소 필름이 수득된다. 본 방법으로 제조된 다공성 규소 샘플(양극 산화되지 않은 벌크성 규소 위에 지지됨)은 치수가 대략 2㎝ ×2㎝인 조각으로 절단한다.

선택된 금속염은 질산망간(II), 질산크롬(III) 및 질산은(I)이다. 본 발명의 한 측면에 따르는 일반적인 방법이 채택된다. 질산염을 다공성 규소 샘플의 표면에 놓는다. 다공성 규소 샘플은 위쪽으로 다공성 면이 오도록 흑연 블록 위에 놓는다. 표면에 소정량의 금속 질산염 분말을 가한다. 그 위에 다공성 규소 웨이퍼와 함께 흑연 블록을 CVD 반응기로 보낸다. 반응기는 대기하에 조립하고 밀폐시킨다. CVD 반응기는 아르곤(불활성 대기를 생성하기 위하여) 또는 수소(감압 대기를 생성하기 위하여)로 플러싱한다.

그 다음에, 샘플 온도를 금속 질산염이 용융되는 것이 관찰될 때까지 상승시킨다.

일부 샘플의 경우, 이러한 초기 온도에서 일정 시간을 경과한 후에, 온도를 다시 상승시키면, 염이 기포의 방출에 의해 분해되는 것으로 관찰된다. 승온에서 다소 경과한 후에, 샘플을 실온으로 냉각시키고, CVD 반응기로부터 제거한다. 이어서, 이 방법으로 제조되는 다수의 샘플은 탈이온수로 세정하여 건조시킨다. 세정후, 금속 함량의 분석은 절단된 가장자리에서 EDX에 의해 수행한다.

각각의 함침방법에서, 다공성 규소 샘플은 함침 전에 중량을 잰다. 함침 후에, 샘플은 탈이온수로 세정하고 다시 중량을 잰다. 시험할 세 개의 질산염 각각에 대하여 중량 증가를 관찰한다. 세 개의 질산염은 모두 물에 상당히 가용성이므로, 중량 증가는 질산염이 아마도 다공성 규소 샘플에 적용된 열에 의해 금속 또는 금속 산화물로 분해되었음을 제시하는 것이다.

상기 언급한 일반적인 방법과 일관되는 질산망간(II)에 대한 방법을 이제 기 술할 것이다. 다공성 규소 표면 1㎠ 당 대략 0.5g을 제공하기에 충분한 양의 질산망간 분말을 다공성 규소 샘플의 표면에 가한다. 불활성 기체(아르곤)를 700㎤/min의 속도로 10분 동안 CVD 반응기를 통하여 유동시킨다. 이때, 그 위의 웨이퍼와 함께 흑연 블록의 온도를 50℃로 상승시킨다. 질산망간이 용융되는 것이 관찰되면, 1시간 동안 이 온도(50℃)로 유지시킨다. 그 다음에, 온도를 150℃로 상승시키고, 여기에서 다시 1시간 동안 유지시킨다. 이 단계에서, 용융된 염으로부터의 기체 방출이 관찰된다. 그 다음에, 온도를 실온으로 냉각시키고, 샘플을 제거한다. 이어서, 샘플은 탈이온수에 약 5분 동안 침지시켜 세정한다. 이는 다공성 규소 표면에 잔류하는 대부분의 염이 제거되었는지를 관찰한다. 이어서, 원소 분석용 샘플을 샘플로부터 절단한다.

질산망간으로 처리한 다공성 규소 샘플을 물로 세정하여 염이 다공성 규소 기판 위로 용융되는 경우 나타나는 명확히 표시된 영역이 남아있지만, 표면의 반응하지 않은 과량의 염을 제거한다. 그 다음에, 샘플을 통한 절단 부분(다공성 및 벌크성 규소 사이의 경계에서 또는 이에 근접하게 유발되는 절단) 상의 원소 분석을 사용하여 망간 함침 정도를 나타낸다. 모든 경우에, 망간의 경우, 금속 또는 가능하게는 금속 산화물이 이들 실험에 사용되는 기판과 30㎛ 거리에 다공성 층의 기저에 도달된다. 망간은 용융된 염이 존재하는 영역 아래에서만 관찰된다. 심지어 기공의 기저에 존재하는 조성물은 1원자%를 초과함을 제안하는 EDX에 의해 이를 용이하게 검출되도록 하기에 충분한다. EDX 기술은 단지 1원자%를 초과하는 금속의 농도가 검출될 수 있도록 함을 주지하여야 한다. 질산망간으로 처리하는 경우 에, 상기 방법은 수소 대기 및 아르곤 대기하에 수행한다. 두 형태의 대기에서, 유사한 망간 원자 농도가 유사한 깊이에서 관찰된다.

상기 언급한 일반적인 방법과 일관되는 질산크롬(II)에 대한 방법은 상기 제시된 질산망간(II)에 대해 기술한 것과 동일하지만, 단 흑연 블록은 90℃로 가열하여 용융을 유발하고, 1시간 후에 온도를 150℃로 상승시킨 다음, 이 온도에서 다시 1시간 동안 유지한다. 상기 언급한 일반적인 방법과 일관되는 질산은(I)에 대한 방법은 상기 제시된 질산망간(II)에 대해 기술한 것과 동일하지만, 단 흑연 블록은 250℃로 가열하여 용융을 유발하고, 1시간 후에 온도를 450℃로 상승시킨 다음, 이 온도에서 다시 1시간 동안 유지한다.

질산크롬 및 질산은 처리된 샘플에 대한 EDX 분석은 유사한 방법으로 수행한다. 처리된 다공성 규소 샘플은 물로 세정하여 표면 위의 반응하지 않은 과량의 염을 제거한다. 그 다음에, 샘플을 통한 절단 부분(다공성 및 벌크성 규소 사이의 경계에서 또는 이에 근접하게 유발되는 절단) 상의 원소 분석을 사용하여 염의 함침 정도를 나타낸다. 산화크롬(질산크롬 처리된 샘플의 경우)은 이들 실험에 사용되는 기판과 30㎛의 거리에 다공성 층의 베이스에 도달된다. 은(질산은으로 처리된 샘플의 경우)은 이들 실험에서 사용되는 기판과 30㎛의 거리에 다공성 층의 베이스에 도달된다. 망간 및 크롬 처리된 샘플의 경우와 달리, 은은 기공 구조물 전체에 분포되며, 용융물 아래의 영역에만 존재하지 않는다. 심지어 기공의 베이스에 존재하는 조성물은 1원자%를 초과함을 제안하는 EDX에 의해 이를 용이하게 검출되도록 하기에 충분한다.

망간에 대한 함침방법은 또한 주위 공기에서 수행한다. 질산망간을 다공성 규소 필름의 표면에 놓고, 필름을 표준 실험실용 핫플레이트 위에 놓는다. 샘플은 56℃에서 70분 동안 및 150℃에서 70분 동안 핫플레이트 위에서 가열한다. 이에 따라, 다공성 규소 층의 표면에 흑색 필름이 수득되고, 이 필름의 EDX 분석으로 층 전체에 1% 이상의 망간이 존재함을 알 수 있다. 또한, 수 ㎛ 깊이에 보다 고농도(수원자%)의 밴드가 존재한다.

본 명세서에 기술된 유사한 방법은 금속염이 아닌 함침 물질을 다공성 반도체(다공성 물질은 다공성 반도체의 아그룹이다)로 통과시키는데 사용될 수 있다. 함침 물질은 금속염(여기 기술된 금속 질산염을 포함함) 및/또는 유용한 물질일 수 있다. 함침 물질은 주기율표의 원소일 수 있다. 샘플 표면을 갖고 여기에 기술된 것과 동일하거나 유사한 방법에 의해 함침된 다공성 규소의 샘플은 본 출원의 다른 부분에 기술된 이식물의 성분으로서 사용될 수 있다.

다공성 규소 이식물의 생체내 시험

시험의 목적은 이식 장치에 사용하기 위한 물질의 적합성을 연구하기 위하여 기니아 피그에서 피하 부위에 이식되는 경우 다공성 규소의 생체 적합성을 평가하기 위한 것이다. 시험은 1, 4, 12 및 26주에 걸쳐 수행한다.

실험은 의료 장치의 생물학적 평가를 위한 국제 표준(part 6; ISO 10993-6)에 명시된 방법에 따라 수행한다.

시험 샘플은 디스크(직경: 10㎜, 두께: 0.3㎜)의 형태이다. 이들의 표면 특 성의 조작은 1개 샘플 형태를 생체 활성(즉, 조직 부착을 촉진; 이후에는 다공성 규소라 칭함)으로, 1개 샘플 형태를 생체 불활성(즉, 살아있는 조직과의 상호작용이 없음; 이후에는 벌크성 규소라 칭함)으로 및 하이드록시아파타이트로 예비 피복된 1개 샘플 형태를 생체 활성(이후에는, 피복된 다공성 규소로 칭함)으로 제조하는 것이다. 각 샘플 형태중 하나 및 하나의 대조용 샘플(시험 샘플로서 동일한 칫수의 티탄 디스크)을 1, 4 및 12주 연구에서 동물마다 사용한다. 두 개의 다공성 규소 샘플 및 두 개의 티탄 샘플은 26주 연구를 위하여 동물 마다 사용한다.

1, 4 및 12주 시험은 총 30마리의 기니아 피그(각각의 기간 동안 10마리의 기니아 피그)를 사용한다. 26주 시험은 추가로 5마리의 기니아 피그를 사용하여 총 35마리의 기니아 피그가 사용된다. 1, 4, 12 및 26주 기간의 7일 전에 시험의 파일럿 단계를 갖는다. 파일럿 연구는 세마리의 기니아 피그에서 수행한다(1, 4 및 12주 그룹 각각에 대해 한마리). 파일럿 연구는 성공적(즉, 생성된 이식물에 대한 심한 반응이 없음)이어서, 완전한 규모의 연구가 계획되로 진행된다.

동물은 실험하기 적어도 5일 전 동안 실험 동물 하우스(Experimental Animal House: EAH) 환경에 순응시킨다. 이 기간에 이어서, 각각의 동물은 확인을 위하여, 체온을 과정동안 모니터할 수 있도록 응답기(Biomedic Data Systems)로 이식시킨다. 응답기는 용량 범위에서 규소 또는 대조용 샘플의 후속 이식을 방해하지 않는 부위에서 12게이지 침을 통하여 피하 이식한다. 주사 영역을 면도하고, 국소 마취를 사용한다.

4 내지 7일 후에, 동물에 일반적인 마취제(할로탄 1.5 내지 2.5%)를 투여하 고, 4개의 시험 샘플을 이식한다. 동물의 등을 면도하고, 피부를 절개한다. 피하 포킷은 절개선으로부터 15㎜ 이상에 포킷의 베이스를 가지며, 대략의 절개로 만든다. 하나의 이식물을 각각의 포킷에 가하고, 이식물은 서로로부터 적어도 5㎜로 존재한다. 4개의 포킷은 4개의 이식물의 배치를 허용하도록 제조한다. 절개는 적절한 봉합 물질에 의해 봉합한다.

체온(응답기를 통해)은 연구 기간 동안(7일간의 파일럿 연구를 포함함) 수술한 다음, 하루에 2회 측정한다. 각각의 이식물 부위를 면밀히 검사하고, 반응 정도를 주시한다. 각 이식물 부위의 직경은 팽윤 및 적화 등급을 평가하기 위하여 측정한다(0 = 정상, 주변 피부와 상이하지 않음; 1 = 패치에 다소 엷은 적색의 착색; 2 = 균일한 엷은 적색 착색 또는 보다 암적색의 패치; 3 = 모든 이식 부위에 걸쳐 암적색). 관련 연구가 끝날 무렵(1, 4, 12 또는 26주), 동물은 과량의 펜토바비톤으로 죽인다. 이식물 부위를 주의깊게 검사하고, 각 부위의 표준 조직 부분을 밝힌 다음, 헤마톡실린 및 에로신으로 염색하고, 자이스 악시오플랜 광현미경(Zeiss Axioplan Photomicroscope)을 사용하여 다양한 병리학적 특성에 대해 평가한다. 급성 염증 및 섬유화를 포함한 조직 반응을 반영하는 병리학적 특성의 범위는 각 특성에 숫자 등급을 배정하여 등급을 매기고, 시간 및 이식물 부위에 대한 점수 등급을 비교하여, 규소 물질의 목적하는 비교를 수득한다. 평가된 각각의 병리학적 특성에 대하여 점수 등급을 배정하는데 사용되는 기준은 표 A 내지 D에 요약되어 있다. 각각의 이식물 부위에서 샘플 형태는 랜덤화하며, 실험 및 평가를 블라인드로 수행한다.

각 샘플 형태 및 각각의 시점에 대한 점수 또는 값을 적절한 비파라미터 시험을 사용하는 대조용 샘플의 것과 비교한다. 분산의 다중 특성 분석은 그룹간의 차에 대한 ad hoc 시험을 사용할 수 있는 경우에 사용된다.

그래프 형태로 제시된 평균 온도 및 중량 데이터는 도 7 및 8에 각각 제시되어 있다. 3개의 동물 그룹 모두에 있어서 수술에 이어서 7일 동안 온도에 있어서의 현저한 상승(도 9) 및 중량 증대에 있어서의 현저한 감소(도 10)가 존재한다. 26주의 동물 그룹에서는 유사한 변화가 관찰되지 않는다. 그 후에, 체온의 확실한 감소 및 중량의 확실한 증가가 분명하고, 이는 이식물에 대한 만성 염증 반응이 유발되지 않음을 나타내는 것이다. 온도 및 중량 증가에 대한 일시적인 효과는 외과적 처치에 기인하며, 이식물의 특성에 관련되지 않는다.

조직학적 평가를 수행하는 경우에, 각 실험 동물에 대한 시험 및 대조용 부위의 배치는 공지되어 있지 않으며, 조직학적 검사는 블라인드로 수행한다. 평가에 이어서, 결과를 해독한다: 동물수, 조직학적 특성 및 시점에 대한 각각의 이식물 형태에 대한 점수 등급의 요약이 표 E 내지 H에 요약되어 있다. 일반적으로, 검시는 세 시점중 어느 하나에서 현저한 병리학적 변화의 증거를 나타내지 않는다. 특히, 모든 이식물은 이들의 각각의 이식 부위로부터 용이하게 추출되며, 주변 결합 조직에 대한 섬유증 결합의 증거는 나타내고 있지 않다. 가장 초기 시점에서, 각 부위는 온화 내지 보통의 신-혈관형성과 관련된 확실한 급성 염증을 나타낸다. 26주에, 검사한 20개 부위중 3개는 대식세포, 림프구 및 임의의 이물 거대 세포의 커프로 이루어진 이식 부위에 근접한 주변에 온화 내지 보통의 만성 염증/섬유화를 나타낸다. 각각의 경우에, 이들 변화는 거의 이식 부위로만 제한된다. 조직학적 발견은 전적으로 검시에서 제시된 특성과 일치한다. 네 그룹의 병리학중 각각에 대한 점수(표 E 내지 H)를 시간(즉, 1주 대 4주 대 12주 대 26주) 및 이식물 형태(각각의 규소 형태의 점수를 티탄 대조용과 비교한다)에 대하여 비교한다. 통계학적 분석은 표 I 및 J에 상세히 제시되어 있다.

1주째 급성 염증은 4주 및 12주째 보다 상당히 더하지만, 4주, 12주 및 26주 사이에 차이는 발견되지 않는다(표 I). 조직 퇴화는 12주째와 비교하는 경우에 1주 및 4주째에 훨씬 더하고, 1주와 4주째 사이에는 차이가 없다. 특정 주에서 시험 및 대조용 샘플 사이의 조직 퇴화/괴사에는 현저한 차이가 없다. 새로운 관/과립화 조직 형성은 12주 및 26주보다 1주 및 4주에서 훨씬 더 높고, 1주 및 4주째 사이에는 현저한 차이가 없다. 만성 염증은 1, 12 및 26주째보다 4주째에서 상당히 더 높고, 1주보다 12주째에서 상당히 더 높다. 일반적으로, 이들 중용한 발견은 하기에 요약된 세 개의 절제 시점에서 관찰되는 병리학적 변화의 독특한 세 패턴과 일치한다.

이식후 1주째 모든 부위는 물질을 이식하는 외과적 처리에 의해 유도되는 손상에 대한 즉각적인 반응을 반영하는 특성을 나타낸다. 대부분의 부위는 호중구 및 대식세포에 의해 이식 부위에서 조직의 침윤에 의해 적절한 급성 염증을 나타낸다. 이들 변화는 대부분의 부위에서 결합 조직의 부종, 병소 출혈 및 괴사와, 모세관 루우프를 증식시킴에 의한 이식물 부위의 가장자리의 초기 발병과 관련이 있다. 어떠한 부위에서도, 이들 변화는 이식물의 가장자리를 벗어나서, 상기 주변 피부 또는 하기의 골격근으로 연장되지 않는다.

이식후 4주째에 매우 소수의 부위가 지속적인 저등급의 급성 염증을 나타내지만, 대부분의 부위는 1주째에 기술된 특성의 진전과 일치하며, 규소 이식물에 대한 반응보다는 오히려 수술에 이어지는 조직 회복의 시도를 나타낸다. 대부분의 부위는 느슨한 과립화 조직에 둘러싸인 영역 출혈, 새 혈관의 활성 증식 및 제한된 활성 섬유아세포의 집단을 나타낸다. 몇몇 경우에, 이들 회복 특성은 이식 부위를 벗어나 연장되지만, 심지어 이들 경우에 있어서, 주변 조직 구조에 대한 주요 파괴를 유발하지 않는다.

12주째, 조직학적 특징은 4주에서 관찰되는 과립화(회복) 조직 반응의 성숙을 나타낸다. 많은 이식 부위가 여전히 대식세포, 림프구 및 임의의 섬유아세포에 의한 현저한 침윤을 나타내지만, 이들은 현저한 섬유증 자국 및 맥관 증식에 있어서 한정된 감소의 증거를 나타내지 않는다. 더욱이, 어떠한 경우에도 이식 부위를 벗어나서 지속적인 병리학적 변화가 연장되지 않는다.

일반적으로, 26주 후에, 이식 부위는 모두 시험 또는 표준 이식물에 대한 현저한 조직 반응의 증거를 거의 나타내지 않는다. 이식 부위의 바로 인접 주변에 온화 내지 보통의 만성 염증을 나타내는 부위는 대식 세포, 림프구 및 임의의 이물 거대 세포의 커프로 이루어지며, 이는 연속적인 연조직 및 결합 조직을 포함하지 않고, 근처 구조의 변형된 섬유증과 관련되지 않는다.

주요 내부 기관은 또한 이식 26주 후에 검시하며, 대표적인 블록은 통상의 조직병리학적 검사를 위해 보낸다. 검시시 계속 관찰하면서, 주요 내부 기관의 조 직학적 검사로 실험적 개체에서 규소 또는 티탄 이식물이나, 기존의 질환에 기인할 수 있는 병리학의 증거는 나타나지 않았다.

각 이식물 형태에 대한 점수의 평가후 분석으로 티탄 대조용과 비교시, 다공성 규소(피복되지 않음) 샘플의 경우 4 및 12주째에 상당히 높은 수준의 만성 염증/섬유화를 나타낸다. 제시된 조직 반응의 특성은 다공성 규소 이식물 형태의 생체 활성 특성의 반영일 것 같으며, 이 물질은 조직 성장을 촉진하고, 생물학적 시스템과 상호작용하리라 제시되고 있다. 다른 통계학적으로 중요한 차이는 특정 시점에서 다른 조직학적 특성 또는 이식물 형태를 제시하고 있지 않다.

이 연구 결과는 시험 또는 표준 이식물의 반응이 거의 없음을 명확히 나타내고 있다. 조직학적 특성에 있어서 중요한 차이는 외과적 처치에서 기대되고 이식물의 특성과 관련이 없는 변화를 반영한다.

다변형 분석에 의해 두드러지는 4주 및 12주째에 다공성 규소에 대한 만성 염증 점수에 있어서의 중요한 차이는 생체 적합성과 관련하여 생물학적으로 중요하지 않을 것이다. 이러한 결론은 26주 연구의 결과로 확인된다.

점수 등급

표 A 내지 D는 병리 동안 급성 염증 반응; 조직 퇴화, 부종 형성, 출혈 및 피부 괴사; 새로운 관 및 과립화 조직 형성 및 지속적인(만성) 염증 및 조직 섬유화를 평가하기 위하여 사용된 점수 등급 기준을 나타낸 것이다.

표 E 내지 H는 이식한 지 각각 1, 4, 12 및 26주 후의 병리학적 점수 등급을 나타낸 것이다.

표 I는 생체 적합성 연구의 통계학적 분석을 나타낸다. 표 I는 각 기간 동안 각각의 조직학적 기준에 대한 점수의 평균 등급을 나타낸다. 표 I에서, 중요 칼럼중 두 열 사이의 선은 두 그룹에 대한 유효 차를 나타낸다(p<0.05: Kruskall-Wallis 분석).

표 J는 생체 적합성 연구의 통계학적 분석을 나타낸다. 표 J는 각 기간 동안 조직학적 기준에 의한 각각의 이식물 형태에 대한 점수의 평균 등급을 나타낸다. 표 J에서, "*"는 티탄 대조용과 비교하여 규소 형태인 것에 대한 등급 사이의 유효차를 나타낸다(p<0.05; Friedman 분석), 여기서 BSi = 벌크성 규소, PSi = 다공성 규소, CoPSi = 피복된 다공성 규소이다.

도 10 내지 13은 생체 적합성 연구로부터의 생리학적 파라미터를 나타낸다. 도 10은 4그룹의 기니아 피그 각각에 대한 평균(+/- sem) 1일 온도를 나타낸 것이다. 도 11은 4그룹의 기니아 피그 각각에 대한 평균(+/- sem) 1일 중량을 나타낸 것이다. 도 12는 각 그룹의 동물을 발췌하기 전에 4개의 기간(1주째, n=35; 4주째, n=24¹; 12주째, n=14¹; 26주째, n=5)과 수술전 7일째 대조용 기간(-1주째, n=30) 동안의 기니아 피그 평균(+ sem) 온도를 비교한 것이다. 도 12에 제시된 이중 별 "**"은 대조용 기간과 비교하여 p<0.01임을 나타내는 것이다. 동물 한마리의 온도 응답기는 기능 부전이어서, 이 동물에 대한 데이터는 빠져있다. 도 13은 각 그룹의 동물을 발췌하기 전에 4개의 기간(1주째, n=35; 4주째, n=25; 12주째, n=15; 26주째, n=5)과 수술전 7일째 대조용 기간(-1주째, n=30) 동안의 기니아 피 그의 평균(+ sem) 중량 증가를 비교한 것이다. 도 13에 제시된 이중 별표 "**"는 대조용 기간과 비교하여 p<0.01임을 나타내는 것이다.

[표 A]

등급	조직학적 특성의 설명
0	급성 염증 반응의 조직학적 증거가 없음
1	임의의 호산구 및 림프구와 함께 주로 호중구 및 활성화된 대식 세포로 이루어진 작은 별개의 염증 세포 덩어리
2	이식물 바로 근처에 결합 조직의 발병을 나타내는 급성 염증 세포의 연속 시트
3	상기 2와 유사한 특성을 갖되, 이식물 근처를 벗어나 결합 조직의 괴사 및/또는 세포성 침윤의 확대와 관련됨

[표 B]

등급	조직학적 특성의 설명
0	부종, 출혈 또는 조직 괴사의 조직학적 증거가 없음
1	이식물 바로 근처에 결합 조직의 약한 부종
2	이식물 근처에 출혈 및/또는 괴사와 관련된 상당한 부종
3	상기 2와 유사한 특성을 갖되, 이식물을 벗어나 확대되고, 인접한 결합 조직 및 근육을 포함함

[표 C]

등급	조직학적 특성의 설명
0	새로운 관 형성의 조직학적 증거가 없음
1	조직 출혈 및/또는 괴사 영역에 분리된 모세관 루프의 병소 형성
2	이식물 근처로 제한되는 느슨한 과립화 조직을 형성하는 섬유아세포의 국소 축적과 관련된 새로운 관 형성의 연속 시트
3	상기 2와 유사한 특성을 갖되, 이식물을 벗어나 확대되고, 인접한 결합 조직 및 근육을 포함함

[표 D]

등급	조직학적 특성의 설명
0	지속적인(만성) 염증 또는 콜라겐의 초기 침착(섬유화)의 조직학적 증거가 없음
1	작은 섬유아세포 개체 및 새로운 콜라겐 침착과 관련되거나 관련되지 않을 수 있는 대식 세포 및 림프구의 작은 별개의 병소
2	이식물 근처에 섬유상 자국 조직과 관련된 별개의 육아종 및/또는 만성 염증의 명백한 시트
3	상기 2와 유사한 특성을 갖되, 이식물을 벗어나 확대되고, 인접한 결합 조직 및 근육을 포함함

[표 E]

[표 F]

[표 G]

[표 H]

[표 I]

[표 J]

본 발명의 규소 이식물에 의해 유용한 물질이 장시간에 걸쳐 원하는 부위에 상이한 양으로 서방출될 수 있다.

Claims

유용한 물질과 규소를 포함하며, 이때 규소는 비다공성의 다결정성 규소를 포함하고 유용한 물질은 Pt, Y, P, Sb, In, Fe, As, La, Ca, Pd, Sr, I, Co, Ir, B, Ge, Cu, Pb 및 Au 중 하나 이상으로부터 선택된 원소를 포함하는, 규소 이식물.
제1항에 있어서, 원소가 P임을 특징으로 하는 규소 이식물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 길이가 0mm 초과 2mm 이하인 규소 이식물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 원소가 이식물 표면으로부터 0.35 내지 1000㎛의 깊이에서 1 내지 90원자%의 농도로 존재함을 특징으로 하는 규소 이식물.
제2항에 있어서, 유용한 물질이 다결정성 규소 차단물에 의해 이식물 표면으로부터 분리되어 있음을 특징으로 하는 규소 이식물.
제4항에 있어서, 유용한 물질이 다결정성 규소 차단물에 의해 이식물 표면으로부터 분리되어 있음을 특징으로 하는 규소 이식물.