CN101815504B - 用于向所选择组织递送组合物的材料和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及无需外接电源或电子设备但能够随时间向生物系统递送预设量活性成分的装置、系统和方法。

Description

用于向所选择组织递送组合物的材料和方法

相关申请的交叉参考 

本申请要求于2008年7月10日提出的美国临时申请系列号60/948,816的优先权。本申请与于2007年4月16日提出的美国专利申请系列号11/665,557相关，美国专利申请系列号11/665,557是于2005年10月31日提出的国际专利申请号PCT/US05/039177的国家阶段申请，其内容全文通过参考并入本文。 

关于联邦政府资助研究的声明 

本发明是在国家科学基金资助基金号DMR 0503006的政府支持下做出的。政府对本发明具有某些权利。 

技术领域

本发明涉及递送系统，并且更加具体而言涉及无需外接电源或电子设备但能够随时间递送预设量组合物的装置。 

技术背景

向感染、疾病或病症部位递送药物以改善症状或治疗疾病和病症是重要的。 

发明内容

本文提供用于向眼睛递送一种或者多种特定药物的微创控制药物递送系统和方法，其包括具有构造成和尺寸设计成至少部分容纳其中至少一种药物的孔的多孔膜或多孔膜颗粒。实施方案包括用于治疗眼内疾病的装置和方法，其中浸渍过特定药物的多孔膜颗粒大小设计成和构造成允许眼内注射所加载多孔膜颗粒。另外的实施方案包括用于治疗眼外疾病的装置和方法，其中浸渍过特定药物的多孔膜、生物可降解聚合物复型、多孔SiO₂-聚合物复合材料或多孔Si-聚合物复合材料之一被构造成与眼睛的一部分，如眼睛表面或眼球后表面接触并可控释放药物，用于表面递送药物。有利地，药物的释放还是可检测的以致于多孔基质中剩余的药物的量可以精确定量。 

本公开提供组合物，包含：包含许多个被选择性地将尺寸设计成得到目的反射波长和/或药物递送率的孔的硅材料；和孔内的药物或生物活性物质。在一 个实施方案中，硅材料包含二氧化硅材料。在另一个实施方案中，材料包含在约1μm和100μm之间的微粒大小。组合物还可以包含封闭孔的聚合材料。 

本公开还提供多层硅组合物，包含硅材料；硅材料上的第一表面和第二表面；第一表面上的第一可调大小的许多个孔；第二表面上的第二可调大小的许多个孔；和置于第一表面和/或第二表面上孔内的药物或生物制剂。在一个实施方案中，硅组合物包含在1μm和100μm之间的颗粒大小。在一个实施方案中，硅材料是二氧化硅。在再一个实施方案中，组合物还包含封闭第一侧面和/或第二侧面上孔的聚合物。 

本公开还提供用于制备用于向眼睛部位可控递送药物的装置的方法，包括：提供包含多孔纳米结构硅的具有被构造成容纳特定药物的模板，所述模板大小被设计成和构造成被递送至眼睛表面之内或之上；并且将模板装载药物。方法还可以包括提供硅模板、SiO₂模板和SiO₂/聚合物复合材料模板之一。在再一个实施方案中，方法还可以包括将有机聚合物、无机聚合物和生物聚合物之一置于模板中。在又一实施方案中，方法可以包括通过化学腐蚀和溶解之一从聚合物去除包含硅的模板。方法还可以包括将模板大小设计成和构造成为一个能构造成包含在接触镜内的载体。方法可以包括将接触镜放置在与眼外前表面接近。在一个实施方案中，方法包括将模板大小设计成和构造成用于眼睛的眼球后表面的巩膜敷贴板。方法可以包括将巩膜敷贴板缝合至眼球后表面。方法可以包括眼内注射颗粒。方法可以包括将颗粒构造成具有取决于孔内所置药物量的可检测光学响应。在再一个实施方案中，方法还可以包括通过将一种或多种药物周围的多孔模板氧化将一种或多种药物捕获于孔内。氧化可以通过在重复间隔开展分层氧化作用实现。例如，可以通过可控加入氧化剂将生物制剂或药物捕获于孔内。新鲜制备的(氢化物封端的)多孔Si材料的氧化导致孔的有效收缩。之所以出现这种情况是因为所形成的氧化硅比硅起始材料具有更大的体积。如果药物也存在于包含氧化剂的溶液中，则药物被孔捕获。 

本公开还提供用于向眼睛的特定部位递送一种或多种特定药物的微创控制药物递送装置，所述装置包括：具有被构造成和尺寸设计成在其中至少部分容纳至少一种药物的孔的多孔膜模板；并且其中所述模板尺寸被设计成向眼睛之内或之上递送。 

本公开提供用于可控释放活性成分的装置，包括：a)包含许多纳米孔的聚合物层；b)包含非多孔基质层的基座；和c)并置在聚合物层和基座之间的至少一个容器，其中容器与聚合物层纳米孔流体连通并且被构造成包含活性成分。 

本公开还提供产生亲水、多孔氧化硅基质的方法，包括在适宜氧化硅基质的试剂存在下将多孔硅基质加热至超过80℃的温度，由此产生亲水、多孔氧化硅基质。 

本公开还提供产生疏水、多孔硅基质的方法，包括在适宜将硅基质氢化硅烷化的试剂存在下将多孔硅基质加热至超过80℃的温度，由此产生疏水、多孔硅基质。 

本公开提供用于治疗受试者的脉冲治疗方法，方法包括：a)鉴定患有疾病的受试者并且选择适宜治疗疾病的一种或一种以上活性成分；b)将活性成分的量和类型与适宜治疗疾病的脉冲治疗剂量方案关联起来；c)将本公开的装置构造成得到适宜向受试者递送b)的剂量方案的装置；和e)将装置在与受试者相关的靶组织之内或之上植入或移出。 

附图说明

图1A-B显示用于产生多孔Si的方法和反应。(A)显示用于制备多孔Si的蚀刻单元的示意图。显示了电化学半反应，并且用于蚀刻p型硅晶片的等效电路示于右边。(B)代表根据本公开一个实施方案用于将环绕候选分子的多孔Si氧化的化学反应。 

图2举例说明根据另一个本发明实施方案的化学修饰反应，由此候选分子附着至孔内壁。 

图3A-B显示代表性的光测量和聚合物复合材料。(a)显示证明当向多孔基质中引入分子时来自多孔Si单层的反射波谱变化的示意图。复合材料膜的折射率的变化导致法布里-珀罗干涉条纹的红移。也监测了相反过程，得到光谱的蓝移。(B)是根据本公开的实施方案的使用多孔Si母模板来模板合成聚合物光子晶体的示意图。 

图4是证明烷基化多孔硅膜光学厚度与磷酸缓冲盐溶液中出现的药物浓度之间在超过两个小时的范围内具有相关性的图。 

图5显示在从大块硅基质移去并断裂成微粒之前完整多孔Si膜的横断面扫描电子显微照片图像。孔沿着原始硅晶体的<100>方向对齐。 

图6A-B描述非氧化的和氧化多孔硅颗粒。(A)显示在5％葡萄糖溶液微滴中的新鲜的多孔硅颗粒。观察到由于未修饰多孔硅颗粒的疏水性质导致的颗粒聚集。(B)显示5％葡萄糖溶液微滴中的氧化多孔硅颗粒。观察到这些颗粒更加分散于溶液中，推测可能由于SiO₂表面的亲水性质所致。 

图7A-D描述玻璃体内注射多孔硅颗粒。(A)是在玻璃体内注射新鲜多孔硅颗粒之后即可在外科显微镜下拍摄的照片。可以观察到颗粒悬浮于玻璃体的中心。在玻璃体腔顶部存在与多孔硅颗粒混杂的少数小气泡。(B)是注射一周后拍摄的眼底照片，显示多孔硅颗粒分散于玻璃体内。(C)是注射两周后拍摄的眼底照片，表明大多数的颗粒已经消失，并且剩余的那些几乎不可见。(D)描述光学显微镜照片，显示在组织学加工过程中从视网膜色素上皮脱落的正常视网膜。(25X，H&E染色)。 

图8A-B提供玻璃体内氢化硅烷化Si颗粒的图像。(A)是在玻璃体内注射氢化硅烷化多孔硅颗粒后立即在外科显微镜下拍摄的照片。可以观察到颗粒悬浮于玻璃体的中心。(B)是注射3个月后得到的眼底照片。颗粒分散于玻璃体内并且许多颗粒表现出指示部分降解和溶解的特征性蓝色。 

图9A-C提供Si颗粒注射后的眼组织的图像。(A)显示切开的兔眼杯外科显微镜图像，其中氢化硅烷化多孔硅颗粒分布于外观正常的视网膜上。照片在注射4个月后得到。存在两个视网膜褶，这是在切开过程中造成的。(B)显示从玻璃体内注射4个月后兔眼取样的氢化硅烷化多孔硅颗粒的扫描电子显微镜图像。颗粒的锐边和麻面表明了非常慢的侵蚀过程。(C)显示来自玻璃体内注射氢化硅烷化多孔硅颗粒9个月后兔眼视网膜和脉络膜的光学显微镜照片。观察到正常的脉络膜视网膜形态学和结构。(62.5x，H&E染色)。 

图10A-D提供注射后氧化多孔硅颗粒的图像。(A)是在玻璃体内注射氧化多孔硅颗粒后立刻在外科显微镜下拍摄的照片。可以观察到颗粒悬浮于视神经上面的玻璃体的中心。(B)是玻璃体内注射氧化多孔硅颗粒2周后兔眼的眼底照片。可以观察到许多紫色颗粒和正常眼底。注射时的颗粒最初是绿色的。紫色表明颗粒已经发生了明显的氧化和溶解。一些颗粒已经完全失去了它们的强烈反射并且呈现棕色。(C)是玻璃体内注射氧化多孔硅颗粒9周后同一兔眼的眼底照片。许多颗粒已经降解并且不再能够观察到。眼底呈现正常。(D)是从玻璃体内注射氧化多孔硅颗粒4个月后的兔眼得到的视网膜和脉络膜的光学显微镜照片。观察到正常的脉络膜视网膜形态学和结构，带有轻微的假的视网膜脱离。(25X， H&E染色)。 

图11提供与贝伐单抗(阿瓦斯丁)从SiO₂颗粒释放有关的资料。 

图12提供与本文所提供多孔Si微粒的独特特征有关的资料。此类特征包括用于自我报告能力的光谱编码和用于控制释放率和用于适应不同有效加载的可调纳米结构。 

图13提供对于阿瓦斯丁从本文所提供Si微粒的释放特性的资料。 

具体实施方式

如本文和后附权利要求中所使用，单数形式“a”、“和”和“the”包括复数指示物，除非上下文明确另外指出。因此，例如，提到“孔”时包括许多个此类孔，并且提到“药物”时包括提到本领域技术人员已知的一种或一种以上药物，等等。 

同样地，使用“或者”意味着“和/或”，除非另外说明。类似地，“包含”和“包括”可互换，并且不是限制性的。 

应该进一步理解的是，当使用术语“包含”描述许多种实施方案时，本领域技术人员将理解为在一些特别情况下实施方案可以使用语言“基本上由......组成”或“由......组成”来替代描述。 

除非另外定义，本文使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开所属领域普通技术人员通常理解相同的含义。虽然在实施所公开的方法和组合物时可以使用与本文所述的那些类似或等效的方法和材料，但是本文描述了例证性的方法、装置和材料。 

上面以及通篇中讨论的公布单独提供，因为它们的公开早于本申请的提交日。在此处不能解释为承认发明人没有权利因为先前公开而将此公开的日期提前。 

作为用于许多疾患和疾病的治疗方法，重要的是将药物局部递送至所需部位并维持延长的时间阶段的能力。许多药物如果在特定部位递送会更有效，因为它们可以在目的位点以浓缩的剂量递送，而同时维持全身的总体低剂量。此外，由于分子太脆而不能经受消化过程，或者由于分子不能有效地穿过消化器官壁，所以许多药物不能经口服方式递送。一些药物治疗需要在数月或数年的疗程中长期给药，为了治疗这需要频繁地找临床医生看病。此为，一些药物需要递送至不便注射的位置，例如眼睛内或者内脏器官内。在所有这些情况下， 通过植入物或者贴敷装置持续药物递送将会使经受治疗的患者极大地受益。 

药物递送植入物的重要应用是年龄相关黄斑变性(AMD)。年龄相关黄斑变性是年龄超过65岁的人群中失明的主要原因。国立眼科研究所估计，仅美国就有160万AMD患者。黄斑变性是称作黄斑的视网膜中心的物理干扰，黄斑是最敏感视觉和精细视觉的视网膜部分。当前，没有已知的AMD治疗法。然而，新的治疗法正在开发，显示出有希望控制疾病进展。这些治疗法中的一些包括直接向眼内频繁施用基于蛋白质的药物制剂，例如Lucentis(兰尼单抗)和阿瓦斯丁(贝伐单抗)。由于这些药物由不能通过口服制剂施用的大蛋白质分子构成，所以AMD患者不得不接受每月一次向他们的眼睛内直接注射。治疗的高创伤性质以及在延长的时间阶段控制眼睛内有效药物浓度方面的局限性使得这些递送方法远处于理想阶段。 

除了AMD之外，糖尿病视网膜病变、视网膜血管疾病和另外类型的视网膜变性适宜通过药物递送植入物治疗。这是因为许多那类的疾病也需要与用于AMD的化合物相同类型的化合物局部治疗。治疗眼内瘢痕形成相关的疾病，例如视网膜脱离(PVR)和青光眼也可以通过药物在眼睛内的持续释放以阻止有害增殖来实现。 

通过脂质体或者缓慢释放结晶脂质前体药物向玻璃体递送药物延长药物玻璃体半寿期，但是常规脂质体或者自装配脂质体在使用时常常降低澄清度，不能够容易地释放具有不同理化性质的药物，并且不能“报告”药物释放信息。因此，本领域当前技术水平没有提供构建用于以预定时间依赖方式递送药物的小装置和实现方法的满意方式。 

下面公开的每一特征和教导可以单独利用或者与另外的特征和教导联合利用，以提供用于以时间依赖给药方案递送的药物递送装置。单独或者组合利用这些额外特征和教导中大多数特征和教导的本公开代表性实例，现将结合附图更详细地描述。该详细描述不旨在教授本领域技术人员用于实施本教导方面的进一步的细节，并且不旨在限制本发明的范围。因此，下面详细描述中所公开的特征和步骤的组合从最广的意义上讲不是实施本发明所必需的，而教授它仅仅是为了特别描述本教导的代表性的实例。 

此外，代表性实例和从属权利要求的许多特征可以以没有特别和明确列举的方式组合，以提供本教导的额外有用的实施方案。此外，应特别注意，为了 原始公开的目的，也为了限定所要求保护的主题独立于实施方案和/或权利要求书中特征的组合的目的，在说明书和/或权利要求书中公开的所有特征旨在彼此单独地和独立地公开。还应当特别注意，为了原始公开的目的，也为了限制所要求保护主题的目的，所有数值范围或者实体组的指示物公开了每一个可能的中间值或者中间体。 

作为最初的起始点，重要的是理解硅、氧化硅和硅石(即二氧化硅)之间的区别。之所以提到它是因为这些材料在组成、用途和生物活性上存在基本的不同。 

硅是化学元素，符号为Si，原子数是14。硅偶尔会作为天然的纯单体元素存在，但是更广泛地作为二氧化硅(硅石)或硅酸盐类的多种形式分布。硅用于电子工业，其中相当纯的和高纯的硅用于形成晶片。纯的硅用于生产用于半导体工业、电子和光电应用中的超纯硅晶片。超纯硅可参杂另外的元素，以通过控制载流子的数目和电荷(正或负)调整其电响应。此类控制对于在电子和其它高科技应用中使用的晶体管、太阳能电池、集成电路、微处理器、半导体检测器和另外的半导体装置是所希望的。在光电子学中，硅可用作连续波拉曼激光介质以产生相干光。氢化无定形硅用于生产低成本、大面积的电子装置，例如LCD，和用于生产大面积、低成本的薄膜太阳能电池。因此，最常买到的硅是硅晶片形式。硅在体内代谢转变成甲硅烷，它是一种积累后具有毒性效应的化合物。 

氧化硅有代表性地指与单个活性氧簇(例如自由基)键合的硅元素。此类氧化硅化合物对于附加碳或其它希望的元素是有用的，其中在活性氧和所希望的元素或化学侧链之间形成键。氧化硅用于形成具有低介电常数和透光率的氢化碳氧化硅(H:SiOC)膜。此类Si-O-X(其中X是除氧之外的任意适宜元素)化合物使用复杂反应形成，所述复杂反应包括使用等离子体增强或者臭氧辅助化学气相沉积在可控氧环境下将包含甲基的甲硅烷反应以产生膜。相比之下，二氧化物(下面进一步描述)包含与硅原子连接的两个(2)氧。 

二氧化硅指化合物SiO₂(有时被称为硅石)。当硅暴露于氧(或空气)中时形成二氧化硅。当硅于环境条件下暴露于空气中时，在表面形成所谓“天然氧化物”的薄层(大约1nm或者 

)。更高的温度或者交替的环境用于在硅上生长出多层二氧化硅。二氧化硅是惰性的和无害的。当硅石经口摄入时，它会通 过肠胃道而无变化，存在于粪便当中，体内不留一丝痕迹。小片的二氧化硅同样无害，只要它们没有大到机械性阻塞胃肠道或者流体流动或者锯齿不足以划破胃肠内层、血管或者其它组织即可。二氧化硅不产生气味，并且在体内是不溶性的。它是不可消化的，没有任何营养价值和毒性。二氧化硅具有共价结合并且形成网状结构。在半导体工业中，氢氟酸(HF)用于去除二氧化硅或者将二氧化硅样式化。 

硅是与骨骼和结缔组织健康相联系的必需微量元素。与多孔Si毒性相关的化学种类是甲硅烷(SiH₄)和硅的溶解氧化物；这些种类的三个重要的化学反应在反应式(1)-(3)中给出。多孔Si的表面包含Si-H、SiH₂和SiH₃种类，它们可以容易地转变成甲硅烷。甲硅烷是化学活性的(反应式(1))和毒性的，特别是在吸入时。像甲硅烷一样，多孔Si表面上的天然SiH_x种类容易在水性介质中氧化。对于氧化，硅本身是热力学不稳定的，并且甚至水就具有足够的氧化能力使该反应自发进行，反应式(2)。SiO₂和Si-H的钝化作用(例如浸没于HF溶液中)使得Si发生动力学缓慢的自发水性溶解。由于氧化多孔Si具有强的多孔纳米结构，其可以在短时间内向溶液中释放出相对大量的包含硅的种类。可溶形式的SiO₂作为带有正硅酸盐(SiO₄ ^4-)离子作为碱性构造单元的多种硅酸化合物存在(反应式(3))，并且这些氧化物在高剂量时是有毒性的。由于身体能够处理和除去硅酸，所以关于基于多孔Si的药物递送系统的重要问题是降解率和再吸收率。 

SiH₄+2H₂O→SiO₂+4H₂     (1) 

Si+O₂→SiO₂             (2) 

SiO₂+2H₂O→Si(OH)₄      (3) 

表面化学在控制多孔Si体内降解性质中起着巨大作用。在Si被电化学蚀刻之后，表面以活性氢化物种类覆盖。这些化学官能度为确定在水介质中的溶解率、允许附着归巢种类以及控制药物释放率的多种反应提供了通用的起始点。两个最重要的修饰反应是化学氧化(反应式(2))和Si-C种类的移植。 

本文提供的多种实施方案普遍涉及用于产生药物递送装置的系统和方法，所述药物递送装置可以时间依赖给药方案递送，而无需电子设备或电源。因此，本公开认识到并解决了对于将能够长效局部治疗眼外和眼内疾病的微创、可控和可检测药物递送系统以及使用该系统的方法的重要且未满足的医疗需求。 

眼内药物递送的常规方法包括使用脂质体或自装配脂质体，当使用时，其 常常降低玻璃体的澄清度，不能够容易地专门释放具有不同理化性质的药物，并且不能够“报告”药物释放信息。 

有利地，本公开提供用于治疗眼内和眼外疾病的装置和方法，其促进了纳米结构硅，例如Si、SiO₂、聚合物模板、Si/聚合物或SiO₂/聚合物复合材料上浸渍过的药理学候选物或药物的持续释放。 

在一个方面，装置和方法还自我报告，以致于可以监测药物释放和剩余的量。实施方案包括用于递送一种或多种药物至眼睛表面，包括眼表面(角膜和结膜)和巩膜表面，以及眼睛的眼内部分，包括视网膜、脉络膜、晶状体、睫状体、前房和玻璃体的微创、自我报告、可控递送系统。此类装置不仅包含包括活性成分的Si光子晶体，还包含由多孔硅模板制造的生物可降解聚合物压印物。 

由于因血液-视网膜屏障以及视网膜色素上皮的紧密连接所造成的不可克服的障碍，所以对于眼内疾病，例如青光眼、年龄相关的黄斑变性(ARMD)、脉络膜新血管形成(CNV)、葡萄膜炎、糖尿病视网膜病变、视网膜血管疾病和其它类型视网膜变性，将药物递送至玻璃体、视网膜和脉络膜是一项挑战性的任务。全身施用的药物仅小部分到达靶标，因此当全身递送时需要大的并且潜在毒性的剂量。将药物递送至视网膜的另一个挑战是存在这样的事实，即药物水平应该在靶部位维持较长的时间。这对于使用玻璃体内注射是困难的，因为大多数玻璃体内注射的药物半寿期短。眼内植入物对于治疗某些视网膜疾病已经提供了持续的玻璃体视网膜药物水平。然而，该途径需要眼内手术，众所周知当置入和更换植入物时会造成眼内并发症。 

对于眼表面疾病，例如病毒性角膜炎、慢性变应性结膜炎、青光眼和巩膜炎，存在一些同样的问题。全身施用药物需要潜在毒性剂量，而局部治疗半寿期短，需要大批且频繁的剂量。对于治疗眼表面疾病，生物可降解聚合物压印物可以由多孔硅模板制造。无硅聚合物可以用于在眼睛上的或者与眼睛有关的适当位置，包括眼表面和眼球后表面的药物递送接触镜或植入物。 

光子晶体在光电子学、化学和生物传感器、高通量筛选和药物递送应用中具有广泛的应用。这些光子晶体是特别有利的，因为可以相对轻松地操作光学性质、孔大小和表面化学。此外，光谱反射率峰的位置、宽度和强度可以通过电流密度波形和在电化学蚀刻中使用的溶液组成控制，因此使得可以制备显示可见光带范围内的具有高颜色饱和度的任何颜色的多孔Si光子晶体膜，这是信 息显示所希望的特征。 

术语光子晶体指其中空间重复模式产生特征性谱型的材料。光子晶体包含小的多孔硅颗粒，所述颗粒已经被机械加工成和大小设计成用于眼内注射的小的晶体。 

本公开提供用于注射浸渍过特定的一种药物或多种药物的多孔微型纳米结构硅颗粒的组合物和方法。本公开考虑了为数众多的多孔微颗粒，典型的颗粒包括纳米结构的多孔硅或二氧化硅颗粒(被称为“智能微尘”)，这允许以最小创伤维持持续的眼内治疗药物水平并且消除全身性的副作用。除了构造成纳米结构以适应个体应用之外，本公开还考虑了化学修饰颗粒和特定的一种或多种药物以调节和控制颗粒的释放特性。眼内注射允许以非创伤方式监测药物水平。 

多孔硅是有利的，因为多孔硅膜具有大的自由体积(有代表性地为50-80％)。因此，可以纳米尺度上专门设计成对药物具有高容量，以便以多种可定制的释放率递送一种或一种以上药物，并且纳米结构材料的光子性质可以作为一种手段以非创伤式确定所递送药物的比率和量。本公开的多孔硅光子晶体颗粒可以浸渍过一种或多种药物，并且可以随后通过注射引入到眼睛的视网膜、脉络膜、晶状体、睫状体、前房和玻璃体内。对于编码光子颗粒和制备它们的方法的细节见公布的美国申请系列号20050042764，题目为“光编码颗粒”；20050009374，题目为“通过光电化学蚀刻的硅的直接模式化”；20070148695，题目为“光编码颗粒、系统和高通量筛选”和20070051815，题目为“具有灰度光谱的光编码颗粒”；它们均通过参考并入本文。 

“智能微尘”光子晶体颗粒可以被优化用于玻璃体内递送包括抗癌药物和其它的小分子药物、抑制性核酸、肽和多肽在内的一系列药物中的一种或一种以上药物。例如，本公开证明了可以使用色素上皮衍生因子(PEDF)、尿激酶(uPA)的8-mer肽片段、地塞米松和许许多多的其它药物、小分子、蛋白质(例如抗体如贝伐单抗，和抗体的Fab片段如兰尼单抗)、肽和核酸。这些智能微尘光子晶体可以通过将一种或一种以上的药物捕获于多孔Si智能微尘内或者孔本身被化学修饰以结合候选药物来浸渍过药物。 

光子晶体由多孔硅和多孔硅/聚合物复合材料生产，或者多孔Si膜或聚合物复型或Si-聚合物复合材料可以作为外植体片产生。对硅片的脉冲电化学蚀刻产生多层的多孔纳米结构。多孔Si的方便特性是平均孔径可以在宽范围内通过 适当选择在电化学蚀刻中使用的电流、HF浓度、晶片电阻率和电极配置控制。孔径、孔隙度和表面面积的这种可调节性是特别有利的。 

特定膜的厚度、孔大小和孔隙度通过电流密度、蚀刻循环的持续时间和蚀刻剂溶液组成的控制。此外，多孔硅膜可以用作模板产生生物相容性或者生物吸收性材料的压印物。多孔硅膜或其压印物拥有正弦型变化的孔隙度梯度，这提供了光反射率谱的尖锐特征，这可以用于监测捕获于孔内的化学药品的存在或缺乏。已经显示，通过机械磨碎或者通过超声断裂由多孔硅膜制造的颗粒(智能微尘)仍然具有光反射率谱。 

多孔Si是单个结晶Si晶片在氢氟酸电解液溶液中电化学阳极化的产物。孔形态学和孔大小可以通过控制电流密度、掺杂剂类型和密度、晶片的结晶定向和电解液浓度而改变，以便形成大孔、细孔和微孔。可以制备从1nm至几微米范围的孔大小。最初硅晶片中掺杂剂的类型是重要的，因为它决定着价带孔的可用性，它们是图1中所示反应中的关键氧化当量。通常，掺杂剂与形态学的关系可以基于掺杂剂的类型和浓度分成四组：n型、p型、高掺杂n型和高掺杂p型。“高掺杂”意味着在该掺杂剂水平时材料的电导率行为比半导体更像金属。对于具有相对中等掺杂水平的n型硅晶片，价带孔与空间电荷区的排斥决定了孔直径。认为量子限制效应限制了中等p掺杂材料中的孔大小。对于两种掺杂剂类型，反应是晶面选择性的，孔主要以单晶的<100>方向生长。例如，电化学驱动的反应使用包含氢氟酸的电解液。应用阳极电流氧化表面硅原子，然后被氟化物攻击。净过程是4电子氧化，但是仅有两个当量通过电流源供应。另外的两个当量来自溶液中质子被表面SiF₂种类的还原。在Si原子以SiF₄的形式被去除的同时发生孔的形成，SiF₄与溶液中2个当量的F-反应形成SiF₆ ^2-。 

生长的多孔Si层的孔隙度与所应用的电流密度成比例，并且有代表性地在40和80％之间的范围内。孔在Si/多孔Si界面形成，并且孔一旦形成，则孔的形态学不再因以后的蚀刻过程而发生显著变化。然而，生长层的孔隙度可以通过改变所应用的电流而改变。膜将以该新的孔隙度持续生长，直到电流改变。 

该特征允许简单地通过在蚀刻过程中调整所应用的电流来构造分层的纳米结构。例如，由一堆层构成的具有交替折射率的一维光子晶体可以通过在蚀刻过程中周期性调整电流来制备。 

染色蚀刻是用于制造多孔Si粉末的电化学方法的替代方法。术语染色蚀刻 指在加工的结晶硅材料表面上产生褐色或淡红色多孔Si膜。在染色蚀刻过程中，化学氧化剂(有代表性地是硝酸)代替了在电化学驱动反应中使用的电源。HF有代表性地用作组成成分，并且许多其它添加物用于控制反应。染色蚀刻通常比电化学过程重现性差，但是当前的进展已经相当大地改善了方法的可靠性。通过染色蚀刻制备的多孔Si粉末可以商业性获得(http:～～vestaceramics.net)。 

对于体内应用，常常希望制备颗粒形式的多孔Si。多孔层可以用通常称作“电抛光”或“剥离”的工艺从硅基质上去除。蚀刻电解液用包含更低HF浓度的电解液替换，并且电流脉冲应用数秒钟。更低的HF浓度导致产生扩散限制情况，这可以比孔生长更快地从结晶Si/多孔Si界面去除硅。结果是多孔层的钻蚀，从Si基质释放多孔层。然后独立的多孔Si膜可以用镊子或者强烈的冲刷去除。然后膜可以通过超声断裂转变成微粒。如果想得到形状更加均一的颗粒，还可以使用常规的光刻或微滴模式化方法。 

在电化学蚀刻过程中容易调整孔大小和体积的能力是对于药物递送应用非常有用的多孔Si的独特性质。其它的多孔材料通常需要更复杂的设计方案以控制孔大小，并且即便是这样，可用的孔大小倾向于覆盖有限的范围。对于电化学制备的多孔Si，控制孔隙度和孔大小通过在蚀刻过程中调整电流设置得到。有代表性地，更大的电流密度产生更大的孔。当将相当大的分子或药物加入到孔内时，需要大的孔。孔大小和孔隙度不仅对于药物加载是重要的；它还决定着多孔Si宿主基质的降解率。 

更小的孔提供更多的表面积，并且暴露更多的位点以便水性介质攻击。膜内的更小的多孔丝的溶解率更大，为控制多孔Si宿主的降解率提供了方便的手段。 

表面化学在控制多孔Si体内降解性质中起着巨大的作用。在Si被电化学蚀刻后立刻用活性氢化物种类覆盖表面。这些化学官能度为确定在水介质中的溶解率、允许附着归巢种类以及控制药物释放率的多种反应提供了通用的起始点。两个最重要的修饰反应是化学氧化(反应式(2))和Si-C种类移植。 

具有高表面积的多孔Si特别易被空气或水氧化。一旦被氧化，纳米相SiO₂容易地溶解于水性介质中，并且表面活性剂或亲核物质加速该过程。Si-O键通过氧化容易地在多孔Si上制备，并且可以使用多种化学或电化学氧化剂。在空气中热氧化，具体而言如果反应在＞600℃的温度开展，倾向于产生相对稳定的 氧化物。通常在室温开展的臭氧氧化形成快速溶解于水性介质中的更加水化的氧化物。 

更弱的化学氧化剂，例如二甲基亚砜(DMSO，反应式(4))、苯醌或吡啶也可以用于该反应。弱氧化剂有时是优选的，因为它们可以改善高度多孔Si膜的机械稳定性，高度多孔Si膜的代表性特征是相当脆。 

当多孔Si在电化学蚀刻方法中产生时，多孔Si的机械不稳定性直接涉及到在膜中诱导的变形，并且伴随着热氧化的体积膨胀也导致变形。弱化学氧化剂可能优先在最容易变形、并且因此最活跃的Si-Si键处攻击多孔Si。作为替代的方案，硝酸盐是更强的氧化剂，并且硝酸溶液广泛应用于通过化学染色蚀刻从硅粉末制备多孔硅颗粒。 

通过HF溶解新形成的氧化物的同时通过二甲基亚砜(DMSO)缓慢氧化多孔Si表面是一种将多孔Si膜的孔扩大的温和方法。碱的水性溶液例如KOH也可以用于在蚀刻后扩大孔。在其中多孔Si样品在无机酸如H₂SO₄存在下阳极化的电化学氧化得到相当稳定的氧化物。氧化赋予多孔结构亲水性，能够使亲水药物或者生物分子加入到和吸附到孔内。在包括Ca²⁺在内的多种离子存在下的水性氧化产生钙化形式的多孔Si，已经证明钙化形式的多孔Si是生物活性的，并且对于体内应用特别有利。钙化可以通过应用DC电流增强。 

多孔智能硅微尘可以被氧化以增加稳定性并且可以被注射入动物眼睛内。智能硅微尘可以被不同地修饰成长效眼内药物递送运载体以携带不同的治疗化合物。此外，由多孔硅模板制造的生物可降解多孔聚合物压印物可以用作被置于眼睛内适当位置的药物递送植入物。药物可以在铸造前加入到压印物溶液中，或者在铸造后工程改造进入孔内。 

碳移植稳定多孔Si抗水性介质溶解，但是表面必须避免可以导致调理素作用或包封作用的蛋白质和其它种类的非特异性结合。为此目的，已经采用了将聚乙二醇(PEG)连接体置于多孔Si表面的反应。短链PEG连接体得到能够让生物分子进出孔而不会强烈结合它们的亲水表面。PEG连接体的远端可以被修饰以允许将另外的种类，例如药物、可切割连接体或靶向部分偶联至材料。 

使用常规的硅烷醇化学可以将多孔Si氧化物容易地官能化。当存在小孔时(如p型样品)，单烷氧基二甲基甲硅烷(RO-Si(Me)₂-R′)作为表面连接体比三烷氧基甲硅烷((RO)₃Si-R′)更有效。这是因为三烷氧基甲硅烷寡聚体化并且阻塞形成更小的孔开口，特别是当试剂以更高的浓度使用时。 

尽管Si-C化学是鲁棒性和通用性的，但是涉及Si-O键的化学代表着有吸引力的俩个备选的原因。首先，高度多孔SiO₂在水性介质中稳定的时间尺度与许多短期药物递送应用一致，有代表性地从20分钟至几小时。第二，不包含额外稳定化学剂的多孔SiO₂样品更小可能产生毒性或者抗原性副作用。如果希望多孔Si材料在体内长阶段稳定(例如延长释放制剂或者体内生物传感器)，Si-C化学，例如以封端反应氢化硅烷化或者以乙炔热碳化作用是有用的。如果希望得到更长生命的氧化物基质，则在更高的温度(＞700℃)下形成的氧化硅比在较低温度下形成的氧化硅或者通过臭氧氧化形成的氧化硅在水性介质中明显更稳定。 

硅智能微尘或者硅智能微尘生物可降解聚合物压印物的巩膜外单向释放敷贴板提供了用于玻璃体内药物递送的装置和方法，所述装置和方法以微创方式促进了持续的眼内治疗药物水平，并且消除了全身副作用。多孔材料的浸渍可以数种方式进行。 

候选药物可以是“物理性”捕获于孔内的，或者孔本身可以被化学修饰以结合候选药物。 

更加具体而言，“物理捕获于”类似于在瓶内建造船，其中“船”是候选药物，“瓶”是多孔Si基质内的纳米级别的孔。小分子可以通过将分子周围的多孔Si氧化而捕获于多孔基质内。相关反应图解于图1，其中反应式中的“O”是分子氧化剂，例如O2、二甲基亚砜、过氧化氢或水。因为硅氧化是向材料中的每个Si原子加入两个氧原子，所以当氧化时基质的体积明显增加。这具有孔壁肿胀和孔内自由体积收缩的效应，并且在适当的条件下，在氧化过程中存在于孔内的分子变成了陷于氧化物基质内。捕获过程的一个方面是增加在捕获过程中存在的活性成分的浓度。晶体可以存在于负电荷的环境下，并且活性成分，例如蛋白质和其它药物可以在晶体中浓缩至活性成分在溶液中的游离浓度高得多的水平。当与晶体结合时，这导致活性成分浓度增加10至100倍或者更高。例如，具有2.5mg/0.1cc商业浓度的阿瓦斯丁可以通过本文所述的晶体结构 的结合浓缩。氧化可以通过在重复间隔开展分层氧化作用实现。例如，生物制剂或药物可以通过控制氧化剂的加入而捕获于孔内。新鲜制备的(氢化物封端的)多孔Si材料的氧化导致孔的有效收缩。之所以发生这种现象是因为所形成的氧化硅比Si起始材料具有更大的体积。如果药物也存在于包含氧化剂的溶液中，则药物被捕获于孔内。 

此外，多孔氧化硅可以比非氧化的Si氢化物材料包含更高浓度的生物制剂或药物(例如阿瓦斯丁)。例如，氧化处理导致氧化的多孔Si材料比新鲜制备的(氢化物封端的)多孔Si材料吸附更大量的药物阿瓦斯丁。 

多孔Si膜中的自由体积有代表性地在50和80％之间。氧化多少会减少该数值，但是预期自由体积仍然相当高。大多数的当前药物递送材料是密实的固体，并且按重量计可递送小百分比的药物。可以加载至多孔Si材料内的药物的量预期比例如表面修饰纳米颗粒或聚交酯(PLA)聚合物大得多。通过实验可以对可以加载至智能微尘递送运载体内的每一药物的量进行定量。 

在化学修饰过程中，分子通过共价键连接至孔的内壁。在多孔Si系统中，蛋白质、DNA和多种小分子可以按照几种不同的方法连接。一个实施方案使用电化学修饰。例如，1-碘-6-(三氟乙酰氨基)己烷在p型多孔硅阴极处的还原导致三氟乙酰氨基己基的连接。随后的酸催化水解作用将直接导致表面结合胺种类。反应通过图2所示的反应式表示。 

然后表面胺可以药物、多肽或者肽功能化。如在下面的特别的非限定性实例中所证明，使用标准肽偶联方法将表面胺与uPA的8-mer肽片段功能化。 

已经开发出许多种将分子有效加载至多孔Si宿主内的方法，并且它们可以归为下列的大类中：共价连接、物理捕获和吸附。 

在生物传感器应用中，共价连接提供了将生物分子捕获探针与多孔Si孔内壁连接的方便的方法，并且该方法还可以应用于连接药物分子。如在本文别处所描述，通过Si-C键连接生物分子比使用Si-O键倾向于更稳定，因为Si-O种类更易于被亲核攻击。 

在多孔Si表面化学历史的早期就认识到了氢化硅烷化反应用于制备功能性多孔Si表面的通用性。一个更普通的方法是将包含羧基种类的有机分子移植至末端烯的远端上。烯末端参与氢化硅烷化反应，键合至Si表面并且使得羧基末端游离，以便进一步的化学修饰。中意的连接体分子是十一烯酸，其提供疏水 的10碳脂肪链以便使连接体与多孔Si表面隔离。有效加载的药物可以直接接连至烯的羧基，或者它可以通过PEG连接体与表面进一步隔开。由于Si-C键的稳定性，氢化硅烷化是将有效加载物连接至多孔Si的优良方式。有效加载物仅在共价键断裂时或者支持性多孔Si基质被降解时被释放。对于药物递送，这使得问题复杂化，因为药物可能未从连接体释放，导致修饰形式的药物被引入到体内。此外，药物易于受到在多孔Si支架降解过程中产生的甲硅烷攻击或者多孔Si材料本身上的残留活性种类攻击。 

如果陷入其中的药物是相对鲁棒性的，通过多孔Si宿主基质的氧化可以将其封闭在里面。封闭过程利用了这样的事实，即当多孔Si被氧化成SiO₂时，体积发生膨胀以容纳额外的氧原子。该体积膨胀用于收缩孔，将此时恰好在里面的任何物质捕获住。高pH和氨的亲核性质增强了新蚀刻多孔Si在水性溶液中的氧化。类似的氧化可以通过气相吡啶诱导。存在于药物有效加载上的亲核基团也可以参与该反应，如氧化性种类如醌类可以参与反应那样。在反应式(3)的溶解过程中产生的硅酸可参与溶胶-凝胶型反应-基本上再沉淀硅酸，但是以不同的无机硅酸盐的形式。溶液中的共离子，例如Ca²⁺和Mg²⁺可参与硅酸盐沉淀反应，反应式(5)，并且这些类型的沉淀物已知是生物活性的。 

Si(OH)₄+2Ca²⁺→Ca₂SiO₄+4H⁺   (5) 

一旦形成后，可使用温和热处理将氧化物或者硅酸盐基质脱水。加热倾向于通过形成强的Si-O-Si键(反应式(6))使结构加密和硬化。 

如此形成的多孔Si具有非常疏水的氢化物封端表面。氧化多孔Si是亲水的，并且化学修饰多孔Si表面可以是疏水的、亲水的或者两者(两亲性的)，这取决于所连接的特定功能基团。表面性质在确定可以加载的药物的量和释放的比率中起着决定性的作用。由于SiO₂具有低pKa，所以氧化硅表面倾向于相对于水性溶液呈现负的表面电荷。来自该负电荷表面的常常被称为“静电吸附”的有吸引力的库仑力提供了从溶液中吸取正电荷离子和在界面浓缩它们的方法。 

尽管上面描述的共价连接和氧化捕获方法倾向于相当不可逆地捕获它们的有效加载物，但是静电吸附基本上代表了更弱地容留分子的离子交换机制。与在数天、数周或数月期间释放药物的共价或物理捕获相反，静电学是实现更快 速药物递送的有用方法。 

多孔Si颗粒对特定分子的亲和性可以用表面化学控制。氧化多孔Si表面在pH2附近电荷为零，并且因此它在大多数目的水性溶液中呈现为带负电荷的表面。在适当的pH时，多孔SiO₂自发吸附带正电荷的蛋白质，例如血清白蛋白、纤维蛋白原、A蛋白、免疫球蛋白G(IgG)或辣根过氧化物酶，在该过程中将它们浓缩。例如，0.125mg/mL溶液的单克隆抗体贝伐单抗(商品名阿瓦斯丁，一种抗癌药物)以＞100的倍数自发浓缩在适宜制备的多孔SiO₂内。 

多孔Si还可以制成疏水性的，并且疏水性的分子例如类固醇地塞米松或血清白蛋白可以被加载到这些纳米结构内。亲水性分子也可以通过借助于适当的表面活性剂加载到此类材料内。多孔Si的天然氢化物表面是疏水性的。此类技术已经用于短期加载和释放。因为水被这些疏水表面排斥，因此水性降解和浸取反应倾向于缓慢。通过氢化硅烷化将烷烃移植至表面通常用于制备在生物介质中稳定的材料；该稳定性大部分源于疏水部分局部地排斥水或溶解的亲核物质的能力。 

仅通过实例的方式，使用该方法学已经证明了1)阿瓦斯丁(贝伐单抗)；2)16-mer DNA；3)IgG(使用A蛋白受体)；和4)生物素化牛血清白蛋白(使用链亲和素受体)的结合和释放。高的表面面积和检测的光干涉测量手段使得这些系统中多数的敏感性非常高，并且材料由单晶Si基质构建的事实意味着可以使用Si微加工技术容易地制备它们。 

除了具有可以通过电流密度、蚀刻循环持续时间和蚀刻溶液组成控制的孔特征(厚度、孔大小和孔隙度)之外，多孔硅膜还可以用作模板以产生生物相容性或生物吸收性材料的压印物(见例如Li等，有机和生物聚合物在多孔硅模板中的纳米结构铸造；美国专利申请公布号20060236436；和Li等，用于传感和药物递送应用的光子多孔硅聚合物复型，Science 2003，(299)，2045-2047)。多孔硅膜和/或其压印物均拥有正弦型变化的孔隙度梯度，给光反射率谱提供尖锐特征，这可以用于监测孔内所捕获化学药物的存在或缺乏。已经显示，通过机械磨碎或者通过超声断裂从多孔硅膜制成颗粒(智能微尘)仍然带有光反射率谱。这些多孔硅颗粒可以被氧化以增加稳定性并且可以被注射入动物眼睛内，而对眼内组织没有毒性，因为硅石是机体需要构建骨和结缔组织的矿物。 

多孔膜可以从硅基质上剥离下来，然后可以断裂成具有有益于眼内注射的 大小的微米大小的颗粒。例如，在一个实施方案中，微米大小的颗粒被大小设计成和构造成可以以25或27号针头注射入眼睛内。颗粒充当表现出光反射率谱的一维光子晶体，这通过在电化学蚀刻中使用的波形确定。该光谱充当光条码，可以使用例如廉价的CCD波谱测定仪和白光光源透过人组织观察。对于本公开的药物递送方法和系统，药物浸入和捕获于孔内，并且光码可以用于报告玻璃体内药物的释放率。对于感知分子运输进出颗粒或者对于感知颗粒降解的细节见公布的美国专利系列号：6,248,539、6,897,965和6,720,177，“基于多孔半导体的光干涉测量传感器”，它们通过参考并入本文。以该种方式，药物的量可以定量以便确定颗粒中还剩多少以及是否需要施用额外的剂量。 

有利地，在颗粒鉴定中使用的光干涉光谱可以用廉价的和便携式的仪器(CCD波谱测定仪或二极管激光干涉测量仪)测量。从孔中去除药物导致多孔膜折射率的改变，并且会观察到微尘颗粒光谱编码中的波长移动(见例如图3A)。因此，特征性的颜色变化预示着孔内剩下的药物的量。因此，术语光子晶体用于指已经被装置成和大小设计成用于眼内注射的小晶体的膜。 

还研究出检测注射入兔眼睛内的氧化“智能微尘”的光谱测定法。外科显微镜的一个目镜连接至基于光纤的分光光度计的输入端，并且这允许我们将检测光准确聚焦到眼内“智能微尘”颗粒上。本公开还提供与波谱测定仪配套的用于监测晶体颜色变化的照相机，以便定量药物的释放。在再一个实施方案中，以单色光扫描视网膜和眼睛内部的激光扫描检眼镜配有合适的波长以扫描和检测反射光谱的变化，从而对药物释放定量。 

多孔硅除了作为药物递送组合物的用途之外，多孔Si是用作模板的有吸引力的候选物，因为其具有孔隙度和平均孔大小的可调节性。另外，精细的1维、2维和2.5维光子晶体容易地在多孔Si中制备。多孔Si复合材料(例如多孔Si和聚合物)对于改善递送系统的机械稳定性和控制递送系统的释放率显示具有巨大的前景。或者使用复合材料本身，或者使用通过去除多孔Si模板从复合材料衍生的纳米结构。与生物相容性聚合物组合的多孔Si可改善对药物释放动力学的控制和改善在水性介质中的稳定性，并且使用通过特异蛋白酶选择性切割的生物聚合物提供了组织特异性作用的可能性。 

从聚合物或生物聚合物压印物去除多孔Si或多孔SiO₂模板可以分别通过使用水性KOH或HF的化学溶解实现(取决于所使用的聚合物)，提供具有母体光学 特性的独立式的多孔聚合物膜。工艺是否复制了母体的纳米结构高度依赖于工艺条件和所使用的聚合物类型。同样，聚合物从母体释放的能力依赖于界面化学和孔网络的曲折度。 

可以使用两种合成方法产生模板聚合物递送组合物或者多孔Si聚合物复合材料。在一个方面，聚合物在多孔基质内合成。在另一个方面，预先形成的聚合物通过熔铸或溶液浇铸被注入至基质内。对于药物递送应用，重要的是使用生物相容性聚合物。任意数目的生物相容性聚合物可以在如本文所述公开的方法和组合物中使用。例如，可以使用水凝胶。水凝胶通常用于眼科装置、生物传感器、生物膜和可控药物递送中。水溶胀的交联聚合网络会响应环境变化如pH、离子强度、温度或电场经历体积相变。 

聚合物复型可植入在巩膜上用于药物的跨巩膜释放。在兔眼睛中已经证明，聚合物复型是生物相容性的，并且可以安全且有效地保留在眼睛内数月，如果不是数年的话。对光子晶体光谱中峰强度衰退的测量将提供对药物从所植入生物相容性聚合物释放率的监测。为了测试上述假设，浸渍过药物的从热氧化多孔硅模板铸型的聚(L-丙交酯)(PL)膜按照图3所示的方案制备，在图3中总体上指定为10。具体而言，提供模板(例如电抛光的多孔硅)12，其具有被尺寸设计成适宜特定应用的孔14。聚合物16被加载入孔14内以形成聚合物模板复合材料。模板12随后被去除，留下了基于聚合物的光子膜16。当去除多孔硅模板时，生物相容性聚合物对光谱的复制可以用于证实复制过程。可以研究聚合物的释放特性。 

任何数量的聚合材料可以用于产生本公开的聚合多孔结构。包括例如尼龙(聚酰胺)、绦纶(聚酯)、聚苯乙烯、聚丙烯、聚己酸内酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯化合物(例如聚氯乙烯)、聚碳酸酯(PVC)、聚四氟乙烯(PTFE、特氟隆)、thermanox(TPX)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)、硝酸纤维素、棉花、聚乙醇酸(PGA)、玉米醇溶蛋白、胶原(以海绵、编织或针织线形式等)、纤维素、明胶、聚交酯、聚乙醇酸、聚交酯或聚乙醇酸的共聚物、或者其它的天然存在生物可降解材料或合成材料，包括例如多种聚羟基脂肪酸酯。在一次重申，任意数量的聚合物可以有效工作，只要是在光子应用的目的波长处聚合物是透明的即可。如果打算将模板去除，则聚合物应该是固体的而不应是液状的。有代表性的聚合物可以包括例如聚二甲硅氧烷(PDMS)、聚交酯(PLA)、PLGA、聚丙烯、聚乙烯、聚苯 乙烯和透明的环氧树脂。 

这些膜内的光子结构的特征是在体外和体内pH 7.4水性缓冲液溶液中降解。在加速降解研究中，研究了浸渍过咖啡因的聚合物压印物。有皱纹的峰的强度显示，当聚合物溶解于pH 10缓冲液中时出现大约指数式衰减。对光谱峰衰减和溶液中咖啡因出现(咖啡因吸收特征在274nm处)的同时测量证实，药物在与聚合物降解的可比时间尺度上释放。 

本公开的实施方案还考虑了载体性药物递送。图3中所示的基于聚合物的光子膜包含在膜的一个侧面的聚合物“帽”18。以该方式制备的膜会将药物浸出到膜的一侧，这允许更大地控制药物递送参数。制造变量是通道大小和密实度。 

对于药物的眼内递送，医生和临床医师会透过眼睛的虹膜和眼睛的明亮部分察看，以观察所注射颗粒的颜色。以该种方式可以监测剩余的药物的量或者颗粒已经溶解的程度，这反过来允许医生或临床医师预测颗粒完全溶解前的时间长度和预测何时患者会需要后面的注射。 

另外的实施方案包括多孔硅或硅/聚合物复合材料在眼睛特定部位的用途，或者使用多孔硅或硅/聚合物复合材料作为模板以产生用于相似用途的其它生物相容性或生物可吸收性材料。生物可降解聚合物压印物可以由多孔硅模板制造，其可以用作在眼睛适当位置，包括眼睛表面和眼球后表面的药物递送接触镜或植入物。 

本公开的另一个实施方案包括浸渍过一种或一种以上药物的被构造成带在或附着在眼睛前面的多孔膜内。本公开的实施方案包含例如由浸渍多孔薄膜材料形成的接触镜。而另一个实施方案包含这样的接触镜，其还考虑了形状对应于眼睛前表面的、以及被构造成在巩膜处接触眼睛的作为巩膜外敷贴板的其它类似弯曲的固体模板。待与聚合物压印物一起使用的特定的一种或多种药物可以在铸造前加入到压印物溶液中，或者在铸造后通过工程改造引入到压印物孔内。因此，本公开的实施方案提供药物递送的系统和方法，其中多孔硅膜可以被多种修饰成长效眼内药物递送运载体以携带多种治疗化合物。此外，由多孔硅模板制造的生物可降解多孔聚合物压印物可用作待置于眼睛内合适部位的药物递送植入物。药物可以在铸造前加入到压印物溶液中，或者在铸造后通过工程改造引入孔内。 

对于眼外药物递送，对光学报告的强调降低了。例如，使用巩膜外敷贴板的递送是眼球后的，并且它不能如此容易地使用光学仪器“阅读”这些膜。在该种眼球后实施方案中，纳米结构能设定溶解率或药物释放率是一种特性。由于用于构建多孔Si的电化学过程可以控制纳米结构至如此准确的程度，所以赋予了精确控制颗粒或复合材料的溶解和/或药物释放特性。因此，例如本公开提供构造成或布置成覆盖眼前外表面的接触镜，其中接触镜的框或“载体”将会是浸渍过一种或一种以上药物的硅或硅/聚合物复合材料膜。使用者将接受药物通过接触镜的持续和可检测的释放。另一个实施方案包括巩膜外敷贴板的使用。 

巩膜外敷贴板是递送药物的眼外方式，并且眼内微尘注射促进了非创伤方式对药物水平的监测。本公开提供待附着或帖附至眼睛的眼球后表面的浸渍过药物的硅或硅/聚合物复合材料膜的用途。患者将因此接受药物通过巩膜外敷贴板的持续和可检测的释放。 

虽然本公开提供与事实上无限数量的药物候选物一起使用，但是在本文将讨论数种例证性的药物。例如，为了例证的目的将显示在治疗ARMD和葡萄膜炎中所使用药物的药物递送。这些疾病需要延长的眼内治疗药物水平以阻止疾病进展和视力衰退。然而，用于治疗这些疾病的有前景的药物存在一个共同的问题，即短暂的眼内治疗水平需要频繁地玻璃体内注射。这些有前景的药物包括血管生成抑制类固醇、金属蛋白酶抑制剂、VEGF结合药物、PEDF、尿激酶(uPA)的8-mer肽片段和地塞米松。这些药物还可以用于治疗例如糖尿病视网膜病变。具体而言，PEDF、uPA的8-mer肽片段和地塞米松均具有短的玻璃体内半寿期。 

可以以本公开的智能微尘一起使用的其它药物或“活性成分”包括下列但不限于下列药物或“活性成分”的任何一种或任何组合：抗血管生成化合物例如贝伐单抗、兰尼单抗、培加尼布和血管生成级联中的其它化合物。还包括糖皮质类固醇例如地塞米松、曲安奈德、氟轻松和皮质类固醇和可的松家族中的其它可比化合物。还包括化合物，例如抗酸药、抗炎物质、冠状动脉扩张药、脑血管扩张药、外周血管舒张剂、抗感染药、促精神药、抗狂躁药、兴奋剂、抗组胺药、轻泻药、减充血剂、维生素、胃肠道镇静药、抗腹泻制剂、抗心绞痛药、血管舒张剂、抗心律不齐药、抗高血压药、血管收缩药和偏头痛治疗药物、抗凝血药和抗血拴药、镇痛药、解热药、安眠药、镇静药、止吐药、止恶心药、抗惊厥药、神经肌肉药、升糖剂和降糖药、甲状腺和抗甲状腺制剂、利 尿药、镇痉药、子宫松弛药、矿物质和营养添加剂、抗肥胖药、合成代谢药、红血球生成药、止喘药、支气管扩张剂、祛痰药、镇咳药、粘液溶解剂、影响钙化和骨更新的药物和抗尿酸血症药。特别的药物包括胃肠镇静药，例如甲氧氯普胺和溴丙胺太林；抗酸药，例如三硅酸铝、氢氧化铝、雷尼替丁和西咪替丁；抗炎药，例如保泰松、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、地塞米松、泼尼松和泼尼松龙；冠状血管舒张药，例如三硝酸甘油酯、硝酸异山梨酯和戊四硝酯；外周和脑血管舒张剂，例如舒洛地尔(soloctidilum)、长春胺、草酸萘呋胺酯、甲磺酸双氢麦角毒碱、环扁桃酯、罂粟碱和烟酸；抗感染物质，例如硬脂酸红霉素、头孢氨苄、萘啶酸、盐酸四环素、氨苄青霉素、氟氯西林钠、扁桃酸六胺和马尿酸六胺；神经安定药，例如氟西泮、地西泮、替马西泮、阿米替林、多塞平、碳酸锂、硫酸锂、氯丙嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、哌泊噻嗪(piperothiazine)、氟哌啶醇、盐酸马普替林、丙咪嗪和地昔帕明；中枢神经兴奋剂，例如哌甲酯、麻黄碱、肾上腺素、异丙肾上腺素、硫酸苯丙胺和盐酸苯丙胺；抗组胺药，例如苯海拉明、二苯拉林、氯苯那敏和溴苯那敏；抗腹泻药，例如比沙可啶和氢氧化镁；轻泻药、丁二酸二辛酯磺酸钠；营养补充剂，例如抗坏血酸、α生育酚、硫胺素和吡哆辛；抗痉挛药，例如双环维林和地芬诺酯；影响心率的药物，例如维拉帕米、硝苯地平、地尔硫卓、普鲁卡因胺、丙吡胺、溴苄铵托西酸盐、硫酸奎尼丁和奎尼丁葡萄糖酸盐；用于治疗高血压的药物，例如盐酸普萘洛尔、硫酸胍乙啶、甲基多巴、盐酸氧烯洛尔、卡托普利和肼苯哒嗪；用于治疗偏头痛的药物，例如麦角胺；影响血液凝固性的药物，例如ε氨基己酸和硫酸鱼精蛋白；镇痛药，例如乙酰水杨酸、醋氨酚、磷酸可待因、硫酸可待因、羟可酮、酒石酸双氢可待因、羟考酮(oxycodeinone)、吗啡、海洛因、纳布啡、酒石酸布托啡诺、盐酸喷他佐辛、环佐辛、哌替啶、丁丙诺啡、东莨菪碱和甲芬那酸；抗癫痫药，例如苯妥英钠和丙戊酸钠；神经肌肉药，例如丹曲林钠；在治疗糖尿病中使用的物质，例如甲苯磺丁脲、disbenase胰高血糖素和胰岛素；在治疗甲状腺功能障碍中使用的药物，例如三碘甲腺原氨酸、甲状腺素和丙硫氧嘧啶；利尿药，例如呋塞米、氯噻酮、氢氯噻嗪、螺内酯和氨苯蝶啶；子宫松弛药利托君；食欲抑制剂，例如盐酸芬氟拉明、芬特明和盐酸二乙胺苯酮；抗哮喘和支气管扩张药，例如氨茶碱、茶碱、沙丁胺醇、硫酸间羟异丙肾上腺素和硫酸特布他林；祛痰 药，例如愈疮甘油醚；镇咳药，例如右美沙芬和那可丁；粘痰溶解药，例如羧甲司坦；抗败血药，例如西吡氯铵、短杆菌素和氯己定；减充血药物，例如苯丙醇胺和伪麻黄碱；催眠药，例如氯醛比林和硝西泮；抗恶心药物，例如茶异丙嗪；生血药物，例如硫酸亚铁、叶酸和葡萄糖酸钙；促尿酸排泄药，例如磺吡酮、别嘌呤醇和丙磺舒；和影响钙化的试剂，例如双膦酸盐如依替膦酸盐、帕米膦酸盐、阿屈膦酸盐、利塞膦酸盐、替鲁膦酸盐、氯屈膦酸盐和阿仑膦酸盐。 

在本公开范围内考虑包括事实上无限数量的药物，体外药物代谢动力学研究可以用于确定对于每一药物的多孔硅膜及其微尘的适当构造。缀合至多孔硅膜及其微尘的药物可以在细胞培养皿中等分成玻璃体样品。来自多孔硅膜或其微尘的反射光强度可以使用低功率分光光度计测量，同时可以测量作为多孔膜或微尘浸渍在玻璃体样品中时间函数的玻璃体样品中游离药物。可以确定分光光度变化和玻璃体内药物浓度的相关性并用于体内药物代谢动力学研究。 

对于多孔硅膜的生物相容性聚合物压印物，药物可以浸渍在聚合物铸造溶液中。然后，独立的聚合物多孔膜可以进一步与药物分子缀合以填充孔。体外药物代谢动力学研究可以以与使用多孔硅膜或其微尘相似的方式开展。 

适合药物候选物的优化多孔硅智能微尘在玻璃体内注射后不会有毒性，并且玻璃体药物半寿期将会在数周至数月范围内，并且药物水平将维持在EC之上数月。方法包括制备多孔Si光子晶体颗粒、以一种或一种以上药物加载这些晶体颗粒的孔和通过注射器将颗粒注射入玻璃体内。然后通过多种方法中的一种或一种以上方法，例如通过目视检查、数字成像、激光眼扫描或分光镜观察监测加载在颗粒中的药物的量。这四种方法中的任何方法是无创伤的，允许从业医生或临床医师通过眼睛的瞳孔观察颗粒。 

更加具体而言，本公开的一种方法如下进行。多孔Si光子晶体从多孔硅膜形成，所述多孔硅膜是在单晶Si基质中通过应用正弦电流密度-时间波形电化学蚀刻的。波形在15和45mA/cm²之间变化，重复70次，周期是12.5秒。所产生的一维光子晶体具有依赖于波形参数的颜色。上述条件产生在光谱的绿色区域具有强反射率最大值的膜。这是目视观察眼睛的方便的颜色，尽管任何颜色或颜色模式(多光谱峰)可以掺入到膜中。光谱特征可以在波长从300nm至10,000nm变化。使用脉冲电流将膜从Si基质去除。通过超声破碎产生尺度在 1μm至270μm的颗粒。 

然后将光子晶体加载一种或多种药物。光子晶体的孔大到足够药物如地塞米松渗入。药物可以通过从溶液中渗入方式加载至膜或颗粒内。在一个有代表性的制剂中，药物加载溶液包含乙醇中的6x10^-2M地塞米松。用移液管将25μL溶液加到多孔Si膜上并且将溶剂在空气中蒸发。膜用去离子水短暂漂洗以去除没有渗入到孔内而仍留在表面上的任何过多药物。 

一旦药物加载到光子晶体的孔内，然后将光子晶体注射到患者内。在另一个方面，所加载的光子晶体被氧化以网住药物。加载药物的晶体置于合适的赋形剂中并注射入玻璃体内。在玻璃体内注射之后，多孔硅颗粒浮于玻璃体内，用眼睛检查时赋予眼底清楚的视野，而没有观察到任何毒性。颗粒可在玻璃体内持续到四个月，而无任何显著异常。 

在颗粒鉴定中使用的光学干涉光谱可以使廉价和便携式仪器如CCD波谱测定仪或二极管激光干涉测量仪容易地测量。从多孔纳米结构去除药物导致多孔膜折射率的变化，并且作为微尘颗粒光谱波长位移或编码位移观察到。高的表面面积和检测的光干涉测量手段导致该系统的灵敏度非常高。此外，颗粒可以编码以反射红外光，红外光能够穿透活组织并且能够经过不透明组织进行无创传感。 

所述装置、系统和方法还包含活性成分，例如药物化合物的脉动递送。“脉动”意味着多次药物剂量在间隔的时间间隔释放。因此，装置和系统被设计、构造和制造成具有适宜治疗特定疾患或者多种疾患的释放特性(例如释放动力学)。应当理解，此类装置和系统可以包括多重活性成分，每一种具有适宜治疗多种疾患的特异释放特性。脉动递送系统能够例如在控制的滞留时间之后的预定时间点或者特定位点提供一个或一个以上立即释放脉冲。系统或装置允许脉动药物递送，和按照用来设计、构造和制造本文所提供装置或系统的预先设定剂量图自动地在不同时间施用不同大小剂量的活性成分。例证性的释放特性包括对应于疾病症状相关峰和谷的那些。 

因此，本文提供设计促进活性成分在生物系统内可控释放的装置、系统和方法。在一些方面中，活性成分是药物化合物。化合物可以包含在适宜基质或载体中。基质或载体还可以包括亲水粘合剂、水溶性稀释剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂、抗氧化剂或非水溶性稀释剂或其任意组合。 

术语“活性成分”旨在指具有治疗效果并且适宜在本文所提供装置中施用的任何化合物。活性成分包括非肽有机分子、小肽和肽模拟物等等，以及它们的可药用盐。活性成分本身在储存时或者在应力条件下是稳定的，但是当它与一种或一种以上载体配制在一起时会出现稳定性的问题，例如它开始降解。 

术语“载体”旨在指通常在用于制备药物制剂的药物化学中使用的那些载体，见例如Remington：药剂学科学和实践，第19版，(1995)；“药物和制药科学”，第81卷，1997。具体而言，一种或一种以上的此类载体选自，但不限于亲水粘合剂、水溶性稀释剂、表面活性剂、润滑剂、崩解剂、抗氧化剂、非水溶性稀释剂和/或技术人员已知的其它填充剂。 

术语“可药用盐”表示生理上适于制药用途的盐形式的活性成分。可药用盐可与活性成分一起作为酸加成一级、二级、三级或四级铵、碱金属或碱土金属盐存在。在本公开中，活性成分可以以盐的形式制备，例如可药用盐，特别是酸加成盐，包括有机酸和无机酸的盐。此类盐的实例包括有机酸例如甲酸、反丁烯二酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、水杨酸等等的盐。适宜的无机酸加成盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸等等的盐。酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物得到。在备选方案中，游离碱可以溶解于包含适当酸的适宜溶剂中，并且盐通过蒸发溶剂或者分开盐和溶剂来分离。 

术语“亲水粘合剂”代表通常在药物制剂中使用的粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、聚乙二醇、蔗糖、葡萄糖、玉米糖浆、多糖类(包括阿拉伯胶、黄蓍胶、瓜尔胶和藻酸盐)、明胶和纤维素衍生物(包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠)。 

术语“水溶性稀释剂”表示在药物制剂中有代表性地使用的化合物，例如糖类(包括乳糖、蔗糖和葡萄糖)、多糖类(包括葡聚糖结合剂和麦芽糊精)、多元醇类(包括甘露醇、木糖醇和山梨糖醇)和环糊精类。 

术语“非水溶性稀释剂”表示在药物制剂中有代表性地使用的化合物，例如磷酸钙、硫酸钙、淀粉、改性淀粉和微晶纤维素。 

术语“具有非溶胀性质的非水溶性稀释剂”表示如上面所指出的、除去淀粉和改性淀粉等的非水溶性稀释剂。 

术语“表面活性剂”，如本文所使用，表示在药物制剂中通常使用的离子 和非离子表面活性剂或湿润剂，例如乙氧基化蓖麻油、polyglycolyzedglyceride、乙酰化甘油一酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯衍生物、甘油一酯或其乙氧基化衍生物、甘油二酯或其聚氧乙烯衍生物、多库酯钠、月桂硫酸钠、胆酸或其衍生物、卵磷脂、醇类和磷脂类。 

术语“抗氧化剂”代表三组抗氧化剂：真正抗氧化剂、还原剂和抗氧化剂增效剂，例如生育酚、生育酚酯、没食子酸烷基酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、抗坏血酸、柠檬酸、依地酸及其盐、卵磷脂和酒石酸。 

术语“崩解剂”表示化合物，例如淀粉、粘土、纤维素、藻酸盐、胶、交联聚合物(例如交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧基甲基纤维素钠)、淀粉羟乙酸钠、低取代羟丙基纤维素和大豆水溶性多糖。优选地，崩解剂是改性的羧甲基纤维素钠，例如交联羧基甲基纤维素钠。 

药物或本公开的光子纳米晶体可以配制成用于使用上述组合物和方法体内递送。 

虽然已经描述了本发明的某些实施方案，但是在下面提供额外的实施方案和实施例。此类特别的实施例不旨在限制本发明。 

实施例 

多孔硅微尘被注射入兔玻璃体内，并且与接受相同体积磷酸缓冲盐(PBS)注射的对侧眼相比没有发现毒性。使用在15和45mA/cm²之间变化的正弦式电流将多孔硅膜蚀刻，重复70次并且周期为12.5秒。将膜超声处理成从1μm至270μm范围的微尘。在玻璃体内注射后，多孔硅颗粒浮于玻璃体内，使得能够通过检眼镜观察眼底的清楚视野，而没有观察到任何毒性。颗粒在玻璃体内持续一周，没有任何显著的异常。 

热氧化的硅微尘也注射入四只兔子的玻璃体内。多孔硅膜的该种化学修饰被作为一种替代方法提出来以增加多孔硅微尘在玻璃体内的滞留时间。该方法证明，与前先不完全氢化硅烷化智能微尘相比，颗粒在兔眼睛内的滞留时间极大提高(从小于7天至长于3周)。此外，通过增加制备过程中超声处理时间，产生更小和更均一的智能微尘颗粒，这可以通过临床上常用于玻璃体内注射的25或27号针头递送至玻璃体内。 

另外的数据支持了完全氢化硅烷化多孔Si光子晶体的用途，通过临床检查或视网膜电流图或组织学证明所述的完全氢化硅烷化多孔Si光子晶体在注射后三个半月内以及所包含的更短时间内没有毒性。例如，注射100微升材料，并且看到了晶体的特征性颜色，这使得眼睛澄清以致于人们可以使用该特征来监测眼睛内的药物释放。 

将100μl的5％葡萄糖中的氧化多孔Si光子晶体颗粒实施玻璃体内注射。所测量的智能微尘的大小范围在10至45μm之间，平均值为30μm；大约30,000个颗粒注射入每一只兔眼睛中。浮于玻璃体内的所注射颗粒呈现深绿色。从第二天开始，一些颗粒聚集并沉在下半部视网膜上。没有发现毒性，并且在34周后的通过检眼镜检查的最后检查时仍可见到智能微尘颗粒，剩下至少最初注射材料的一半。因此预期，如果不是两年的话，至少一年内颗粒是安全和有效的。因此，与先前不完全氢化硅烷化智能微尘相比，该初步热氧化修饰极大地延长了玻璃体内滞留时间。资料证明多孔硅颗粒作为玻璃体内药物递送运载体是安全的。修饰如氧化和硅-碳链缀合可用于进一步提高硅微尘的稳定性，并且可以使其成为长效缓慢释放玻璃体内药物递送系统。 

通过全身施用衍生自尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂(uPA)的8-mer肽以阻断uPA-尿激酶纤维蛋白溶酶原激活剂受体(uPAR)相互作用，在大鼠CNV模型中开展初步研究。在诱导CNV(用激光)时开始，该8-mer肽以200mg/kg/d的剂量一天两次皮下注射至在棕色挪威大鼠中诱导CNV。激光处理两周后，使用扫描激光血管造影术同时开展FA和ICG以鉴定渗漏激光束。结果显示，与对照组相比，该8-mer肽降低激光诱导的CNV达70％(激光烧伤渗漏在对照组中为44.7％，在处理组中为13.4％，p＜0.001)。使用所提出的多孔硅智能微尘进行玻璃体内药物施用将维持期望的眼内药物水平。 

多孔硅颗粒热氧化：对在空气中于300℃氧化和复性2小时的多孔硅颗粒的初步研究显示材料在pH 11的水性缓冲液中数天内是稳定的，并且最近的结果表明该方法可以极大地提高颗粒在兔眼睛内的滞留时间。此外，通过增加制备过程中的超声处理时间，产生了更小和更均一的智能微尘颗粒，这些智能微尘颗粒可以通过在临床玻璃体内注射中常常使用的28.5号针头递送至玻璃体内。将100μl的5％葡萄糖内的氧化多孔Si光子晶体颗粒注射入玻璃体内。所测量的智能微尘的大小范围从10至45μm，平均值为30μm；大约30,000个颗粒注射 入每一只兔眼睛中。浮于玻璃体内的所注射颗粒的颜色是清楚可见的，这预示着药物释放和通过水解作用的降解。通过水解作用的降解是特别有利的，因为不需要酶来降解颗粒。从第二天开始，一些颗粒聚集并沉在下半部视网膜上。没有注意到毒性，并且直到最后一次检查仍可见智能微尘颗粒，这表明与先前不完全氢化硅烷化智能微尘相比该初步热氧化具有三倍以上的玻璃体内滞留时间。可以开展试验定量滞留时间并将其与化学修饰条件如热氧化时间、温度和环境大气关联。 

有机试剂的电化学接枝：p型或p++型多孔硅的氢化物封端表面可以通过多种有机卤化物乙腈溶液的电化学还原来稳定。6-碘-己酸乙酯、1-碘-6-(三氟乙酰氨基)己烷、碘甲烷、1-溴己烷或4-溴丁酸乙酯在多孔Si阴极的还原导致去除卤素并且将有机片段通过Si-C键连接至多孔Si表面。发明了两步过程，包括向多孔Si表面上残留的、空间上更不易进入的位点连接目的官能团，然后连接甲基(通过碘甲烷的还原)，并且发现电化学烷基化极大地改善了多孔Si对氧化和多种腐蚀性水性介质中腐蚀的稳定性，并且甲基帽化过程提供据报道最稳定的多孔Si材料。该化学还允许共价连接候选药物用于释放研究。 

有机烯的热氢化硅烷化：该方法提供甚至在沸腾的水性pH 10溶液中稳定的多孔Si材料。该化学将扩大了微尘颗粒并且发现相似水平的稳定性。可以调整反应参数以鉴定产生该不稳定性的关键参数。具体而言，可以研究表面盖度(本质上是化学反应的效率)、移植至表面的有机种类的类型(烷基羧酸盐、烷基酯和卤代烃)和烷基种类的链长度。可以探究反应条件，如所加入自由基引发剂、过渡金属催化剂和光辅助氢化硅烷化的存在。 

对于每一种修饰多孔硅膜，其超声处理的微尘可以玻璃体内注射入3只兔眼睛内，而对侧眼睛用作对照。在注射后，通过裂隙灯、间接检眼镜、ERG和病理学监测毒性。此外，远程波谱测定仪探针可以用于通过瞳孔扩大测定活动物玻璃体内硅石微尘的清除率。据信波谱测定仪探针给出更准确的信息，因为使用间接检眼镜可能看不到小的颗粒。 

还研究了检测注射入兔眼睛内的氧化“智能微尘”的光谱测定方法。外科显微镜的一个目镜连接至基于光纤的分光光度计的输入端，并且这允许我们将检测光精确地聚焦在眼内“智能微尘”颗粒上。本公开还提供与波谱测定仪配套的用于监测晶体颜色变化的照相机，以便定量药物的释放。在再一个实施方 案中，以单色光扫描视网膜和眼睛内部的激光扫描检眼镜配有合适的波长以扫描和检测反射光谱的变化，从而对药物释放定量。初步的数据显示了该方法的可行性并且以1nm的波谱分辨率检测到多孔Si光子膜的特定波长。该分辨率足以以微摩尔浓度水平测定多孔Si膜中种类如大蛋白质的浓度。作为备选方案，可将探针加入到眼底照相机中，用于视网膜成像。对于兔或啮齿动物眼睛，可以使用无需麻醉的眼底照相机对眼底照相。 

在体外试验中，可以使用数字成像照相机读取多孔Si光子晶体颗粒的光码。由于颗粒的颜色提供了对所加载药物数量的间接测量，最精确的测量通过使用波谱测定仪得到。然而，数字照相机的颜色分辨率足以10％的准确度测量加载程度，这对于本申请是足够的。为了测定多孔Si“智能微尘”中加载程度，可以使用连接至眼底照相机的颜色数字照相机记录颗粒的颜色。处理数字成像和提取浓度信息的软件可以通过对商业可得的软件稍加修改得到。该方法的优点是仅对现存容易得到的医疗装置稍加修改，并且它允许同时从大量颗粒捕获数据。如果需要更高分辨率的浓度信息，则可以使用单色仪或带通滤波器将照射光过滤，这提供与用波谱测定仪得到的分辨率等效的波谱分辨率。 

长效多孔硅膜及其压印物可以通过控制孔大小和形态学进一步优化以递送三种候选药物(PEDF、uPA的8-mer肽片段和地塞米松)。使用合适的阳极电化学蚀刻电流密度、蚀刻循环的持续时间和蚀刻剂溶液组成可以容易地控制这些参数。由于压印物及其多孔硅模板共享相似的纳米结构，推测来自优化多孔硅的压印物也适宜递送这些药物候选物。 

关于眼内注射后“智能微尘”材料的额外的体内数据和关于递送米松从“智能微尘”制剂释放的新的体外数据如下如下。已经在活兔玻璃体内观察到包含二氧化硅外壳的新制剂“智能微尘”颗粒达16周，并且通过裂隙灯、剪接检眼镜检查或电子显微镜显示了溶解的证据，而没有显示毒性的证据。在该时间点出现一半以上的颗粒暗示着颗粒作为长效药物递送系统的杰出潜能。已经证明包含氢化硅烷化烷基外壳的“智能微尘”注射入活兔眼睛中一直到5周的进行性检查时没有出现有毒性的证据。 

另外的体内研究证明包含氢化硅烷化烷基外壳的“智能微尘”颗粒具有增加的稳定性。这些化学修饰颗粒还表现出对药物较缓慢的释放率。与未修饰多孔硅相比，从修饰多孔硅基质释放地塞米松缓慢20倍。 

化学已发展以扩大孔，以便在孔内容纳更大的分子，例如人IgG的修饰Fab片段。孔扩大过程涉及通过包含氢氟酸(HF)的二甲基亚砜(DMSO)处理来扩大孔。在扩大处理后孔隙度增加大约10％，并且发现该化学允许容纳大分子，例如人IgG(150kDa)和牛血清白蛋白(67kDa)。正如技术人员所清楚知晓，本发明利用了多孔硅光子晶体的光学性质监测药物递送率。膜反射率光谱的位移与药物释放同时。在药物浸渍多孔硅膜被引入缓冲水性溶液中时，开展光学测量并且得到并行吸收测量。在溶液中药物浓度的增加(即药物从孔内扩散出)和多孔硅膜光学厚度变化之间存在线性相关。 

已经研究了多孔Si的光学性质的众多应用，包括化学和生物传感器。多孔Si还是研究用于体内药物递送和生物医学装置应用的生物相容性和生物吸收性材料。最近，开发了从多孔Si产生微米微粒光子晶体的技术。特征性颗粒光谱可以通过人组织观察到(Li，Cunin等，Science 299(5615)：2045-7(2003))并且它可以用于监测多种有机或生物分子，包括地塞米松、IgG和牛血清白蛋白的加载和释放。监测分子加载和释放的该光学方法良好地适用于眼科应用。药物可以容纳于多孔基质内，而光学光谱允许无创测量释放率。这是表征多孔硅颗粒眼内性质的第一次研究，多孔硅颗粒的眼内性质即能够充当在活动物眼睛内的自身报告药物递送系统。 

多孔硅颗粒的制造：通过在48％水性HF∶乙醇(3∶1体积比)电解液溶液中将 重掺B的p型硅单晶(Siltronix Inc.，<100>方向，～1mΩ·cm电阻率)电化学蚀刻制造多孔硅颗粒。使用15-45mA/cm²正弦式电流调幅以70次重复和12.5秒的周期将光皱纹结构电化学蚀刻成Si晶片。通过在乙醇溶液中的3.3％HF中使用200mA/cm²的电流密度2分钟剥离将膜从大块硅基质中去除。所制造的多孔Si膜通常20微米厚(见图5)，通过重量分析测定孔隙度为67％。然后使用超声清洗器超声断裂(5分钟)独立式膜以产生大小范围为1-270微米的颗粒，超过70％的颗粒处于15-30微米范围内(通过光学显微镜估计)。对于20微米颗粒，估计对于每一颗粒的药物加载可用4x10^-9cm³的自由体积，注射入兔玻璃体内的总自由体积为每一颗粒1.2x10^-4cm³。 

多孔硅颗粒的化学修饰：已知未修饰多孔硅在水性介质中是不稳定的，这是因为表面上存在的活性氢化物种类快速氧化。在该工作中，开展两种不同的化学修饰反应以稳定颗粒。第一种方法涉及通过以1-十二烯热氢化硅烷化来表 面烷基化，并且第二种方法是热氧化。 

多孔硅颗粒的表面烷基化：在多孔硅颗粒制备后立刻按照Buriak方法(Buriak，Adv.Mater.11(3)：265-267(2002))在多孔硅颗粒上开展热氢化硅烷化。颗粒置于包含1-十二烯的Schlenk烧瓶中，并且开展冷冻-抽真空-解冻循环以去除氧。反应烧瓶充有氮并且将混合物在120℃加热达2小时。颗粒完全浸在二氯甲烷和乙醇中，然后在空气中干燥。产物通过FTIR表征，证实颗粒表面上存在烷基种类。 

PSi颗粒的热氧化：在多孔硅颗粒制备之后立即开展氧化。氧化通过在烤箱内环境空气下于80℃加热24小时开展。 

动物研究：使用十一只新西兰红兔研究多孔硅颗粒在兔玻璃体内的安全性和稳定性。所有动物处理均按照用于眼科和视觉研究的动物使用的ARVO声明开展。使用先前公布的注射方法，每一动物的一只眼睛注射多孔硅颗粒，并且对侧眼注射同体积的5％葡萄糖充当对照。三只兔注射新鲜的(没有化学修饰的)多孔硅颗粒，五只兔注射氢化硅烷化多孔硅颗粒，并且三只用于评价氧化多孔硅颗粒。所有颗粒悬浮于乙醇中以杀菌。在注射之前，将乙醇蒸发并且向～120mg颗粒加入1mL的5％葡萄糖。取一滴(～6μL)样品用于通过光学显微镜进行颗粒尺寸估计和计数(图6，板A和板B)。25号针头用于在外科显微镜直接观察下通过睫状环向兔玻璃体内递送100μL悬浮液(大致12mg颗粒)。在玻璃体内注射之后，用间接检眼镜、眼压计和生物显微裂隙灯在第3天监测眼睛，并且在此后每一周监测一次。在注射后不同的间隔在所选择兔眼睛中开展眼底照相以评价多孔硅颗粒的降解。在杀死动物之前记录所有动物眼睛的视网膜电流图(ERG)。在杀死动物之后，摘出眼球用于组织学评定。从所选择眼睛切下包含氢化硅烷化多孔硅颗粒的玻璃体，并且通过扫描电子显微镜检查颗粒。 

对兔眼中未修饰多孔硅颗粒的观察：100μL的5％葡萄糖溶液中的多孔硅颗粒等分试样使用25号针头注射入三只兔的三只眼睛玻璃体内。颗粒在从1至270μm的大小范围，并且估计的每一注射的颗粒数目是大约12,000个。颗粒悬浮于注射部位的玻璃体内(图7，板A)，并且在接下来的2至3天的时间内观察到分散进入周围的玻璃体内(图7，板B)。没有观察到毒性效应，并且颗粒在3至4周内完全降解(图7，板C)。通过光学显微镜的病理学检查显示没有毒性指征(图7，板D)。 

对兔眼中氢化硅烷化多孔硅颗粒的观察：100μL的5％葡萄糖溶液中的氢化硅烷化多孔硅颗粒等分试样使用25号针头注射入五只兔的五只眼睛玻璃体内。颗粒在从1至300μm的大小范围(最大尺寸)，估计每一次注射1900个颗粒。氢化硅烷化颗粒在2至3天内分布于整个玻璃体内同时显示鲜明的绿色。观察到降解原慢于未修饰的多孔硅颗粒(图8)。注射后四个月杀死动物，并且通过光学和扫描电子显微镜分析颗粒。大约50％的可观察到的颗粒颜色呈现出蓝绿色(图9，板A)。扫描电子显微镜图像显示颗粒具有锐边和麻面，表明存在一些程度的腐蚀(图9，板B)。杀死另外的三只兔用于组织病理学。ERG检查、眼压测量法和组织学没有显示任何毒性指征(图9，板C)(见下面表1)。 

对兔眼中氧化多孔硅颗粒的观察：100μL的5％葡萄糖溶液中的氧化多孔硅颗粒等分试样使用25号针头注射入三只兔的三只眼睛玻璃体内。颗粒在从10至40μm的大小范围内并且据估计注射30,000个颗粒。氧化颗粒显示与未修饰和氢化硅烷化颗粒相似于悬浮于玻璃体内。观察到氧化颗粒的降解率比氢化硅烷化颗粒更快(见下面的表1)。注射后两周，显示20％的颗粒降解并且它们中的大约80％具有紫色反射光(图10，板B)。注射九周后，超过80％的可观察颗粒失去它们鲜明的反射特性并且出现降解和褐色。颗粒已经沉在下半部玻璃体或视网膜内(图10，板C)。ERG、眼压测量法和组织学没有显示任何毒性指征(图10，板D)(见下表1)： 

表1.在玻璃体内注射中使用的不同多孔Si颗粒类型的表征 

本研究证明多孔硅颗粒可以安全地注射入兔玻璃体内，并且未修饰颗粒在3至4周降解而不存在有毒性的证据。颗粒和孔表面的化学修饰，不论是通过十二烷基种类(氢化硅烷化)的移植还是通过SiO₂转化(热氧化)极大地增加颗粒的稳定性和玻璃体滞留时间。这表明氢化硅烷化或氧化多孔硅颗粒可以用作长效玻璃体内药物递送运载体。此外，通过控制氧化或氢化硅烷化的程度，处理颗粒使玻璃体滞留时间符合特定的治疗形式。 

先前已经在生理水性溶液内研究了多孔Si，并且其溶解于正硅酸形式中，这对于正常骨和结缔组织内稳态是极其重要的。(Anderson，Elliott等，2003)然而，多孔Si溶解从来没有在玻璃体内研究过，玻璃体是一个具有恒定流体转换率的复杂的生物学溶液。该类型条件不容易在体外环境中复制。因此，必须直接在活眼睛内研究溶解和相关的潜在毒性。 

多孔Si的独特的光子性质使得该材料对于通过递送系统内的潜在自身报告特性的药物递送极为理想。从多孔Si光子晶体反射的光谱峰的波长取决于多孔Si基质的折射率(n)(Link和Sailor 2003)。当孔内水性溶液(n＝1.34)代替有机分子或蛋白质(n～1.4)发生多孔Si层折射率的变化，导致反射率峰蓝移，产生可观察的颜色变化。当Si基质(n～3.5)被氧化成SiO2(n～1.7)或者当SiO₂基质溶解时，还预期出现光谱蓝移。在一个当前实例中，观察到在玻璃体内数天至数周后(取决于表面化学)，光子晶体的最初绿色变成蓝色或紫色，指示着多孔基质的溶解。在玻璃体内延长的阶段之后，一些颗粒失去它们的强烈反射并且呈现棕色。棕色归因于颗粒中残留Si的光吸收，颗粒的光子特征已经移至紫外区。还可能由于周期性纳米结构的广泛降解使得光子晶体的特征光谱不再存在。光子晶体的这种独特的特征光谱可用于使用简单的CCD波谱测定仪装置透过透明的光学介质监测药物释放，这将提供监测药物释放的无创方法。这对于其它的药物递送材料例如例如生物可降解和生物腐蚀聚合微粒将具有优势。 

多孔硅颗粒的某些制剂具有长的玻璃体寿命并且没有明显的毒性的事实表明，多孔Si可以用作玻璃体内递送材料。随着许多玻璃体内可注射治疗药物的进展，例如地塞米松、培加尼布(哌加他尼钠)、贝伐单抗(阿瓦斯丁)和最近FDA批准的兰尼单抗(Lucentis)重复玻璃体内注射可能产生严重问题。这些过程强化了患者生活质量问题并且增加了眼内感染的风险。通过包封材料或药物与多孔硅颗粒的共价或静电相互作用将此类组合物捕获于多孔Si微粒内允许化合物随颗粒降解而缓慢释放。这将消除频繁注射的必要性。 

在该兔研究中使用的100μl玻璃体内注射有代表性地包含～30,000个多孔硅颗粒，每个大约50平方微米并且厚20微米。经计算每克多孔Si材料可以加载至少～50mg地塞米松。假定多孔硅颗粒显示一级溶解动力学，并且药物释放与颗粒溶解协同出现，则药物在眼睛内的稳态浓度可以使用Dove和Crerar溶解机制接近(Geochimica Et Cosmochimica Acta69(21)：4963-4970(2005))。使用该模型，多孔硅颗粒的溶解可以通过该总反应估算： 

SiO₂+2H₂O＝H₄SiO₄

其中种类H₄SiO₄表示水溶性形式的硅酸。对于该反应的比率表达式依赖于暴露于溶液的颗粒的总表面积和硅酸流出系统的质量流率。对于微粒系统，推定硅酸在溶液中的出现与药物在溶液中的出现相关，并且暴露于溶液的颗粒的总表面积与颗粒数N成比例。当颗粒溶解时，药物将释放，并且眼睛内的药物稳态浓度可以基于已经根据Dove’s模型调整的下列相关关系计算： 

M_d＝[t_1/2(药物)/t_1/2(颗粒)]xNxL 

其中M_d是玻璃体内游离药物的质量，N是每只眼睛所注射颗粒的数量，L是每一颗粒所加载药物的质量，并且t_1/2(药物)是玻璃体内游离药物的半寿期，并且t_1/2(颗粒)是玻璃体内颗粒的半寿期。 

通常，颗粒半寿期越长，如氢化硅烷化颗粒和氧化颗粒的半寿期所证明，药物的稳态浓度越低。对于60天半寿期的颗粒和12mg PSi颗粒(～30,000颗粒)中600μg的最初加载药物质量，具有3.48h的玻璃体半寿期的地塞米松的稳态浓度将会是1μg/mL兔玻璃体(1.4ml)，这高于＞5ng/mL的治疗相关剂量。颗粒可以治疗相关量递送药物达药物的至少3个半寿期(180天)。 

具有更长玻璃体半寿期的药物例如阿瓦斯丁(5天)将能够进一步延长注射之间的时间。对于阿瓦斯丁，每克颗粒约1-10、10-20、20-50、50-100或100-500mg药物的加载能力可以适宜治疗对药物响应的疾患。在一个实例中，在0.1cc的阿瓦斯丁加载多孔Si的注射中，药物的最初量可以是大约100μg药物。如果颗粒的半寿期是60天，则玻璃体内的药物稳态浓度将是～8μg/mL。作为眼内治疗的阿瓦斯丁的治疗相关剂量通常考虑＞22ng/mL。应当理解，技术人员 能够容易地基于多种因素，包括待与颗粒结合的活性成分的类型确定本文所提供颗粒的加载能力。还应当理解，与治疗特定病症相关的活性成分的剂量可以根据技术人员已知的多种方法修改。 

本公开证明了多孔Si微粒的玻璃体内生物相容性和多孔Si作为眼内药物递送系统平台的可行性。如本文所记录，在兔眼睛中测试新鲜的多孔硅颗粒(3只眼睛)、氧化多孔Si(多孔SiO₂)颗粒(3只眼睛)和氢化硅烷化多孔硅颗粒(5只眼睛)。通过使用裂隙灯检测前面部分，或者通过使用间接激光扫描检眼镜监测后面部分没有发现毒性。无毒性还通过电视网膜照相术和通过光学显微镜的组织学证实。直到4个月研究结束，可在玻璃体内观察到氢化硅烷化和氧化颗粒。 

当前研究还证明Si材料通过超声破碎有代表性地转变成微粒形式。通过延长超声处理时间，可以产生更平衡分布和更小的颗粒(平均大小20μm)并且它们与玻璃体内注射方法更相容。此外，对多孔Si材料所做的两种化学修饰(氧化和氢化硅烷化)导致急剧增加玻璃体内稳定性和更慢的降解。估计的玻璃体半寿期从1周(新鲜颗粒)增加至5周(氧化颗粒)和16周(氢化硅烷化颗粒)。 

本文还提供了用于通过在800℃氧化多孔Si产生多孔SiO₂颗粒的新方法。以该方式制造的颗粒比在220℃处理的先前的氧化颗粒更加亲水。该新类型的多孔SiO₂被注射入6只兔眼睛内，并且在进行研究的5个月期间未观察到毒性(包括ERG)。该新类型的多孔SiO₂允许更有效地加载基于IgG的药物阿瓦斯丁，一种用于治疗黄斑变性的候选药物。 

在800℃下氧化的多孔SiO₂颗粒加载阿瓦斯丁，并且100μl颗粒(包含225μg阿瓦斯丁)被注射入3只兔眼睛内。注射后20周，玻璃体阿瓦斯丁水平仍然为50ng/ml，这高于阿瓦斯丁的IC₅₀(22ng/ml)。 

制备多孔Si聚合物复合材料敷贴板，并通过手术将其植在兔结膜和Tenon下的眼球上。这些敷贴板具有相同的光学特性和纳米孔结构，因为它们的多孔Si膜模板和纳米孔仅开口于板的一侧，这允许单向的药物释放。这些敷贴板可被兔眼睛良好耐受。因此，本文提供的组合物和方法实现了缓慢释放和长效药物递送以治疗黄斑变性、糖尿病黄斑水肿、脉络膜新血管形成和视网膜静脉闭塞和葡萄膜炎等玻璃体视网膜疾病。 

这些实施方案意味着是例证性的实例，并且没有穷尽可以使用本文所述材料和方法制造的有用药物递送结构的类型。上面讨论的结构和方法对于许多种 应用，包括但不限于可控持续和可程序控制药物递送将具有极大的实用性。 

本发明易进行多种修改并具有备选形式，尽管其特定的实例已经示于附图中并在本文详细描述。然而应当理解，本发明不限于所公开的特定形式和方法，相反地，本发明涵盖处于后附权利要求书的精神和范围的所有修改、等效物和备选方案。 

Claims (57)

1.组合物，包含：

包含多个孔的二氧化硅材料，其通过在氧化环境下在超过600℃的温度下加热多孔硅获得；和

孔内的药物或生物活性物质。

2.权利要求1的组合物，其中多个孔被选择性地将尺寸设计成得到所需的反射波长。

3.权利要求1的组合物，其中二氧化硅材料为颗粒。

4.权利要求3的组合物，其中颗粒具有0.1μm和100μm之间的微粒大小。

5.权利要求1-4任一项的组合物，还包含封闭孔的聚合材料。

6.组合物，包含通过在氧化环境下在超过600℃的温度下加热硅形成的二氧化硅材料；

二氧化硅材料上的第一表面和第二表面；

第一表面上的第一可调大小的许多个孔；

第二表面上的第二可调大小的许多个孔；和

置于第一表面和/或第二表面上孔内的药物或生物制剂；

其中硅组合物包含0.1μm和100μm之间的颗粒大小。

7.权利要求1-6任一项的组合物，其中二氧化硅材料通过在氧化环境下在超过700℃的温度下加热多孔硅形成。

8.权利要求1-6任一项的组合物，其中二氧化硅材料通过在氧化环境下在超过800℃的温度下加热多孔硅形成。

9.权利要求8的组合物，其中，与在220℃的温度下氧化的硅材料相比，所述二氧化硅材料具有增加的亲水性。

10.权利要求1-8任一项的组合物，其中，与在220℃的温度下氧化的硅材料相比，所述二氧化硅材料更稳定。

11.权利要求1-8任一项的组合物，其中所述二氧化硅材料是无毒的。

12.权利要求6的组合物，还包含封闭第一表面、第二表面上的孔的聚合物或包覆材料的聚合物。

13.药物组合物，包含可药用载体和权利要求1-12任一项的组合物。

14.权利要求1-12任一项的组合物或权利要求13的药物组合物在制备用于治疗眼睛疾病或病症的药物中的用途。

15.权利要求14的用途，其中药物从组合物的释放通过反射波长的改变来监测。

16.制备用于向眼睛部位可控递送药物的装置的方法，包括：提供包含多孔纳米结构的具有被构造成容纳特定药物的二氧化硅模板，所述模板大小被设计成和构造成被递送至眼睛表面之内或之上；和将模板装载药物，其中二氧化硅材料通过在氧化环境下在超过600℃的温度下加热多孔硅形成。

17.权利要求16的方法，其中二氧化硅材料通过在氧化环境下在超过700℃的温度下加热多孔硅形成。

18.权利要求16的方法，其中二氧化硅材料通过在氧化环境下在超过800℃的温度下加热多孔硅形成。

19.权利要求16的方法，还包括将有机聚合物、无机聚合物和生物聚合物之一置于模板中。

20.权利要求19的方法，还包括通过化学腐蚀或溶解从聚合物去除二氧化硅模板。

21.权利要求16的方法，还包括将模板大小设计成和构造成为一个能构造成包含在接触镜内的载体。

22.权利要求21的方法，还包括放置接触镜邻接眼前外表面。

23.权利要求16的方法，还包括将模板大小设计成和构造成用于眼睛的眼球后表面的巩膜敷贴板。

24.权利要求23的方法，还包括将巩膜敷贴板缝合至眼球后表面。

25.权利要求16的方法，还包括将模板断裂成在任意维度上小于或等于100μm大小的颗粒。

26.权利要求25的方法，还包括眼内注射颗粒。

27.权利要求16的方法，还包括将颗粒构造成具有取决于孔内所置药物量的可检测光学响应。

28.权利要求16的方法，还包括将颗粒构造成具有取决于所存在的多孔材料量的可检测光学响应。

29.权利要求16的方法，还包括通过将一种或多种药物周围的多孔模板氧化将一种或多种药物捕获于孔内。

30.权利要求16的方法，还包括将孔的内壁构造成增加对至少一种药物的结合有效性并调节所述孔的释放特性。

31.用于向眼睛的特定部位递送一种或多种特定药物的微创控制药物递送装置，所述装置包括：具有被构造成和尺寸设计成在其中至少部分容纳至少一种药物的孔的多孔膜模板；并且其中所述模板被尺寸设计成向眼睛之内或之上递送，其中所述模板包含SiO₂膜或SiO₂/聚合物膜，并且其中SiO₂膜或SiO₂/聚合物膜中的二氧化硅通过在氧化环境下在超过600℃的温度下加热多孔硅形成。

32.权利要求31的装置，其中所述孔被尺寸设计成和构造成具有从大约1纳米至1μm范围的孔大小。

33.权利要求31的装置，还包括被构造成增加对至少一种药物的结合有效性并调节所述孔的释放特性的所述孔的内壁。

34.权利要求33的装置，其中所述内壁被构造成通过官能烯烃、氧化硅、官能有机卤化物和金属之一化学修饰。

35.权利要求31的装置，还包括被构造成将一种或多种药物捕获于孔内的氧化多孔模板。

36.权利要求31的装置，其中所述模板包含构造成和尺寸设计成用于眼内注射的断裂的微米大小颗粒。

37.权利要求31的装置，其中所述模板包含构造成和尺寸设计成接触眼睛的眼前外表面的接触镜的载体。

38.权利要求31的装置，其中所述模板包含构造成和尺寸设计成接触眼睛的眼球后表面的巩膜外敷贴板。

39.权利要求31的装置，其中所述孔被进一步构造成和尺寸设计成具有可检测的光码。

40.权利要求39的装置，还包括用于监测至少一种药物从所述孔释放的监测方法。

41.权利要求40的装置，其中所述监测方法包括对眼睛中的颗粒进行目视检查、数字成像、激光眼扫描和分光镜观察中的一种检查，以监测颗粒折射率的变化。

42.权利要求31的装置，其中所述一种或多种药物包括血管生成抑制类固醇、金属蛋白酶抑制剂、VEGF抗体、色素上皮衍生因子、尿激酶的8-mer肽片段、修饰RNA、修饰DNA、衍生自免疫球蛋白的片段和地塞米松之一。

43.用于向眼睛特定部位递送一种或多种特定药物的微创控制药物递送系统，所述系统包括：根据权利要求31的装置；和用于确定光码变化的监测装置，其中所述多孔模板包括用于眼内注射的SiO₂膜粒子。

44.权利要求43的系统，其中所述多孔模板包含被构造成与眼睛的眼球后表面接触的巩膜外敷贴板。

45.权利要求43的系统，其中所述多孔模板包含被构造成与眼睛的眼前外表面接触的接触镜载体。

46.权利要求31的装置，其中SiO₂膜或SiO₂/聚合物膜中的二氧化硅通过在氧化环境下在超过700℃的温度下加热多孔硅形成。

47.权利要求31的装置，其中SiO₂膜或SiO₂/聚合物膜中的二氧化硅通过在氧化环境下在超过800℃的温度下加热多孔硅形成。

48.产生亲水、多孔二氧化硅基质的方法，包括在适宜氧化硅基质的试剂存在下将多孔硅基质加热至超过600℃的温度，由此产生亲水、多孔二氧化硅基质。

49.权利要求48的方法，还包括将亲水、多孔二氧化硅基质与亲水活性成分在适宜基质与活性成分结合的条件下接触。

50.权利要求48的方法，还包括以产生用于向生物系统可控递送活性成分的生物相容性颗粒的方式处理基质。

51.权利要求48的方法，其中多孔硅基质在氧化环境下加热至超过700℃的温度。

52.权利要求48的方法，其中多孔硅基质在氧化环境下加热至超过800℃的温度。

53.通过权利要求48的方法产生的亲水、多孔二氧化硅基质。

54.权利要求31的装置在用于制备适合用于脉冲治疗方法中的设备中的用途，其中所述设备适于将适宜治疗疾病的脉冲治疗剂量方案递送给受试者，并且适宜脉冲治疗剂量方案与适宜治疗疾病的一种或一种以上活性成分的量和类型关联。

55.权利要求54的用途，其中靶组织是眼组织。

56.权利要求54的用途，其中靶组织与关节组织相关。

57.上述权利要求任一项的组合物或用途，其中药物是贝伐单抗、兰尼单抗和/或哌加他尼钠。

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