TWI615150B - 用於傳遞治療劑之生物可分解之以矽為主的裝置 - Google Patents

Abstract

本發明揭示以受控制方式傳遞治療劑(尤其諸如蛋白質及抗體之大分子)之生物可分解之裝置，諸如植入物。該等裝置包含用治療劑浸漬之以矽為主的多孔載體材料。該裝置可活體外或活體內用於傳遞治療劑，較佳以受控制方式傳遞一段預期時間(諸如數日、數週或數月)。該裝置可用於治療或預防患者病狀，諸如慢性疾病。

Description

用於傳遞治療劑之生物可分解之以矽為主的裝置

相關申請案之交叉引用

本申請案主張2010年11月1日申請之美國臨時申請案第61/408,934號及2011年3月31日申請之美國臨時申請案第61/470,299號之權益。所引用申請案之完整教示內容以引用的方式明確地併入本文中。

製藥工業內非常關注開發可控制治療劑釋放一段時間的劑型。以此方式釋放活性物質可有助於改良生物可用性且確保藥劑之適當濃度維持一段時間而無需重複給藥。此轉而亦有助於使患者不順應之效應減至最小，患者不順應經常為其他投藥形式所產生之問題。

患者可能不情願順應其治療方案，因為順應可能有疼痛及外傷。舉例而言，現有治療劑在臨床上可非常成功地治療眼科病狀，諸如年齡相關之黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫、糖尿病性視網膜病、脈絡膜新血管生成及可導致失明或接近失明之其他病狀。罹病群體通常為年長患者群，其必須調整其日常生活活動以妥善處理處於早期之此等疾病。然而，隨著疾病進展，出現永久性眼損傷且臨床上許多有效之療法僅具預防性而非復原性。因此，為防止失明，始終如一地順應治療方案幾乎為必須遵循的。

不幸的是，治療方案通常需要患者保持不動，同時醫師用皮下注射針刺入患者眼睛以傳遞治療劑至眼睛(通常眼睛之玻璃體)中。此舉可導致外傷及疼痛，因此患者可能不情願接受每週必需的注射。長時間受益於每次注射且從而減少患者所遭受之疼痛及外傷的能力取決於治療劑及載有且釋放藥劑之植入物的所需藥物動力學。

一些已知植入物中的活性成分係藉由在基質相合成期間截留而併入聚合物及溶膠-凝膠系統中。生物可降解聚合物之微囊化技術包括諸如以下之方法：薄膜鑄塑、成形、噴霧乾燥、擠壓、熔融分散、界面沈積、藉由乳化及溶劑蒸發進行之相分離、空氣懸浮塗布(air suspension coating)、平盤塗布(pan coating)及原位聚合。熔融分散技術描述於例如美國專利第5,807,574號及美國專利第5,665,428號中。

在替代性方法中，活性成分在多孔基質形成結束後裝載。該等載體系統一般具有微米級而非奈米級孔以允許藥劑進入該等孔。舉例而言，美國專利第6,238,705號描述藉由簡單浸漬於活性成分之溶液中裝載大孔聚合物組合物，且美國專利第5,665,114號及第6,521,284號揭示使用壓力裝載由聚四氟乙烯(PTFE)製成之可植入修復體之孔。雖然此方法可有效用於小有機分子，但較大分子(諸如蛋白質)易聚集於大孔中且在活體內不能以受控制方式有效釋放。

在孔較小的情況下，已證明由於窄孔之阻斷而難以併入高濃度治療劑。材料向孔口沈積傾向於防止高比例材料佔據孔系統。提高活性成分裝載量之問題限制目前已知之許多傳遞系統的有效性。

經由植入物傳遞治療劑之另一問題為藥物釋放後植入物之生物相容性。生物可分解或可再吸收之植入物材料為釋放藥物後必需移除之植入物的誘人替代物。已開始研究用於載有治療劑之生物可分解之植入物的設計及製備。PCT公開案第WO2009/009563號描述一種包含多孔矽材料之藥物傳遞系統。

因此，仍不斷地需要開發可受控制釋放治療劑之改良劑型，其具生物相容性且能夠持續地傳遞大分子。

本發明揭示以受控制方式傳遞治療劑(尤其大分子，諸如蛋白質、抗體、碳水化合物、聚合物或多核苷酸)之生物可分解之裝置，諸如植入物。該等裝置包含裝載有治療劑之以矽為主的多孔載體材料。該裝置可活體外或活體內用於傳遞治療劑，較佳以受控制方式傳遞一段預期時間，諸如數日、數週或數月。載體材料較佳由生物可分解或可再吸收之材料形成，例如以矽為主的材料(諸如元素矽或二氧化矽)，從而在治療劑釋放後無需移除。在某些該等實施例中，載體材料及其分解產物具生物相容性，使得載體材料生物侵蝕所產生之生物副作用最小或無害。

在某些實施例中，載體材料包含多孔二氧化矽，諸如中孔二氧化矽。通常選擇載體材料之平均孔徑以使得其可負載治療劑，且孔徑實例為2-50 nm直徑，諸如約5 nm至約40 nm直徑、約15 nm至約40 nm直徑、約20 nm至約30 nm直徑、約2 nm至約15 nm直徑或約5 nm至約10 nm直徑。

在某些實施例中，治療劑為蛋白質，其分子量在5,000 amu與200,000 amu之間且可為約10,000 amu至約150,000 amu、在10,000 amu與50,000 amu之間、在50,000 amu與100,000 amu之間或在100,000 amu與200,000 amu之間。

治療劑之尺寸可替代性地以分子半徑表徵，其可例如經由X射線結晶學分析或藉由流體動力學半徑來測定。治療劑可為蛋白質，例如其具有選自0.5 nm至20 nm之分子半徑，諸如約0.5 nm至10 nm、甚至約1 nm至8 nm。較佳根據孔-治療劑(藥劑)差異來選擇允許特定藥劑(例如蛋白質)進入之合適孔半徑，該孔-治療劑(藥劑)差異在本文中定義為藥劑半徑與孔半徑之間的差值。舉例而言，流體動力學半徑為1.3 nm之胰島素與最小半徑為4.8 nm之孔的孔-藥劑差異具有3.5 nm之孔-蛋白質差異。孔-藥劑差異可用於確定適於容納特定半徑之蛋白質的最小平均孔徑。孔-蛋白質差異可通常選自約3.0 nm至約5.0 nm。

通常選擇具有可容納治療劑之平均孔徑的裝置。可基於待載入載體材料孔內之治療劑分子量或分子半徑選擇載體材料之平均孔徑。舉例而言，分子量選自100,000 amu至200,000 amu之治療劑可與具有諸如約15 nm至約40 nm之較大平均孔徑的載體材料一起使用。在某些實施例中，分子量選自5,000 amu至50,000 amu之治療劑可與具有諸如約2 nm至約10 nm之較小平均孔徑的載體材料一起使用。

在某些實施例中，藉由首先形成多孔載體材料且隨後用治療劑裝載孔來製備裝置。

本發明包括將治療劑裝載於以矽為主的多孔載體材料之孔中的方法，其包含使以矽為主的多孔載體材料與治療劑接觸。一種用於將治療劑裝載於以矽為主的多孔載體材料之孔中之例示性方法包含選擇以矽為主的多孔載體，其孔徑在尺寸上經調適以容許單一蛋白質裝載於孔中，使得該蛋白質之相對側嚙合該孔之相對側。一種用於將治療劑裝載於以矽為主的多孔載體材料之孔中之方法包含選擇以矽為主的多孔載體，其孔徑在尺寸上經調適以允許單孔之寬度內一次僅接納單一藥劑(亦即不排除沿著孔長度之縱向串聯)，例如若兩種藥劑並排(橫向)位於孔中，則不能容納。

該裝置可安置於皮膚或眼睛表面上。或者，該裝置可安置於哺乳動物體內，諸如患者眼睛內、或患者身體之任何其他組織或器官內。在特定應用中，該裝置皮下安置、結膜下安置或安置於眼睛玻璃體中。該裝置可用於治療或預防患者病狀，諸如慢性疾病。在某些實施例中，該等裝置用於治療或預防眼病，諸如青光眼、黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫及年齡相關之黃斑變性。治療劑可以受控制方式釋放例如數週或數月之時間，以治療或預防諸如黃斑變性之眼病。

本發明包含穩定化調配物及使治療劑在如本文所述之多孔載體材料中穩定之方法。在某些實施例中，本發明包含使生物分子(諸如抗體)在載體材料之孔中穩定，使得該生物分子之半衰期或存放期優於載體材料外之生物分子的半衰期或存放期。

本發明進一步包括一種包含以矽為主的多孔載體材料之組合物的注射器，其中該組合物包含小於2%之生物分子。該等注射器可用於如下投與治療劑：a.提供預載有以矽為主的多孔載體材料之注射器；b.使該載體材料與治療劑接觸；及c.向患者投與該載體材料。步驟b可藉由將治療劑抽入注射器中來進行。在步驟b與c之間，可能需要培育時間(例如10分鐘、20分鐘或30分鐘)以使該治療劑吸附於該載體材料之孔中。該治療劑可選自小分子或生物分子。

概述

向患者(尤其患有諸如青光眼或癌症之慢性病狀的患者)持續及控制傳遞治療劑在現代醫學療法中變得愈加重要。為了維持活性劑幾乎恆定地存在於體內，許多療法在頻繁的間隔時間投與最有效。雖然可建議頻繁投藥，但患者順應性之不便及相關困難可能實際上妨礙以此方式治療。因此，以受控制方式釋放治療劑之持續釋放裝置在諸如癌症療法及其他慢性疾病治療之領域中極具吸引力。

活體內或活體外釋放治療劑之裝置可由多種生物相容或至少實質上生物相容的材料形成。一種類型之裝置採用以矽為主的載體材料。以矽為主的載體材料可包括例如元素矽及各種形式之氧化矽，諸如二氧化矽或矽酸鹽。一些以矽為主的裝置已證明在生物系統中具有高生物相容性及有利降解，從而無需在治療劑釋放後移除該裝置。

測試展示高孔隙率之以矽為主的材料(例如80%孔隙率)再吸收比中等孔隙率之以矽為主的材料(例如50%孔隙率)快，中等孔隙率之以矽為主的材料再吸收又比以矽為主的塊狀材料快，以矽為主的塊狀材料在生物系統中展示很少或無生物分解或再吸收之跡象。此外，應瞭解載體材料之平均孔徑將影響再吸收之速率。藉由調整載體材料之平均孔徑以及該材料之孔隙率，可調節及選擇生物分解之速率。

通常使用高溫及有機溶劑或酸性介質形成多孔材料且將治療劑裝載於孔內來製備以矽為主的裝置。此等條件可適於某些分子，諸如鹽、元素及某些非常穩定的小有機分子。然而，裝載大有機分子(諸如蛋白質或抗體)時，在模板製備或裝載期間之腐蝕及/或惡劣條件可導致活性劑變性及失活(若未完全降解)。在溫和條件下將諸如抗體之大分子裝載於載體材料中為本文所述之方法的特徵，其對於諸如蛋白質之大有機分子尤其有利。

以矽為主的載體材料之粒徑亦可影響載體材料之孔裝載治療劑之速率。較小顆粒(例如最大直徑為20微米或20微米以下之顆粒)可比最大直徑大於20微米之顆粒裝載更迅速。當孔隙直徑在尺寸上與治療劑之分子直徑或尺寸類似時，此種情況尤其明顯。較小顆粒之迅速裝載可歸因於平均孔深較小，治療劑必須滲入較小顆粒中。

定義

如本文說明書中所用，「一」可意指一或多個。如本文申請專利範圍中所用，當與詞「包含」結合使用時，詞「一」可意指一個或一個以上。如本文所用，「另一」可意指至少第二或更多。

術語「抗體」廣泛涵蓋天然存在之抗體形式及重組抗體，諸如單鏈抗體、駱駝抗體、嵌合抗體、及人類化抗體及多特異性抗體以及所有上述物之片段及衍生物，較佳片段及衍生物具有至少一個抗原結合位點。抗體衍生物可包含蛋白質或化學部分結合於抗體。術語「抗體」以最廣泛的含義使用且覆蓋完全組裝之抗體及包含其之重組肽。

「抗體片段」包含完整抗體之一部分，較佳為完整抗體之抗原結合區或可變區。抗體片段之實例包括Fab、Fab'、F(ab')2及Fv片段；雙功能抗體；直鏈抗體(Zapata等人，Protein Eng. 8(10):1057-1062(1995))；單鏈抗體分子；及由抗體片段形成之多特異性抗體。番木瓜蛋白酶消化抗體可產生兩個相同抗原結合片段，稱為「Fab」片段，其各具有單一抗原結合位點；及殘餘「Fc」片段，其名稱反映其易於結晶的能力。胃蛋白酶處理可產生具有兩個抗原結合位點且仍能夠交聯於抗原之F(ab')2片段。

如本文所用，生物侵蝕係指結構或外殼在生物系統中歷時一段時間因例如一或多種物理或化學降解過程(例如酶促作用、水解、離子交換、或因增溶作用、乳液形成或膠束形成而溶解)而逐漸崩解或分解。

術語「裝載」及「植入物」在本文中實質上可互換使用以指所揭示之材料，而術語「植入物」較佳用於指植入患者體內而非藉由其他方式投與之裝置。裝置實施例之各種描述意欲同樣應用於植入物，反之亦然。

術語「預防」為技術上認可的且當關於病狀，諸如局部復發(例如疼痛)、諸如癌症之疾病、諸如心臟衰竭之症候群或任何其他醫學病狀使用時，在此項技術中充分理解，且包括投與組合物，相對於未接受該組合物之個體，該組合物減少個體醫學病狀症狀之頻率、或延緩其發作。因此，預防癌症包括使接受預防性治療之患者群體中可偵測癌性生長的數目減少(相對於未經治療的對照群體)及/或使所治療群體中可偵測癌性生長之出現延緩(相對於未經治療的對照群體)例如統計及/或臨床顯著量。預防感染包括例如：相對於未經治療的對照群體，減少所治療群體之感染診斷數，及/或相對於未經治療的對照群體，延緩所治療群體之感染症狀之發作。預防疼痛包括例如：相對於未經治療的對照群體，減少所治療群體之個體所遭受的痛覺量值或延緩所治療群體之個體所遭受的痛覺。

術語「預防性或治療性」治療為技術上認可的且包括向宿主投與一或多種本發明組合物。若在臨床顯現不希望有的病狀(例如宿主動物之疾病或其他不希望有的狀態)之前投與，則該治療為預防性的(亦即其防止宿主患上不希望有的病狀)，而若在不希望有的病狀顯現之後投與，則該治療為治療性的(亦即意欲削弱、改善或穩定現存不希望有的病狀或其副作用)。

如本文所用之再吸收係指材料當引入活人或動物之生理器官、組織或體液中或其上時被侵蝕。

就本發明治療方法而言，化合物之「治療有效量」係指製劑中化合物之量，當作為所需給藥方案之一部分投與(哺乳動物，較佳人類)時，根據所治療之病症或病狀或用於美容目的之臨床上可接受之標準，該量可以例如適用於任何醫藥療法之合理益處/風險比減輕症狀、改善病狀或減緩疾病病狀發作。

如本文中所用，術語「治療」包括以改善或穩定個體病狀之方式逆轉、減少或延滯病狀之症狀、臨床症狀及潛在病變。

除非另外指明，否則術語治療性大分子係指分子量等於或大於1000 amu、較佳大於2000 amu或甚至大於3000 amu的分子。除非另外指明，否則小分子治療性分子係指分子量小於1000 amu的分子。

以矽為主的材料及其他生物可分解載體

本文所述之裝置及方法尤其提供包含以矽為主的多孔載體材料之裝置，其中將至少一種治療劑安置於該載體材料之孔中。所述方法使用該等裝置治療或預防疾病，尤其慢性疾病。此外，所述製備裝置之方法提供以治療劑(尤其大分子，諸如蛋白質或抗體)之持續及受控制釋放為特徵之裝置。

該裝置通常包含以矽為主的載體材料，諸如元素矽、二氧化矽、一氧化矽、矽酸鹽(含有攜帶矽之陰離子(例如SiF₆ ^2-、Si₂O₇ ^6-或SiO₄ ^4-)之化合物)或該等材料之任何組合。在某些實施例中，載體材料包含元素矽之完整或部分構架且該構架實質上或完全由二氧化矽表面層所覆蓋。在其他實施例中，該載體材料全部或實質上全部為二氧化矽。

雖然以矽為主的材料為用於本發明之較佳載體材料，但具有與本文所述之以矽為主的材料共同的特性(例如孔隙率、孔徑、粒徑、表面特徵、生物可分解性及再吸收性)之某些其他生物可分解材料可用於本發明。可用作多孔載體材料之其他材料的實例為生物可分解之陶瓷、生物可分解之金屬氧化物、生物可分解之半導體、骨質磷酸鹽、鈣之磷酸鹽(例如羥基磷灰石)、其他無機磷酸鹽、碳黑、碳酸鹽、硫酸鹽、鋁酸鹽、硼酸鹽、鋁矽酸鹽、氧化鎂、氧化鈣、氧化鐵、氧化鋯、氧化鈦及其他類似材料。

在某些實施例中，該載體材料包含二氧化矽，諸如大於約50%之二氧化矽、大於約60 wt%之二氧化矽、大於約70 wt%之二氧化矽、大於約80 wt%之二氧化矽、大於約90 wt%之二氧化矽、大於約95 wt%之二氧化矽、大於99 wt%之二氧化矽或甚至大於99.9 wt%之二氧化矽。多孔二氧化矽可購自供應商，諸如Davisil、Silicycle及Macherey-Nagel。

在某些實施例中，該載體材料包含元素矽，大於60 wt%之矽、大於70 wt%之矽、大於80 wt%之矽、大於90 wt%之矽或甚至大於95 wt%之矽。矽可購自諸如Vesta Ceramics之供應商。

以矽為主的材料之純度可使用以下技術來定量評估，諸如能量分散X射線分析、X射線螢光、感應耦合光學發射光譜或輝光放電質譜。

載體材料可包含其他組分，諸如金屬、鹽、礦物質或聚合物。載體材料可具有安置於至少一部分表面上之塗層，例如以改良裝置之生物相容性及/或影響釋放動力學。

以矽為主的載體材料可包含呈非晶形之元素矽或其化合物，例如二氧化矽或矽酸鹽。在某些實施例中，元素矽或其化合物以結晶形式存在。在其他實施例中，載體材料包含非晶二氧化矽及/或非晶矽。在某些實施例中，以矽為主的材料具有大於約60 wt%之非晶形、大於約70 wt%之非晶形、大於約80 wt%之非晶形、大於約90 wt%之非晶形、大於約92 wt%之非晶形、大於約95 wt%之非晶形、大於約99 wt%之非晶形或甚至大於99.9 wt%之非晶形。

X射線繞射分析可用於鑑定以矽為主的材料之晶相。粉末繞射可在例如Scintag PAD-X繞射儀上獲取，例如使用Cu K-α射線、配備有液氮冷卻之鍺固態偵測器的Scintag PAD-X繞射儀。

以矽為主的材料可具有約40%至約95%，諸如約60%至約80%之孔隙率。如本文所用，孔隙率為材料中空隙空間之量度且為空隙體積佔該材料總體積之分率。在某些實施例中，載體材料具有至少約10%、至少約20%、至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%或甚至至少約90%之孔隙率。在特定實施例中，孔隙率大於約40%，諸如大於約50%、大於約60%或甚至大於約70%。

裝置之載體材料可具有選自約20 m²/g至約2000 m²/g之表面積/重量比，諸如約20 m²/g至約1000 m²/g或甚至約100 m²/g至約300 m²/g。在某些實施例中，表面積大於約200 m²/g、大於約250 m²/g或大於約300 m²/g。

在某些實施例中，治療劑分佈於離材料表面至少約10微米、至少約20微米、至少約30微米、至少約40微米、至少約50微米、至少約60微米、至少約70微米、至少約80微米、至少約90微米、至少約100微米、至少約110微米、至少約120微米、至少約130微米、至少約140微米或至少約150微米之孔深。在某些實施例中，治療劑實質上均勻地分佈於載體材料之孔中。

治療劑可載入載體材料之深度係以治療劑滲入載體材料之深度與載體材料總寬度之比率量測。在某些實施例中，治療劑分佈深度為載體材料之至少約10%、載體材料之至少約20%、載體材料之至少約30%、載體材料之至少約40%、載體材料之至少約50%或載體材料之至少約60%。

總裝載量之定量可藉由許多分析方法來達成，例如醫藥組合物之重量分析、EDX(X射線能量分散分析)、傅里葉轉換紅外光譜(Fourier transform infra-red；FTIR)或拉曼光譜(Raman spectroscopy)、或溶液中所溶離之治療劑之紫外分光光度法、滴定分析、HPLC或質譜分析。裝載均一性之定量可藉由能夠空間解析之組合技術來獲得，諸如橫截面EDX、俄歇深度分佈(Auger depth profiling)、微拉曼光譜及微FTIR光譜。

本發明之以矽為主的多孔材料可依據平均孔徑分類。以矽為主的微孔材料具有小於2 nm之平均孔徑，以矽為主的中孔材料具有2-50 nm之間的平均孔徑且以矽為主的大孔材料具有大於50 nm之孔徑。在某些實施例中，以矽為主的材料大於50%之孔具有2-50 nm之孔徑，以矽為主的材料大於60%之孔具有2-50 nm之孔徑，以矽為主的材料大於70%之孔具有2-50 nm之孔徑，以矽為主的材料大於80%之孔具有2-50 nm之孔徑，或甚至以矽為主的材料大於90%之孔具有2-50 nm之孔徑。

在某些實施例中，載體材料包含多孔二氧化矽，諸如中孔二氧化矽。在某些實施例中，載體材料之平均孔徑係選自2-50 nm，諸如約5 nm至約40 nm、約15 nm至約40 nm、諸如約20 nm至約30 nm。在某些實施例中，平均孔徑係選自約2 nm至約15 nm，諸如約5 nm至約10 nm。在某些實施例中，平均孔徑為約30 nm。

在某些實施例中，載體材料具有孔徑明確界定之孔群，亦即載體材料之孔徑分佈屬於界定之範圍內。在某些實施例中，明確界定之孔群中約50%至約99%之孔徑就該群而言屬於約1 nm至15 nm之平均孔徑內，就該群而言較佳屬於約10 nm、約5 nm內、或甚至3 nm或2 nm之平均孔徑內。在某些該等實施例中，載體材料中大於約50%、大於約60%、大於約70%、大於約80%、大於約90%或甚至大於約95%之孔具有特定範圍內之孔徑。類似地，具有明確界定之孔徑的孔群可為其中大於約50%、大於約60%、大於約70%、大於約80%、大於約90%或甚至大於約95%之孔的孔徑在該群平均孔徑內之20%、較佳15%、10%或甚至5%內。

孔(例如中孔)徑分佈可使用確立之分析方法來定量，諸如氣體吸附、高解析度掃描電子顯微術、核磁共振冷凍乾燥測孔法及差示掃描熱量測定。在某些實施例中，對給定樣品使用一種以上技術。

或者，具有明確界定之孔徑的孔群可為孔徑之標準偏差小於該群平均孔徑之20%、較佳小於15%、小於10%、或甚至小於5%。

孔徑可相對於治療劑之幾何特徵而預先選定，以控制生物系統中治療劑之釋放速率。一般而言，孔徑太小阻礙治療劑裝載，而過大的孔不與治療劑產生足夠強的相互作用來對釋放速率施加所需控制。舉例而言，載體材料之平均孔直徑對於高分子量分子(例如200,000-500,000 amu)可選自較大孔，例如15 nm至40 nm；且對於較低分子量之分子(例如10,000-50,0000 amu)可選自較小孔，例如2 nm至10 nm。舉例而言，直徑約6 nm之平均孔徑可適於分子量約14,000 amu至15,000 amu(諸如約14,700 amu)之分子。可選擇直徑約10 nm之平均孔徑用於分子量約45,000 amu至50,000 amu(諸如約48,000 amu)之分子。可選擇直徑約25-30 nm之平均孔徑用於分子量約150,000 amu之分子。

可預先選定適合於治療劑分子半徑之孔徑以控制生物系統中治療劑之釋放速率。舉例而言，直徑約25 nm至約40 nm之平均孔徑可適於具有約6 nm至約8 nm之最大分子半徑的分子。分子半徑可藉由任何合適方法，諸如藉由使用基於X-射線晶體繞射資料之分子物理尺寸或使用表示分子溶液態尺寸之流體動力學半徑來計算。由於溶液態計算取決於其中進行計算之溶液性質，故一些量測較佳可使用基於X-射線晶體繞射資料之分子物理尺寸。如本文所用，最大分子半徑反映治療劑最大尺寸之一半。

在某些實施例中，選擇平均孔直徑以限制分子(例如蛋白質)聚結於孔內。防止生物分子(諸如蛋白質)在裝置中聚結為有利的，因為咸信生物分子(諸如蛋白質)在裝置中聚結阻礙分子受控制釋放於生物系統中。因此，由於其尺寸與生物分子尺寸之間的關係而例如在任一時間僅允許一個生物分子進入該孔之孔應優於允許多個生物分子一起進入該孔且於該孔內聚結之孔。在某些實施例中，多個生物分子可載入孔中，但由於該孔之深度，遍佈於該孔深度中之蛋白質將在較小程度上聚結。

在某些實施例中，載體材料包含兩種或兩種以上具有不同特性(例如孔徑、顆粒直徑或表面特徵)之不同材料，每一者經預先選定可適合於不同治療劑。舉例而言，可混合兩種不同載體材料，一者具有孔徑適合於第一治療劑之第一孔群，另一者具有孔徑適合於第二治療劑之第二孔群。在某些其他實施例中，載體材料包含具有兩個或兩個以上明確界定之孔群的單一材料，例如其中該載體材料係藉由分子模板技術來製造，其中預先選定該等孔之特徵用於兩種或兩種以上治療劑，例如具有不同分子半徑之兩種治療劑。因此，載體材料可以本文所述之受控制方式傳遞兩種或兩種以上治療劑。在該等實施例中，治療劑之裝載較佳按自最大至最小藥劑之次序來進行，以便最大藥劑選擇性地吸附於最大孔中(亦即其不裝入較小孔中)，以便較大孔不吸附較小藥劑。

舉例而言，若載體材料包含直徑約6 nm之明確界定之第一孔群(亦即適於分子量約14,000 amu至15,000 amu之分子)及直徑約10 nm之明確界定之第二孔群(亦即適於分子量約45,000 amu至50,000 amu之分子)，則後一治療劑(亦即具有分子量約45,000 amu至50,000 amu之分子的治療劑)較佳在添加較小治療劑(亦即具有分子量約14,000 amu至15,000 amu之分子的治療劑)之前添加至載體材料中。或者及另外，在其中兩種不同多孔材料一起構成裝置之實施例中，各載體材料可分別裝載有不同治療劑且隨後可合併該等載體材料以產生該裝置。

在載體材料具有兩種或兩種以上明確界定之不同孔群(例如不同孔群實質上不相重疊)的某些實施例中，較佳選擇不同孔群特性之間的差異以限制各不同治療劑吸附於某一孔群。在某些實施例中，可選擇兩種或兩種以上明確界定之不同孔群的平均孔徑以限制較大治療劑吸附於較小孔中。平均孔徑差異可定義為載體材料中不同孔群平均孔徑之間的差值。舉例而言，至少10 nm之平均孔徑差異可表明載體材料可包含平均孔徑相差(「平均孔徑差異」)至少10 nm之至少兩種孔群，例如組合物可包含具有10 nm及20 nm之平均孔徑的兩種孔群、具有10 nm、20 nm及30 nm之平均孔徑的三種孔群、或具有10 nm、20 nm、30 nm及40 nm之平均孔徑的四種孔群。在某些實施例中，平均孔徑差異較佳為至少約5 nm、至少約10 nm、至少15 nm、至少約20 nm或至少約30 nm。在某些實施例中，兩種或兩種以上明確界定之孔群具有不同平均孔徑，使得任兩種孔群之平均孔徑與較小平均孔徑相差至少20%、較佳至少30%、40%、或甚至50%。

在載體材料具有不均勻分佈之孔徑的某些實施例中，載體材料具有兩種或兩種以上明確界定之孔群，其具有如上所述之不同平均孔徑。類似地，參考圖1，具有不均勻分佈之孔徑的載體材料可表徵為具有至少兩個局部最大值(例如在圖1中，一者位於等於A之孔徑處且一者位於等於B之孔徑處)，但多達三個或四個局部最大值之孔徑分佈，其中具有兩個相鄰局部最大值之孔徑的孔數目(例如圖1中之M_XA及M_XB)為具有兩個局部最大值之孔徑平均值(例如圖1中之M_NAB，其中兩個局部最大值之孔徑平均值為AV_AB)之孔徑的孔數目之至少三倍、但較佳五倍、十倍或甚至20倍。孔徑分佈亦可藉由以下方程式描述，其亦應用於其中M_XA與M_XB不相等之某些實施例中，例如分佈不為精確的雙峰分佈：

M_XA

3(M_NAB)及M_XB

3(M_NAB)，

其中M_XA=孔徑A之顆粒數；M_XB=孔徑B之顆粒數；且M_NAB=孔徑(A+B)/2之顆粒數，且其中該3可經如上所述之任何合適乘數置換。

在某些實施例中，治療劑係選自適用於治療或預防疾病之任何藥劑。在某些實施例中，藥劑係選自小分子治療劑，亦即具有小於1000 amu之分子量的化合物。在較佳實施例中，治療劑係選自具有等於或大於1000 amu之分子量的大分子。在某些實施例中，本發明之治療劑為生物分子。如本文所用，生物分子係指由活有機體產生之任何分子，包括大聚合物分子，諸如蛋白質、多醣及核酸；以及小分子，諸如初級代謝產物、次級代謝產物及其天然產物或合成變化形式。詳言之，諸如抗體、配體及酶之蛋白質可用作本發明之治療劑。在特定實施例中，本發明之生物分子具有範圍為約10,000 amu至約500,000 amu之分子量。在某些實施例中，治療劑係選自一或多種單株抗體，諸如樂舒晴(Lucentis)及安維汀(Avastin)。

在某些實施例中，治療劑具有10,000 amu至50,000 amu、50,000 amu至100,000 amu或100,000 amu至150,000 amu之分子量。在某些實施例中，治療劑為具有5,000 amu至200,000 amu，諸如約10,000 amu至約150,000 amu之分子量的蛋白質。

治療劑之尺寸可替代性地以分子半徑表徵，分子半徑可例如經由X射線結晶學分析或流體動力學半徑來確定。治療劑可為例如具有選自0.5 nm至20 nm，諸如約0.5 nm至10 nm，甚至約1 nm至8 nm之分子半徑的蛋白質。

具有1 nm至2.5 nm之分子半徑的治療劑宜與具有4.5 nm至5.8 nm之最小孔隙半徑的載體材料一起使用。具有7 nm之分子半徑的治療劑宜與具有11 nm至13 nm(諸如約12 nm)之最小孔隙半徑的載體材料一起使用。舉例而言，具有1.3 nm之流體動力學半徑的胰島素可與具有4.8 nm之平均最小孔隙半徑的載體材料一起使用。

蛋白質-孔差異可用於選擇容納治療劑之合適載體材料。此計算值為孔隙半徑減去分子半徑。通常，治療劑之半徑應為流體動力學半徑或經由x射線結晶學分析測定之最大半徑。孔隙半徑通常為載體材料之平均孔隙半徑。舉例而言，具有1.3 nm流體動力學半徑之胰島素及具有4.8 nm最小半徑之孔的孔-蛋白質差異具有3.5 nm之孔-蛋白質差異。在某些實施例中，蛋白質-孔差異係選自3 nm至6 nm，諸如3.2 nm至4.5 nm。蛋白質-孔差異可為約3.2 nm、約3.3 nm、約3.4 nm、約3.5 nm、約3.6 nm、約3.7 nm、約3.8 nm、約3.9 nm、約4.0 nm、約4.1 nm、約4.2 nm、約4.3 nm、約4.4 nm或約4.5 nm。

在某些實施例中，治療劑為抗體且載體材料之平均孔徑係選自約5 nm至約40 nm，例如約10 nm至約40 nm，諸如約20 nm至約40 nm，諸如約25 nm至35 nm，諸如約30 nm。在某些實施例中，治療劑為選自貝伐株單抗(bevacizumab)或蘭尼單抗(ranibizumab)之抗體且載體材料之平均孔徑係選自約5 nm至約40 nm，諸如10 nm至約40 nm，諸如約25 nm至35 nm，諸如約30 nm。在某些實施例中，治療劑為貝伐株單抗且載體材料之平均孔徑為約30 nm。

在某些實施例中，分隔各孔之載體材料壁具有小於5 nm之平均寬度，諸如約4.8 nm、約4.6 nm、約4.4 nm、約4.2 nm、約4.0 nm、約3.8 nm、約3.6 nm、約3.4 nm、約3.2 nm、約3.0 nm、約2.8 nm或甚至約2.6 nm。在某些實施例中，分隔各孔之載體材料壁具有小於約3 nm之平均寬度，諸如約2.8 nm、約2.6 nm、約2.4 nm、約2.2 nm、約2.0 nm、約1.8 nm、約1.6 nm、約1.4 nm、約1.2 nm、約1.0 nm或甚至約0.8 nm。

裝置之尺寸及形態可例如藉由使用例如在200 keV下操作之2000 JEOL電子顯微鏡的透射電子顯微術(TEM)來量測。用於TEM之樣品可藉由將大量多孔載體材料經由稀釋漿液分配於金屬格柵上之有孔碳膜上來製備。

在某些實施例中，載體材料之孔界定之空間以每公克載體材料計具有約0.1 mL至約5 mL體積。在某些實施例中，孔隙體積為約0.2 mL/g至約3 mL/g，諸如約0.4 mL/g至約2.5 mL/g，諸如約1.0 mL/g至約2.5 mL/g。

在某些實施例中，以載體材料及治療劑之總重量計，載體材料之裝載量高達70重量%，諸如高達40重量%。裝載量係由所裝載治療劑之重量除以所裝載治療劑及載體材料之總重量且乘以100來計算。在某些實施例中，載體材料之裝載量大於10%，諸如大於15%、大於20%、大於25%、大於30%、大於35%、大於40%、大於45%或大於50%。在某些實施例中，載體材料之裝載量小於5%。裝載量可在約5%與約10%之間。在某些實施例中，載體材料之裝載量在約10重量%與約20重量%之間、在約20重量%與約30重量%之間、在約30重量%與約40重量%之間、在約40重量%與約50重量%之間或在約50重量%與約60重量%之間。

本文所述之裝置的裝載體積可依據多孔材料中由治療劑所佔據之孔體積來評估。本發明之載體材料由治療劑所佔據之最大裝載量百分比(亦即多孔載體材料中由治療劑所佔據之孔之總體積的百分比)可為約30%至約100%，諸如約50%至約90%。對於任何給定載體材料，此值可藉由在裝載期間所吸收治療劑之體積除以載體材料在裝載之前之空隙體積且乘以100來確定。

在某些實施例中，本發明之裝置為在最大直徑下量測具有約1微米至約500微米(諸如約5微米至約100微米)之平均尺寸的顆粒。在某些實施例中，在其最大直徑下量測之單一裝置為約1微米至約500微米，諸如約5微米至約500微米。

為增大本發明顆粒之裝載率，使用相對較小的顆粒可為有利的。由於較小顆粒具有治療劑滲入深度較淺之孔，故裝載顆粒所需之時間量可減少。當孔隙直徑在尺寸上與分子直徑或治療劑尺寸相似時，此舉可尤其有利。在最大尺寸下量測時，較小顆粒可為1-20微米，諸如約10-20微米，例如約15-20微米。

在一些態樣中，在最大尺寸下量測時，大於60%、大於70%、大於80%或大於90%之顆粒具有1-20微米、較佳5-15微米之粒徑。顆粒之平均粒徑可在1微米與20微米之間，諸如在5-15微米之間或為約15微米、約16微米、約17微米、約18微米、約19微米。

粒徑分佈(包括平均顆粒直徑)可例如使用Malvern Instruments,UK之Malvern粒徑分析器(型號Mastersizer)來量測。氦氖氣體雷射光束可投射穿過含有載體材料懸浮液之光電池。到達載體材料之光線經由與粒徑成反比之角度散射。光偵測器矩陣量測多個預定角度下的光強度，且接著由微電腦系統依照由樣品載體材料及水性分散劑之折射率所預測之散射圖案處理與所測光通量值成比例的電信號。

亦設想較大裝置/植入物用於控制治療劑傳遞。在最大尺寸下量測時，本發明之裝置/植入物可具有約1 mm至約5 cm之平均尺寸。在某些實施例中，在最大尺寸下量測時，裝置/植入物具有約5 mm至約3 cm之平均尺寸。如在最大尺寸下所量測，大於1 mm之植入物可適用於肌內、皮下、玻璃體內或皮下藥物傳遞。

在某些實施例中，本文所述之多孔載體材料用於穩定敏感性治療化合物，諸如生物分子，例如抗體。在某些實施例中，可使在高溫(諸如室溫或高於室溫)下部分或完全不穩定的生物分子在室溫下長時間穩定。生物分子可載入載體材料中，使得載入載體材料中之生物分子水性懸浮液比相應生物分子之水溶液(亦即添加及未添加多孔載體材料之相同水溶液)更穩定。舉例而言，載體材料內之生物分子在室溫(例如約23℃)下的半衰期可大於在相同條件下無載體材料之生物分子的半衰期。在某些實施例中，載體材料孔中之生物分子的半衰期為在相同條件下無載體材料之生物分子的至少兩倍長，更佳為無載體材料之生物分子的至少5倍、至少10倍、至少15倍、至少20倍、至少30倍、至少40倍、至少50倍、至少60倍或至少100倍長。舉例而言，載體材料孔內之抗體的半衰期可為無載體材料之抗體的至少10倍長，更佳至少20倍長。

類似地，生物分子在載體材料孔內可具有比相應水溶液長的存放期，較佳至少2倍長、至少5倍長、至少10倍長、至少20倍長、至少30倍長、至少40倍長、至少50倍長、至少60倍長或至少100倍長。舉例而言，載體材料孔內的抗體可具有比無載體材料之抗體長的存放期，較佳至少10倍長或至少20倍長。

在某些實施例中，包含載體材料及生物分子(諸如抗體)之多孔裝置在25℃之溫度下展現至少15天或甚至約1個月的穩定性。或者或另外，在某些實施例中，抗體裝載裝置在25℃下穩定至少6個月、至少1年、至少1.5年、至少2年、至少2.5年、至少3年或至少4年。穩定性可例如藉由高效能尺寸排阻層析(HPSEC)或藉由針對裝載新製備之生物分子之裝置之樣品或針對儲存之前所量測之裝置活性比較裝載儲存生物分子之裝置之生物活性來評估。舉例而言，抗體活性可藉由各種免疫學分析法來評估，包括例如酶聯免疫吸附分析法(ELISA)及放射免疫分析法。在儲存期結束時，所儲存裝置之活性較佳為相應新製備裝置活性之至少75%、至少80%、至少85%、至少90%、至少95%、至少98%、至少99%、至少99.5%、至少99.8%或甚至至少99.9%。因此，本發明涵蓋治療方法，其中裝載生物分子之裝置在該等裝置投與患者之前已在25℃下儲存至少6個月、至少1年、至少1.5年、至少2年、至少2.5年、至少3年或至少4年。

本發明進一步包含穩定生物分子之方法。本發明之方法包含經由任何合適方法將生物分子裝載於載體材料之孔中以形成本發明之裝置。

製備方法

本發明亦提供製備以矽為主的裝置之方法。在某些實施例中，可合成製備以矽為主的多孔載體材料。舉例而言，多孔二氧化矽可由原矽酸四乙酯與由膠束棒製成之模板反應來合成。在某些實施例中，獲得以規則排列之孔填充之球體或棒的集合。隨後可移除模板，例如藉由調節至合適pH之溶劑洗滌來移除模板。在某些實施例中，可使用溶膠-凝膠法或噴霧乾燥法製備以矽為主的多孔載體材料。在某些實施例中，載體材料之製備涉及一或多種適於製備以矽為主的多孔材料之技術。

孔可經由諸如陽極化、染色蝕刻或電化學蝕刻技術引入以矽為主的載體材料中。在例示性實施例中，陽極化採用浸於氟化氫(HF)電解質中之鉑陰極及矽晶圓陽極。在材料中產生孔之陽極腐蝕係藉由使電流流經電池來產生。在特定實施例中，一般使恆定直流電(DC)流過以確保HF中之穩態尖端濃度，產生更均勻的多孔隙層。

在某些實施例中，孔係經由用氫氟酸、硝酸及水進行染色蝕刻而引入以矽為主的載體材料中。在某些實施例中，使用一或多種染色蝕刻劑之組合，諸如氫氟酸及硝酸。在某些實施例中，使用氫氟酸及硝酸之溶液在以矽為主的材料中形成孔。

材料之孔隙率可藉由重量量測來確定。BET分析可用於測定載體材料之孔隙體積、孔徑、孔徑分佈及表面積之任一或多者。BET理論(以該理論之作者合併之姓氏首字母命名)適用於物理吸附於固體表面上的氣體分子且充當用於量測材料比表面積之重要分析技術的基礎(J. Am. Chem. Soc.,第60卷，第309頁(1938))。可例如使用可購自Micromeritics Instrument Corporation,Norcross,Georgia之Micromeritics ASAP 2000儀器進行BET分析。在例示性程序中，載體材料之樣品可在進行量測之前，在例如大於200℃之溫度下真空除氣一段時間，諸如約2小時或2小時以上。在某些實施例中，孔徑分佈曲線來源於對等溫線計算結果之吸附分支之分析。孔隙體積可集中在P/P₀=0.985之單一點下。

一或多種乾燥技術可用於製備本發明之以矽為主的多孔材料。舉例而言，為防止以矽為主的多孔材料開裂，該材料可藉由超臨界乾燥、冷凍乾燥、戊烷乾燥或慢蒸發來乾燥。超臨界乾燥涉及過度加熱液體孔超出臨界點以避免界面張力。冷凍乾燥涉及在真空下冷凍且昇華任何溶劑。戊烷乾燥使用戊烷而非水作為乾燥液體，且因此可由於表面張力降低而減小毛細管應力。慢蒸發為可在水或乙醇沖洗後實施之技術且可有效降低溶劑在材料內之截留密度。

以矽為主的多孔材料之表面可經改性以展現以下特性：諸如經改良之穩定性、細胞黏著性或生物相容性。材料可視情況諸如經由熱氧化暴露於氧化條件。在例示性實施例中，熱氧化過程涉及加熱以矽為主的材料至超出1000℃之溫度以促進以矽為主的材料完全氧化。或者，可氧化載體材料之表面以使得載體材料包含由氧化表面(諸如二氧化矽表面)部分、實質上或完全覆蓋之元素矽構架。

以矽為主的多孔材料之表面或其一部分可衍生化。在例示性實施例中，以矽為主的多孔材料之表面可使用諸如烷烴或烯烴之有機基團衍生化。在一特定實施例中，載體材料之表面可藉由矽之氫矽烷化而衍生化。在特定實施例中，所衍生之載體材料可充當併入活組織內的生物材料。

靜電相互作用、毛細管作用及疏水性相互作用之任一或多者可使治療劑裝載於載體材料之孔中。在某些實施例中，載體材料及治療性分子置於溶液中且大分子(例如蛋白質或其他抗體)自該溶液抽入載體材料之孔中，表示分子篩能夠自有機液體抽取水。疏水性藥物可更適於載入主要由矽形成之載體材料(例如大於50%之材料為矽)內，而親水性藥物可更適於載入主要以二氧化矽表徵之載體材料(例如大於50%之載體材料為二氧化矽)內。在某些實施例中，大分子裝載於載體材料之孔中由諸如音波處理或加熱之外界因素驅動。載體材料或其一部分可具有靜電電荷及/或治療劑或其一部分可具有靜電電荷。載體材料或其一部分較佳具有與治療劑或其一部分相反的靜電電荷，使得治療劑吸附於載體材料之孔中係藉由有吸引力的靜電力來促成。在某些實施例中，治療劑或載體材料自身可能不具有靜電電荷，而是可極化且分別在載體材料或治療劑附近具有修改之極性，此促進治療劑吸附在載體材料之孔中。

載體材料可包含塗層或表面改性以將治療劑吸引至孔中。在某些實施例中，載體材料完全或部分地塗有包含帶電荷之部分的材料或經該材料改性以便將蛋白質或抗體吸引至載體材料之孔中。在其他實施例中，該等部分可直接附接於載體材料。舉例而言，胺基可共價附接於載體材料表面上，使得載體材料之表面在生理pH值下質子化時，攜有正電荷，由此例如吸引具有帶負電荷之表面的蛋白質或抗體。在其他實施例中，載體材料可經羧酸部分改性，使得載體材料在生理pH值下去質子化時，攜有負電荷，由此將具有帶正電荷之表面的蛋白質或抗體吸引至孔中。

在某些實施例中，載體材料可為除多孔二氧化矽以外之材料。雖然以矽為主的材料為用於本發明之較佳載體材料，但具有與本文所述之以矽為主的材料相同之某些特性(例如孔隙率、孔徑、粒徑、表面特徵、生物可分解性及再吸收性)之其他生物可分解材料可用於本發明。可用作載體材料之其他材料的實例為生物可分解之陶瓷、生物可分解之金屬氧化物、生物可分解之半導體、骨質磷酸鹽、鈣之磷酸鹽(例如羥基磷灰石)、其他無機磷酸鹽、多孔碳黑、碳酸鹽、硫酸鹽、鋁酸鹽、硼酸鹽、鋁矽酸鹽、氧化鎂、氧化鈣、氧化鐵、氧化鋯、氧化鈦及其他相當之材料。許多此等多孔材料可使用與上述用於製備以矽為主的多孔載體材料之技術類似的技術(例如制模、氧化、乾燥及表面改性)來製備。

在某些實施例中，治療劑可在載體材料完全形成後併入該載體材料內。或者，治療劑可在載體材料製備之一或多個階段併入載體材料內。舉例而言，治療劑可在載體材料之乾燥階段前或在載體材料之乾燥後或在兩個階段引入該載體材料內。在某些實施例中，治療劑可在載體材料之熱氧化步驟後引入該載體材料內。在某些態樣中，治療劑在裝置製備之最後步驟引入。

一種以上治療劑可併入裝置中。在某些該等實施例中，各治療劑可個別地選自小有機分子及大分子(諸如蛋白質及抗體)。舉例而言，眼植入物可浸漬有兩種用於治療青光眼之治療劑，或一種用於治療黃斑變性之治療劑及另一種用於治療青光眼之藥劑。

在某些態樣中，例如當小分子治療劑及較大分子治療劑(諸如蛋白質)均併入裝置中時，該等治療劑可在裝置製備之不同階段併入該載體材料中。舉例而言，小分子治療劑可在氧化或乾燥步驟之前引入載體材料中，且大分子治療劑可在氧化或乾燥步驟之後併入。類似地，相同或不同類型之多種不同治療劑可以不同次序或基本上同時引入最終載體材料中。當載體材料包含具有多種孔徑之單一材料或多種材料之組合時，較大治療劑較佳在添加較小治療劑之前添加至載體材料中，以免較小治療劑填入較大孔中及干擾較大治療劑之吸附。舉例而言，若載體材料包含的單一材料或多種材料之組合具有直徑約6 nm之一些明確界定之孔(亦即適於分子量約14,000 amu至15,000 amu之分子)及直徑約10 nm之一些明確界定之孔(亦即適於分子量約45,000 amu至50,000 amu之分子)，則後一種治療劑(亦即具有分子量約45,000 amu至50,000 amu之分子的治療劑)較佳在添加較小治療劑(亦即具有分子量約14,000 amu至15,000 amu之分子的治療劑)之前添加至載體材料中。或者及另外，在其中兩種不同多孔材料一起構成該裝置之實施例中，各載體材料可分別裝載有不同治療劑且隨後可合併該等載體材料以產生該裝置。

治療劑可與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑形成混合物或溶液而引入載體材料中。治療劑可經調配以適於皮下、肌內、腹膜內或表皮引入或植入器官(諸如眼、肝、肺或腎)之任何合適方式(諸如植入物形式)投與。本發明之治療劑可經調配以注射(例如眼內、靜脈內、血管內、皮下、肌內注射)或輸注形式非經腸投與或口服。

在某些實施例中，以矽為主的多孔載體材料在服務點(諸如在醫生診療所或醫院)裝載一或多種治療劑，隨後投與該植入物。舉例而言，多孔矽載體材料可在投與前不久裝載治療劑，諸如在投與前24小時或24小時以下、在投與前3小時或3小時以下、在投與前2小時或2小時以下、在投與前1小時或1小時以下或在投與前30分鐘或30分鐘以下。

載體材料在裝載治療劑之前可呈任何合適形式，諸如呈乾粉或顆粒形式，或用例如緩衝溶液或其他醫藥學上可接受之液體調配成水性漿液形式。治療劑在載入載體材料之前可呈任何合適形式，諸如呈溶液、漿液或固體(諸如凍乾物)形式。載體材料及/或治療劑可與其他組分(諸如賦形劑、防腐劑、穩定劑或治療劑，例如抗生素劑)一起調配。

在一些實施例中，可調配(及封裝及/或分佈)已載有生物分子(諸如蛋白質或抗體)之載體材料，而在其他實施例中，調配(及封裝及/或分佈)基本上不含生物分子(例如含有小於5%之生物分子或小於2%之生物分子)之載體材料或載體材料調配物，例如用於在投藥時與生物分子組合。

在某些實施例中，生物分子為融合蛋白。融合蛋白含有至少兩個通常在自然界中不鄰接的多肽域。舉例而言，多肽域可來源於不同有機體或不同基因。在一些實施例中，一該域具有治療活性且另一域促進生產或改良藥物動力學特性。融合蛋白中之常用域包括(但不限於)聚組胺酸、Glu-Glu、麩胱甘肽S轉移酶(GST)、硫氧還蛋白、蛋白質A、蛋白質G及免疫球蛋白重鏈恆定區(Fc)、麥芽糖結合蛋白(MBP)，其尤其適用於藉由親和性層析分離融合蛋白。融合蛋白亦可包括「抗原決定基標記」，其一般為可供特異性抗體利用之短肽序列，諸如FLAG、流感病毒血細胞凝集素(HA)及c-myc標記。在某些實施例中，融合多肽可含有能夠穩定多肽之一或多種改性。舉例而言，該等改性可延長多肽之活體外半衰期、延長多肽之循環半衰期或減少多肽之蛋白水解降解。在某些實施例中，連接子區位於兩個多肽域之間。用於產生融合蛋白之方法為熟知的。舉例而言，可產生雜交基因，使得宿主細胞直接表現融合蛋白。舉另一例而言，可分別產生一或多種多肽域且隨後使用化學交聯劑共價連接該等域。

治療劑可調配(及封裝及/或分佈)成濃度>50 mg/mL，諸如>60 mg/mL，諸如>75 mg/mL的溶液。在一例示性實施例中，治療劑為貝伐株單抗且貝伐株單抗可以>50 mg/mL，諸如>60 mg/mL，諸如>75 mg/mL之濃度調配於例如磷酸鹽緩衝液中。治療劑可與界面活性劑一起調配(及封裝及/或分佈)，其中該治療劑具有50 mg/mL之最大濃度。蛋白質片段(諸如抗體片段)可調配(及封裝及/或分佈)成濃度>10 mg/mL，諸如>15 mg/mL，諸如>20 mg/mL的溶液。

治療劑可與穩定劑、賦形劑、界面活性劑或防腐劑一起調配(及封裝及/或分佈)。在特定實施例中，治療劑經調配(及封裝及/或分佈)基本上不含穩定劑、賦形劑、界面活性劑及防腐劑之任一或多者(例如含有小於1 mg/mL或較佳小於0.1 mg/mL之穩定劑、賦形劑、界面活性劑或防腐劑)。治療劑之調配物可含有小於1 mg/mL之界面活性劑，諸如小於0.1 mg/mL之界面活性劑。

在某些實施例中，載體材料可以任何合適形式，諸如乾粉或顆粒或以漿液形式(例如與生物相容之液體，諸如水溶液組合)預裝載於注射器之任何部分(諸如注射器之圓筒或注射器之針頭)中來銷售及/或分配。預裝載之注射器可包含除載體材料之外之其他組分，諸如賦形劑、防腐劑、治療劑(例如抗生素劑)或穩定劑。預裝載之注射器可包括生物分子，諸如蛋白質及/或抗體，或可包含基本上不含生物分子(例如小於5%之生物分子或小於2%之生物分子)之溶液。

在某些實施例中，在注射器之圓筒內，將一或多種治療劑裝載於以矽為主的多孔載體材料中。在特定實施例中，載體材料置於如上所討論之注射器之圓筒內或其可自另一容器抽入注射器中。在載體材料存於注射器中之情況下，可將含有一或多種治療劑之溶液抽入注射器中，由此接觸該載體材料。或者，載體材料可在治療劑或其溶液抽入注射器圓筒中之後抽入該注射器中。此等組分一經合併，即培育混合物一段時間以使治療劑裝載至載體材料之孔中。在某些實施例中，培育混合物約3小時或3小時以下、約2小時或2小時以下或約1小時或1小時以下，例如約30分鐘、約20分鐘、約10分鐘或約5分鐘。

在某些實施例中，該裝置(諸如植入物)可包含調控治療劑釋放之塗層。舉例而言，該裝置可用賦形劑(諸如可可脂)塗佈以使該裝置達成所需的治療劑釋放曲線。

使用方法

在某些實施例中，該等裝置用於預防或治療患者之病狀。本文提供之各種實施例一般供局部傳遞治療有效量之治療劑，亦即傳遞至患者之疼痛、疾病等部位。在某些實施例中，本發明之裝置可傳遞至患者體表上或體內之任何部位。舉例而言，本發明之裝置可在皮膚或眼睛之表面上使用或可植入皮膚下、肌肉內、器官內、接近骨骼、眼內或有利於受控制釋放治療劑的任何其他位置。植入物可玻璃體內、皮下、結膜下、腹膜內、肌內或視網膜下投與。在某些實施例中，本發明之植入物傳遞至眼表面或眼內，諸如眼睛之葡萄膜內或眼睛之玻璃體內。

在某些實施例中，本發明之裝置用於治療眼內疾病，諸如眼後部疾病。例示性眼內疾病包括青光眼、年齡相關之黃斑變性(諸如濕性年齡相關之黃斑變性)、糖尿病性黃斑水腫、地圖樣萎縮、脈絡膜新血管生成、葡萄膜炎、糖尿病性視網膜病、視網膜血管疾病及其他類型之視網膜變性。

在某些實施例中，本發明之裝置用於治療眼表面上之疾病。例示性疾病包括病毒性角膜炎及慢性過敏性結膜炎。

在某些實施例中，治療眼病狀之方法包含將該裝置安置於眼表面上或眼內，諸如眼玻璃體或眼房水內。在某些實施例中，植入物注入或以手術方式插入患者眼內。在某些實施例中，植入物注入患者眼內，例如眼玻璃體內。在某些實施例中，植入物以組合物形式注射。在某些實施例中，裝置組合物包含多個裝置。裝置組合物可包含平均尺寸在約1微米至約500微米之間的裝置。在某些實施例中，組合物包含平均裝置尺寸在5微米與300微米之間，諸如在約5微米與100微米之間的裝置。

在某些實施例中，本發明包含在投與患者之前(諸如在投與患者之前不久)，將治療劑裝載於以矽為主的多孔載體材料中之方法。健康護理從業者可獲得例如作為套組之一部分封裝在一起的治療劑及以矽為主的載體材料，或分別獲得治療劑及以矽為主的載體材料。治療劑可以溶液(諸如水溶液或有機溶液)形式、以用於復原之凍乾物形式或以任何其他合適形式獲得。

從醫者可以任何合適方式將治療劑引入載體材料中，諸如藉由在小瓶中或在注射器之圓筒、套管針或針頭中培育治療劑及載體材料。在特定實施例中，在治療劑裝載於小瓶中之載體材料上的情況下，可使載體材料與治療劑或其溶液在小瓶中培育一段時間，諸如小於24小時、小於2小時、小於1小時、或甚至約30分鐘或30分鐘以下。

在其他實施例中，載體材料預裝載於注射器之圓筒中且將治療劑或其溶液抽入該注射器中，與該載體材料形成混合物。可使注射器中之混合物培育一段時間，諸如30分鐘或30分鐘以下。在某些實施例中，顆粒在裝置製備期間的一或多個階段(例如在即將投與之前或在裝載注射器之前)經滅菌。在某些實施例中，用於使植入物滅菌之任何合適方法可用於植入物之製備。

在某些態樣中，本發明之裝置可用於以持續方式向有需要之患者投與任何治療劑。本發明之植入物不限於眼用及眼內使用且可用於身體之任何部分。舉例而言，本發明之植入物可用於皮下投與治療劑，此與皮下埋植避孕裝置(Norplant contraceptive device)類似。在其他實施例中，本發明之植入物用於在一段持續時間投與生物分子以供治療慢性疾病(諸如關節炎)。舉例而言，本發明之植入物可用於向需要此療法之患者傳遞治療劑，諸如依那西普(etanercept)或阿達木單抗(adalimumab)。本發明之植入物可位於身體內之任何位置，諸如肌肉內。植入物可包含許多小顆粒，諸如500微米或500微米以下之許多顆粒。植入物可包含較大顆粒(諸如大於500微米)或一或多種尺寸大於1 mm(諸如大於10 mm)之顆粒。

投與治療劑之方法可包含：a.提供預裝載有以矽為主的多孔載體材料之注射器；b.使該載體材料與治療劑接觸；及c.向患者投與該載體材料。以矽為主的多孔載體材料可預裝載於注射器之任何部分內，諸如注射器之圓筒、針頭與圓筒之間的插入件、或注射器之針頭內。多孔材料可預裝載於注射器之一部分內，其可與注射器之其他部分(例如藥筒)可移式耦接。舉例而言，多孔矽材料可預裝載於可移式連接在注射器之圓筒與針頭之間的插入件中，其中其餘注射器部件選自任何市售注射器部件。在該等實施例中，插入件可包括一或多個過濾器以防止顆粒離開插入件，諸如接近於圓筒與位於過濾器與注射器針頭之間的多孔載體材料之連接點的過濾器。過濾器可用於含有載體材料，同時與治療劑接觸，用於將該治療劑裝載於該載體材料之孔中。可隨後移除、倒置、繞過或避開過濾器以便向患者投與所裝載之載體材料。

以矽為主的多孔材料可預裝載於注射器之針頭中，其開口可由一或多個可分離的阻斷器或過濾器阻斷以防止顆粒離開該針頭，直至預定的時間。在載體材料裝載治療劑之前或之後，可分離阻斷器以便允許所裝載之載體材料經由例如針頭投與患者。預裝載之針頭可與任何市售注射器圓筒可移式耦接或可固定於注射器圓筒。

用於投與所述治療劑之方法的步驟b可藉由將該治療劑抽入注射器中(諸如將呈混合物或溶液形式之治療劑抽入注射器圓筒中)來進行。該治療劑可為小分子或生物分子。治療劑可在投與後長達四個月、六個月或甚至長達十二個月之時程釋放於患者。在一些實施例中，治療劑釋放於患者之時程為1個月至6個月。

在某些實施例中，裝置係藉由分別向患者投與載體材料及治療劑來活體內裝載。首先，向患者投與載體材料、或治療劑、或含有載體材料或治療劑之調配物。其次，將未在第一步驟中傳遞之載體材料、或治療劑、或含有載體材料或治療劑之調配物中之任一者投與患者相同部位，使治療劑吸附於載體材料之孔中。在第二步驟之後前數分鐘、數小時或數天，治療劑吸附於載體材料之孔中，直至治療劑吸附於載體材料之孔中與治療劑自載體材料脫附而進入周圍環境(例如患者體表上或體內)中達到平衡。此後，該裝置可釋放治療有效量之治療劑，歷時長於初始再平衡時段(例如數小時、數天、數週、數月或數年)。

在某些實施例中，植入物係皮下注入或以手術方式皮下插入。在其他實施例中，該裝置係靜脈內或關節內傳遞至患者。

在一些實施例中，組合物係經口投與。口服可用於例如使活性劑傳遞至胃、小腸或大腸。口服調配物可呈膠囊、扁囊劑、藥丸、錠劑、口含錠(使用調味基質，一般為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)、散劑、顆粒劑及其類似形式，每一者含有預定量之活性成分。口服固體劑型(膠囊、錠劑、藥丸、糖衣藥丸、散劑、顆粒劑及其類似物)可包含該裝置及一或多種醫藥學上可接受之載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣及/或以下任一者：(1)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及/或矽酸；(2)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及/或阿拉伯膠；(3)保濕劑，諸如甘油；(4)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；(5)溶解阻滯劑，諸如石蠟；(6)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；(7)濕潤劑，諸如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯；(8)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土；(9)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物；及(10)著色劑。就膠囊、錠劑及藥丸而言，醫藥組合物亦可包含緩衝劑。類似類型之固體組合物亦可在使用諸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑之軟及硬填充明膠膠囊中用作填充劑。口服組合物亦可包括甜味劑、調味劑、芳香劑及防腐劑。

在某些實施例中，向患者傳遞多個植入物，諸如兩個植入物、三個植入物、四個植入物或五個植入物或五個以上植入物。該等植入物在尺寸或組成上可實質上相同或可具有不同尺寸、由不同載體材料組成或裝載不同治療劑。多個植入物可同時投與患者或歷時一段時間投與患者，且投與患者身體之一或多個位置。

在某些實施例中，治療劑持續數天、數週、數月或數年自裝置釋放至周圍生物系統中。在某些該等實施例中，治療劑釋放之時程選自一天至兩年，諸如兩週至約一年，諸如約一個月至約一年。裝置釋放藥物至眼中之時程可為1天至12個月，諸如1天至6個月，諸如1週至3個月之時程。在某些實施例中，治療劑在兩年內，諸如在18個月內、在15個月內、在1年內、在6個月內、在3個月內或甚至在2個月內釋放。在某些實施例中，裝置釋放治療劑係以受控制方式發生，使得較大百分比之總滲透治療劑不立即釋放或不在較短時間範圍內(例如在投與數分鐘或數小時內)釋放。舉例而言，若所需藥物傳遞時間為2個月，則總滲透治療劑可以例如每日約1/60滲透治療劑之速率釋放。在某些實施例中，受控制釋放涉及的治療劑釋放時程為例如1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月或8個月，其中治療劑之釋放量相對於完整傳遞過程呈線性。在一些實施例中，在投與後不久可能出現治療劑之突釋效應(burst effect)，接著為在隨後一段時間內實質上恆定釋放。突釋效應可持續例如1-10天，在此期間釋放1%之裝載藥物。在突釋後，剩餘治療劑可恆定釋放特定一段時間。舉例而言，在某些實施例中，在投與後第一天期間釋放小於10%之治療劑，且隨後的2-30天再恆定釋放50%，例如以實質上恆定的釋放速率恆定釋放。在另一例示性實施例中，在投與後的前5天釋放小於10%之治療劑，接著在隨後的25天恆定釋放50%之治療劑。實質上恆定釋放意指裝置釋放治療劑之速率在特定的一段時間內基本上為恆定的。

在某些實施例中，治療劑在投與後即刻開始釋放。在某些實施例中，治療劑釋放之時程為約3至8個月，諸如約6個月之時程。在某些實施例中，在合適時段向患者投與本發明之其他裝置以確保實質上連續的治療效應。舉例而言，釋放藥物六個月時間之植入物的連續劑量可半年投與一次，亦即每六個月投與一次。

可藉由使用ELISA之血清及玻璃體分析測定藥物動力學。

在某些實施例中，該裝置可完全或部分生物侵蝕於生物系統內。在某些實施例中，該裝置可由生物系統再吸收。在某些實施例中，該裝置可生物侵蝕且可吸收於生物系統中。在某些實施例中，該載體材料可具有部分生物活性以使得該材料併入活組織中。在一些實施例中，在植入後，該載體材料實質上並未礦化或吸引礦物質沈積物。舉例而言，在一些實施例中，該載體裝置當原位置放於鈣化不合要求的部位中時，其並未實質上鈣化。

在某些實施例中，該裝置可生物侵蝕於生物系統中。在某些實施例中，大於約80%之載體材料將生物侵蝕於生物系統中，諸如大於約85%、大於約90%、大於約92%、大於約95%、大於約96%、大於約97%、大於約98%、大於約99%、大於99.5%或甚至大於99.9%。在某些實施例中，在載體材料生物侵蝕的情況下，其被部分或完全再吸收。

在某些實施例中，該裝置實質上生物侵蝕的時程可為1週至3年。在某些實施例中，實質上生物侵蝕係指侵蝕大於95%之載體材料。在某些實施例中，實質性生物侵蝕之時程為約1個月至約2年，諸如約3個月至1年。在某些實施例中，實質性生物侵蝕發生在約3年內，諸如在約2年內、在約21個月內、在約18個月內、在約15個月內、在約1年內、在約11個月內、在約10個月內、在約9個月內、在約8個月內、在約7個月內、在約6個月內、在約5個月內、在約4個月內、在約3個月內、在約2個月內、在約1個月內、在約3週內、在約2週內、在約1週內或甚至在約3天內。在某些實施例中，在載體材料生物侵蝕的情況下，其被部分或完全再吸收。

在某些實施例中，生物侵蝕度可藉由此項技術中所用之任何合適技術來評估。在例示性實施例中，生物侵蝕係經由鑑定降解產物之活體外分析或活體內組織學及分析來評估。多孔載體材料之生物降解性動力學可藉由分析相關體液中主要降解產物之濃度來活體外評估。例如對於眼睛後部中之以矽為主的多孔載體材料而言，降解產物可包括例如藉由鉬藍分析(molybdate blue assay)定量之原矽酸，且體液可為模擬或為真實玻璃體液。活體內生物降解性動力學可藉由將已知量之以矽為主的多孔材料植入相關身體部位且使用與例如標準微量分析技術組合之組織學監測其隨時間之持久性來測定。

實例

材料 市售多孔二氧化矽之規格

實例1

為確立蛋白質尺寸與便於裝載藥物之所需孔徑之間的關係，蛋白質以單層覆蓋吸附時所佔據之表面積的量與累積表面積/孔徑資料相關，累積表面積/孔徑資料係由氮吸附資料經Barrett-Joyner-Halenda(BJH)分析所產生。蛋白質吸附表面積資料等於由氮吸附分析所得之累積總表面積的點界定便於吸附裝載之最小可用孔徑。表1中之資料提供可用於一系列蛋白質尺寸之最小孔隙半徑。自最小孔隙半徑減去蛋白質流體動力學半徑得到蛋白質-孔差異，其為允許蛋白質進入所需之額外孔尺寸之最小量。所研究之該系列蛋白質的平均蛋白質-孔差異為3.9 nm。

實例2

貝伐株單抗吸附於Davisil 250

中之動力學藉由在磷酸鹽緩衝液pH 6.2中培育5 mg吸附劑及25 μL 25 mg/mL貝伐株單抗來確立(表2)。在規定的平衡時間之後，添加1.975 mL磷酸鹽緩衝液至懸浮液中且藉由倒置不超過30秒加以混合，且經0.2 μm過濾器過濾而移除顆粒。使用BCA分析(Thermo Scientific,USA)定量濾液中蛋白質的量。蛋白質之吸附量係藉由自起始濃度減去濾液中之量來計算。表2提供一系列粒徑之吸附動力學。8.4 μm(D₅₀)之最小粒徑在30分鐘內引起95.6%吸附，相比之下，15.8 μm(D₅₀)及54.5 μm(D₅₀)之粒徑分別引起73.7%及19.8%吸附。

實例3

吸附等溫線係藉由50 mM磷酸鹽緩衝液pH 6.2中濃度範圍為270 μM至1 μM之1 mL雞蛋白溶菌酶(Sigma)與5 mg吸附劑平衡來得到。在16小時後，藉由280 nm下之紫外光譜定量平衡溶液中溶菌酶的殘留量。接著對吸附於吸附劑上之溶菌酶的量相對於平衡濃度作圖。使用標準線性變換方法估算溶菌酶單層吸附量及朗繆爾吸附係數(Langmuir adsorption coefficient，K)。

為量測溶菌酶釋放之程度及速率，使吸附劑基質在室溫下與雞蛋白溶菌酶(Sigma)在50 mM磷酸鹽緩衝液pH 6.2中平衡16小時(表3)。隨時間量測釋入含有飽和SiO₂之2 mL磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4)中之溶菌酶的量。在各時間點使樣品在16,300 g下離心且移除1 mL上清液並以新鮮介質置換。接著藉由高壓液相層析定量溶菌酶的釋放量。溶菌酶釋放速率與吸附劑孔徑相關且亦與如朗繆爾吸附係數(K)所測定之溶菌酶與吸附劑之間的相互作用強度相關。

實例4

溶菌酶(雞蛋白，Sigma)藉由使50 μL 25 mg/mL溶液與10 mg吸附劑平衡而吸附裝載於孔徑增大的二氧化矽吸附劑上。在16小時後，添加3.95 mL磷酸鹽緩衝鹽水(PBS；pH 7.4)或含有飽和SiO₂之磷酸鹽緩衝鹽水且在37℃下培育懸浮液。在各時間點經由在16,300 g下離心使顆粒沈降且移除2 mL上清液並以2 mL新鮮介質置換。接著藉由RP-HPLC定量溶解介質中溶菌酶的量。藉由對累積釋放量相對於平方根時間進行回歸分析來確定溶菌酶釋放動力學。結果呈現於圖2及表4中。

吸附等溫線係藉由50 mM磷酸鹽緩衝液pH 6.2中濃度範圍為270 μM至1 μM之1 mL雞蛋白溶菌酶(Sigma)與5 mg吸附劑平衡來得到。在16小時後，藉由280 nm下之紫外光譜定量平衡溶液中溶菌酶之殘留量。接著對吸附於吸附劑上之溶菌酶的量相對於平衡濃度作圖。使用標準線性變換方法估算溶菌酶單層吸附量及朗繆爾吸附係數(K)。

在磷酸鹽緩衝鹽水與SiO₂飽和的磷酸鹽緩衝鹽水中進行實驗以證明溶菌酶釋放藉由兩種機制來進行。用SiO₂使磷酸鹽緩衝鹽水飽和可防止多孔二氧化矽基質溶解。因此，溶菌酶之任何釋放經由脫附過程發生。在磷酸鹽緩衝鹽水中，溶菌酶釋放由相關基質溶解及脫附之組合產生。表4中之結果證明溶菌酶脫附釋放組分隨著基質孔徑增大而同時增加。假設溶菌酶脫附速率與如朗繆爾係數所測定之溶菌酶與多孔基質之間的吸附強度成反比。

實例5

貝伐株單抗係藉由使25 μL 25 mg/mL溶液與5 mg吸附劑平衡而吸附於孔徑增大的二氧化矽吸附劑上。在16小時後，添加1.975 mL磷酸鹽緩衝鹽水(pH 7.4)且在37℃下培育懸浮液。在各時間點經由在16,300 g下離心移除顆粒且移除1 mL上清液並以1 mL新鮮介質置換(圖3，表5)。接著藉由微BCA分析(Thermo Scientific,USA)定量溶解介質中貝伐株單抗的量。藉由對累積釋放量相對於平方根時間進行回歸分析來確定貝伐株單抗釋放動力學。結果證明貝伐株單抗釋放速率隨吸附劑孔徑增大而增大。

實例6

蛋白質吸附於多種孔徑之多孔二氧化矽中之動力學係藉由在磷酸鹽緩衝液pH 6.2中培育5 mg吸附劑及25 μL 25 mg/mL蛋白質溶液來確立。在規定量的平衡時間之後，添加1.975 mL磷酸鹽緩衝液至懸浮液中且藉由倒置不超過30秒加以混合，且經0.2 μm過濾器過濾來移除顆粒。在貝伐株單抗情況下使用BCA分析(Thermo Scientific,USA)且對於溶菌酶而言使用RP-HPLC定量濾液中蛋白質的量。蛋白質之吸附量係藉由自起始濃度減去濾液中之量來計算。表5a、5b、6a及6b提供一系列多孔二氧化矽孔徑及粒徑之吸附動力學。

對於溶菌酶與貝伐株單抗而言，顯然基質孔徑增加導致蛋白質吸附速率較快。表6a及6b中之結果亦證明粒徑減小導致蛋白質吸附速率增大。

等效物

熟習此項技術者將認識到或僅使用常規實驗便能夠確定本文所述之化合物及其使用方法的諸多等效物。該等等效物被視為屬於本發明之範疇內且由以下申請專利範圍所涵蓋。熟習此項技術者亦將認識到本文所述實施例之所有組合屬於本發明之範疇內。

圖1描述載體材料之孔徑分佈，其中孔徑呈非均一的雙峰分佈。

圖2描述PBS及SiO₂飽和PBS中各種二氧化矽基質釋放溶菌酶的情況。溶出介質-PBS：◆，Davisil 60

；■，Davisil 150

；▲，Davisil 250

。SiO₂飽和PBS：◇，Davisil 60

；□，Davisil 150

；△，Davisil 250

。

圖3描述磷酸鹽緩衝鹽水中自二氧化矽吸附劑累積釋放貝伐株單抗的情況。

(無元件符號說明)

Claims (57)

1. 一種裝置，其包含生物可分解之以矽為主的多孔載體材料及安置於該載體材料之孔中的大分子治療劑，其中：該裝置係配置為以兩週至一年之時程釋放該治療劑；且該載體材料具有15nm至40nm之平均孔徑且該治療劑具有自100,000amu至200,000amu之分子量；或該載體材料具有25nm至40nm之平均孔徑且該治療劑具有6nm至8nm之分子半徑。
2. 如請求項1之裝置，其係配置為以2個月至3個月之時程釋放該治療劑。
3. 如請求項1之裝置，其中該載體材料具再吸收性。
4. 如請求項1之裝置，其中該治療劑係分佈於該載體材料之孔體積中。
5. 如請求項4之裝置，其中該治療劑係實質上分佈於該載體材料之全部孔體積中。
6. 如請求項1之裝置，其中該治療劑係選自蛋白質、抗體、碳水化合物、聚合物及多核苷酸。
7. 如請求項6之裝置，其中該治療劑為抗體。
8. 如請求項1之裝置，其中該以矽為主的載體材料為非晶形。
9. 如請求項1之裝置，其中該載體材料具有至少40%之孔隙率。
10. 如請求項9之裝置，其中該載體材料具有至少70%之孔隙 率。
11. 如請求項9，其中該載體材料具有40%至80%範圍內之孔隙率。
12. 如請求項1之裝置，其中該載體材料之表面積在20m²/g與1000m²/g之間。
13. 如請求項12之裝置，其中該載體材料之表面積在100m²/g與300m²/g之間。
14. 如請求項1之裝置，其中該載體材料中分隔該等孔之壁之平均寬度係自0.8nm至5nm。
15. 如請求項14之裝置，其中該等壁之平均寬度係自0.8nm至3nm。
16. 如請求項1之裝置，其中該載體材料在其最長點所量測之長度在1微米與500微米之間。
17. 如請求項16之裝置，其中該載體材料在其最長點之長度在2微米與100微米之間。
18. 如請求項1之裝置，其中該載體材料之裝載量以該載體材料及治療劑之總重量計小於5重量%。
19. 如請求項1之裝置，其中該載體材料之裝載量為5%至10%。
20. 如請求項1之裝置，其中該載體材料之裝載量為10%至20%。
21. 如請求項1之裝置，其中該載體材料之裝載量為20%至30%。
22. 如請求項1之裝置，其中該載體材料之裝載量為30%至 40%。
23. 如請求項1之裝置，其中該載體材料之裝載量為40%至50%。
24. 如請求項1之裝置，其進一步包含浸漬於該載體材料中之第二治療劑。
25. 如請求項1之裝置，其中該治療劑為貝伐株單抗(bevacizumab)。
26. 如請求項1至25中任一項之裝置，其係用於治療或預防患者病狀之方法中，該方法包含向該患者投與該裝置。
27. 如請求項26之裝置，其中該裝置係投與患者皮膚或眼睛之表面。
28. 如請求項26之裝置，其中該裝置係結膜下、腹膜內、肌內、玻璃體內、皮下或視網膜下投與。
29. 如請求項26之裝置，其中該裝置係投與眼睛中。
30. 如請求項29之裝置，其中該裝置係投與眼睛之眼房水內。
31. 如請求項29之裝置，其中該裝置係投與眼睛之玻璃體內。
32. 如請求項26之裝置，其中該病狀係選自眼睛之病狀。
33. 如請求項32之裝置，其中該病狀係選自青光眼、黃斑變性、糖尿病性黃斑水腫、地圖樣萎縮及年齡相關之黃斑變性。
34. 如請求項26之裝置，其中該裝置釋放藥物至眼中之時程為1天至12個月。
35. 如請求項34之裝置，其中該裝置釋放該治療劑之時程為1個月至6個月。
36. 如請求項26之裝置，其中該以矽為主的多孔載體材料係與包含該治療劑之溶液接觸。
37. 如請求項1至25中任一項之裝置，其中該載體材料具有至少兩種不同孔群，且該至少兩種不同孔群之平均孔徑之間的差異為至少5nm。
38. 如請求項37之裝置，其中該至少兩種不同孔群之平均孔徑之間的差異在5nm與50nm之間。
39. 如請求項37之裝置，其中該至少兩種不同孔群之平均孔徑之比率為至少1.5至1。
40. 如請求項37之裝置，其中該載體材料具有兩種不同孔群。
41. 如請求項1至25中任一項之裝置，其中該載體材料內之該大分子治療劑在室溫下的半衰期為無該載體材料之該大分子治療劑在相同條件下之半衰期的至少兩倍。
42. 如請求項41之裝置，其中該載體材料內之該大分子治療劑的半衰期等於或大於在相同條件下無該載體材料之該大分子治療劑之半衰期的10倍。
43. 如請求項1至25中任一項之裝置，其中該載體材料內之該大分子治療劑在室溫下的存放期為在相同條件下無該載體材料之該大分子治療劑之存放期的至少兩倍長。
44. 如請求項43之裝置，其中該載體材料內之該大分子治療劑的存放期為在相同條件下無該載體材料之該大分子治 療劑之存放期的至少10倍長。
45. 如請求項43之裝置，其中該載體材料內之該大分子治療劑在25℃下穩定至少6個月。
46. 如請求項41之裝置，其中該大分子治療劑為抗體。
47. 一種製備如請求項1至25中任一項之裝置的方法，其包含藉由使該載體材料與治療劑接觸，使該治療劑載入該載體材料中。
48. 如請求項47之方法，其中選擇該載體材料之平均孔徑以允許該治療劑進入及允許該治療劑受控制釋放於生物介質中歷時至少3天。
49. 一種組合物，其包含具有第一平均孔徑之孔的第一複數個生物可分解之以矽為主的多孔顆粒、安置於該第一複數個多孔顆粒之孔中的至少一大分子治療劑及具有第二平均孔徑之孔的第二複數個生物可分解之以矽為主的多孔顆粒，其中該第一平均孔徑為該第二平均孔徑之至少1.5倍；該第一複數個顆粒之顆粒係配置為以兩週至一年之時程釋放該治療劑；且(a)該第一平均孔徑係從15nm至40nm且該治療劑具有自100,000amu至200,000amu之分子量；或(b)該第一平均孔徑係從25nm至40nm且該治療劑具有6nm至8nm之分子半徑。
50. 一種預載有如請求項1至25中任一項之裝置的注射器，其中該裝置包含小於2%之大分子治療劑。
51. 如請求項50之注射器，其中該裝置包含水溶液。
52. 如請求項50之注射器，其中該注射器針頭預載有該以矽為主的載體材料。
53. 如請求項50之注射器，其中該注射器中之可移式插入件裝載有該以矽為主的載體材料。
54. 如請求項50之注射器，其中該注射器進一步包含一或多個過濾器。
55. 一種操作如請求項50-54中任一項之注射器之方法，其包含：a)提供預載有以矽為主的多孔載體材料之注射器，其中該載體材料具有25nm至40nm之平均孔徑；b)使該載體材料與治療劑接觸，其中該治療劑具有6nm至8nm之分子半徑；及c)自該注射器射出該載體材料與該治療劑。
56. 如請求項55之方法，其中步驟b係藉由將該治療劑抽入該注射器中來進行。
57. 如請求項55之方法，其中該以矽為主的多孔載體具有選自3.0nm至5.0nm之孔-治療劑差異。