CN103402582A - 使用抗水肿疗法治疗黄斑水肿的方法 - Google Patents

使用抗水肿疗法治疗黄斑水肿的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了治疗患者的黄斑水肿的方法，其包括确定所述患者是否已被诊断患有黄斑水肿持续预先确定的时段或经历了黄斑水肿症状持续预先确定的时段。如果所述患者已被诊断患有黄斑水肿持续预先确定的时段或经历了黄斑水肿症状持续预先确定的时段，那么所述治疗方法包括向所述患者施用治疗有效量的AED。如果所述患者没有被诊断患有黄斑水肿持续预先确定的时段或经历黄斑水肿症状持续预先确定的时段，那么所述治疗方法任选地包括用AED以外的疗法来治疗所述患者。本发明进一步提供了使用用于施用AED的方法和装置来治疗患者的黄斑水肿的方法。

Description

使用抗水肿疗法治疗黄斑水肿的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年2月11日提交的美国临时申请号61/442,151的优先权的权益，所述申请的说明书的全部内容以引用方式并入本文。
发明背景
本发明涉及一种治疗黄斑水肿的新型方法，并且更具体地说，涉及用抗水肿药物(AED)来治疗糖尿病性黄斑水肿。
黄斑水肿是一种疾病，其特征为由在黄斑上或下聚集的蛋白质和体液积存物所造成的黄斑肿胀，并且导致视力模糊和视力丧失。特别是作为糖尿病性视网膜病变的并发症的糖尿病性黄斑水肿(DME)是工作年龄的美国人失明的首要原因。大约有410万的40岁及以上的美国成年人患有糖尿病性视网膜病变，这些人中约一半将发展为DME。
黄斑水肿用激光疗法来进行治疗，在所述疗法期间激光集中在眼部并且多个烧灼点被置于视网膜渗漏区域中。然而，一种治疗可能不足以终止黄斑周围体液的渗漏，从而需要患者经受多轮次的治疗。因此，本领域中仍然存在对于改进治疗黄斑水肿的方法的需要。
发明概述
本发明在某种程度上涉及这样的认识，即某些黄斑水肿患者对AED疗法比对其它疗法做出更有利的反应。具体来说，相对于替代疗法(如激光疗法)，长期的疾病和视力的更严重损伤似乎与用AED疗法进行的更成功的治疗相互关联。
相应地，在某些方面，本发明提供了一种治疗患者的黄斑水肿的方法，其包括确定患者是否已被诊断患有黄斑水肿持续预先确定的时段或经历了黄斑水肿症状(如DME)持续预先确定的时段。如果患者有，那么所述治疗方法可包括向患者施用治疗有效量的抗水肿药物(AED)。如果患者没有，那么所述治疗方法包括用AED以外的疗法(如激光疗法)来治疗患者。
在其中考虑了视力损伤的相关实施方案中，一种治疗患者的黄斑水肿的方法包括：确定患者是否已被诊断患有黄斑水肿持续预先确定的时段或经历了黄斑水肿症状持续预先确定的时段，并且确定患者是否有显著的视力损伤；并且如果患者经历了黄斑水肿症状持续预先确定的时段或有显著的视力损伤，那么向患者施用治疗有效量的AED。
或者，一种治疗患者的黄斑水肿的方法包括：确定患者是否已被诊断患有黄斑水肿持续预先确定的时段或经历了黄斑水肿症状持续预先确定的时段，并且确定患者是否有显著的视力损伤；并且如果患者没有经历黄斑水肿症状持续预先确定的时段或没有显著的视力损伤，那么用AED以外的疗法来治疗患者。
在本文所公开的本发明的一些实施方案中，AED可经由药物传递装置来施用，所述药物传递装置包括含有AED的核心和至少部分地围绕所述核心的聚合皮层。所述核心可包含包括一种或多种AED和第二聚合物的基质。在一些这类实施方案中，所述聚合物的至少一种为可生物侵蚀的。在某些实施方案中，所述聚合皮层为不可渗透、半渗透、或可渗透AED的。在一些实施方案中，所述聚合皮层自身包括AED。
在本文所公开的本发明的某些实施方案中，AED可经由药物传递系统来施用，所述药物传递系统包括在聚合物基质中的AED。在一些实施方案中，所述药物传递系统可经一段时间(例如，一周、一个月、或一年)释放AED。在一些实施方案中，所述聚合物基质可为可生物侵蚀的。在一些实施方案中，所述药物传递系统可进一步包括部分地或全部地包覆AED和聚合物基质的涂层或外壳。
在本文所公开的本发明的某些实施方案中，AED可经由可注射的植入物、微粒、或高粘度药物组合物来施用。在一些实施方案中，所述植入物、微粒、或高粘度药物组合物包含固体聚合物基质，例如其中所述药物是分散的、溶解的、或悬浮的。在一些实施方案中，所述基质可为生物可降解的。在一些实施方案中，所述植入物、微粒、或高粘度药物组合物可为玻璃体内植入的。
在本文所公开的本发明的某些实施方案中，AED可经由持续释放的药物传递系统来施用，所述系统包括含有AED的内部药物核心和包覆所述药物核心的至少一部分的内管。在一些实施方案中，所述内管具有包覆内管第一末端的不可渗透AED的构件和包覆内管第二末端的可渗透AED的构件。在这些实施方案中，不可渗透构件可为不可渗透层。在其它实施方案中，所述内管具有处于内管的第一末端和第二末端处的可渗透AED的构件。在一些实施方案中，一个或多个可渗透构件可为可渗透层。
在本文所公开的本发明的某些实施方案中，AED可经由持续释放的药物传递系统来施用，所述药物传递系统包括具有多个小孔的含硅的材料。在这些实施方案中，AED被布置在所述小孔内。在一些实施方案中，所述硅材料含有二氧化硅材料。在一些实施方案中，所述硅材料包含大小在0.1μm与100μm之间的微粒。在一些实施方案中，所述系统可包括封盖小孔的聚合材料。
在采用药物传递装置或系统的实施方案中，所述装置或系统可通过注射或手术植入来传递。在一些实施方案中，所述装置或系统可被植入所需部位(例如，眼玻璃体、视网膜下、或巩膜上)。在替代性实施方案中，AED通常局部地、通过注射或口服来施用。
在其它方面，本发明涉及评估用于黄斑水肿的治疗、尤其是药物治疗的效力的方法。因此，在一个实施方案中，本发明提供了用于比较治疗性治疗在不同子集的黄斑水肿患者中的效力的方法，所述方法是通过以下来达成：
a)对第一多个患者和第二多个患者的每个的视力进行评估，其中所述第一多个中的患者被诊断患有黄斑水肿持续至少预先确定的时段，并且所述第二多个中的患者被诊断患有黄斑水肿持续小于所述预先确定的时段；
b)向所述第一多个患者和第二多个患者施用治疗性治疗；
c)在施用之后的预先确定的时间点对每位患者的视力进行评估；
d)比较在所述治疗性治疗之前和之后所测量的每位患者的视力，以评估在治疗性治疗期间视力的改善；以及
e)将第一多个中的患者的视力的平均改善与第二多个中的患者的视力的平均改善进行比较，从而将所述治疗性治疗在被诊断患有黄斑水肿持续至少预先确定的时段的患者中的效力与所述治疗性治疗在被诊断患有黄斑水肿持续小于所述预先确定的时段的患者中的效力进行比较。
在其中考虑了视力损伤的相关实施方案中，一种用于比较治疗性治疗在不同子集的黄斑水肿患者中的效力的方法包括：
a)对第一多个患者和第二多个患者的每个的视力进行评估，其中第一多个中的患者被诊断患有黄斑水肿持续至少预先确定的时段，并且第二多个中的患者被诊断患有黄斑水肿持续小于所述预先确定的时段，并且将每个多个再分为两个子组，其中一个子组由被诊断为有显著视力损伤的患者组成且第二个子组由没有被诊断为有显著视力损伤的患者组成。
b)向所述第一多个患者和第二多个患者施用治疗性治疗。
c)在施用之后的预先确定的时间点对每位患者的视力进行评估；
d)比较在所述治疗性治疗之前和之后所测量的每位患者的视力，以评估在治疗性治疗期间视力的改善；
e)将第一多个中的患者的视力的平均改善与第二多个中的患者的视力的平均改善进行比较，从而将所述治疗性治疗在被诊断患有黄斑水肿持续至少预先确定的时段的患者中的效力与所述治疗性治疗在被诊断患有黄斑水肿持续小于所述预先确定的时段的患者中的效力进行比较；以及
f)将每个多个内(或至少第二多个内)的两个子组中的患者的视力的平均改善进行比较，从而将所述治疗性治疗在最初遭受显著的视力损伤的患者中的效力与所述治疗性治疗在最初没有遭受显著的视力损伤的患者中的效力进行比较。
在某些这类实施方案中，预先确定的时间点是在施用治疗性治疗之后至少六个月，例如在施用治疗性治疗之后大约一年、两年、三年、三年半、或四年。
在其它实施方案中，本发明提供了一种用于比较治疗性治疗在不同子集的黄斑水肿患者中的效力的方法，所述方法是通过以下来达成：
a)提供代表多个黄斑水肿患者在施用治疗性治疗之前和之后的视力改善的数据；
b)将所述数据分为第一子集，其表示被诊断患有黄斑水肿持续预先确定的时段的患者，和第二子集，其表示被诊断患有黄斑水肿持续小于预先确定的时段的患者；以及
c)将第一子集中的患者的视力的平均改善与第二子集中的患者的视力的平均改善进行比较，从而将所述治疗性治疗在被诊断患有黄斑水肿持续至少预先确定的时段的患者中的效力与所述治疗性治疗在被诊断患有黄斑水肿持续小于预先确定的时段的患者中的效力进行比较。
在其中考虑了视力损伤的相关实施方案中，一种用于比较治疗性治疗在不同子集的黄斑水肿患者中的效力的方法包括：
a)提供代表多个黄斑水肿患者在施用治疗性治疗之前和之后的视力改善的数据；
b)将所述数据分为第一子集，其表示被诊断患有黄斑水肿持续至少预先确定的时段的患者，和第二子集，其表示被诊断患有黄斑水肿持续小于预先确定的时段的患者；并且将每个子集再分为两个子组，其中一个子组由被诊断为有显著视力损伤的患者组成且第二个子组由没有被诊断为有显著视力损伤的患者组成；
c)将第一子集中的患者的视力的平均改善与第二子集中的患者的视力的平均改善进行比较，从而将所述治疗性治疗在被诊断患有黄斑水肿持续至少预先确定的时段的患者中的效力与所述治疗性治疗在被诊断患有黄斑水肿持续小于所述预先确定的时段的患者中的效力进行比较；以及
d)将每个子集内(或至少第二子集内)的两个子组中的患者的视力的平均改善进行比较，从而将所述治疗性治疗在最初遭受显著的视力损伤的患者中的效力与所述治疗性治疗在最初没有遭受显著的视力损伤的患者中的效力进行比较。
在又一个实施方案中，本发明提供了一种用于评估候选治疗性治疗对于黄斑水肿的效力的方法，其包括
a)获得被诊断患有黄斑水肿的多个候选患者的患者特征数据，所述患者特征数据包括患者被诊断患有黄斑水肿的时间长度；
b)从候选患者中选择测试患者，所述选择是部分基于每位患者被诊断患有黄斑水肿的时间长度；
c)将测试患者分为第一多个对照患者和第二多个治疗患者；
d)对每位患者的视力进行评估；
e)向治疗患者而不向对照患者施用所述候选治疗性治疗；
f)在向治疗患者施用候选治疗性治疗之后的预先确定的时间点对每位患者的视力进行评估；
g)将在向治疗患者施用所述候选治疗性治疗之前和之后测量的每位患者的视力进行比较，以评估两次评估之间的视力的改善；以及
h)将治疗患者的视力的平均改善与对照患者的视力的平均改善进行比较，从而评估所述候选治疗性治疗的效力。
在其中考虑了视觉损伤的相关实施方案中，一种用于评估候选治疗性治疗对于黄斑水肿的效力的方法包括
a)获得被诊断患有黄斑水肿的多个候选患者的患者特征数据，所述患者特征数据包括患者被诊断患有黄斑水肿的时间长度和视力损伤的等级；
b)从候选患者中选择测试患者，所述选择是部分基于每位患者被诊断患有黄斑水肿的时间长度并部分基于视力损伤的显著度(优选选择满足时间长度、损伤显著度的预先确定的标准、或满足这两者的患者)；
c)将测试患者分为第一多个对照患者和第二多个治疗患者；
d)对每位患者的视力进行评估；
e)向治疗患者而不向对照患者施用候选治疗性治疗；
f)在向治疗患者施用候选治疗性治疗之后的预先确定的时间点对每位患者的视力进行评估；
g)将在向治疗患者施用候选治疗性治疗之前和之后测量的每位患者的视力进行比较，以评估两次评估之间的视力改善；以及
h)将治疗患者的视力的平均改善与对照患者的视力的平均改善进行比较，从而评估候选治疗性治疗的效力。
在某些这类实施方案中，选择测试患者包括选择测试患者以使得至少25%、40%、50%、60%、或甚至75%的测试患者经历了黄斑水肿症状持续至少预先确定的时段和/或遭受如下文所描述的显著的视力损伤。
在用于评估黄斑水肿治疗的效力的不同方法的任一种中，不是基于被诊断患有黄斑水肿持续预先确定的时段来识别患者，而是可基于已经历黄斑水肿症状持续预先确定的时段来识别患者。在两者的任一方案中，所述预先确定的时段可为大约6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、27个月、30个月、33个月、36个月、39个月、42个月、45个月、或48个月。
在本文所描述的方法的某些实施方案中，黄斑水肿可为糖尿病性黄斑水肿。
评估视力可通过任何适合的方法来执行，所述方法例如使用视力检查表如斯内伦视力表、糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)表、或多字母视力表(MLAC)。标准化视力测量的要求已由Camparini等在Investigative Ophthalmology & Visual Science，2001年5月，第42卷，第6期，第1226页及其中引用的参考文献中进行说明及论述。糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)表包括每行数量相同的字母(每行五个字母)，其中这些行以对数尺度来均匀间隔(这些行是以0.1对数单位来分隔的)。视力正常的行(即20/20视力)在对数尺度上对应于0并且是表的倒数第四行。因此，如果所述表被扩展为20/800视力(高于20/20视力16行)，以包括100个字母，那么视力正常的患者将能够读出至少85个字母(除了20/20行中的5个字母之外，还有16×5个字母)在这个基础上，由一定数量的字母表示的视力损伤或视力改善还可表示为相对于正常视力的百分数。
因此，能够读出20个字母的人具有对应于正常视力的23.5%的视力；能够读出25个字母的人具有对应于正常视力的29.4%的视力；能够读出30个字母的人具有对应于正常视力的35.3%的视力；能够读出40个字母的人具有对应于正常视力的47.0%的视力；能够读出43个字母的人具有对应于正常视力的50.5%的视力；能够读出45个字母的人具有对应于正常视力的52.9%的视力；并且能够读出49个字母的人具有对应于正常视力的57.6%的视力。在不同的实施方案中，任何或所有这类人均可被认为具有显著的视力损伤。
在某些实施方案中，能够读出50个字母的人具有对应于正常视力的58.5%的视力；能够读出55个字母的人具有对应于正常视力的64.7%的视力；能够读出60个字母的人具有对应于正常视力的70.6%的视力；能够读出63个字母的人具有对应于正常视力的74.1%的视力；能够读出65个字母的人具有对应于正常视力的76.5%的视力；并且能够读出68个字母的人具有对应于正常视力的80.0%的视力。在不同的实施方案中，任何或所有这类人均可被认为不具有显著的视力损伤。
在不同的实施方案中，如果患者的视力是低于正常视力的45%、低于正常视力的50%、低于正常视力的55%、低于正常视力的60%、或低于正常视力的65%，那么所述患者被视为具有显著的视力损伤。
在不同的实施方案中，如果患者能够在糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)表上读出不超过0个字母、不超过1个字母、不超过2个字母、不超过3个字母、不超过4个字母、不超过5个字母、不超过6个字母、不超过7个字母、不超过8个字母、不超过9个字母、不超过10个字母、不超过11个字母、不超过12个字母、不超过13个字母、不超过14个字母、不超过15个字母、不超过16个字母、不超过17个字母、不超过18个字母、不超过19个字母、不超过20个字母、不超过21个字母、不超过22个字母、不超过23个字母、不超过24个字母、不超过25个字母、不超过26个字母、不超过27个字母、不超过28个字母、不超过29个字母、不超过30个字母、不超过31个字母、不超过32个字母、不超过33个字母、不超过34个字母、不超过35个字母、不超过36个字母、不超过37个字母、不超过38个字母、不超过39个字母、不超过40个字母、不超过41个字母、不超过42个字母、不超过43个字母、不超过44个字母、不超过45个字母、不超过46个字母、不超过47个字母、不超过48个字母、不超过49个字母、不超过50个字母、不超过51个字母、不超过52个字母、不超过53个字母、不超过54个字母、或不超过55个字母，那么所述患者被视为具有显著的视力损伤。
在某些优选的实施方案中，如果患者能够在糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)表上读出不超过30个字母、不超过31个字母、不超过32个字母、不超过33个字母、不超过34个字母、不超过35个字母、不超过36个字母、不超过37个字母、不超过38个字母、不超过39个字母、不超过40个字母、不超过41个字母、不超过42个字母、不超过43个字母、不超过44个字母、不超过45个字母、不超过46个字母、不超过47个字母、不超过48个字母、不超过49个字母、不超过50个字母、不超过51个字母、或不超过52个字母，那么所述患者被视为具有显著的视力损伤。
在其中考虑了视力损伤和诊断或症状的时间长度两者的某些优选实施方案中，如果患者的视力低于正常视力的55%、最优选低于正常视力的58%，那么所述患者被视为具有显著的视力损伤，而所述预先确定的时间量为大约36个月(3年)。
发明详述
黄斑水肿被认为是由包括血管内皮生长因子的某些生长因子的上调引起的。有若干种抗水肿药物(AED)正被开发来治疗黄斑水肿。例如，一些药物抑制VEGF，其中有抗体和抗体片段结合到VEGF上。在开发中的其它药物(如皮质类固醇)具有包括VEGF的多重靶标。
本发明源于这样的认识，即某些子集的DME患者对AED疗法比对其它疗法做出更好的反应，例如取决于DME和/或它的症状已持续的时间长度。相应地，本发明提供了治疗患者的黄斑水肿的方法，其包括确定患者是否经历了黄斑水肿症状持续预先确定的时段或是否已被诊断患有黄斑水肿持续预先确定的时段。在一些实施方案中，如果患者经历了黄斑水肿症状持续预先确定的时段或已被诊断患有黄斑水肿持续预先确定的时段，那么向所述患者施用治疗有效量的AED，如皮质类固醇(例如糖皮质激素)。或者，如果患者没有经历过黄斑水肿症状持续预先确定的时段或没有被诊断患有黄斑水肿持续预先确定的时段，那么可用AED以外的疗法如激光疗法来治疗患者。所述预先确定的时段可为大约6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、27个月、30个月、33个月、36个月、39个月、42个月、45个月、或48个月。
黄斑水肿症状可包括但不限于斜视、视力模糊、视力丧失、黄斑上和黄斑下的蛋白质积存、黄斑下积液、以及黄斑增厚或肿胀。在某些实施方案中，黄斑水肿是糖尿病性黄斑水肿(DME)。
在不同的实施方案中，如果患者能够在糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)表上读出不超过0个字母、不超过1个字母、不超过2个字母、不超过3个字母、不超过4个字母、不超过5个字母、不超过6个字母、不超过7个字母、不超过8个字母、不超过9个字母、不超过10个字母、不超过11个字母、不超过12个字母、不超过13个字母、不超过14个字母、不超过15个字母、不超过16个字母、不超过17个字母、不超过18个字母、不超过19个字母、不超过20个字母、不超过21个字母、不超过22个字母、不超过23个字母、不超过24个字母、不超过25个字母、不超过26个字母、不超过27个字母、不超过28个字母、不超过29个字母、不超过30个字母、不超过31个字母、不超过32个字母、不超过33个字母、不超过34个字母、不超过35个字母、不超过36个字母、不超过37个字母、不超过38个字母、不超过39个字母、不超过40个字母、不超过41个字母、不超过42个字母、不超过43个字母、不超过44个字母、不超过45个字母、不超过46个字母、不超过47个字母、不超过48个字母、或不超过49个字母，那么所述患者被视为具有显著的视力损伤。
在某些实施方案中，如果患者能够在糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)表上读出不超过19个字母、不超过20个字母、不超过21个字母、不超过22个字母、不超过23个字母、不超过24个字母、不超过25个字母、不超过26个字母、不超过27个字母、不超过28个字母、不超过29个字母、不超过30个字母、不超过31个字母、不超过32个字母、不超过33个字母、不超过34个字母、不超过35个字母、不超过36个字母、不超过37个字母、不超过38个字母、不超过39个字母、不超过40个字母、不超过41个字母、不超过42个字母、不超过43个字母、不超过44个字母、不超过45个字母、不超过46个字母、不超过47个字母、不超过48个字母、或不超过49个字母，那么所述患者被视为具有显著的视力损伤。
本文所用的术语“患者”指的是人类或非人类动物两者之一，优选是哺乳动物。
AED可包括治疗水肿的任何治疗药物。AED的实例包括抗体(例如贝伐单抗(AvastinTM)、兰尼单抗(LucentisTM)、和英利昔单抗(RemicadeTM))、抗炎治疗(例如NSAID)、可的松，吲哚美辛、奈帕芬胺、抗VEGF剂、哌加他尼钠(MacugenTM)、非诺贝特胆碱、贝伐西尼、雷帕霉素、米诺环素、美加明、酮咯酸氨丁三醇、siRNA化合物、以及地纽福索四钠。AED的治疗有效量将取决于所施用的AED。不同的AED的治疗有效量对于本领域的技术人员来说是熟知的和/或可通过任何适合的手段来确定。
皮质类固醇是包括肾上腺类固醇激素皮质醇(氢化可的松)及相关合成药物的化合物的家族，包括但不限于倍他米松、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、氯倍他索、皮质醇、可的松、地塞米松、氟氢可的松、氟尼缩松、氟尼缩松半水合物、氟轻松、氟轻松丙酮化合物、醋酸氟轻松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、甲基强的松龙、莫米松、无水糠酸莫米松、糠酸莫米松一水合物、强的松、强的松龙、曲安西龙、以及曲安奈德，其中任一种或多种可被用在本文所描述的方法和用途中。皮质类固醇通常具有类似的作用机制：它们结合到细胞质中的特异性皮质类固醇结合蛋白上。然后，这些复合物被转运到细胞核中，在细胞核中它们结合到细胞DNA的离散部分上。在本文所描述的方法和用途的某些实施方案中，皮质类固醇是选自以下项：倍他米松、布地奈德、皮质醇、可的松、地塞米松、氟氢可的松、氟轻松、氟轻松丙酮化合物、强的松龙、强的松、甲基强的松龙、以及曲安西龙。皮质类固醇的治疗有效量将取决于所施用的皮质类固醇。皮质类固醇的治疗有效量对于本领域的技术人员来说是熟知的，并且可通过本领域已知的任何手段来测定。
在某些实施方案中，AED被局部地施用在所需部位，例如巩膜或角膜。在其它实施方案中，AED通过注射被施用，例如玻璃体内、眼周、眼内、或静脉内注射。在又其它实施方案中，AED可经由生物电泳(biophoresis)来施用。
在某些实施方案中，AED经由经一段时间局部地释放AED的药物传递装置来施用。在某些实施方案中，所述装置在所需部位处插入患者。所述部位可为眼玻璃体、视网膜下、或巩膜上。在某些实施方案中，所述装置的形状和大小被确定以便用于注射，例如眼内注射。在一些实施方案中，所述装置通过注射或手术植入而被插入患者的眼部。
在一些实施方案中，所述装置包括含有一种或多种聚合物的核心，如在国际专利申请号PCT/US04/35430中所描述，所述申请因其中所公开的装置而通过引用并入本文。所述核心可被一种或多种聚合物外层(本文中指的是“涂层”、“皮层”、或“外层”)所围绕。在一些实施方案中，所述核心可由一个或多个聚合物涂层来涂覆。所述装置优选地被配置来提供AED的控制释放持续延长的时段，例如至少一周、至少一个月、或至少六个月。
在其中所述核心被皮层所围绕的实施方案中，所述皮层可为可渗透、半渗透、或不可渗透药物或所述装置可暴露于的流体环境的。所述药物核心可包括聚合物基质，所述聚合物基质不显著地影响所述药物的释放率。或者，所述聚合物基质可影响所述药物的释放率。所述皮层、所述药物核心的聚合物基质、或这两者可为可生物侵蚀的。所述装置可被制造成延伸体，所述延伸体被分割为药物传递装置，所述药物传递装置可为不加涂覆的，以使得所述药物核心暴露于所有各侧或(在使用了皮层处)每个区段的末端、或用层涂覆的，所述层如可渗透药物、半渗透药物、不可渗透的、或可生物侵蚀的。
适合的材料被用来形成所述皮层且所述核心是为数众多的。在这点上，因其中所公开的装置和材料而通过引用并入本文的Hong Guo等的美国专利号6,375,972描述了用于形成可植入的药物传递装置的许多适合的材料，所述材料可更特定地用于可注射的药物传递装置。生物相容性材料可被选择用于当药物传递装置被完全构造时将与患者的生物组织相接触的材料。适合使用的聚合物包括但不限于聚(己内酯)(PCL)、乙烯乙酸乙烯酯聚合物(EVA)、聚(乙烯醇)(PVA)、聚乙二醇(PEG)、聚(乙酸乙烯酯)(PVAC)、聚乳酸(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯、尼龙、或其共聚物。在包括乳酸单体的聚合物中，乳酸可为D-、L-、或D-和L-的任何混合物。
用来形成内部药物核心的材料可被选择以使得产品的核心中的AED的活性当注射时足以产生所需效果。此外，当AED与用于形成核心中的基质的聚合物混合时，形成基质的聚合物材料可被有利地选择以使得基质不会使AED失稳。所述基质材料可被选择以使得穿过基质的扩散对AED从基质释放的速率具有极小或无影响。用在基质中的AED的颗粒尺寸还可被选择来调节AED的溶解速率，转而影响AED从装置释放的速率。
药物传递装置的材料可被选择为在药物传递装置的释放期期间是稳定的。所述材料可任选地被选择以使得在药物传递装置释放药物持续预先确定的时间量之后，所述药物传递装置原位侵蚀，即它是可生物侵蚀的。所述材料还可被选择以使得对于所需的传递装置寿命，所述材料是稳定的且不显著地侵蚀，并且材料的孔隙小大不改变。任选地，所述材料可被选择为可生物侵蚀的，所述侵蚀是以控制、或有助于控制任何活性剂的释放率的速率来进行。将理解的是，其它材料如在一些或整个装置上的附加涂层可被类似地选择用于它们的可生物侵蚀特性。
在一些实施方案中，所述核心包含一种或多种AED的基质以及第二一种或多种聚合物。在一些实施方案中，第二一种或多种聚合物的至少一种是可生物侵蚀的。在一些实施方案中，所述皮层和核心内所采用的聚合物、或加入到所述皮层和/或核心上的涂层是根据对于核心内的一种或多种药物的可渗透性来选择的。可渗透性必然是相对术语。本文所用的术语“可渗透的”旨在意味着可渗透或大致上可渗透物质的，除非另外指明，否则所述物质通常是装置传递的药物(例如，其中膜是可渗透来自装置被传递进入其中的环境的生物流体的)。本文所用的术语“不可渗透的”旨在意味着不可渗透或大致上不可渗透物质的，除非另外指明，否则所述物质通常是装置传递的药物(例如，其中膜是不可渗透来自装置被传递进入其中的环境的生物流体的)。术语“半渗透的”旨在意味着选择性地渗透一些物质但不可渗透其它物质。将理解的是，在某些情况下，膜可为可渗透药物的，并且还大致上控制药物扩散或以别的方式穿过所述膜的速率。因此，可渗透的膜还可为限制释放率的或控制释放率的膜，并且在某些情形下，这种膜的可渗透性可为控制装置的释放率的最显著的特征之一。因此，如果装置的一部分被可渗透的涂层涂覆，并且装置的剩余部分被不可渗透的涂层包覆，那么可以预期的是，即使一些药物可以穿过不可渗透的涂层，所述药物也将主要被释放穿过仅用可渗透的涂层涂覆的装置的所述部分。在某些实施方案中，装置的聚合皮层是不可渗透、半渗透、或可渗透一种或多种AED的至少一种的。在某些实施方案中，装置的聚合皮层包含至少一种AED。在某些实施方案中，至少一种聚合物是可生物侵蚀的。
在某些实施方案中，所述装置的形状和大小被确定以便用于注射，例如，通过套管或针头的至少一个，所述套管具有约30规格至约15规格的尺寸，所述针头具有约30规格至约15规格的尺寸，更优选地用尺寸为约27规格至约25规格的套管或针头。在某些实施方案中，所述注射可为眼周或眼内的。
在一些实施方案中，AED可经由持续释放的药物传递系统来施用，如在国际专利申请号PCT/US01/12700中所描述，所述申请通过引用并入本文。考虑到制造过程中显著地更容易抓握管和储槽，使用在尺寸上稳定的管(例如聚合管)来制备装置以托住药物储槽，这是因为管完全支撑其自身的重量和所述储槽的重量两者。因此，所述管不是涂层，因为涂层不能支撑其自身重量。这个刚性结构还允许使用吸入到管中的药浆，这允许制造更长的圆筒装置。在这类系统的使用过程中，托住药物储槽的所述管是足够坚固或具有足够刚性的，以便维持随着药物(例如AED)扩散到装置外而大致上恒定的扩散面积，以使得装置的扩散率大致上不因药物储槽中的变化而改变。
因此，在其中AED是经由持续释放的药物传递系统来施用的某些实施方案中，所述持续释放的药物传递系统包括包含AED的内部药物核心和对AED的穿过不可渗透的内管，其中所述内管具有第一末端和第二末端并且包覆所述内部药物核心的至少一部分。在这些实施方案中，所述内管的大小被确定并由材料形成以使得所述内管是尺寸稳定的，以便接纳所述药物核心而不改变形状。在某些这类实施方案中，所述系统还包括包覆所述内管第一末端的不可渗透构件，所述不可渗透构件防止AED穿过内管第一末端到达所述药物核心之外；以及包覆所述内管第二末端的可渗透构件，所述可渗透构件允许AED经由内管第二末端扩散到所述药物核心之外。在替代的这类实施方案中，所述系统包括包覆所述内管第一末端和所述内管第二末端的可渗透构件，所述可渗透构件允许AED经由所述内管第一末端和第二末端扩散到所述药物核心之外。在包括不可渗透构件的实施方案中，所述不可渗透构件可包括邻接内管第一末端的不可渗透封帽。用于构造这些系统的适合的材料被描述在上文和下文中。
在一些这类实施方案中，所述内管包含聚合物。在一些实施方案中，所述持续释放药物的传递系统进一步包括包覆内管的第一末端、第二末端、或这两者的可渗透外层。
在一些实施方案中，AED是经由组合物来施用的，如在国际专利申请号PCT/US08/69474中所描述，所述申请通过引用并入本文而用于所公开的颗粒及其它传递系统。在这些实施方案中，所述组合物包含含硅材料(如硅和/或二氧化硅)，所述材料包括多个小孔并且AED被布置在所述小孔内。多孔硅和二氧化硅是生物相容性的并且可被侵蚀、或再吸收到患者中而无显著有害影响。
在一些实施方案中，所述组合物的硅材料包括二氧化硅材料。在一些实施方案中，所述组合物包含大小在0.1μm与100μm之间的微粒。在一些实施方案中，所述组合物进一步包含封盖小孔的聚合材料。在组合物的制造中有用的材料被描述在上文中。
在一些实施方案中，AED是经由生物可降解的药物洗脱颗粒来施用以便持续释放AED，如在国际专利申请号PCT/US2010/033541中所描述，所述申请因其中所公开的装置和材料而通过引用并入本文。所述颗粒被设计来以控制的方式释放AED，并且然后在体内生物降解，从而避免对颗粒的手术切除的需要。在某些实施方案中，本发明的药物洗脱颗粒是由硅形成的，所述硅通过有孔性而被制成是生物可降解的。在某些实施方案中，所述颗粒包括多孔硅体，所述多孔硅体包括在多孔硅体内形成的储槽，所述多孔硅体具有通向所述体的外部的至少一个开口，其中所述储槽含有包含AED的药物核心、以及被布置在至少一个开口上的可渗透AED的密封件。在某些实施方案中，所述密封件提供了当所述颗粒被施用到患者时AED的持续释放。当向患者施用所述颗粒时，AED以持续的方式扩散穿过所述颗粒的可渗透的密封件。在颗粒的使用寿命(例如，治疗效用)完结后保留在体内的多孔硅体和可渗透药剂的密封件在正常生物条件下被侵蚀成为生物相容性副产物。包括多孔硅的代表性装置可见于美国专利6,770,480中，所述专利因其中所公开的装置和材料而通过引用并入本文。
通过以下实施例，本发明将得以更好地理解。然而，本领域的技术人员将容易地理解，所论述的特定方法和结果仅仅是说明性的，在随后的实施方案中将对本发明进行更充分地描述。
实施例
实施例1
用两种不同的配方来制备释放氟轻松丙酮化合物(“FA”)的眼内植入物。两者皆通过将含有180μg的FA的10%聚乙烯醇(“PVA”)溶液的糊剂(即90%FA颗粒、10%含PVA的液体)加载到内径为0.0135英寸的3.5mm长的聚酰亚胺管的中心中来制备。所述聚酰亚胺管在两个末端处是开放的。在高释放率的配方中，每个末端是用10%PVA溶液来涂覆的，以形成PVA末端封盖。在低释放率的配方中，只有一端是用10%PVA溶液来涂覆的，以形成PVA末端封盖，而另一端是用不可渗透的硅酮粘合剂来密封的。
956位具有临床上显著的糖尿病性黄斑水肿的患者被招募至两阶段的三个临床试验中。对于纳入临床试验来说，r29528597_2要求患者满足以下标准：在进入这项研究中之前不早于6个月具有至少一轮激光疗法，并且在糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)表上具有包括在19与68个字母之间的最佳矫正的视力。患者被随机来接受低剂量的眼内植入物(释放氟轻松丙酮化合物)、高剂量的眼内植入物、或假程序。在6周之后，患者符合接受如所指示的额外的激光治疗。在试验中，184位患者被随机来进行对照，并且375位被随机来接受低剂量。
两年后，28.7%的接受低剂量眼内植入物的患者增加了ETDRS上15个或更多个字母，相比于随机来进行对照的患者的16.2%。到第三年时，这个对照是28.7%比18.9%(每个时间点有大约10%的差异)。就平均视力而言，三年后对照患者增加了大约2.0个字母，而用低剂量装置进行治疗的患者增加了5.3个字母，有3.3个字母的平均益处。
对结果的更仔细检查显示，在被诊断患有持续较短时段(少于约3.5年)的DME的一半患者中，低剂量并不更有效，并且可能比对照的有效性还低。在第两年时，20.8%的随机来进行对照的患者获得了15个或更多个字母，相比于21.7%的随机来接受低剂量装置的患者。到第三年时，这一数字是27.8%的对照对比22.3%的接受低剂量装置的患者。
相比而言，在另一半患者(即，被诊断患有3.5年以上的DME)中，只有13.4%的对照患者和34.4%的低剂量增加了15个或更多个字母。在第三年时，这些对照维持基本上不变，为13.4%对照和34.0%接受低剂量的患者(相差20%以上)。
观察平均视力的增益得到了相似的结果。平均而言，已具有持续时间较短的DME患者的一半与假程序或药物治疗进展得一样。在第24个月时，对照组中的患者具有1个字母比接受药物的患者的2.4个字母的平均变化，这是临床上不显著的差异。在第三年时，这些值为对照组2.3个字母对比药物组2.4个字母。相反，在另一半已具有持续时间较长的DME的患者中，在第24个月，平均增益是对照组2.2个字母和接受低剂量装置的患者8.0个字母(相差5.8个字母)。在第36个月，平均增益是对照患者1.8个字母和接受低剂量装置的患者7.6个字母(相差5.8个字母)。
这些数据证明了具有黄斑水肿(例如糖尿病性黄斑水肿)的患者可被评价，以根据患者已患黄斑水肿的时间长度来确定疗法的适当的进程。因为患有短期疾病的患者对皮质类固醇疗法的反应较小，所以当数据只在普通黄斑水肿患者的群体中评价而没有考虑到个别患者的长期或短期性质时，皮质类固醇治疗对长期患者的有效性被部分地遮掩。这些研究结果广泛适用于用多种AED进行的治疗。
实施例2
将已患有持续三年以上的DME的患者(不管他们是否有显著的视力损伤)连同已患有持续少于3年的DME和有显著视力损伤的人一起分组，得到了以下结果：
研究1：视力改善≥15个字母的受试者的比例
Figure BDA0000374699500000201
Figure BDA0000374699500000211
研究2：视力改善≥15个字母的受试者的比例
Figure BDA0000374699500000212
合并的研究1和研究2：视力改善≥15个字母的受试者的比例
Figure BDA0000374699500000213

Claims (85)

1.一种治疗患者的黄斑水肿的方法，其包括
确定所述患者是否经历了黄斑水肿症状持续预先确定的时段；或
确定所述患者是否有显著的视力损伤；或
确定两者；并且
如果所述患者经历了黄斑水肿症状持续所述预先确定的时段、或任选地有显著的视力损伤，那么向所述患者施用治疗有效量的AED。
2.一种治疗患者的黄斑水肿的方法，其包括
确定所述患者是否经历了黄斑水肿症状持续预先确定的时段；
任选地，确定所述患者是否有显著的视力损伤；并且如果所述患者没有经历黄斑水肿症状持续所述预先确定的时段、且任选地没有显著的视力损伤，那么用AED以外的疗法来治疗所述患者。
3.一种治疗患者的黄斑水肿的方法，其包括
确定所述患者是否已被诊断患有黄斑水肿持续预先确定的时段；或
确定所述患者是否有显著的视力损伤；或
确定两者；并且
如果所述患者已被诊断患有黄斑水肿持续所述预先确定的时段、或任选地有显著的视力损伤，那么向所述患者施用治疗有效量的AED。
4.一种治疗患者的黄斑水肿的方法，其包括
确定所述患者是否已被诊断患有黄斑水肿持续预先确定的时段；并且
任选地，确定所述患者是否有显著的视力损伤；并且
如果所述患者没有被诊断患有黄斑水肿持续预先确定的时段、且任选地没有显著的视力损伤，那么用AED以外的疗法来治疗所述患者。
5.如权利要求2或4的任一项所述的方法，其中所述疗法包括激光疗法。
6.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述黄斑水肿是糖尿病性黄斑水肿。
7.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述AED是选自以下项：抗体、抗炎治疗、NSAID、抗VEGF剂、siRNA化合物、皮质类固醇、以及糖皮质激素。
8.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述AED是选自以下项：贝伐单抗、兰尼单抗、英夫利昔单抗、可的松，吲哚美辛、奈帕芬胺、哌加他尼钠、非诺贝特胆碱、贝伐西尼、雷帕霉素、米诺环素、美加明、酮咯酸氨丁三醇、地纽福索四钠倍他米松(denufosoltetrasodium betamethasone)、倍氯米松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、氯倍他索、皮质醇、可的松、地塞米松、氟氢可的松、氟尼缩松、氟尼缩松半水合物、氟轻松、氟轻松丙酮化合物(fluocinolone acetonide)、醋酸氟轻松、氟替卡松、丙酸氟替卡松、甲基强的松龙、莫米松、无水糠酸莫米松、糠酸莫米松一水合物、强的松、强的松龙、曲安西龙、以及曲安奈德。
9.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述预先确定的时段是大约：
6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、27个月、30个月、33个月、36个月、39个月、42个月、45个月、或48个月。
10.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中显著损伤的特征在于这样的事实，即所述患者能够在糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)表上读出不超过19个字母、不超过20个字母、不超过21个字母、不超过22个字母、不超过23个字母、不超过24个字母、不超过25个字母、不超过26个字母、不超过27个字母、不超过28个字母、不超过29个字母、不超过30个字母、不超过31个字母、不超过32个字母、不超过33个字母、不超过34个字母、不超过35个字母、不超过36个字母、不超过37个字母、不超过38个字母、不超过39个字母、不超过40个字母、不超过41个字母、不超过42个字母、不超过43个字母、不超过44个字母、不超过45个字母、不超过46个字母、不超过47个字母、不超过48个字母、不超过49个字母、不超过50个字母、不超过51个字母、或不超过52个字母。
11.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中显著损伤的特征在于这样的事实，即所述患者的视力对应于低于正常视力的23.5%、低于正常视力的29.4%、低于正常视力的35.3%、低于正常视力的47.0%、低于正常视力的50%、低于正常视力的50.5%、低于正常视力的52.9%、低于正常视力的55%、低于正常视力的57.6%、或低于正常视力的58%。
12.如前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述AED是经由持续释放的组合物来施用，所述组合物包含被布置在聚合物基质中的一种或多种AED。
13.如权利要求10所述的方法，其中所述组合物进一步包含至少部分地围绕这个核心的聚合层。
14.如权利要求11所述的方法，其中所述聚合层和所述聚合物基质的至少一个为可生物侵蚀的。
15.如权利要求12至14中任一项所述的方法，其中所述聚合物基质包含以下项的至少一种：聚(乙酸乙烯酯)(PVAC)、聚(己内酯)(PCL)、聚乙二醇(PEG)、聚(消旋-丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)、乙烯醋酸乙烯酯聚合物(EVA)、聚(乙烯醇)(PVA)、聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯、或尼龙、或其共聚物。
16.如权利要求12至15中任一项所述的方法，其中所述聚合层为不可渗透、半渗透、或可渗透所述一种或多种AED的至少一种的。
17.如权利要求12至16中任一项所述的方法，其中所述聚合皮层包含以下项的至少一种：PVAC、PCL、PEG、PLGA、EVA、PVA、PLA、PGA、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚氨基甲酸酯、或尼龙、或其共聚物。
18.如权利要求12至17中任一项所述的方法，其中所述第一一种或多种聚合物和所述第二一种或多种聚合物的至少一个为可生物侵蚀的。
19.如权利要求12至18中任一项所述的方法，其中所述聚合皮层进一步包含至少一种皮质类固醇。
20.如权利要求12至19中任一项所述的方法，其中这个装置的形状和大小被确定以便用于经由套管或针头的至少一个来注射，所述套管具有约30规格至约15规格的尺寸，所述针头具有约30规格至约15规格的尺寸。
21.如权利要求12至20中任一项所述的方法，其中所述装置的形状和大小被确定以便用于眼周或眼内注射的至少一个。
22.如权利要求12至21中任一项所述的方法，其中所述装置当暴露于生物介质时提供所述一种或多种药物的持续释放。
23.如权利要求12至22中任一项所述的方法，其中施用包括将所述装置在所需部位处插入所述患者。
24.如权利要求23所述的方法，其中插入包括将所述装置在所需部位处注入。
25.如权利要求23所述的方法，其中插入包括将所述装置通过手术在所需部位处植入。
26.如权利要求23至25中任一项所述的方法，其中所述部位选自以下项：眼玻璃体、视网膜下、以及巩膜上。
27.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述AED是经由持续释放的药物传递系统来施用，所述药物传递系统包括：
包含AED的内部药物核心；
对所述皮质类固醇的穿过不可渗透的内管，所述内管具有第一末端和第二末端并且包覆所述内部药物核心的至少一部分，所述内管的大小被确定且由材料形成，以使得所述内管为尺寸稳定的，以便接纳所述药物核心而不改变形状；
包覆所述内管第一末端的不可渗透构件，所述不可渗透构件防止所述皮质类固醇穿过所述内管第一末端到达所述药物核心之外；以及
包覆所述内管第二末端的可渗透构件，所述可渗透构件允许所述皮质类固醇经由所述内管第二末端扩散到所述药物核心之外。
28.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述方法包括施用持续释放的药物传递系统，所述系统包括：
包含AED的内部药物核心；
对所述皮质类固醇的穿过不可渗透的内管，所述内管具有第一末端和第二末端并且包覆所述内部药物核心的至少一部分，所述内管的大小被确定且由材料形成，以使得所述内管为尺寸稳定的，以便接纳所述药物核心而不改变形状；
以及包覆所述内管第一末端和所述内管第二末端的可渗透构件，所述可渗透构件允许所述皮质类固醇经由所述内管第一末端和所述内管第二末端扩散到所述药物核心之外。
29.如权利要求26或28所述的方法，其中所述内管包含聚合物。
30.如权利要求26所述的方法，其中所述不可渗透构件包括包覆所述内管第一末端的不可渗透层。
31.如权利要求26或28所述的方法，其中所述可渗透构件包括包覆所述内管第一末端、第二末端、或两者的可渗透层。
32.如权利要求31所述的方法，其进一步包括围绕所述内管的至少一部分的可渗透外层。
33.如权利要求27至32中任一项所述的方法，其中施用包括如下步骤：将所述系统在所需部位处插入所述患者。
34.如权利要求33所述的方法，其中插入包括将所述系统在所需部位处注入。
35.如权利要求33所述的方法，其中插入包括将所述系统通过手术在所需部位处植入。
36.如权利要求33至35中任一项所述的方法，其中所述部位选自以下项：眼玻璃体、视网膜下、以及巩膜上。
37.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述AED是经由组合物来施用，所述组合物包含：
包括多个小孔的含硅的材料；和
被布置在所述小孔内的AED。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述硅材料包含二氧化硅材料。
39.如权利要求37或38中任一项所述的方法，其中所述组合物包含大小在0.1μm与100μm之间的微粒。
40.如权利要求37至39中任一项所述的方法，其中所述组合物进一步包含封盖所述小孔的聚合材料。
41.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述AED是被局部地施用在所需部位。
42.如权利要求41所述的方法，其中所述部位是选自巩膜和角膜。
43.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述AED通过注射来施用。
44.如权利要求43所述的方法，其中所述注射是选自玻璃体内注射、眼周注射、眼内注射、以及静脉内注射。
45.如权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述AED是口服施用的。
46.一种用于比较治疗性治疗在不同子集的黄斑水肿患者中的效力的方法，其包括
a)对第一多个患者和第二多个患者的每个的视力进行评估，其中所述第一多个中的患者被诊断患有黄斑水肿持续至少预先确定的时段，并且所述第二多个中的患者被诊断患有黄斑水肿持续小于所述预先确定的时段，任选地，其中将每个多个再分为两个子组，其中一个子组由被诊断为有显著视力损伤的患者组成且第二个子组由没有被诊断为有显著视力损伤的患者组成；
b)向所述第一多个患者和第二多个患者施用治疗性治疗；
c)施用后，在预先确定的时间点对每位患者的视力进行估评；
d)将在所述治疗性治疗之前和之后所测量的每位患者的视力进行比较，以评估在所述治疗性治疗期间视力的改善；
e)将所述第一多个中患者的视力的平均改善与所述第二多个中患者的视力的平均改善进行比较，从而将所述治疗性治疗在被诊断患有黄斑水肿持续至少预先确定的时段的患者中的效力与所述治疗性治疗在被诊断患有黄斑水肿持续小于所述预先确定的时段的患者中的效力进行比较；以及
f)任选地，将每个多个内的所述子组中的患者的视力的平均改善进行比较。
47.如权利要求46所述的方法，其中所述预先确定的时间点是在施用所述治疗性治疗之后至少一年。
48.如权利要求46或47所述的方法，其中所述预先确定的时段是大约：6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、27个月、30个月、33个月、36个月、39个月、42个月、45个月、或48个月。
49.如权利要求46至48中任一项所述的方法，其中显著损伤的特征在于这样的事实，即所述患者能够在糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)表上读出不超过19个字母、不超过20个字母、不超过21个字母、不超过22个字母、不超过23个字母、不超过24个字母、不超过25个字母、不超过26个字母、不超过27个字母、不超过28个字母、不超过29个字母、不超过30个字母、不超过31个字母、不超过32个字母、不超过33个字母、不超过34个字母、不超过35个字母、不超过36个字母、不超过37个字母、不超过38个字母、不超过39个字母、不超过40个字母、不超过41个字母、不超过42个字母、不超过43个字母、不超过44个字母、不超过45个字母、不超过46个字母、不超过47个字母、不超过48个字母、或不超过49个字母。
50.如权利要求46至49中任一项所述的方法，其中显著损伤的特征在于这样的事实，即所述患者具有的视力低于正常视力的23.5%、低于正常视力的29.4%、低于正常视力的35.3%、低于正常视力的47.0%、低于正常视力的50%、低于正常视力的50.5%、低于正常视力的52.9%、低于正常视力的55%、低于正常视力的57.6%、或低于正常视力的58%。
51.如权利要求46至50中任一项所述的方法，其中评估视力包括使用视力检查表，如斯内伦视力表(Snellen chart)、糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)表、或多字母视力表(MLAC)。
52.如权利要求46至51中任一项所述的方法，其中所述黄斑水肿是糖尿病性黄斑水肿。
53.一种用于比较治疗性治疗在不同子集的黄斑水肿患者中的效力的方法，其包括
a)提供代表多个黄斑水肿患者在施用治疗性治疗之前和之后的视力改善的数据；
b)将所述数据分为第一子集，其表示被诊断患有黄斑水肿持续至少预先确定的时段的患者，和第二子集，其表示被诊断患有黄斑水肿持续小于预先确定的时段的患者；任选地，其中将每个子集再分为两个子组，其中一个子组由被诊断为有显著视力损伤的患者组成且第二个子组由没有被诊断为有显著视力损伤的患者组成；
c)将所述第一子集中的患者的视力的平均改善与所述第二子集中的患者的视力的平均改善进行比较，从而将所述治疗性治疗在被诊断患有黄斑水肿持续至少预先确定的时段的患者中的效力与所述治疗性治疗在被诊断患有黄斑水肿持续小于所述预先确定的时段的患者中的效力进行比较；以及
d)任选地，将每个子集内的所述子组中的患者的视力的平均改善进行比较。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述预先确定的时段是大约：6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、27个月、30个月、33个月、36个月、39个月、42个月、45个月、或48个月。
55.如权利要求53或54所述的方法，其中显著损伤的特征在于这样的事实，即所述患者能够在糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)表上读出不超过19个字母、不超过20个字母、不超过21个字母、不超过22个字母、不超过23个字母、不超过24个字母、不超过25个字母、不超过26个字母、不超过27个字母、不超过28个字母、不超过29个字母、不超过30个字母、不超过31个字母、不超过32个字母、不超过33个字母、不超过34个字母、不超过35个字母、不超过36个字母、不超过37个字母、不超过38个字母、不超过39个字母、不超过40个字母、不超过41个字母、不超过42个字母、不超过43个字母、不超过44个字母、不超过45个字母、不超过46个字母、不超过47个字母、不超过48个字母、或不超过49个字母。
56.如权利要求53至55中任一项所述的方法，其中显著损伤的特征在于这样的事实，即所述患者具有的视力低于正常视力的23.5%、低于正常视力的29.4%、低于正常视力的35.3%、低于正常视力的47.0%、低于正常视力的50%、低于正常视力的50.5%、低于正常视力的52.9%、低于正常视力的55%、低于正常视力的57.6%、或低于正常视力的58%。
57.如权利要求53至56中任一项所述的方法，其中评估视力包括使用视力检查表，如斯内伦视力表、糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)表、或多字母视力表(MLAC)。
58.如权利要求53至57中任一项所述的方法，其中所述黄斑水肿是糖尿病性黄斑水肿。
59.一种用于评估候选治疗性治疗对于黄斑水肿的效力的方法，其包括
a)获得被诊断患有黄斑水肿的多个候选患者的患者特征数据，所述患者特征数据包括所述患者被诊断患有黄斑水肿的时间长度、以及任选地视力损伤的等级；
b)从所述候选患者中选择测试患者，所述选择是部分基于每位患者被诊断患有黄斑水肿的时间长度，并且任选地部分基于视力损伤的显著度；
c)将所述测试患者分为第一多个对照患者和第二多个治疗患者；
d)对每位患者的视力进行评估；
e)向所述治疗患者而不向所述对照患者施用所述候选治疗性治疗；
f)在向所述治疗患者施用所述候选治疗性治疗之后的预先确定的时间点对每位患者的视力进行评估；
g)将向所述治疗患者施用所述候选治疗性治疗之前和之后所测量的每位患者的视力进行比较，以评估两次评估之间的视力改善；以及
h)将治疗患者的视力的平均改善与对照患者的视力的平均改善进行比较，从而评估所述候选治疗性治疗的效力。
60.如权利要求59所述的方法，其中选择测试患者包括选择测试患者以使得至少50%的所述测试患者被诊断患有黄斑水肿持续至少预先确定的时段、或任选地遭受显著的视力损伤。
61.如权利要求59或60所述的方法，其中所述预先确定的时段是大约：6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、27个月、30个月、33个月、36个月、39个月、42个月、45个月、或48个月。
62.如权利要求59至61中任一项所述的方法，其中显著损伤的特征在于这样的事实，即所述患者能够在糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)表上读出不超过19个字母、不超过20个字母、不超过21个字母、不超过22个字母、不超过23个字母、不超过24个字母、不超过25个字母、不超过26个字母、不超过27个字母、不超过28个字母、不超过29个字母、不超过30个字母、不超过31个字母、不超过32个字母、不超过33个字母、不超过34个字母、不超过35个字母、不超过36个字母、不超过37个字母、不超过38个字母、不超过39个字母、不超过40个字母、不超过41个字母、不超过42个字母、不超过43个字母、不超过44个字母、不超过45个字母、不超过46个字母、不超过47个字母、不超过48个字母、或不超过49个字母。
63.如权利要求59至62中任一项所述的方法，其中显著损伤的特征在于这样的事实，即所述患者具有的视力低于正常视力的23.5%、低于正常视力的29.4%、低于正常视力的35.3%、低于正常视力的47.0%、低于正常视力的50%、低于正常视力的50.5%、低于正常视力的52.9%、低于正常视力的55%、低于正常视力的57.6%、或低于正常视力的58%。
64.如权利要求59至63中任一项所述的方法，其中评估视力包括使用视力检查表，如斯内伦视力表、糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)表、或多字母视力表(MLAC)。
65.如权利要求59至64中任一项所述的方法，其中所述黄斑水肿是糖尿病性黄斑水肿。
66.一种用于比较治疗性治疗在不同子集的黄斑水肿患者中的效力的方法，其包括
a)对第一多个患者和第二多个患者的每个的视力进行评估，其中所述第一多个中的患者经历了黄斑水肿症状持续至少预先确定的时段，并且所述第二多个中的患者经历了黄斑水肿症状持续小于所述预先确定的时段，任选地，其中将每个多个再分为两个子组，其中一个子组由被诊断为有显著视力损伤的患者组成且第二个子组由没有被诊断为有显著视力损伤的患者组成；
b)向所述第一多个患者和第二多个患者施用治疗性治疗；
c)在施用之后的预先确定的时间点对每位患者的视力进行评估；
d)比较在所述治疗性治疗之前和之后所测量的每位患者的视力，以评估在所述治疗性治疗期间视力的改善；
e)将所述第一多个中的患者的视力的平均改善与所述第二多个中的患者的视力的平均改善进行比较，从而将所述治疗性治疗在经历了黄斑水肿症状持续预先确定的时段的患者中的效力与所述治疗性治疗在经历了黄斑水肿症状持续小于所述预先确定的时段的患者中的效力进行比较；以及
f)任选地，将每个多个内的所述子组中的患者的视力的平均改善进行比较。
67.如权利要求66所述的方法，其中所述预先确定的时间点是在施用所述治疗性治疗之后至少一年。
68.如权利要求66或67所述的方法，其中所述预先确定的时段是大约：6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、27个月、30个月、33个月、36个月、39个月、42个月、45个月、或48个月。
69.如权利要求66至68中任一项所述的方法，其中显著损伤的特征在于这样的事实，即所述患者能够在糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)表上读出不超过19个字母、不超过20个字母、不超过21个字母、不超过22个字母、不超过23个字母、不超过24个字母、不超过25个字母、不超过26个字母、不超过27个字母、不超过28个字母、不超过29个字母、不超过30个字母、不超过31个字母、不超过32个字母、不超过33个字母、不超过34个字母、不超过35个字母、不超过36个字母、不超过37个字母、不超过38个字母、不超过39个字母、不超过40个字母、不超过41个字母、不超过42个字母、不超过43个字母、不超过44个字母、不超过45个字母、不超过46个字母、不超过47个字母、不超过48个字母、或不超过49个字母。
70.如权利要求66至69中任一项所述的方法，其中显著损伤的特征在于这样的事实，即所述患者具有的视力低于正常视力的23.5%、低于正常视力的29.4%、低于正常视力的35.3%、低于正常视力的47.0%、低于正常视力的50%、低于正常视力的50.5%、低于正常视力的52.9%、低于正常视力的55%、低于正常视力的57.6%、或低于正常视力的58%。
71.如权利要求66至70中任一项所述的方法，其中评估视力包括使用视力检查表，如斯内伦视力表、糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)表、或多字母视力表(MLAC)。
72.如权利要求66至71中任一项所述的方法，其中所述黄斑水肿是糖尿病性黄斑水肿。
73.一种用于比较治疗性治疗在不同子集的黄斑水肿患者中的效力的方法，其包括
a)提供代表多个黄斑水肿患者在施用治疗性治疗之前和之后的视力改善的数据；
b)将所述数据分为第一子集，其表示经历了黄斑水肿症状持续至少预先确定的时段的患者，和第二子集，其表示经历了黄斑水肿症状持续小于所述预先确定的时段的患者；任选地，其中将每个子集再分为两个子组，其中一个子组由被诊断为有显著视力损伤的患者组成且第二个子组由没有被诊断为有显著视力损伤的患者组成。
c)将所述第一子集中的患者的视力的平均改善与所述第二子集中的患者的视力的平均改善进行比较，从而将所述治疗性治疗在经历了黄斑水肿症状持续预先确定的时段的患者中的效力与所述治疗性治疗在经历了黄斑水肿症状持续小于所述预先确定的时段的患者中的效力进行比较；以及
d)任选地，将每个子集内的所述子组中的患者的视力的平均改善进行比较。
74.如权利要求73所述的方法，其中所述预先确定的时段是大约：6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、27个月、30个月、33个月、36个月、39个月、42个月、45个月、或48个月。
75.如权利要求73或74所述的方法，其中显著损伤的特征在于这样的事实，即所述患者能够在糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)表上读出不超过19个字母、不超过20个字母、不超过21个字母、不超过22个字母、不超过23个字母、不超过24个字母、不超过25个字母、不超过26个字母、不超过27个字母、不超过28个字母、不超过29个字母、不超过30个字母、不超过31个字母、不超过32个字母、不超过33个字母、不超过34个字母、不超过35个字母、不超过36个字母、不超过37个字母、不超过38个字母、不超过39个字母、不超过40个字母、不超过41个字母、不超过42个字母、不超过43个字母、不超过44个字母、不超过45个字母、不超过46个字母、不超过47个字母、不超过48个字母、或不超过49个字母。
76.如权利要求73至75中任一项所述的方法，其中显著损伤的特征在于这样的事实，即所述患者具有的视力低于正常视力的23.5%、低于正常视力的29.4%、低于正常视力的35.3%、低于正常视力的47.0%、低于正常视力的50%、低于正常视力的50.5%、低于正常视力的52.9%、低于正常视力的55%、低于正常视力的57.6%、或低于正常视力的58%。
77.如权利要求73至76中任一项所述的方法，其中评估视力包括使用视力检查表，如斯内伦视力表、糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)表、或多字母视力表(MLAC)。
78.如权利要求73至77中任一项所述的方法，其中所述黄斑水肿是糖尿病性黄斑水肿。
79.一种用于评估候选治疗性治疗对于黄斑水肿的效力的方法，其包括
a)获得经历了黄斑水肿症状的多个候选患者的患者特征数据，所述患者特征数据包括所述患者经历黄斑水肿症状的时间长度、以及任选地所述患者的视力；
b)从所述候选患者中选择测试患者，所述选择是部分基于每位患者经历黄斑水肿症状的时间长度，并且任选地部分基于视力损伤的显著度；
c)将所述测试患者分为第一多个对照患者和第二多个治疗患者；
d)对每位患者的视力进行评估；
e)向所述治疗患者而不向所述对照患者施用所述候选治疗性治疗；
f)在向所述治疗患者施用所述候选治疗性治疗之后的预先确定的时间点对每位患者的视力进行评估；
g)将在向所述治疗患者施用所述候选治疗性治疗之前和之后所测量的每位患者的视力进行比较，以评估两次评估之间的视力改善；以及
h)将治疗患者的视力的平均改善与对照患者的视力的平均改善进行比较，从而评估所述候选治疗性治疗的效力。
80.如权利要求79所述的方法，其中选择测试患者包括选择测试患者以使得至少50%的所述测试患者经历了黄斑水肿症状持续至少预先确定的时段、或任选地遭受显著的视力损伤。
81.如权利要求79或80所述的方法，其中所述预先确定的时段是大约：6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、13个月、14个月、15个月、16个月、17个月、18个月、19个月、20个月、21个月、22个月、23个月、24个月、27个月、30个月、33个月、36个月、39个月、42个月、45个月、或48个月。
82.如权利要求79至81中任一项所述的方法，其中显著损伤的特征在于这样的事实，即所述患者能够在糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)表上读出不超过19个字母、不超过20个字母、不超过21个字母、不超过22个字母、不超过23个字母、不超过24个字母、不超过25个字母、不超过26个字母、不超过27个字母、不超过28个字母、不超过29个字母、不超过30个字母、不超过31个字母、不超过32个字母、不超过33个字母、不超过34个字母、不超过35个字母、不超过36个字母、不超过37个字母、不超过38个字母、不超过39个字母、不超过40个字母、不超过41个字母、不超过42个字母、不超过43个字母、不超过44个字母、不超过45个字母、不超过46个字母、不超过47个字母、不超过48个字母、或不超过49个字母。
83.如权利要求79至82中任一项所述的方法，其中显著损伤的特征在于这样的事实，即所述患者具有的视力低于正常视力的23.5%、低于正常视力的29.4%、低于正常视力的35.3%、低于正常视力的47.0%、低于正常视力的50%、低于正常视力的50.5%、低于正常视力的52.9%、低于正常视力的55%、低于正常视力的57.6%、或低于正常视力的58%。
84.如权利要求79至83中任一项所述的方法，其中评估视力包括使用视力检查表，如斯内伦视力表、糖尿病性视网膜病变早期治疗研究(ETDRS)表、或多字母视力表(MLAC)。
85.如权利要求79至84中任一项所述的方法，其中所述黄斑水肿是糖尿病性黄斑水肿。
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