JP2007533643A - 有機物質が含浸された多孔性半導体を含む複合材料 - Google Patents
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Abstract
Description
i)有益な有機物質を多孔性半導体と接触させる工程と;
ii)前記有益な有機物質を前記多孔性半導体に含浸させ、前記有益な有機物質の融点以上の温度で前記含浸が行われる工程と;
を含む、少なくとも一つの有益な有機物質が含浸された多孔性半導体を含み、前記有益な有機物質が、複合材料の重量を基準として、少なくとも15重量%の量で存在する複合材料を調製する方法も提供する。
ii)パート(i)の溶液を多孔性半導体と接触させる工程と;
iii)前記有益な物質を前記多孔性半導体に含浸させ、該含浸が40℃から200℃の範囲の温度で行われる工程と;
を含む、少なくとも一つの有益な有機物質が含浸された多孔性半導体を含み、前記有益な有機物質が、複合材料の重量を基準として、少なくとも15重量%の量で存在する複合材料を調製する方法も提供される。
i)有益な有機物質を多孔性半導体と接触させる工程と;
ii)前記有益な有機物質を前記多孔性半導体に含浸させ、前記有益な有機物質の融点以上の温度で前記含浸が行われる工程と;
を含む、方法によって調製することができる。
i)有益な有機物質の融点以上の温度に、多孔性半導体を加熱する工程と;
ii)前記加熱された多孔性半導体を前記有益な有機物質に接触させることにより、前記有益な有機物質を融解された状態にする工程と;
iii)前記融解された有益な有機物質を前記多孔性半導体に含浸させる工程と;
を含む方法によって達成することができる。
i)有益な有機物質をその融点以上の温度に加熱することにより、前記有益な有機物質を融解された状態にする工程と;
ii)前記融解された有益な有機物質を前記多孔性半導体と接触させる工程と;
iii)前記融解された有益な有機物質を前記多孔性半導体に含浸させる工程と;
によって実施することができる。
i)有益な有機物質を、前記有益な有機物質に対する溶媒中に溶解する工程と;
ii)パート(i)の溶液を前記多孔性半導体と接触させる工程と;
iii)前記有益な物質を前記多孔性半導体に含浸させ、該含浸が40℃から200℃の範囲の温度で行われる工程と;
を含む方法によって行われる。
i)有益な有機物質を、前記有益な有機物質に対する溶媒中に溶解する工程と;
ii)含浸が行われるべき温度まで、前記多孔性半導体を加熱する工程と;
iii)パート(i)の溶液を前記加熱された多孔性半導体と接触させる工程と;
iv)前記有益な物質を前記多孔性半導体に含浸させる工程と;
を含む方法によって実施することができる。
i)有益な有機物質を、前記有益な有機物質に対する溶媒中に溶解する工程と;
ii)含浸が行われるべき温度まで、パート(i)の溶液を加熱する工程と;
iii)パート(ii)の前記加熱された溶液を前記多孔性半導体と接触させる工程と;
iv)前記有益な物質を前記多孔性半導体に含浸させる工程と;
を含む方法によって行うことができる。
重量=479.60mg
間隙率=62.94%
厚さ=161.73μm
陽極酸化重量の喪失=814.75mg
総空隙容量=814.75mg/{シリコンの密度}
=814.75mg/2.33gcm−3
=0.3497cm3
(膜2)
重量=460.06mg
間隙率=64.07%
厚さ=160.07μm
陽極酸化重量の喪失=820.57mg
総空隙容量=820.57mg/{シリコンの密度}
=820.57mg/2.33gcm−3
=0.3522cm3
最大充填能=(空隙容量、cm3)×(純度のパーセント、%)×(薬物の密度、cm−3)
SEM−EDXは、試料に対してJSM−6400F走査式顕微鏡を用いることによって実施した。検査を通じて、圧力10−6mbarで、5kVの一定した加速電圧を使用した。
その横断面図に沿って、非充填多孔性シリコン/p+膜に対して、SEM−EDXを実施した(図1)。Siに対して収集された強い信号を除き、顕著な莢雑は検出されなかった。極めて少量の酸素及び炭素のみが観察された(図2)。酸素の存在は、空気中の大気の莢雑と何らかの自然酸化物の形成によるものであり得る。表面(上部又は底部)のみに、極めて小さな炭素シグナルが検出されたが、これは、空気からの炭化水素の莢雑によるものであり得る。
含浸は、80℃で25分間、クロラムブシルの融点より約10℃高い熱を与え、直接含浸融解法を用いて行った。薬物充填及び洗浄後、その重量は、72.92mgに増加し、39.19%w/wの充填に相当した。このように、薬物は、利用可能な細孔容量の88.40/薬物密度を占めた。
密度=dchlg cm−3
空隙容積={44.34/479.60mg}×814.75mg/{シリコンの密度}
=0.03233cm3
最大充填能=0.03233cm3×dchlg cm−3
=32.33dchl mg
充填と洗浄 w1=71.66mg
w2=73.41mg
w3=72.92mg、39.19%w/wに相当
%充填能(w/v)={72.92−44.34}/{32.33dchl}×100
=88.40/dchl%
SEM−EDX法(図4)を用いた、含浸された膜の組成分析によって、C/Si及びCl/Si比を参照すると、クロラムブシルの充填は膜を通じてかなり均一であることが明らかとなった。平均C/Si約0.35から明らかなように、高いクロラムブシルが検出される。膜の横断面に対して行われたEDXから得られたEDXスペクトル(図1の定義に従って標示されている。)が、図17に示されている。
予め溶かしたアミトリプチリン溶液(エタノール中)を多孔性シリコン膜上に配置することによって、充填を行い、90℃で10分間、穏やかに加熱した。薬物充填及び洗浄後、その重量は、(25.18mgから)38.78mgに増加し、これは、35.07%w/wに相当した。このように、薬物は、利用可能な細孔容量の(74.07/薬物密度)%を占めた。
密度=dAMTg cm−3
空隙容積={25.18/479.60mg}×814.75mg/{シリコンの密度}
=0.01836cm3
最大充填能=0.01836cm3×dAMTg cm−3
=18.36dAMT mg
充填と洗浄 w1=38.35mg
w2=38.77mg
w3=38.78mg、35.07%w/wに相当
%充填能(w/v)={38.78−25.18}/{18.36dAMT}×100
=74.07/dAMT%
SEM−EDX法を用いた、含浸された膜の組成分析(図6)は、C/Siの元素比に基づき、アミトリプチリンに対して高充填を示している。膜の横断面に沿ったEXDを通じて、塩素が観察され、薬物はHClと十分に複合体を形成し、薬物がなおプロドラッグのままであることを示唆している。しかしながら、この複合体形成は、大気中の水分からの水の吸着を誘導し、これは、続いて、構造中のO/Si含量を高くする。
90℃で20分間、穏やかに加熱しながら、予め溶かしたイブプロフェン溶液(エタノール中)を膜上に配置することによって、含浸を行った。得られた充填重量は、(11.57mgから)19.50mgであり、40.67%w/wに相当する。これは、利用可能な細孔容量のほぼ(89.54/薬物密度)%を占めた。
密度=dIbucm−3
空隙容積={11.57/460.06mg}×820.57mg/{シリコンの密度}
=0.0088568cm3
最大充填能=0.0088568cm3×ddoxg cm−3
=8.8568dIbu mg
充填と洗浄 w1=19.50mg、40.67%w/wに相当
%充填能(w/v)={19.50−11.57}/{8.8568dIbu}×100
=89.54/dIbu%
SME−EDX法を用いた、含浸された膜の組成分析(図7)は、膜全体に炭素が観察されるという明瞭な証拠とともに、イブプロフェンの均一な充填を示している。
多孔性シリコン/p+膜上に、溶解されたプロカイン(EtOH:dH2O 1:1中)を配置し、溶液が乾燥された状態になるまで25分間、110℃(dH2Oの沸点より高い)で穏やかに加熱することによって、含浸を行った。得られた充填重量は、35.33%w/w又は71.38%w/vに相当した。
密度=dProg cm−3
空隙容積={9.70/460.06mg}×820.57mg/{シリコンの密度}
=0.0074253cm3
最大充填能=0.0074253cm3×dProg cm−3
=7.4253dPro mg
充填と洗浄 w1=16.01mg
w2=15.00mg、35.33%w/wに相当
%充填能(w/v)={15.00−9.70}/{7.4253dPro}×100
=71.38/dPro%
アミトリプチリンHClと同様に、pSi孔の中に充填されたプロカインは、空気からの水分を吸着する傾向があり、極めて高含量の酸素が横断面全体に存在することが示された(図8)。
多孔性シリコン/p+膜上に、溶解されたレバミゾール(EtOH:dH2O 1:1中)を配置し、溶液が乾燥された状態になるまで25分間、110℃(dH2Oの沸点より高い)で穏やかに加熱することによって、含浸を行った。充填後の重量増加は、32.93%に達し、これは、(64/薬物密度)%で細孔容積を占める薬物に相当する。
密度=dLevg cm−3
空隙容積={9.35/460.06mg}×820.57mg/{シリコンの密度}
=0.0071574cm3
最大充填能=0.0071574cm3×dLevg cm−3
=7.1574dLev mg
充填と洗浄 w1=12.87mg
w2=13.94mg、32.93%w/wに相当
%充填能(w/v)={13.94−9.35}/{7.1574dLev}×100
=64.13/dLev%
SME−EDXを用いた組成分析から明らかなように(図9)、横断面全体にClシグナルが検出され、含浸後、化合物がなおプロドラッグとして存在することを示唆している。
プラムバギンは、Plumbagineae及びDroseracea科の植物に見出される天然の黄色色素である。エタノール中に溶かしたプラムバギンを多孔性シリコン膜上に配置することによって、含浸を行い、90℃で20分間、穏やかに加熱した。重量増加は34.68%w/wに達し、(98.50/薬物密度)%の占有細孔容量に相当する。
密度=dPlumg cm−3
空隙容積={13.28/460.06mg}×820.57mg/{シリコンの密度}
=0.0101658cm3
最大充填能=0.0101658cm3×dPlumg cm−3
=10.1658dPlum mg
充填と洗浄 w1=17.33mg
w2=20.33mg、34.68%w/wに相当
%充填能(w/v)={20.33−13.28}/{7.1574dPlum}×100
=98.50/dPlum%
図10は、SME−EDXによって測定した、プラムバギンが含浸された膜の組成分析を示している。これから、C/Si含量を参照すると、プラムバギンに対して、かなり高い充填が得られていることが分かる。
約60℃で20分間、加熱融解しながら、直接充填融解法によって含浸を行った。充填及び洗浄後、得られた重量は、9.68mgから17.41mgに増加し、44.4%のw/wに相当した。このように、薬物は、(104/薬物密度)%で細孔容積を占有した。
密度=dCycg cm−3
空隙容積={9.68/460.06mg}×820.57mg/{シリコンの密度}
=0.00741cm3
最大充填能=0.00741cm3×dCycg cm−3
=7.41dCyc mg
充填と洗浄 w1=17.41mg、44.40%w/wに相当
%充填能(w/v)={17.41−9.68}/{7.41dPro}×100
=104.32/dPro%
SEM−EDX組成分析(図11)から、シクロホスファミド中の全元素(特に、元素P及びN)が明確に観察されたことが明らかであり、膜の厚さ全体にわたって、薬物が孔中に充填されていることを示唆する。
エタノールと水(1:1)の溶液中にブスルファンを予め溶解し、多孔性シリコン膜上に配置し、120℃で30分間加熱した。洗浄後、重量の増加は37.54%w/wであると決定され、78.53/薬物密度% w/vに相当する。
密度=dBusg cm−3
空隙容積={8.80/460.06mg}×820.57mg/{シリコンの密度}
=0.0067364cm3
最大充填能=0.0067364cm3×dBusg cm−3
=6.7364dBus mg
充填と洗浄 w1=10.67mg
w2=14.09mg、37.54%w/wに相当
%充填能(w/v)={14.09−8.80}/{6.7364dBus}×100
=78.53/dBus%
純粋な薬物のSEM−EDX組成分析は、予想された3:3:1の比で、元素C:O:Sを与え、C、O及びSのシグナルは、EDX検査全体にわたって明瞭に認められた(図12)。
エタノールとdH2O(1:1)の溶液中にデキサメタゾンを予め溶解し、多孔性シリコン膜上に配置し、130℃で30分間加熱した。洗浄後、重量の増加は31.52%w/w、すなわち60.14/薬物密度% w/vであると決定された。
密度=dDexg cm−3
空隙容積={6.43/460.06mg}×820.57mg/{シリコンの密度}
=0.0049222cm3
最大充填能=0.0049222cm3×dDexg cm−3
=4.9222dDex mg
充填と洗浄 w1=9.65mg
w2=9.39mg、31.52%w/wに相当
%充填能(w/v)={9.39−6.43}/{4.9222dDex}×100
=60.14/dDex%
多孔性シリコン膜中のデキサメタゾンの組成分析(図13)は、充填が膜全体を通じてかなり均一であることを示している。膜中のデキサメタゾンの充填を同定するために、C/Si比と併せて、特に、F/Si比が使用される。
ホットプレート上で、60℃の温度で20分間加熱しながら、直接充填融解法によって、含浸を行った。洗浄後、重量の増加は42.57%w/wで、すなわち55.62/薬物密度% w/vであると決定された。
密度=dLaug cm−3
空隙容積={12.59/460.06mg}×820.57mg/{シリコンの密度}
=0.0096376cm3
最大充填能=0.0096376cm3×dLaug cm−3
=9.6376dLau mg
充填と洗浄 w1=17.95mg、42.57%w/wに相当
%充填能(w/v)={17.95−12.59}/{9.6376dLau}×100
=55.62/dLau%
含浸された膜のSEM−EDX組成分析(図14)は、約0.35のC/Si比で膜の横断面全体にわたってCが認められることを示しており、ラウリン酸の高充填が示唆される。
ビタミンEは、0.95g cm−3の密度を有するので、63%の間隙率のシリコンマトリックスの場合、最大w/w充填能は41%である。70℃で20分間穏やかに加熱しながら、pSi/p+膜上に、液体形態のビタミンEを直接適用することによって、充填を行った。充填されていない破片の重量は58.83mgであった。薬物充填及び洗浄後、その重量は、93.67mgに増加し、37%w/wの充填に相当した。このように、薬物は、利用可能な細孔容量の88%を占有した。
ビタミンE(Sigma)の純度=97%
密度=0.95g cm−3
空隙容積={58.83mg/479.60mg}×814.75mg/{シリコンの密度}
=0.04289cm3
最大充填能=0.04289cm3×0.97×0.95g cm−3
=39.5259mg
充填と洗浄 w1=103.96mg
w2=94.99mg
w3=92.31mg
w4=93.67mg、37.19%w/wに相当
%充填能(w/v)={93.67−58.83}/39.5259×100
=88.14%
組成分析におけるC/Si(約0.53)及びO/Si(約0.15)の元素比が高いことから(図15)、ビタミンEが膜全体に認められることが分かる。
使用されたビタミンKは、0.984g cm−3の密度を有するので、63%の間隙率のシリコンマトリックスの場合、最大w/w充填能は42%である。70℃で20分間、穏やかに加熱しながら、液体形態のビタミンKを膜上に直接適用することによって、充填を行った。充填されていない破片の重量は31.90mgであった。薬物充填及び洗浄後、その重量は、49.92mgに増加し、36%のw/w充填に相当した。このように、薬物は、利用可能な細孔容量の80%を占有した。
ビタミンK(Sigma)の純度=98%
密度=0.984g cm−3
空隙容積={31.90mg/479.60mg}×814.75mg/{シリコンの密度}
=0.02326cm3
最大充填能=0.02326cm3×0.98×0.984g cm−3
=22.43mg
充填と洗浄 w1=49.50mg
w2=49.92mg、36.10%w/wに相当
%充填能(w/v)={49.92−31.90}/22.43×100
=80.34%
C/Si約0.56及びO/Si約0.20という高い元素比率に基づいて(図16)、ビタミンKは、pSi/p+膜中に十分に充填されることが示された。
実施例2の方法に従って、アセトン中の薬物の溶液を多孔性シリコン膜に含浸すると、19.81% w/wに相当する薬物の充填が得られた。
薬物のエタノール溶液を多孔性シリコン膜上に配置し、回転蒸発によって溶媒を除去することによって、充填を行った。19% w/wに相当する薬物充填が得られた。
回転蒸発法を用いて、薬物のエタノール溶液に多孔性シリコン膜を含浸させることにより、16.71%w/wに相当する薬物充填が得られた。
上記実施例1及び15に記載されたとおりに調製され、腫瘍内に投与されたクロラムブシル充填多孔性シリコンとパクリタキセル充填多孔性シリコン製剤の、マウス中の腫瘍増殖に対する効果を調べた。何れのケースでも、対応する遊離の薬物のLD50を上回る投薬レベルで薬物が投与される場合でさえ、著しい死亡率なしに、効果的な腫瘍退行が観察された。
動物モデルに対する研究は、シンガポール総合病院の倫理委員会による承認を得て、シンガポール総合病院の実験外科部の動物研究室で行った。
動物中での移植に十分な数に増殖するまで、CO2インキュベータ中で、2から3日おきに、それぞれ、10%ウシ胎児血清を加えたRPMI及びHamのF−12培地中で、癌腫細胞株を培養した。次いで、ヌードマウス中に、充実性腫瘍として細胞を移植した]。HBSS (Hanks balanced salt solution)中に細胞を収集した。25ゲージの針を用いて、HBSS中の細胞懸濁物(5×106細胞)100μLを、ヌードマウス(雌、6から9週齢、平均体重25gの平均体重、無菌条件で飼育したヌードマウス)の右臀部領域中に皮下注射した。
ヌードマウス中でのヒト乳癌MCF7の皮下増殖に対するパクリタキセル充填多孔性シリコンの効果を調べ、ピーナッツ油賦形剤のみを注入されたマウスの対照群と比較した。研究は、ノッティンガム大学で行われた。以下のプロトコールを採用した:−
移植法:ヌードマウス中で連続継代して、腫瘍株を維持した。治療研究のために、ドナーマウスを屠殺し、腫瘍を切り出した。腫瘍を細かく刻み、適切な麻酔下で、MF1ヌードマウスの脇腹中に3mm3切片を皮下移植した。腫瘍の発生について、動物を定期的に調べた。測定可能な腫瘍が確立された時点で、各群内のサイズの代表的な分布を得るために、マウスをサイズにより処置群に振り分けた。腫瘍サイズを一週間に三回評価した。
Claims (35)
- 少なくとも一つの有益な有機物質が含浸された多孔性半導体を含む複合材料(前記有益な有機物質は、前記材料の重量を基準として、少なくとも15重量%の量で存在する。)。
- 多孔性半導体が、ドープされた又はドープされていない、ケイ素、ゲルマニウム、炭化ケイ素又は窒化ケイ素である、請求項1に記載の材料。
- 多孔性半導体がケイ素である、請求項2に記載の材料。
- ケイ素が再吸収性である、請求項3に記載の材料。
- ケイ素がメソ多孔性である、請求項4に記載の材料。
- 多孔性ケイ素が40%から90%の間隙率を有する、請求項3から5の何れかに記載の材料。
- 有益な有機物質が、1から7のpH範囲で、水性溶媒中において10mg/mL以下の溶解度を有する、請求項1から6の何れかに記載の材料。
- 有益な有機物質が300℃未満の融点を有する、請求項1から7の何れかに記載の材料。
- 有益な有機物質が100℃未満の融点を有する、請求項8に記載の材料。
- 前記有益な有機物質が、クロラムブシル、アミトリプチリン、イブプロフェン、プロカイン、レバミゾール、プラムバギン、シクロホスファミド、ブスルファン、デキサメタゾン、ラウリン酸、酢酸メドロキシプロゲステロン、ビタミンK、ビタミンE、パクリタキセル及びリファンピシン又はこれらの混合物から選択される、請求項1から9の何れかに記載の材料。
- 有益な有機物質が、材料の重量を基準として、15重量%から85重量%の量で存在する、請求項の1から10何れかに記載の材料。
- 有益な有機物質が、半導体の孔を通じて実質的に均一に分配される、請求項1から11の何れかに記載の材料。
- 請求項1から12の何れかに記載の材料を含む、薬学的組成物。
- インプラント又は粒子の形態の、請求項13に記載の薬学的組成物。
- 請求項1から12の何れかに記載の材料又は請求項13若しくは14に記載の組成物の、治療における使用。
- 有益な物質を必要としている患者に請求項13又は14に記載の組成物を送達することを含む、前記患者に有益な物質を送達する方法。
- i)有益な有機物質を多孔性半導体と接触させる工程;および
ii)前記有益な有機物質を前記多孔性半導体に含浸させる工程(該含浸は前記有益な有機物質の融点以上の温度で行われる。)
を含む、少なくとも一つの有益な有機物質が含浸された多孔性半導体を含む複合材料を調製する方法(前記有益な有機物質は、前記材料の重量を基準として、少なくとも15重量%の量で存在する。)。 - 含浸が、
i)有益な有機物質の融点以上の温度に、多孔性半導体を加熱する工程;
ii)前記加熱された多孔性半導体を前記有益な有機物質に接触させることにより、前記有益な有機物質を融解された状態にする工程;および
iii)前記融解された有益な有機物質を前記多孔性半導体に含浸させる工程;
によって実施される、請求項17に記載の方法。 - 含浸が、
i)有益な有機物質をその融点以上の温度に加熱することにより、前記有益な有機物質を融解された状態にする工程;
ii)前記融解された有益な有機物質を多孔性半導体と接触させる工程;および
iii)前記融解された有益な有機物質を前記多孔性半導体に含浸させる工程;
によって実施される、請求項17に記載の方法。 - 多孔性半導体と有益な有機物質の両方が、独立に、前記有益な有機物質の融点以上の温度に加熱され、次いで、含浸を生じさせるために互い接触される、請求項17に記載の方法。
- 含浸が40℃から200℃の温度で行われる、請求項17から20の何れか一項に記載の方法。
- 含浸が60℃から130℃の温度で行われる、請求項21に記載の方法。
- 含浸が、有益な有機物質の融点より5℃から15℃高い温度で行われる、請求項17から22の何れか一項に記載の方法。
- i)有益な有機物質を、前記有益な有機物質に対する溶媒中に溶解する工程;
ii)パート(i)の溶液を多孔性半導体と接触させる工程;および
iii)前記有益な物質を前記多孔性半導体に含浸させる工程(該含浸は40℃から200℃の範囲の温度で行われる);
を含む、少なくとも一つの有益な有機物質が含浸された多孔性半導体を含む複合材料を調製する方法(前記有益な有機物質は複合材料の重量を基準として、少なくとも15重量%の量で存在する)。 - 含浸が60℃から130℃の温度で行われる、請求項24に記載の方法。
- 含浸が、有益な物質に対する溶媒の沸点以上である温度で行われる、請求項24又は25に記載の方法。
- 含浸が、有益な有機物質の融点以上の温度で行われる、請求項24から26の何れか一項に記載の方法。
- 含浸が、
i)有益な有機物質を、前記有益な有機物質に対する溶媒中に溶解する工程;
ii)含浸が行われるべき温度まで、多孔性半導体を加熱する工程;
iii)パート(i)の溶液を前記加熱された多孔性半導体と接触させる工程;および
iv)前記有益な物質を前記多孔性半導体に含浸させる工程;
によって実施される、請求項24から27の何れか一項に記載の方法。 - 前記含浸が、
i)有益な有機物質を、前記有益な有機物質に対する溶媒中に溶解する工程;
ii)含浸が行われるべき温度まで、パート(i)の溶液を加熱する工程;
iii)パート(ii)の前記加熱された溶液を多孔性半導体と接触させる工程;および
iv)前記有益な物質を前記多孔性半導体に含浸させる工程;
によって実施される、請求項24から27の何れか一項に記載の方法。 - 多孔性半導体と有益な有機物質の溶液の両方が、独立に、含浸が行われるべき温度まで加熱され、含浸を生じさせるために互い接触される、請求項24から27の何れか一項に記載の方法。
- 半導体がケイ素である、請求項17から30の何れかに記載の方法。
- 有益な有機物質が300℃未満の融点を有する、請求項17から31の何れかに記載の方法。
- 有益な有機物質が、クロラムブシル、アミトリプチリン、イブプロフェン、プロカイン、レバミゾール、プラムバギン、シクロホスファミド、ブスルファン、デキサメタゾン、ラウリン酸、酢酸メドロキシプロゲステロン、ビタミンK、ビタミンE、パクリタキセル及びリファンピシン又はこれらの混合物から選択される、請求項17から32の何れかに記載の方法。
- 有益な有機物質と接触させる前に、多孔性半導体が100℃から250℃の温度まで加熱される、請求項17から33の何れかに記載の方法。
- 多孔性半導体及び有益な有機物質が、1分から2時間の期間、接触された状態に維持される、請求項17から34の何れか一項に記載の方法。
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