ES2222704T3 - Implantes para administrar sustancias y metodos de producir implantes. - Google Patents

Abstract

Implante de silicio, que comprende silicio poroso, reabsorbible, semiconductor y una sustancia beneficiosa; caracterizado porque la estructura del silicio reabsorbible es tal que el silicio reabsorbible es compatible con el tejido, y porque la sustancia beneficiosa se ha asociado con el silicio reabsorbible compatible con el tejido.

Description

Implantes para administrar sustancias y métodos de producir implantes.

El invento se refiere a implantes para administrar sustancias según las reivindicaciones.

Los fármacos se administran oralmente de la forma habitualmente más frecuente por ingestión de tabletas, cápsulas o aerosoles, o por vía de inyecciones o implantes subcutáneos, intramusculares o intravenosos. Las formas de dosificación sólida responden del 40 al 50% del mercado, los productos parenterales, del 33%, y las otras formas de dosificación más "nuevas" (NDF's), solamente de un ligero porcentaje. No obstante, se ha observado la existencia de un potencial para las NFD's, que pueden ampliar la tasa terapéutica de los fármacos y evitar la falta de colaboración del paciente. La falta de colaboración sigue siendo el tema principal a pesar de que el 95% de los pacientes son conscientes de sus consecuencias. Ejemplos comunes son cursos incompletos de terapia por antibióticos, utilización de fármacos antidepresivos por un periodo demasiado corto, y olvido de tomar píldoras anticonceptivas.

Se conocen implantes que se implantan de forma subcutánea y que suministran un fármaco durante un periodo de tiempo de un modo controlado. Se basan típicamente en sistemas de materiales polímeros. Existen dos tipos básicos de implantes de suministro controlado de fármaco: estructuras "reservorio" o "monolíticas". Los dispositivos "reservorio" tienen capas que se corroen o se absorben por el cuerpo para liberar un depósito de fármaco existente debajo de esas capas de control. Teniendo capas de control alternadas sucesivas, se puede liberar el fármaco por un periodo de tiempo. Los dispositivos "monolíticos" tienen el fármaco distribuida por todas partes, de modo que la cinética de liberación es controlada por procesos lentos de corrosión y difusión.

Los problemas incluyen el llamado "efecto explosión", en el que una elevada fracción de fármaco indeseada es liberada desde la superficie interna de la cápsula de polímero muy pronto a la exposición en vivo. Otro problema es la necesidad continua de bases eficaces de elevada pureza y coste, que sean capaces de suministrar fármaco de forma ininterrumpida durante meses o años (para algunas aplicaciones).

Otros implantes conocidos incluyen implantes inertes de cerámica, que tienen el fármaco contenido en sus poros, teniendo el fármaco que abandonar el implante cerámico vía una trayectoria tortuosa de microporos, que retrasa su liberación y le permite ser controlado. El documento WO 9706101A revela una silicio bioactivo, que ha sido ensayado en fluido corporal simulado (SBF). No existe, sin embargo, indicación alguna sobre la respuesta de un cuerpo mamífero al silicio reabsorbible.

El documento de la patente de Estados Unidos número 4.772.203 describe implantes, que tienen un núcleo y una matriz, siendo la matriz, al menos, parcialmente, reasorbible. La matriz reasorbible es tal que induzca un baño de bioactiva y osteogénesis. Fosfato tricálcico, hidroxiapatito y cristal bioactivo se estiman como matrices. Se ha establecido además que, si se emplea una matriz reabsorbible, es posible además embeber antibióticos en el baño.

Este invento se refiere a implantes de liberación lenta compatibles con el tejido, especialmente apropiados para liberar cargas útiles lentas de una sustancia terapéutica a un punto específico y/o por un largo periodo de tiempo ("largo" puede ser de meses o años). Aunque se suministre al lugar del implante, la sustancia beneficiosa puede ser absorbida globalmente por el cuerpo y puede tener un efecto en otro sitio. En el pasado, el factor limitativo principal para la mayoría de los sistemas de suministro de fármacos, que usan materiales implantados (polímeros o cerámicas), ha sido la "carga útil" conseguible. Con la aparición de los nuevos fármacos de ingeniería genética, más potentes (péptidos, proteínas, fragmentos de DNA), los sistemas de suministro miniaturizados se están convirtiendo cada vez en más atractivos, siempre que los diseños garanticen la seguridad del paciente. Un ejemplo de dicha cuestión de seguridad para la administración en vivo sería el fallo de una "puerta" electrónica vinculada a un gran reservorio líquido en chip. Tales cuestiones se pueden afrontar con el uso de sistemas de suministro de fármacos o incorporación de fármacos dentro de un material base reabsorbible.

El invento comprende un implante de silicio provisto de una sustancia a ser suministrada al sujeto, al que se hace el implante, según las reivindicaciones.

El silicio poroso puede tener una porosidad de, por lo menos, 2%, 3%, 4%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, o mayor (la porosidad es la fracción del contenido en vacío por volumen). El silicio poroso puede tener una porosidad que esté a un nivel entre cualquiera de los números mencionados arriba.

El implante puede tener una región o capa de recubrimiento de silicio o puede ser silicio básicamente en toda su sección transversal. El implante puede tener una capa de material sobre el silicio, por ejemplo, un recubrimiento de hidroxiapatito. La capa superior de material puede tener un efecto fisiológico en la implantación del implante.

El silicio puede ser silicio policristalino.

Dicha sustancia se puede distribuir básicamente de forma uniforme en el material de silicio en fase sólida. En el caso de silicio poroso, dicha sustancia se puede distribuir en la red porosa y/o en el esqueleto de silicio. Se ha previsto que la distribución de la sustancia en el material del esqueleto puede dar mayor control sobre la proporción de sustancia liberada, puesto que ésta se relacionará directamente con la proporción de erosión del material de silicio. Con una sustancia contenida en poros, la proporción de liberación depende también de con qué rapidez puede escapar el material de los poros (antes de que el esqueleto haya sido erosionado). Esto puede ser o no ser deseable o aceptable. En el caso de silicio policristalino, la sustancia podría ser distribuida en los granos y/o en el contorno de los granos.

Se ha apreciado que el silicio y, en particular el silicio poroso, tiene muy buenas propiedades, que lo capacitan para servir como vehículo de suministro de fármacos o micronutrientes. Se ha conseguido la evidencia experimental en soporte de la idoneidad del silicio poroso como vehículo de suministro de sustancias en un implante. Estudios realizados por los inventores han mostrado que el silicio poroso es "reabsorbible" o "bioerosionable", y que es reabsorbido o erosionado por el cuerpo de mamífero en una proporción suficientemente lenta como para hacer de los implantes de silicio poroso a largo plazo un modo práctico de suministrar fármacos/sustancias.

El silicio altamente poroso se ha reconocido desde hace mucho como inestable estructural y químicamente, y los investigadores en el campo de óptica electrónica han ido a grandes longitudes para hacerlo más estable para aplicaciones de óptica electrónica. Resulta irónico que la falta de propiedades de estabilidad o ser inerte del silicio poroso sea ahora, en retrospectiva, un factor determinante en el suministro controlado de sustancias por implantes.

Los ensayos muestran que el silicio de porosidad elevada (por ejemplo, 80%) es reabsorbido más rápidamente que el silicio de porosidad media (por ejemplo, 50%), que es, a su vez, reabsorbido más rápidamente que el silicio homogéneo (que muestra pocos signos, si es que muestran alguno, de ser reabsorbido). Así, pues, ajustando el tamaño del poro y el volumen total de poros al esqueleto del silicio poroso, es posible ajustar el material de silicio para ser reabsorbido más o menos rápidamente.

El silicio microporoso (tamaño de poro menor de 2 nm), el silicio mesoporoso (tamaño de poro de 2 a 50 nm) y el silicio macroporoso (tamaño de poro mayor de 50 nm) son todos materiales de soporte adecuados para la erosión.

El silicio es barato y es adquirible en formas muy puras (por ejemplo, la industria electrónica ya tiene requerimientos de obleas de silicio limpio, puro). Además, ya se conoce cómo añadir un aditivo a cristales de silicio con una gama muy amplia de elementos, aunque en un campo diferente y aunque en concentraciones muy bajas (concentraciones más bajas que las requeridas para micronutrientes).

Se prevé que tener una sustancia beneficiosa suministrada en un implante de silicio poroso, como mecanismo de suministro, será especialmente apropiado para administrar sustancias, que no necesiten ser suministradas en dosis elevadas. Se ha previsto que un implante de silicio poroso pueda tener un tamaño de 0,5 x 0,5 x 4 mm (o en los rangos de >0 a 2 mm x >0 a 20 mm x >0 a 20 mm). Cada implante puede tener un peso de menos de un miligramo, o unos pocos miligramos, o unas pocas decenas o cientos de miligramos, y a cada tableta se le puede añadir aditivo convenientemente con una "carga seca útil" de decenas a cientos de microgramos de sustancia, o incluso a unos pocos miligramos (o más si la puede soportar). Esto puede ser insuficiente para suministrar micronutrientes o fármacos en macrodosis, pero es suficiente para suministrar sustancias, que se necesitan en la extensión de microgramos a miligramos.

Un área donde el silicio poroso es adecuado como un soporte para una sustancia terapéutica o beneficiosa es en la provisión de micronutrientes o microminerales en pacientes.

Algunos minerales traza necesitados para el cuerpo están presentes en concentraciones extremadamente bajas en el cuerpo (por ejemplo, selenio, cromo, manganeso y molibdeno). La ración diaria recomendada (RDA) de micominerales puede ser <0,1 mg/día y, sin embargo, los efectos de las deficiencias están bien documentados (por ejemplo, de yoduro de selenio). Eso es frecuente porque sólo una fracción pequeña y altamente variable de los microminerales ingeridos oralmente son absorbidos y, por lo tanto, se convierten en bíoutilizables. Habiendo suministrado estos microminerales por una tableta de silicio implantada, que es totalmente adsorbida, es una solución atractiva para problemas de deficiencias. Además, teniendo las sustancias en un implante, es posible suministrar una sustancia a un lugar específico (por ejemplo, a o cerca de la glándula tiroides).

El propio silicio es un elemento traza esencial y un implante de silicio poroso podría ser utilizado, por supuesto, para suministrar silicio, en cuyo caso podría no llevar ninguna otra sustancia beneficiosa.

El implante puede tener más de una sustancia beneficiosa. Se podría proporcionar un implante de elemento traza multiesencial, que tenga 2, 3, 4, 5 o más elementos traza.

Otros elementos tiene un uso extenso clínicamente para fines terapéuticos, por ejemplo, el litio para la depresión, el oro y la plata para propiedades antibacterianas, y el platino para enfermedades neoplásicas. Se pueden administrar dichos elementos, no tanto para conseguir un contenido de mineral deseable "normal" en la fisiología del sujeto, sino para incrementar los niveles de microminerales a niveles terapéuticos, posiblemente en una localización específica. Los niveles de la dosis de tales elementos terapéuticos en la corriente sanguínea están normalmente en la gama de \mum/l, lo que está dentro de las capacidades de los implantes de silicio poroso. El implante puede comprender una muestra de silicio poroso, en la que tal elemento (ya sea un elemento traza o un elemento de una sustancia beneficiosa o cualquier otro elemento de la tabla periódica) está presente en una concentración entre 1 y 90 de porcentaje atómico, a una profundidad de la superficie de la muestra de entre 0,35 \mum y 1000 \mum. Aunque, con más preferencia, el elemento puede estar presente a una concentración de entre 1 y 90 de porcentaje atómico a una profundidad, medida desde la superficie de la muestra, de entre 10 \mum y 1000 \mum. Aun con más preferencia, el elemento puede estar presente a una concentración de re 30 \mum y 1000 \mum. Con frecuencia, resulta ventajoso para tales elementos ser liberados en el cuerpo del mamífero a una tasa lenta. Para facilitar esa liberación lenta, es ventajoso proporcionar elevadas concentraciones de dichos elementos a profundidades relativamente grandes desde la superficie del silicio poroso.

Un elemento terapéutico o esencial (u otro elemento) puede ser suministrado en forma diferente a la elemental. Por ejemplo, una sal o un metal puede ser la sustancia beneficiosa, disponiéndose de iones metálicos para el cuerpo del paciente. Siempre que se suministre la sustancia de forma utilizable fisiológicamente, puede no importar cómo sea soportado el material erosionable (compuesto o elemental).

Se apreciará que implantar un implante, que pueda suministrar una cantidad controlada de un fármaco o micronutriente o micromineral para un mes, o incluso dos o tres meses, o un año, o posiblemente incluso años, tiene grandes ventajas con respecto a confiar en un paciente para ingerir correctamente o tomar tabletas por vía oral correctamente, especialmente cuando el trastorno, que se está tratando, exacerbe cualesquiera dificultades en el paciente, que hay de tener una disciplina para tomar el remedio. El hecho de que un implante de silicio pueda hacerse para repartir lentamente posibilita dejar un implante solo durante un largo periodo de tiempo. Cuando se requiera un nivel ininterrumpido de suministro de una dosis de fármaco, se puede diseñar un implante de silicio para suministrar un nivel de fármaco o mineral mantenido prolongadamente básicamente constante (o suficientemente constante para el propósito pretendido) sostenido sustancialmente prolongadamente de fármaco o mineral. Utilizar implantes para suministrar elementos traza es atractivo para la gente, que tiene trastornos del tracto gastrointestinal y que no pueden absorber oralmente algunos elementos. Incluso si un paciente hubiera de ser tratado oralmente, puede haber una gran variación en el nivel de absorción conseguido en los intestinos de la gente y el mismo nivel de suplemento dietético oral puede producir niveles diferentes de mineral absorbido. La absorción subcutánea tiene significantemente menos variación entre la gente y es, por ello, más fácilmente controlada.

Una característica de virtualmente todos las fármacos, especialmente de las grandes moléculas orgánicas, es, sin embargo, que no pueden sobrevivir a altas temperaturas. Si un implante de silicio se hace utilizando técnicas de aditivos a temperatura elevada, puede no ser posible obtener el material de silicio estructural del implante para absorber algunas moléculas en un estado funcional. No obstante, esto no es un problema para los elementos terapéuticos (por ejemplo, Li, Se, etc.).

Naturalmente, es posible usar técnicas distintas de las introducidas térmicamente para obtener fármacos a las profundidades de un implante y/o en la fase sólida del esqueleto poroso. Se podría utilizar evaporación por vacío, o estructurar el implante en capas, con la sustancia adhiriéndose predominantemente a la superficie da cada capa o, por supuesto, cualquier técnica adecuada para distribuir la sustancia por todo el cuerpo del implante erosionable.

El diseño geométrico de los conocidos implantes monolíticos de liberación de fármacos se puede utilizar para controlar la proporción de liberación de sustancia de los implantes de silicio. Todo ello puede ser además de controlar la porosidad y el tamaño del poro de la silicio poroso para controlar la tasa de disolución del implante. El implante puede tener diferente porosidad a distintas profundidades.

Se prevé un método de elaboración de un implante de silicio, comprendiendo el método el paso de llevar la sustancia beneficiosa a hacer contacto con la pieza de silicio poroso: a) haciendo que la sustancia beneficiosa esté en una fase fundida; y b) permitiendo que la sustancia beneficiosa fundida pase a la pieza de silicio poroso.

Preferiblemente, el método de elaboración de un implante de silicio comprende además el paso de descomponer térmicamente la sustancia beneficiosa, que ha pasado al silicio poroso.

El método de más arriba comprende ventajosamente el paso de que la sustancia beneficiosa, que ha pasado al silicio poroso, reaccione con un oxidante, tal como el oxígeno.

A lo largo de toda la especificación, el término "superficie de muestra" se ha de tomar significando la superficie, que separa la muestra de silicio poroso de su entorno. El término no significa las superficies que definen los poros, a menos que dichas superficies formen parte de la superficie que separa el silicio poroso de su entorno.

Se describirán ahora unas realizaciones del invento a modo de ejemplo, con relación a los dibujos adjuntos, en los cuales:

Figuras 1A a 1D muestran micrografías electrónicas de exploración, ampliadas 3000 veces, de un implante de silicio poroso de un cobaya a 0, 1, 4 y 12 semanas después del implante, respectivamente;

Figuras 2A a 2D muestran micrografías electrónicas de exploración, aumentadas 3000 veces, de un implante de silicio poroso mantenido en cultivo de un cobaya a 0, 1, 4 y 12 semanas después del implante, respectivamente;

Figuras 3A a 3D muestran micrografías electrónicas de exploración, aumentadas 3000 veces, de un implante de silicio poroso revestido parcialmente de hidroxiapatito (HA) y mantenido en cultivo de un cerdo de guinea a 0, 1, 4 y 12 semanas después del implante, respectivamente;

Figura 4A muestra esquemáticamente una oblea de silicio micromecanizada para formar miles de implantes;

Figuras 4B y 4C muestran dos estructuras de implante;

Figura 5 muestra una tabla de elementos, que se pueden administrar usando el presente invento, los elementos indicados en la leyenda como elementos de traza esenciales, y/o que tienen problemas de deficiencia son los que se incorporan preferiblemente a un implante;

Figura 6 muestra otra realización del invento en la que hay una pluralidad de cargas útiles de fármaco previstas en una tableta reabsorbible;

Figuras 7 a 9 muestran implantes alternativos de tabletas de fármacos múltiples;

Figura 10 muestra la temperatura media (+/- sem) diaria para cada uno de los cuatro grupos de cobayas;

Figuras 11 muestra el peso medio (+/- sem) diario para cada uno de los cuatro grupos de cobayas;

Figura 12 muestra una comparación de la temperatura media (+ sem) del cobaya para el periodo de control de 7 días y para los periodos subsiguientes de 1, 4, 12 y 26 semanas;

Figura 13 muestra una comparación del peso medio (+ sem) de cobaya ganado durante el periodo de control de 7 días y para los periodos subsiguientes de 1, 4, 12 y 26 semanas.

Las figuras 1A a 1D muestran que, por encima de un periodo de 12 semanas de ensayo, un implante de titanio implantado subcutáneamente en un cobaya presenta un cambio reducido en su superficie - es bioinerte.

Las figuras 2A a 2D muestran que, cuando un implante (30% de porosidad) subcutáneo de silicio poroso se examina a 0, 1, 4 y 12 semanas, hay cambios sustanciales en la superficie porosa del implante. Hay considerable corrosión en el silicio poroso, incluso hasta el extremo de que la capa de silicio poroso sobre el cuerpo de silicio homogéneo (sobre el cual se ha formado el silicio poroso) estaba totalmente erosionada en algunos sitios.

Los discos usados en los ensayos en vivo se hicieron tal como sigue:

(a) Discos de titanio

Se compró una hoja de titanio de 99,6+% de pureza a Goodfellow Metals Limited en forma de discos troquelados de 0,5 mm de espesor y 11,5 mm de diámetro. Fuero éstos subsiguientemente raspados (por las dos caras) con polvo de diamante de 12 \mum para quitar cualesquiera rebabas provocadas por el proceso de troquelado y para desarrollar niveles de rugosidad iguales en la superficie de ambas caras. Se atacaron luego químicamente lotes de 10 discos con ácido un tiempo después de limpiar en baño de acetona agitado ultrasónicamente durante 20 minutos. Los discos fueron atacados al ácido isotrópicamente (para quitar el daño superficial) durante 2 minutos en una solución removida de 35 ml de HNO_{3} y 5 ml de HF al 40%. El proceso de ataque al ácido fue amortiguado con agua DI y los discos fueron completamente enjuagados en agua de DI antes de secar en un papel de filtro.

(b) Discos de silicio homogéneo

Lotes de discos de 12 mm de ancho fuero serrados a partir de discos CZ de \sim5'' (100 mm) de diámetro (N^{+}, con adtivo de fósforo de 0,0104,0,0156 \Omegacm de resistividad, de 0,5 mm de espesor, (100) de orientación) usando una barrena de construcción habitual. Los discos fueron lavados en "meths", luego en acetato etílico y luego en un baño de acetona agitado ultrasónicamente. Se consiguió el suavizado de los bordes del disco, la extracción de los daños del aserrado y la igualdad de la rugosidad superficial en ambas caras usando un "ataque ácido de pulimentado": 25 ml de HNO_{3} + 5 ml de HF (40%) + 5 ml de ácido acético. Lotes de 10 discos a la vez pasaron por un ataque ácido de 5 minutos con remoción continua seguida de un amortiguado por DI H_{2}O y enjuagado con secado en papel de filtro.

(c) Discos de silicio poroso

Los discos de Si homogéneo pulidos químicamente fuero anodizados secuencialmente, uno cada vez, en una célula electrolítica construida como de costumbre, lo que capacitó a ambas caras y a los bordes para ser dotados de poros. Los discos fueron sujetados por un borde con un "clip-CROC" de platino e bajados y elevados de un modo controlado por un motor paso a paso dentro de un electrolito en un crisol de Pt cilíndrico, que formaba el cátodo. Cada disco fue anodizado potenciostáticamente (es decir, a un voltaje constante de 1,0 V) en HF acuoso de 40% por un periodo de 10 minutos. Con este tipo de disposición, el flujo de la corriente tiene lugar, con la máxima frecuencia, vía los meniscos; así, pues, el procedimiento adoptado era para elevar lentamente el menisco hasta el centro del disco, extraer el disco medio anodizado, secarlo y luego invertirlo para anodizar su otra mitad del mismo modo. Los discos completamente anodizados fueron recubiertos completamente con este proceso de un revestimiento de \sim30 \mum de espesor de silicio poroso. Se enjuagaron en DI H_{2}O y se secaron en un filtro de papel.

(d) Esterilización

Todos los discos fueron almacenados al aire antes de la esterilización por "autoclave" a 134ºC por 10 minutos en vapor presurizado.

Las figuras 3A a 3D muestran similar corrosión/reabsorción del silicio poroso revestido, 30% de porosidad, (revestido de hidroxiapatito). La tasa de corrosión parece ser más lenta para el silicio poroso revestido. Revestir el silicio de otros materiales puede retrasar o acelerar la corrosión en etapas tempranas, dependiendo del material de revestimiento usado. Se puede usar éste para dar una dosis inicial elevada de sustancia y luego rebajar la dosis (posiblemente por un tiempo prolongado), o una dosis inicial baja (o ninguna dosis) inicialmente, seguida de una dosis más elevada posteriormente.

Las figuras 2 y 3 muestran que la corrosión de silicio poroso en mamíferos tiene lugar y de un modo progresivo.

También se hicieron ensayos para asegurar que los implantes de silicio no causen ningún problema serio a los cobayas, y estos ensayos muestran nuevamente que, usando silicio y especialmente silicio poroso, como material biológicamente aceptable, son viables en un lugar subcutáneo. Los resultados de los ensayos patológicos se dan en las secciones presentadas abajo, tituladas "Ensayo de Implante de Silicio Poroso en Vivo" y "Niveles de Puntuación", que forman parte de esta solicitud de patente.

Los ensayos de 12 semanas descritos abajo han sido seguidos por un estudio de 26 semanas, que ha mostrado resultados enteramente consistentes: hay una corrosión estable del silicio poroso, y la corrosión de los implantes no causó ningún efecto perjudicial significativo en los sujetos ensayados. No hubo ninguna respuesta inflamatoria grande, ninguna cicatriz fibrosa significativa, y la excreción del silicio corroído no supuso un problema.

Puesto que se conoce la corrosión de polímero y se ensaya como un mecanismo de suministro de fármacos, el presente invento es totalmente realizable, con el apoyo de los ensayos discutidos. Sin embargo, el concepto de usar tabletas de semiconductores para el suministro prolongado de fármacos en vivo es completamente novedoso.

La figura 4 muestra un disco 40 de silicio mecanizado para producir muchos miles de tabletas 42 de implante. Se ha previsto que cientos o miles de tabletas se pudieran elaborar a partir de una oblea de 8 pulgadas (200 mm) de diámetro.

La oblea es tratada de modo que se convierta en porosa en toda su profundidad y se divida luego en tabletas discretas. Las tabletas se suavizan entonces para facilitar la inserción y la aceptabilidad subcutánea. Una tableta alargada, tal como la mostrada, puede ser adecuada para inyección por medio de una aguja. Los extremos 44 redondeados de la tableta alargada pueden ayudar a ello. Las tabletas pueden adoptar la forma de la mostrada en la figura 4B.

En una disposición alternativa, mostrada en la figura 4C, se muestra un disco 46 de alrededor de 20 a 25 mm de diámetro. Dicho disco se implanta quirúrgicamente de forma subcutánea.

Se comprenderá que los implantes 42 y 46 se erosionan completamente en el cuerpo y no necesitan extracción quirúrgica.

La figura 5 muestra elementos considerados apropiados para la incorporación a implantes de silicio, que se basan en la corrosión/absorción del material de silicio para suministrar una sustancia (el elemento) activa. Se ha previsto que los implantes se proporcionarán teniendo uno o más de los elementos indicados como elementos traza esenciales y, más preferiblemente, los indicados como elementos traza esenciales con problemas de deficiencia.

Se ha previsto también, por supuesto, administrar elementos o sustancias terapéuticos para trastornos especiales.

Además, en el caso de un problema asociado a un exceso de un elemento, o exceso de una sustancia, el implante podría ser usado para administrar un bloqueante para evitar que la sustancia en exceso opere adecuadamente, o algo para ligar a o reaccionar con la sustancia en exceso, reduciendo el exceso efectivo. Por ejemplo, se ha propuesto que el silicio en forma de ácido silícico puede ayudar beneficiosamente en la excreción de aluminio.

No existe razón teórica por la cual un elemento, tal como el hierro, no pueda ser administrado usando el presente invento, pero puede ser difícil, como asunto práctico, obtener una dosis suficientemente alta de Fe en una tableta de silicio para hacerla sensible para implantar un implante.

Los elementos que son preferidos para incorporarlos a una tableta de micromineral de silicio incluyen: Vn, Cr, MN, Se, Mo (requerimientos dietéticos), Li, Ag, Au, Pt (efecto terapéutico).

No hay razón por la cual las moléculas, así como los elementos, no puedan ser suministradas, siempre que la técnica para obtener la sustancia médica/deseable en el implante no destruya la eficacia de la sustancia, y siempre que sean liberadas de una forma que sea activa cuando se descomponga el silicio.

En el caso de elementos minerales/traza una forma de producir tablas de microminerales es: 1) crear silicio poroso: por ejemplo, anodizando una oblea de silicio completa para introducir una concentración baja de mesoporos (por ejemplo, de 30% de porosidad), se hace esto usando ácido HF y un potencial eléctrico de un modo conocido (véase, por ejemplo, el documento de la patente US 5 348 618, que estudia crear un silicio poroso usando ácido HF para conseguir una disolución electroquímica parcial – los contenidos del documento US 5 348 618 se incorporan aquí como referencia); 2) usar dados de oblea y técnicas húmedas de ataque ácido, que son estándar en la industria de semiconductores de silicio (o cualesquiera otras técnicas) para definir obleas suaves (no son deseables los bordes agudos);

Se puede cambiar el orden de 1) y 2).

3) impregnar las tabletas: por ejemplo, por inmersión en una solución acuosa de mineral o minerales para ser impregnadas (las tabletas pueden contener más de un mineral) y luego se introducen los minerales usando un técnica de introducción térmica, por ejemplo, poner las tabletas saturadas en un horno a 800ºC durante treinta minutos; 4)limpiar las tabletas, si fuese necesario.

Otro modo de obtener una sustancia en el implante es poner una sal de un mineral en la superficie, calentar en una atmósfera inerte (por ejemplo, argón) hasta que el material se funda y humedezca la estructura porosa. El inserto/oblea puede entonces ser enfriado, y lavarse en agua cualquier sustancia en exceso. Entonces, se puede llevar a cabo una operación de inserción térmica.

Se prefiere insertar el mineral en la fase sólida de la estructura porosa, más bien que dejarlo solamente en los poros. Esto da mayor control de la tasa de disolución del mineral y elimina el problema de "efecto perjudicial" común a los sistemas basados en polímeros.

Una combinación de un conocimiento de la tasa de disolución de las tabletas, y de cómo se comporta en el tiempo, y del nivel de aditivo de las tabletas, y de cómo es de uniforme, da la capacidad de controlar la dosificación de sustancia administrada en el tiempo.

La figura 6 muestra una sección transversal esquemática de una tableta 60 de silicio multirreservorio (no está a escala). La tableta 60 comprende una primera porción 62 ligada, por ejemplo, con adhesivo médico (o por encolado de obleas), a una segunda porción 64 en la interfaz 65. En este ejemplo, las porciones primera y segunda son imágenes especulares una de otra, y son idénticas (son simétricas). Cada mitad 62 ó 64 de la tableta tiene porciones 66 periféricas laterales, o borde, y una porción 68 de pared superior (o inferior). Cada mitad de la tableta tiene micromecanizados en ella un gran número de reservorios 70, que contienen material 72 de fármaco, en la tableta acabada ensamblada. Los reservorios están separados por paredes 74 islas de silicio. La tableta 60 (incluyendo las porciones 66 de borde, las porciones 68 superior/inferior, y las paredes 74 islas) está hecha de silicio poroso reabsorbible, que es corroído y absorbido por el cuerpo cuando se implanta. El hecho de que dos porciones 62 y 64 sean sustancialmente idénticas las hace más baratas de elaboración, puesto que sólo hay una forma a mecanizar.

En el ejemplo mostrado en la figura 6, la distancia D4 la más corta el espesor de pared de la región D4 es abierta primero por la corrosión del silicio poroso, liberando primero los contenidos del reservorio R1. Los siguientes reservorios R2 y R3 se liberan según se corroen las siguientes porciones 76 de pared más delgadas de esas regiones y se abren. Luego, las porciones 78 de pared se corroen liberando los contenidos de los reservorios R4 y R5, y así sucesivamente.

Teniendo paredes barrera de diferentes espesores, es posible conseguir una liberación de fármaco controlada - e ininterrumpida - según van siendo abiertos secuencialmente los reservorios.

Las distancias D1, D2 y D3 son tales que el espesor D4 de la "tapa" sea sensiblemente más delgado que el espesor D2 del borde. Así, pues, el micromecanizado de las profundidades de los reservorios controla el tiempo de liberación del reservorio exterior, antes que su proximidad al borde periférico de la oblea de silicio. De modo similar, D3 es suficientemente grande entre reservorios adyacentes para que su espesor de "tapa" se corroa primero, y no las paredes 74 de isla entre reservorios adyacentes (después de que ya se haya abierto un reservorio a los fluidos corporales, se produce la corrosión de las paredes isla).

Obviamente, puede preferirse conseguir la apertura progresiva de reservorios por corrosión de las paredes divisorias entre reservorios adyacentes, en vez de o además de la corrosión de superficies periféricas de la tableta.

Se comprenderá que los reservorios de material de fármacos puedan contener sustancia beneficiosa de cualquier forma, por ejemplo, fármaco líquido, o fármaco en polvo, o fármaco sólido. El fármaco podría ser una molécula orgánica compleja, o podría ser un micronutriente o un micromineral, tal como se ha tratado previamente.

Los reservorios de fármacos podrían contener una tableta de micromineral u otra tableta o implante. Un hueco de reservorio puede contener una pluralidad de implantes o tabletas suministradores de fármaco/elemento erosionable, que pueden contener las mismas o diferentes sustancias beneficiosas, y/o que pueden ser corroídos en las mismas o diferentes proporciones. Así, pues, las puertas de los reservorios pueden ser erosionadas separadamente para permitir el acceso fisiológico a tabletas, que liberan, a su vez, una sustancia beneficiosa de un modo controlado durante días, semanas o meses. Puede haber varias tabletas en un reservorio, o decenas de tabletas, o cientos de tabletas.

Los "reservorios" no precisan ser necesariamente huecos mecanizados en un cuerpo de material de silicio poroso reabsorbible, podrían ser regiones, que han sido impregnadas diferencialmente de una sustancia beneficiosa en comparación con las "paredes" ( o podrían ser regiones, que tienen de otro modo un nivel diferencial de material beneficioso en comparación con las regiones de "pared"). Así, pues, el implante puede ser un cuerpo sólido (posiblemente hecho de secciones discretas, pero sin huecos reales). No obstante, se ha previsto en la actualidad, que micromecanizar un sistema de huecos sería probablemente lo mejor.

Las regiones de pared se pueden considerar como un medio de demorar el tiempo, adaptado para demorar la temporización de la liberación de los contenidos de los reservorios.

Se comprenderá que la tecnología del silicio es, obviamente, apropiada idealmente para compartimentar cargas útiles de fármaco - atributo que se aprovecha en este invento. La idea básica es micromecanizar un número enorme (por ejemplo, 10^{3} a 10^{4}) de reservorios independientes en bloques reasorbibles de Si, generando con ello un nuevo modo de controlar la cinética de la liberación de fármacos. El tiempo de liberación de cada reservorio se prefija por el espesor sobrepuesto de una "tapa" microporosa, que es erosionada gradualmente en vivo.

El ejemplo de la figura 6 se puede crear anodizando directamente a través de dos obleas de Si, atacando luego al ácido en seco profundamente un sistema de cavidades definidas fotolitográficamente en ambas, y uniéndolas finalmente conjuntamente después de rellenar los reservorios. La cinética de liberación se determina por la distribución volumétrica y la distribución de espesores de tapa dentro del sistema. Para que éste pueda ser el caso, el tiempo de difusión de una fármaco de peso molecular elevado (que puede ser un fármaco típico) a través de la "tapa" se hace infinitamente largo en comparación con su tasa de erosión. Se consigue esto por medio de la topografía de la tapa(uso de microporos < 2nm de anchura) o la química de la superficie de los poros (por ejemplo, la hidrofobicidad con fármacos hidrofílicos). Alternativamente, el reservorio de fármacos está él mismo en forma sólida hasta que los fluidos fisiológicos penetren hasta el reservorio.

La disposición de la figura 6 es un modo de proporcionar un implante multirreservorio de liberación diferencial en el tiempo. Se pueden conseguir efectos similares con el implante 71 de la figura 7, que muestra una tapa 73 hecha de material corroible muy lentamente y una base 75 hecha de material corroible más rápidamente. Una interfaz plana entre la tapa 71 y la base 73 puede hacer más fácil ensamblar el implante. Las profundidades referenciadas con 77 controlan el tiempo de liberación de los reservorios.

Uno de los reservorios de la figura 7 se muestra conteniendo un número tabletas 79 de silicio poroso de microminerales. La tapa 73 podría estar hecha, obviamente, de material que se corroa a la misma tasa que la base (por ejemplo, del mismo material).

La figura 8 muestra una disposición y una superficie 86 inferior plana. El perfil de la tapa coincide con las "puertas" de la base de modo que se consiga atravesar la tapa y la base en cualesquiera reservorios particulares de regiones adyacentes generalmente al mismo tiempo.

La figura 9 muestra un implante 90 que tiene una base y una tapa 92. La base 91 tiene reservorios 93 generalmente de la misma profundidad, y regiones 94 barrera generalmente de la misma profundidad. La tapa 92 tiene una topografía de la superficie superior escalonada o perfilada, dispuesta para asegurar la penetración secuencial, diferenciada en el tiempo a los reservorios (se corroe primero toda la tapa, no la base).

El invento comprende también un método de temporización de la liberación de las sustancias beneficiosas de un implante.

El hecho de que el silicio no se reabsorba demasiado rápidamente es beneficioso. Se prefiere tener un implante que no necesitará sustitución, por lo menos, en un mes, y más preferiblemente durante, al menos, dos meses, tres meses, cuatro meses, seis meses, nueve meses, o un año o más.

Un problema de usar un implante para suministrar fármaco, embebido en el material del implante, es que el área superficial del implante cambia con el tiempo (o puede cambiar con el tiempo) y, por ello, el suministro de fármaco cambia con el tiempo. Por ejemplo, una esfera se hace más pequeña. Esto se puede contrarrestar, en parte, con el diseño geométrico del implante para permitir la creación de una superficie interna en expansión, que compense una superficie exterior en contracción.

Un enfoque alternativo o complementario, que se puede realizar ahora con silicio poroso y con silicio policristalino, es asegurar que la sustancia médica/beneficiosa esté presente en diferentes concentraciones en diferentes regiones del implante. Se puede conseguir esto controlando el tamaño del poro a través de la profundidad de un cuerpo de silicio poroso o controlando el tamaño o el número de los límites del grano. El número y/o tamaño de los límites del grano se puede controlar en toda la profundidad de un cuerpo de silicio policristalino. Así, pues, es posible tener una tableta de silicio poroso, que tenga una tasa de liberación de dosis básicamente uniforme en el tiempo según es reabsorbida, debido a que la concentración de fármaco/micromineral en la tableta aumenta hacia su centro, de modo que equilibre el descenso de área superficial expuesta.

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Se observará que las formas básicamente de dos dimensiones, tales como un disco, no sufren tanto por los cambios de área superficial, ni tampoco lo hacen las formas de "línea" alargada (como se ha mostrado en las figuras 4B y 4C).

Además de la porosidad, que afecta a la cantidad de sustancia que puede ser contenida en silicio microporoso (mayor porosidad, mayor capacidad de contener sustancia), el tamaño del poro puede afectar a la tasa de disolución del implante. Así, pues, las regiones interiores de un implante de silicio poroso se pueden disponer para corroer más deprisa que las regiones exteriores, teniendo otra vez un efecto compensador para la pérdida de área superficial expuesta.

Además, la técnica podría usarse para liberar sustancias diagnosticadas, posiblemente en una región localizada del cuerpo. Sustancias diagnosticadas son "sustancias beneficiosas".

Se comprenderá que la realización de estructuras silíceas, especialmente estructuras de silicio poroso y estructuras de silicio policristalino, capaces de ser descompuestas por el cuerpo en un largo periodo (meses) de tiempo sin evidencia de efectos perjudiciales significativos, ha llevado a la facultad de crear implantes de sustancia beneficiosa (por ejemplo, de micronutrientes y fármaco), que se aprovechan de esto. La evidencia, que muestra que no hay efectos perjudiciales en la implantación, capacita para tener una expectativa razonable y predecible de éxito, es más que una especulación.

Por el momento, se percibe que las restricciones del tamaño físico de la carga útil de fármaco para los implantes restringirá su uso práctico para suministrar microminerales u otras sustancias, que no son requeridas en grandes niveles (por ejemplo, proteínas construidas genéticamente, péptidos, y fragmentos de gen y otros materiales de DNA). No obstante, el invento no se ha de restringir necesariamente a esas áreas, si se crea un implante de suministro de macrofármaco.

Una "sustancia beneficiosa" es algo beneficioso en conjunto: podría ser una toxina tóxica para células indeseables para interferir con un proceso fisiológico indeseable. Por ejemplo, sustancias anticancerosas serían consideradas "beneficiosas", incluso aunque su objetivo sea destruir células cancerosas.

Se observará que los términos "erosionado", "corroído", "reabsorbido" se usan todos aquí. El mecanismo de corrosión no es conocido del todo, pero está probado que tiene lugar erosión, corrosión. Bioerosión, bioreabsorción, biodegradación son otros términos posibles: actualmente, que el material silíceo/soporte sea absorbido en células o esté extracelularmente no se considera importante. No se ha pretendido, necesariamente, que el invento sea restringido por cualquier distinción biológica precisa entre los términos "corrosión" usados.

Ensayo en vivo de un implante de silicio poroso

El propósito del ensayo era evaluar la biocompatibilidad del silicio poroso cuando se implantaba en emplazamientos subcutáneos en cobayas con el fin de investigar la idoneidad de los materiales para usarlos en dispositivos implantables. Los ensayos fueron llevados a cabo durante 1, 4, 12 y 26 semanas.

Los experimentos fueron conducidos de acuerdo con los métodos especificados en la International Standard (Normalización Internacional) para evaluación biológica o dispositivos médicos, parte 6 (ISO 10993-6).

Los ejemplares de ensayo estuvieron en forma de discos (10 mm de diámetro, 0,3 mm de espesor). La manipulación de sus características superficiales apuntaba a hacer 1 ejemplar tipo bioactivo (es decir, estimular la unión de tejido; de aquí en adelante denominado silicio poroso), 1 ejemplar tipo bioinerte (es decir, sin producir interacción con los tejidos vivos; en adelante denominado silicio homogéneo) y un ejemplar tipo bioactivo prerrevestido de hidroxiapatito (en adelante denominado silicio poroso revestido). Se utilizaron un ejemplar de cada tipo y un control (disco de titanio de las mismas dimensiones que los ejemplares de ensayo) por animal en el estudio de 1, 4 y 12 semanas. Se utilizaron dos muestras de silicio poroso y dos muestras de titanio por animal para el estudio de las 26 semanas.

Los ensayos de 1, 4 y 12 semanas emplearon un total de 30 cobayas (10 cobayas por cada periodo de tiempo). El ensayo de 26 semanas utilizó 5 cobayas más, haciendo un total de 35 cobayas. Hubo una fase piloto del ensayo de siete días antes de los periodos de 1, 4 y 12 semanas. El estudio piloto se llevó a cabo en tres cobayas (uno para cada uno de los grupos de 1, 4 y 12 semanas). El estudio piloto tuvo éxito (es decir, no se produjeron grandes reacciones a los implantes), así que el estudio a escala integral siguió como se había planificado.

Los animales fueron aclimatados al ambiente de la Experimental Animal House (Casa Experimental de Animales) (EAH) durante al menos cinco días antes de la experimentación. A continuación de este periodo, a cada animal se le implantó un transpondedor (Biomedic Data Systems) para identificación y para posibilitar que la temperatura corporal fuese controlada a lo largo de todo el proceso. El transpondedor se implantó subcutáneamente por medio de una aguja de paso 12 en la región dorsal, en un lugar que no interfiriese con la implantación subsiguiente de silicio o ejemplares de control. El área de inyección fue afeitada y se utilizó un anestésico local.

De 4 a 7 días más tarde, se les dio a los animales un anestésico general (Halothane 1,5-2,5%) y se implantaron 4 ejemplares de ensayo. El lomo del animal fue afeitado y se hizo una incisión en la piel. Se hicieron bolsas subcutáneas por disección roma, con la base de la bolsa a, al menos, 15 mm de la línea de incisión. Se colocó un implante en cada bolsa, y los implantes estuvieron, al menos, a 5 mm uno de otro. Se hicieron cuatro bolsas para permitir la colocación de 4 implantes. La incisión se cerró por medio de material de sutura apropiado.

Se midió dos veces al día la temperatura corporal (vía transpondedor), a continuación de la cirugía, por la duración del estudio (incluyendo los siete días del estudio piloto). Cada uno de los emplazamientos de implante se examinó atentamente y se anotó la extensión de cualquier reacción. Se midió el diámetro de cada implante para valorar la dilatación o cualquier marca rojiza (0 = normal, no diferente de la piel de alrededor; 1 = algo de coloración roja ligera en placas; 2 = coloración roja ligera uniforme o placas de rojo más oscuro; 3 = rojo oscuro en todo el emplazamiento del implante). Al final del periodo (1, 4, 12 ó 26 semanas) de estudio pertinente, se mató a los animales por medio de una sobredosis de pentobarbitona. Los emplazamientos del implante fueron cuidadosamente inspeccionados y se sometieron secciones de tejido estándar de cada emplazamiento, soldados con hematoxilina y cosina, y se evaluaron para varias características patológicas, utilizando un fotomicroscopio axioplano de la firma Zeiss. Se clasificaron una gama de características patológicas, que reflejasen la respuesta del tejido, incluyendo la inflamación aguda y la fibrosis, asignando una puntuación numérica a cada característica; comparando niveles de puntuación con respecto al tiempo y al emplazamiento del implante, se obtuvo una comparación objetiva de los materiales de sílice. Los criterios usados para asignar niveles de puntuación para cada característica patológica juzgada se resumen en las tablas A a D. Se aleatorios el tipo de ejemplar de cada emplazamiento de implante y se condujeron a ciegas los experimentos y la evaluación.

Las puntuaciones o valores de cada tipo de ejemplar y de cada instante de tiempo se compararon con los de los ejemplares de control, usando ensayos no paramétricos apropiados. Se utilizó donde fue posible el análisis multifactorial de la varianza, con ensayos ad hoc para las diferencias entre grupos.

Datos de temperatura y peso medios tiempo se muestran de forma gráfica en las figuras 7 y 8, respectivamente. Hubo un incremento significativo de temperatura (figura 9) y un descenso significativo de peso (figura 10), durante el periodo de 7 días siguientes a la cirugía, en todos los tres grupos de animales (1, 4 y 12 semanas). No se observaron cambios análogos en el grupo de animales de 26 semanas. Según ello, estuvo claro un descenso continuo de la temperatura corporal y estuvo claro un incremento continuo de peso, indicando que no se había producido una reacción inflamatoria crónica a los implantes. Los efectos transitorios sobre el aumento de temperatura y peso son debidos al proceso quirúrgico y no se relacionan con la naturaleza de los implantes.

En el momento de realizar la evaluación histológica, la asignación de los emplazamientos de ensayo y de control para cada animal experimental era desconocido y el examen histológico fue realizado a ciegas. Siguiendo la evaluación, los resultados fueron de descodificados: se resumen en las Tablas E a H un sumario de los niveles de puntuación para cada tipo de implante con respecto al número del animal, la característica histológica y el instante. El examen de la autopsia reveló, en general, que no había evidencia alguna de cualquier cambio patológico significativo en cualquiera de los tres instantes de tiempo. En particular, todos los implantes fueron fácilmente extraídos de sus respectivos emplazamientos de implantación y no mostraron evidencia de ligado fibroso a los tejidos conjuntivos del entorno. En el instante de tiempo más temprano, cada emplazamiento mostró obviamente una inflamación aguda asociada a neovascularización de suave a moderada. A 26 semanas, tres de los veinte emplazamientos examinados mostraron inflamación/fibrosis crónica de suave a moderada alrededor de la proximidad de los emplazamientos de implantación, que consistían en un puñado de células macrófagas, linfocitos y ocasionalmente células gigantes de cuerpos extraños. Los cambios estuvieron limitados, en cada caso, casi exclusivamente al emplazamiento de implantación. Los descubrimientos histológicos fueron totalmente consistentes con las características anotadas en la autopsia. Las puntuaciones para cada una de las cuatro clases de patología (Tablas E a H) fueron comparadas con respecto al tiempo (es decir, 1 semana versus 4 semanas versus 12 semanas versus 26 semanas) y tipo de implante (las puntuaciones de cada tipo de silicio comparadas con el control de titanio). Los detalles del análisis estadístico se muestran en las Tablas I y J.

La inflamación aguda a 1 semana fue sensiblemente mayor que a 4 semanas y que a 12, pero no se encontraron diferencias entre las semanas 4, 12 y 26 (Tabla I). La degeneración del tejido fue sensiblemente mayor en las semanas 1 y 4 en comparación con la semana 12, sin diferencia entre las semanas 1 y 4 en comparación con la semana 12, sin diferencia entre las semanas 1 y 4. No hubo diferencia significativa en degeneración/necrosis del tejido entre el ensayo y las muestras de control en cualquiera de las semanas. La nueva formación de tejido de vasos/granulación fue sensiblemente más elevada en las semanas 1 y 4 que en las semanas 12 y 26; no hubo diferencia significativa entre las semanas 1 y 4. La inflamación crónica fue significativamente más elevada en la semana 12 que en la semana 1. En general, estos descubrimientos significativos fueron consistentes con los tres distintos modelos de cambio patológico observado en los tres instantes de tiempo de escisión, resumidos abajo.

Todos los emplazamientos en una post-implantación a una semana mostraban características, que reflejaban la respuesta inmediata a la lesión inducida por los procesos quirúrgicos de implantación de los materiales. La mayor parte de los emplazamientos mostraron inflamación aguda moderada con infiltración de los tejidos del emplazamiento de implantación por neutrófilos y macrófagos. Estos cambios estuvieron asociados, en la mayoría de los emplazamientos, con edemas de los tejidos conjuntivos, hemorragia y necrosis focales e invasión precoz de los bordes del emplazamiento del implante proliferando los lazos capilares. En ningún emplazamiento se extendieron estos cambios más allá de los bordes del implante ni a la piel rodeante, por encima, o al músculo esquelético, por debajo.

Aunque muy pocos emplazamientos mostraron inflamación aguda de bajo grado, persistente, cuatro semanas después de la implantación, la mayoría de los emplazamientos mostraron características, que fueron consistentes con la progresión de las características descritas a una semana y representaron tentativas de cirugía siguiente a una reparación de tejido más que una reacción al implante de silicio. La mayoría de los emplazamientos mostraron áreas de hemorragia rodeadas por tejidos de granulación suelta, proliferación activa de nuevos vasos sanguíneos y una población limitada de fibroblastos activos. En unos pocos casos, esas características reparadoras se extendieron más allá del emplazamiento del implante, pero, incluso en esos casos, no causaron ninguna ruptura importante en la arquitectura del tejido del entorno.

Para las doce semanas, las características histológicas representaban una maduración de las respuesta del tejido de granulación (reparación) observada a las cuatro semanas. Aunque muchos de los emplazamientos de implantación aún mostraban una infiltración significativa por macrófagos, linfocitos y fibroblastos ocasionales, no presentaban evidencia de cicatrizado fibrótico significativo ni una reducción definida de proliferación vascular. Además, el cambio patológico persistente se extendió, en ningún caso, más allá del emplazamiento de la implantación.

En general, después de 26 semanas, los todos emplazamientos de la implantación mostraban poca evidencia de una reacción de tejidos importante a cada uno de los ensayos de implantes estándar. Los emplazamientos, que presentaban inflamación crónica de leve a moderada, alrededor de la proximidad inmediata del emplazamiento de la implantación, consistían en un puñado de macrófagos, linfocitos y células gigantes de cuerpos extraños ocasionales, que no implicaban a los tejidos blandos continuos y conjuntivos y que no estaban asociados a una fibrosis distorsionante de las estructuras próximas.

Los órganos internos principales fueron examinados también con autopsia, después de la implantación de 26 semanas, con bloques representativos, que fueron sometidos a examen histopatológico de rutina. Adecuadamente a las observaciones hechas en el momento de la autopsia, el examen histológico de los órganos internos principales no reveló evidencia de cualquier patología, que pudiera ser achacada a los implantes de silicio o de titanio o a cualquier enfermedad preexistente en la población experimental.

Los análisis de post-evaluación de las puntuaciones de cada tipo de implante revelaron un nivel significativamente más elevado de inflamación/fibrosis crónica a 4 y 12 semanas para los ejemplares de silicio poroso (sin revestimiento) que para los controles de titanio (Tabla J). La naturaleza de la reacción del tejido observada es posiblemente un reflejo de la naturaleza bioactiva del tipo de implante de silicio poroso, que sugiere que este material fomenta el crecimiento del tejido y actúa recíprocamente con los sistemas biológicos. No se revelaron otras diferencias estadísticas significativas para las otras características histológicas o tipos de implante en cualesquiera de los instantes de tiempo.

Los resultados de este estudio demostraron claramente que había habido poca o ninguna reacción bien del ensayo o de los materiales de implante estándar. Las diferencias significativas de las características histológicas reflejan cambios que serían experimentados por cualquier proceso quirúrgico y que no están relacionados con la naturaleza de los materiales de implante.

Las diferencias significativas de las puntuaciones de inflamación crónica para el silicio poroso a 4 y 12 semanas, destacadas por los análisis multivariantes, son poco probablemente significativas biológicamente en términos de biocompatibilidad. Esta conclusión se confirma con los resultados del estudio de 26 semanas.

Niveles de puntuación

Las tablas A a D indican los criterios de nivel de puntuación, que se utilizaron para evaluar la reacción inflamatoria aguda; la degeneración del tejido, la formación de edemas, las hemorragias y la necrosis de la piel; la formación de nuevos vasos y de tejido de granulación; y la inflamación persistente (crónica) y la fibrosis de tejidol durante la patología.

Las Tablas E a H muestran los niveles de puntuación de la patología para 1, 4, 12 y 26 semanas después de la implantación, respectivamente.

La Tabla I muestra un análisis estadístico del estudio de biocompatibilidad. Para la Tabla I, el rango medio de puntuaciones para cada categoría histológica en cada periodo de tiempo. En la Tabla I, una línea entre dos filas en la columna de importancia indica una diferencia significativa para los dos grupos (p<0,05; análisis de Kruskall_Wallis).

La Tabla J muestra el análisis estadístico del estudio de biocompatibilidad. Para la Tabla J, el rango medio de puntuaciones de cada tipo de implante por categoría histológica para cada periodo de tiempo. En la Tabla J, "*" indica una diferencia significativa en el rango para cada tipo de silicio en comparación con el control de titanio (p<0,05; análisis de Friedman), donde BSi = silicio homogéneo, PSi = silicio poroso, CoPSi = silicio poroso revestido.

Las figuras 10 a 13 muestran los parámetros fisiológicos del estudio de biocompatibilidad. La figura 10 muestra la temperatura media (+/- sem) diaria para cada uno de los cuatro grupos de cobayas. La figura 11 muestra el peso medio (+/- sem) diario para uno de los cuatro grupos de cobayas. La figura 12 muestra una comparación de temperatura media (+ sem) del cobaya para el periodo de 7 días de control antes de la cirugía (semana -1, n=30) con los 4 periodos de tiempo antes de elegir cada grupo de animales (semana 1, n=35; semana 4, n=24'; semana 12, n=14'; semana 26, n=5). El doble asterisco "**" mostrado en la figura 12 indica p<0,01 en comparación con el periodo de control. El transpondedor de temperatura de 1 animal funcionaba mal; por consiguiente, faltan los datos de este animal. La figura 13 muestra una comparación del peso medio (+ sem) de los cobayas conseguido en el periodo de control de 7 días antes de la cirugía (semana -1, n=30) con los 4 periodos de tiempo antes de elegir cada grupo de animales (semana 1, n=35; semana 4, n=25; semana 12, n=15; semana 26, n=5). El doble asterisco "**" mostrado periodo de control en la figura 13 indica p<0,01 en comparación con él.

TABLA A

1

TABLA B

2

TABLA C

3

TABLA D

4

5

6

7

8

9

10

Claims (13)

1. Implante de silicio, que comprende silicio poroso, reabsorbible, semiconductor y una sustancia beneficiosa; caracterizado porque la estructura del silicio reabsorbible es tal que el silicio reabsorbible es compatible con el tejido, y porque la sustancia beneficiosa se ha asociado con el silicio reabsorbible compatible con el tejido.

2. Implante de silicio según la reivindicación 1, caracterizado porque el silicio reabsorbible comprende silicio policristalino.

3. Implante de silicio según la reivindicación 1, caracterizado porque el implante comprende un elemento de la tabla periódica y una muestra de silicio poroso, que tiene una superficie de muestra, que separa la superficie de la muestra del silicio poroso de su entorno, estando presente el elemento en un porcentaje atómico de entre el 1 y el 90% a una profundidad de la superficie de la muestra entre 0,35 \mum y 1000 \mum.

4. Implante de silicio según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el implante tiene una estructura y una composición tales que es capaz de suministrar la sustancia beneficiosa durante un periodo de, por lo menos, un mes.

5. Implante de silicio según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el implante tiene una dimensión mayor x, siendo 0 < x \leq 2 mm.

6. Método de elaboración de un implante de silicio para el suministro de una sustancia beneficiosa a un sujeto, comprendiendo el método la toma de un cuerpo de silicio poroso, semiconductor, reabsorbible compatible con el tejido, la formación del silicio reabsorbible compatible con el tejido en un implante implantable, y la introducción de una sustancia beneficiosa en el silicio reabsorbible compatible con el tejido.

7. Método según la reivindicación 6, que comprende una fase de formación de una región de silicio policristalino.

8. Método según la reivindicación 6, caracterizado porque la fase de introducción de la sustancia beneficiosa comprende las fases de: a) poner en contacto una sustancia beneficiosa con la parte porosa del silicio; b) provocar que la sustancia beneficiosa esté en fase fundida; y c) permitir que la sustancia beneficiosa fundida pase a la parte porosa del silicio.

9. Método según la reivindicación 8, caracterizado porque el paso de la sustancia beneficiosa al silicio poroso se potencia con la aplicación de calor al silicio poroso.

10. Método según la reivindicación 8 ó 9, caracterizado porque el método comprende además la fase de descomponer térmicamente la sustancia beneficiosa que ha pasado al silicio poroso.

11. Método según una cualquiera de las reivindicaciones 8, 9 y 10, caracterizado porque el método comprende la fase de reaccionar la sustancia beneficiosa, que ha pasado al silicio poroso, con un oxidante.

12. Implante de silicio fabricado por un método según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 11.

13. Implante de silicio según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para usarlo como medicamento.