WO2020240030A1 - Polyvalente darreichungsformen und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Polyvalente darreichungsformen und verfahren zu deren herstellung Download PDF

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WO2020240030A1
WO2020240030A1 PCT/EP2020/065098 EP2020065098W WO2020240030A1 WO 2020240030 A1 WO2020240030 A1 WO 2020240030A1 EP 2020065098 W EP2020065098 W EP 2020065098W WO 2020240030 A1 WO2020240030 A1 WO 2020240030A1
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WO
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active ingredient
dosage form
group
filament structures
different
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PCT/EP2020/065098
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Markus Dachtler
Gerald Huber
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Dihesys Digital Health Systems Gmbh
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Publication date
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    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels

Definitions

  • the present invention relates to solid or semi-solid dosage forms which are built up from solidified filament structures which have different compositions. At least some of the filament structures contain at least one pharmaceutical active ingredient, nutraceutical active ingredient and / or
  • Nutritional supplement active ingredient Other filament structures of the dosage form can contain the same active ingredient e.g. contain a different active ingredient or no active ingredient in different concentrations.
  • the invention also relates to a method for 3D printing the dosage forms.
  • FFF filament fusion fabrication
  • FLM filament deposition modeling
  • the present invention is based on the object of providing dosage forms and methods for their production by 3D printing, in particular by FFF or FLM, in which different active ingredients, active ingredient combinations, active ingredient concentrations and / or other parameters such as e.g. Drug release properties can be realized in a single unit.
  • the present invention provides a semi-solid or solid dosage form which is built up from solidified filament structures which comprise at least two groups of filament structures, the composition of the filament structures of one group being different from the composition of the filament structures of the other group (s) and at least the Filament structures of a group at least one pharmaceutical active substance, nutraceutical active substance and / or
  • Active ingredients preferred according to the invention are pharmaceutical active ingredients.
  • Solidified filament structures within the meaning of the invention are three-dimensional units made of a solid or at least semi-solid material or a solid or semi-solid
  • the filament units typically have the usual shapes resulting from FFF or FLM 3D printing, in particular elongated cylinder, cuboid or prismatic shapes.
  • Solidified in the context of the invention means that the semi-solid or solid filament structures are at least flowable have passed into a solid or semi-solid state during production, in particular as described below with reference to the method according to the invention.
  • the applied filaments are converted into an at least semi-solid or preferably solid state, which is known to a person skilled in the art, e.g. by cooling or chemically, e.g. by polymerizing the starting materials present in the starting composition (hereinafter also referred to as “starting object”), in particular polymerizable monomers or also polymers.
  • the "solidified" form the dosage form
  • Filament structures "differentiable, i.e.
  • the individual filament structures can in any case be detected by physical (such as optical methods such as microscopic methods) and / or chemical methods, although the delimitation of the individual
  • Filament structures may not be visible to the human eye. In the sense of the
  • the individual filament structures in the dosage form can therefore be delimited from one another by suitable methods, such as, for example, optical methods.
  • a “group of filament structures” within the meaning of the invention are at least two solidified filament structures with essentially the same composition or in any case at least two solidified filament structures which, in relation to at least one
  • compositions in the different groups can be designed in one embodiment of the invention in such a way that that different groups of filament structures contain different active ingredients or a different active ingredient composition (ie active ingredient combination of 2 or more active ingredients).
  • the active ingredient and concentration differences can also be combined in other embodiments of the invention, e.g. there are several groups of filaments, e.g. two groups contain the same active ingredient, but in different concentrations, and another group contains a different active ingredient. The different
  • Composition of the filament groups can also be achieved in that one group of filament structures contains an active substance, while the filament structures of the other group (or another group) contain no active substance.
  • the various groups of filament structures differ in the release behavior of the active substances contained therein or the active substance contained therein, e.g. in that the release of the active ingredient (s), in particular with regard to the rate and amount of release and / or the dependence of the release on the surrounding environment, e.g. Solubility such as pH-dependent solubility, or little or non-solubility such as e.g. Gastric juice resistance, is developed differently.
  • the dosage form of the invention can, as described above, from
  • Filament structures are included, include. Dosage forms with 2, 3, 4, 5, 6, 7 or 8 active ingredients are preferred. Each active ingredient can be present individually in its own filament structure. However, combinations of active substances can also be present in the filament structures, and filament structures with one active substance and filament structures with more than one active substance can also be combined according to the invention.
  • the filament structures of the present invention typically include the compositions used in a manufacturing process such as FLM / FFF 3D printing.
  • the filament compositions usually contain the components described in detail below in connection with the method according to the invention, optionally including at least one active ingredient which according to the invention is selected from pharmaceutical, nutraceutical and nutritional supplement active ingredients.
  • these active ingredients are also referred to collectively as “active component (s)” or “active ingredient (s)”.
  • active components are essentially all available pharmaceuticals that can be administered using semi-solid or solid dosage forms,
  • Nutraceutical and nutritional supplement active ingredients can be selected, which in turn can also be combined with one another, provided that this is compatible with the desired application.
  • Preferred forms of administration of the invention contain at least one
  • Active ingredients that can be present in a single group of filamentary structures. More preferably, the different active ingredients in filament structures are more different
  • active pharmaceutical ingredients are those in which e.g. a pharmaceutical active substance intended for a specific indication is contained in the dosage form and another pharmaceutical active substance is present in the dosage form, e.g. at least one of the side effects potentially caused by the first active substance is reduced, at best suppressed.
  • active ingredients examples include agonists / antagonists for reducing the addiction potential of painkillers (e.g. tilidine and naloxone),
  • Combination preparations for the treatment of e.g. High blood pressure preferably combinations of ACE inhibitors and / or calcium channel blockers and / or beta blockers
  • allergies e.g. antihistamines and calcium
  • diarrhea e.g. minerals and loperamide
  • stroke / infarct prophylaxis blood thinners and antihypertensive agents
  • Parkinson's levodopa and
  • filament structures with the same active ingredient or the same active ingredient combination or the same active ingredient concentration are in a common section of the dosage form, so that the filament structures of the same group at least partially adjoin one another on at least one side.
  • the filament structures with the same active ingredient or with the same active ingredient combination or with the same active ingredient concentration each form at least one common section (e.g. at least one common filament layer or at least one contiguous part of at least one filament layer, these preferably being horizontal or vertical, based on the longest dimension of the
  • Filament structures each with the same active ingredient, the same active ingredient combination or the same active ingredient concentration can in other embodiments also be combined in several sections (that is, for example, 2 or more layers and / or partial layers). Such sections can also have different active ingredient release properties such as different pH solubilities, gastric juice resistance, other solubility behavior (e.g. in the
  • Filament structures of certain sections or a certain section containing a burst release substance are Filament structures of certain sections or a certain section containing a burst release substance.
  • sections are arranged horizontally or vertically, so that filaments with the same active material or the same
  • Active ingredient combination or the same active ingredient concentration or active ingredient release property form horizontal or vertical layers in the dosage form in relation to the longest dimension of the dosage form.
  • a section can be formed from just a single layer of filament structures with the same active ingredient or the same active ingredient combination or the same active ingredient concentration or the same active ingredient release behavior. In another embodiment, such a section can have several layers of
  • Filament structures with the same active substance comprise or consist of them.
  • the sections of filament structures can have the same active ingredient (or the same active ingredient combination or the same active ingredient concentration or the same)
  • Active ingredient release behavior can be dimensioned the same or different in comparison to sections of filament structures with a different active ingredient or different
  • Ingredient release behavior e.g. one or more layers (i.e. layers; there can also be partial layers or partial layers) of filaments with a first active ingredient (or with a first active ingredient combination or with a first active ingredient concentration or a first active ingredient release behavior) with one or more layers of filament structures with a second active ingredient ( or a second active ingredient combination or a second active ingredient concentration or a second
  • Active ingredient release behavior regularly or irregularly with one another, e.g. in
  • active ingredient active ingredient
  • the filament structures with active components form an active ingredient-containing core of the
  • Form the dosage form, and filament structures without active components are arranged around the active ingredient-containing core, preferably in such a way that the active ingredient-containing core is completely (ie at least in one layer) enclosed by active ingredient-free filament structures.
  • active ingredient-free filament structures can also be used at least partially, preferably complete, intermediate layers between filemant structure (s) which contain one or more active ingredients.
  • the dosage form has at least one of
  • the partial volume free of filament structures can be a cavity that is not filled with liquid, semi-solid or solid substances (then typically a gas such as air or another gas such as an inert gas such as nitrogen is present in the cavity) .
  • the at least one cavity is at least partially, in preferred embodiments completely, filled with a liquid, semi-solid or solid composition, which in certain embodiments cannot contain an active ingredient.
  • the composition at least partially filling the cavity contains at least one active ingredient or an active ingredient combination, wherein the at least one active ingredient or the active ingredient combination can be the same or different from the active ingredient (s) or active ingredient combinations that are present in the filament structures / exist.
  • the composition at least partially filling the cavity is preferred according to the present invention
  • the dosage form contains several, preferably a plurality of partial volumes, preferably cavities, which are not filled with liquid, semi-solid or solid materials, so that the dosage form is spongy or porous, preferably highly porous.
  • the cavities are also connected to the external environment of the dosage form.
  • the number, size and distribution of such cavities can significantly increase the surface area of the dosage form according to the invention.
  • the surface of the dosage form is at least approximately doubled or at least approximately compared to a dosage form otherwise identical in terms of shape and size without such cavities more than doubled, e.g. approx. doubled to approx.
  • filament structures with the same composition are arranged in a common section and are surrounded by a barrier of filamentary structures without active ingredient and / or by a barrier that is impermeable to the active ingredient (s)
  • Filament structures with an active ingredient different from the first mentioned active ingredient (or with different active ingredient combinations or with different active ingredient concentrations) are separated.
  • a barrier can e.g. be a separating layer made of a material that is impermeable to the active ingredient or to several active ingredients. Separation layers can also be provided which, although not permeable to one active ingredient, are at least partially permeable to another active ingredient in the dosage form (selective separating layers).
  • Separating layers for use in the dosage form according to the invention can also be impermeable or permeable to other substances in the filament structure.
  • the barrier (layers) according to the invention can (can) in preferred
  • Embodiments can also be formed by filament structures free of active substances.
  • the mentioned embodiments for the separation of active substances or other ingredients by a barrier can e.g. be used in cases when two active ingredients, in particular pharmaceutical active ingredients, are chemically unstable or one active ingredient reduces the chemical stability of another active ingredient.
  • a combination of active ingredients of such an embodiment are aspirin and clopidogrel.
  • the separation of active ingredients according to the invention is also preferably used in cases in which one active ingredient influences the effectiveness of the other or two active ingredients mutually influence one another in the effect.
  • An example of active ingredients that influence each other's effectiveness is a combination of aspirin and ibuprofen.
  • the filament structures which contain one of the active ingredients mentioned are derived from such
  • Filament structures that contain the other active material, separated by a barrier or separating layer as described above.
  • filament structures of the composition according to the invention can be uniform, ie the dosage form is physically and physically and except for the active ingredient (or the active ingredients contained or the active ingredient concentration contained) chemically identical properties and / or a uniform distribution in the
  • Dosage form (or at least parts of the dosage form).
  • the density distribution of the filament structures is not uniform. This can e.g. be effected by arranging filament structures with different dimensions.
  • the filament structures have different surface properties (surface textures) such as e.g. smooth, rough or porous, provided with coatings or the like.
  • Such measures can, for example, control properties such as the release kinetics of the active ingredients, resistance of the dosage form to body fluids such as saliva, gastric juice, certain intestinal fluids, etc.
  • FIG. 1 For embodiments of the invention, the solidified filament structures that have the same composition or at least belong to a group with regard to one of the above-mentioned parameters preferred according to the invention (or at least some of the filament structures with the same composition or the same parameter) , are labeled detectable at least on the surface, so they can be distinguished from one another by any method.
  • Such detectable distinguishing features which make the filament structures with the same active ingredient or the same parameters according to the invention as those described above, (or a part of the filament structures with the same active ingredient or parameters) different from other filament structures include e.g. visible dyes, fluorescent dyes, surface textures, shape, gloss, roughness, porosity and the like.
  • Other detectable distinguishing features are those which can be distinguished by absorption or reflection of electromagnetic radiation (e.g. infrared radiation, ultraviolet light or Raman radiation). Such and other distinguishing features can also be essentially freely combined.
  • the invention also relates to a method for 3D printing of a semisolid or solid dosage form as described here by filament fusion production (FFF) or fused layer modeling (FLM), the method comprising the steps
  • Providing a printing device designed for FFF or FLM 3D printing providing output objects designed for FLM or FFF 3D printing, the output objects forming at least a first and a second group of output objects, the composition of the output objects being the first group of the composition of the starting objects of the second is different or at least one, as stated above
  • the parameter according to the invention is different between the starting objects of the groups, and at least one group of the starting objects contains at least one active ingredient selected from the group consisting of pharmaceutical active ingredients, nutraceutical and nutritional supplement active ingredients; and printing the starting objects of the at least first and second groups in the form of filaments with the printing device until the dosage form is created.
  • the method can in principle be carried out with known components of FFF 3D printing or FLM 3D printing, with reference to the relevant disclosure in WO2016 / 038356 A1, for example, with regard to FFF methods.
  • a “starting object” in the sense of the method according to the invention are materials suitable for FFF 3D printing or FLM 3D printing, which can be processed in a basically known manner by appropriate printing devices and printed to form a 3D object said method, the starting object or synonymously the starting material comprises a base composition that can be printed in filament form.
  • the starting objects are usually combined in one
  • the method according to the invention can also be designed in such a way that the initial objects are printed in filament form on an object that already exists and has been presented on the construction platform of the printing device.
  • filament structures explained above in connection with the dosage form of the invention are therefore the products of each individual printing step of the method according to the invention that are converted from the flowable state of the starting material, i.e. the starting objects converted into a flowable state in the printing device, after printing into a semi-solid or solid state .
  • the starting material or starting objects for the FFF-3D process are themselves filaments, which typically have the shapes given by way of example with regard to the filament structures.
  • Starting material or starting objects for an FLM process are typical Granules, pellets, powder and / or flakes.
  • the starting objects of a group contain at least one first active ingredient or a first active ingredient composition and the starting objects of the or another group contain a second active ingredient or a second active ingredient composition, the second active ingredient being different from the first active ingredient
  • Active ingredient composition is different.
  • the starting objects of the other or another group contain the same active ingredient, the concentration of the active ingredient in the starting objects of one group being different from the concentration of the active ingredient in the starting objects in the other group (s).
  • starting objects or materials are printed which form at least two groups, both groups or (in the case of more than two groups) at least two groups containing the same active ingredient, but each in a different concentration.
  • more than two, preferably 3, 4, 6, 6, 7 or 8, groups of starting objects are provided and printed in the form of filaments, each group containing an active ingredient that is derived from the respective other active ingredients of the other groups of starting objects is different.
  • more than one active ingredient, e.g. 2, 3, or 4 active ingredients, two active ingredients being particularly preferred, are present in a group or several groups of starting objects.
  • At least one group of starting objects can also be present, i.e. that does not contain any active substance, so that solidified filament structures that do not contain any active substance are present in the prepared dosage form.
  • each group has output objects with the same composition (or in which at least one parameter essential to the invention as set out above is the same) a detectable one
  • Distinguishing feature that is different from the other groups of starting objects, so that the printed filaments with different compositions (or different parameters) can be differentiated.
  • preferred distinguishing features are e.g. visible dyes, fluorescent dyes, surface textures, shape, luster, porosity, roughness and absorption or
  • the method is preferably carried out in such a way that one or more layer (s) of the first group of starting objects is / are printed in the form of filaments and then one or more layer (s) of the second group of starting objects are printed in the form of filaments and, if necessary, one or more layer (s) of the further groups of starting objects are printed in the form of filaments.
  • the respective groups of original objects can also be printed alternately in layers.
  • the groups of starting objects are printed in such a way that the prepared dosage form, as described above, has at least one partial volume that is not printed
  • the filaments can be done in a manner known to those skilled in the art, in one embodiment a cavity being formed which contains air or an inert gas (such as nitrogen).
  • the filaments can also comprise a (solid or semi-solid) composition, e.g. contains the same or a different active material (compared to the active material (s) in the printed filaments).
  • the filaments are printed in such a way (for example by crosswise layering in such a way that defects arise in the construction of the dosage form), so that several cavities, preferably a multiplicity of cavities, are formed, which are preferably connected to the environment, so that a sponge-like or porous, preferably highly porous, structured
  • 1 is a photographic representation of an exemplary dosage form of the
  • FIG. 2 is a photographic representation of a further exemplary dosage form of the invention which has a highly porous structure with numerous cavities, the surface of which is approximately 10 times larger than a dosage form of identical shape and size, but without cavities.
  • the present invention particularly relates to the following aspects and preferred ones
  • Composition of the filament structures of the other group (s) is different and at least the filament structures of one group contain at least one active ingredient selected from the group consisting of. pharmaceutical active ingredients, nutraceutical active ingredients and nutritional supplement active ingredients.
  • the filament structures of the or another group contain a second active ingredient or a second active ingredient composition which is different from the first active ingredient or the first active ingredient composition.
  • the solidified filament structures with the same composition having at least one distinguishing feature which can be detected on the surface of the dosage form, so that makes these differentiable from filament structures with different composition.
  • Filament structures with the same composition are located in a common section of the dosage form in such a way that the filament structures at least partially adjoin one another on at least one side.
  • filaments with the same active ingredient horizontal or vertical layers in the dosage form in relation to the longest dimension of the
  • Dosage form has at least one partial volume free of filament structures, which is surrounded by filament structures.
  • Dosage form according to item 12 wherein the partial volume is filled with an active ingredient-containing or non-active ingredient-containing composition which is pharmaceutically acceptable. 14. Dosage form according to item 13., wherein the composition contains one or more active ingredient (s) which is / are different from the active ingredient (s) of the filamentary structures.
  • Dosage form according to item 14 wherein the dosage form contains a plurality of cavities in such a way that the dosage form is formed like a sponge.
  • Dosage form has a non-uniform density distribution of the filament structures.
  • Dosage form contains more than two active ingredients.
  • Dosage form according to item 18. the dosage form containing 3 to 8 active ingredients.
  • Output objects wherein the output objects form at least a first and a second group of output objects
  • composition of the starting objects of the second is different, and at least one group of the starting objects contains at least one active ingredient selected from the group consisting of pharmaceutical active ingredients, nutraceutical and nutritional supplement active ingredients; Printing the starting objects of the at least first and second groups in the form of filaments with the printing device until the dosage form is created.
  • first active substance or a first active substance composition contain at least one first active substance or a first active substance composition and the starting objects of the or another group contain a second active substance or a second active substance composition which is different from the first active substance or the first active substance composition.
  • Groups of starting objects are provided and printed in the form of filaments, each group containing an active ingredient which is different from the other active ingredients of the other groups of starting objects.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Darreichungsformen, die aus erstarrten Filamentstrukturen aufgebaut sind, die unterschiedliche Zusammensetzungen aufweisen. Dabei enthalten mindestens einige der Filamentstrukturen mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff, nutrazeutischen Wirkstoff und/oder Nahrungsergänzungsmittelwirkstoff auf. Andere Filamentstrukturen der Darreichungsform können den gleichen Wirkstoff z.B. in unterschiedlicher Konzentration, einen anderen Wirkstoff oder keinen Wirkstoff enthalten. Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zum 3D-Druck der Darreichungsformen.

Description

Polyvalente Darreichungsformen und Verfahren zu deren Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft feste oder halbfeste Darreichungsformen, die aus erstarrten Filamentstrukturen aufgebaut sind, welche unterschiedliche Zusammensetzungen aufweisen. Dabei enthalten mindestens einige der Filamentstrukturen mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff, nutrazeutischen Wirkstoff und/oder
Nahrungsergänzungsmittelwirkstoff. Andere Filamentstrukturen der Darreichungsform können den gleichen Wirkstoff z.B. in unterschiedlicher Konzentration, einen anderen Wirkstoff oder keinen Wirkstoff enthalten. Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zum 3D-Druck der Darreichungsformen.
Die Herstellung von Darreichungsformen, die pharmazeutische, nutrazeutische oder
Nahrungsergänzungsmittelwirkstoffe enthalten, durch Filament-Fusionsfabrikation (FFF, engl filament fusion fabrication; auch engl filament deposition modelling (FDM) genannt) ist aus der WO 2016/038356 A1 bekannt. In einem ähnlichen Verfahren werden anstelle von Filamenten Granulat, Pellets, Pulver oder Flocken als Ausgangsmaterialien verwendet, die wiederum in Form von Filamenten verdruckt werden (Fused Layer Modeling, FLM).
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Darreichungsformen und Verfahren zu deren Herstellung durch 3D-Druck, insbesondere durch FFF oder FLM, bereitzustellen, in denen verschiedene Wirkstoffe, Wirkstoffkombinationen, Wirkstoffkonzentrationen und/oder andere Parameter wie z.B. Wirkstofffreisetzungseigenschaften in einer einzigen Einheit verwirklicht werden können.
Diese Aufgabe wird durch die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gelöst, wie sie in den Ansprüchen, der vorliegenden Beschreibung und den beigefügten Figuren
gekennzeichnet sind.
Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung eine halbfeste oder feste Darreichungsform bereit, die aus erstarrten Filamentstrukturen aufgebaut ist, welche mindestens zwei Gruppen von Filamentstrukturen umfassen, wobei die Zusammensetzung der Filamentstrukturen einer Gruppe von der Zusammensetzung der Filmamentstrukturen der anderen Gruppe(n) verschieden ist und mindestens die Filamentstrukturen einer Gruppe mindestens einen pharmazeutischen Wirkstoff, nutrazeutischen Wirkstoff und/oder
Nahrungsergänzungsmittelwirkstoff enthalten.
Erfindungsgemäß bevorzugte Wirkstoffe sind pharmazeutische Wirkstoffe.
„Erstarrte Filamentstrukturen“ im Sinne der Erfindung sind dreidimensionale Einheiten aus einem festen oder mindestens halbfesten Material bzw. einer festen bzw. halbfesten
Zusammensetzung. Die Filamenteinheiten weisen typischerweise die aus einem FFF- oder FLM-3D-Druck hervorgehenden üblichen Formen auf, insbesondere längliche Zylinder-, Quader- oder Prismenformen.„Erstarrt“ im Sinne der Erfindung bedeutet, dass die halbfesten oder festen Filamentstrukturen aus einer mindestens fließfähigen Form bei der Herstellung, insbesondere wie nachfolgend in Bezug auf das erfindungsgemäße Verfahren beschrieben, in einen festen oder halbfesten Zustand übergegangen sind. Durch die
Aufbringung der Filamentstrukturen während der Herstellung in mindestens fließfähigem Zustand werden die aufgebrachten Filamente in einen mindestens halbfesten oder vorzugsweise festen Zustand überführt, was in einem Fachmann bekannter Weise z.B. durch Abkühlung oder chemisch, z.B. durch Polymerisation der in der Ausgangszusammensetzung (nachfolgend auch als„Ausgangsobjekt“ bezeichnet) vorhandenen Ausgangsstoffe, insbesondere polymerisierbarer Monomer, oder auch Polymere, erfolgen kann.
Erfindungsgemäß sind die die Darreichungsform aufbauenden„erstarrten
Filamentstrukturen“ differenzierbar, d.h. die einzelnen Filamentstrukturen sind jedenfalls durch physikalische (wie z.B. durch optische Methoden wie mikroskopische Verfahren) und/oder chemische Verfahren detektierbar, obwohl die Abgrenzung der einzelnen
Filamentstrukturen für das menschliche Auge nicht sichtbar sein kann. Im Sinne der
Erfindung sind daher die einzelnen Filamentstrukturen in der Darreichungsform durch geeignete Verfahren, wie bspw. optische Verfahren, voneinander abgrenzbar.
Eine„Gruppe von Filamentstrukturen“ im Sinne der Erfindung sind mindestens zwei erstarrte Filamentstrukturen mit im Wesentlichen gleicher Zusammensetzung oder jedenfalls mindestens zwei erstarrte Filamentstrukturen, die in Bezug auf mindestens einen
erfindungsgemäß wesentlichen Parameter eine gleiche Eigenschaft aufweisen,
insbesondere einen gleichen Wirkstoff enthalten oder eine gleiche Kombination von zwei oder mehr Wirkstoffen enthalten oder die gleiche Konzentration eines Wirktstoffs enthalten oder keinen Wirkstoff enthalten.
Die unterschiedlichen Zusammensetzungen in den verschiedenen Gruppen (z.B. zwei, drei oder mehr Gruppen) können in einer Ausführungsform der Erfindung derart gestaltet sein, dass verschiedene Gruppen von Filamentstrukturen unterschiedliche Wirkstoffe oder eine unterschiedliche Wrkstoffzusammensetzung (d.h. Wrkstoffkombination von 2 oder mehr Wrkstoffen) enthalten. In einer anderen Ausführungsform unterscheidet sich die
Zusammensetzung einer Gruppe von Filamenten von der anderen Gruppe (oder von den anderen Gruppen) dadurch, dass die verschiedenen Gruppen der Filamentstrukturen den gleichen Wirkstoff enthalten, dieser jedoch in unterschiedlichen Konzentrationen vorliegt. Die Wrkstoff- und Konzentrationsunterschiedene können in anderen Ausführungsformen der Erfindung auch kombiniert werden, indem z.B. mehrere Filamentgruppen vorliegen, wobei z.B. zwei Gruppen den gleichen Wrkstoff, jedoch in verschiedener Konzentration enthalten, und eine weitere Gruppe einen anderen Wrkstoff enthält. Die unterschiedliche
Zusammensetzung der Filamentgruppen kann auch dadurch verwirklicht werden, dass eine Gruppe von Filamentstrukturen einen Wrkstoff enthält, während die Filamentstrukturen der anderen Gruppe (oder einer andere Gruppe) keinen Wrkstoff enthalten. In einer anderen Ausführungsform unterscheiden sich die verschiedenen Gruppen von Filamentstrukturen durch das Freisetzungsverhalten darin befindlicher Wirkstoffe oder des darin befindlichen Wrkstoffs, z.B. dadurch, dass die Freisetzung der oder der Wirkstoffe insbesondere hinsichtlich Freisetzungsgeschwindigkeit, -menge und/oder der Abhängigkeit der Freisetzung vom umgebenden Milieu, wie z.B. Löslichkeit wie pH-abhängige Löslichkeit, oder wenig bzw. Nicht-Löslichkeit wie z.B. Magensaftresistenz, unterschiedlich ausgebildet ist.
Die Darreichungsform der Erfindung kann, wie aus den vorstehend beschriebenen
Ausführungsformen hervorgeht, zwei oder mehr Wrkstoffe, die in verschiedenen
Filamentstrukturen enthalten sind, umfassen. Bevorzugt sind Darreichungsformen mit 2, 3, 4, 5, 6, 7, oder 8 Wrkstoffen. Dabei kann jeder Wrkstoff einzeln in eigenen Filamentstrukturen vorliegen. Es können jedoch auch Wrkstoffkombinationen in den Filamentstrukturen vorhanden sein, wobei auch Filamentstrukturen mit einem Wirkstoff und Filamentstrukturen mit mehr als einem Wirkstoff erfindungsgemäß kombiniert werden können.
Die Filamentstrukturen der vorliegenden Erfindung umfassen typischerweise die bei einem Herstellungsverfahren wie FLM/FFF-3D-Druck verwendeten Zusammensetzungen. Die Filamentzusammensetzungen enthalten üblicherweise die im nachstehend im Einzelnen im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren beschriebenen Komponenten, gegebenenfalls einschließlich mindestens eines Wirkstoffs, der erfindungsgemäß aus pharmazeutischen, nutrazeutischen und Nahrungsergänzungsmittlwirkstoffen ausgewählt ist. Nachstehend werden diese Wirkstoffe zusammenfassend auch als„aktive Komponente(n)“ oder auch als„Wirkstoff(e)“ bezeichnet. Die aktiven Komponenten sind im Wesentlichen aus sämtlichen verfügbaren und mittels halbfester oder fester Darreichungsformen verabreichbaren pharmazeutischen,
nutrazeutischen und Nahrunsgergänzungsmittelwirkstoffen auswählbar, die wiederum auch untereinander kombinierbar sind, soweit dies für die gewünschte Anwendung verträglich ist. Bevorzugte Darreichungsformen der Erfindung enthalten mindestens einen
pharmazeutischen Wirkstoff in den Filamentstrukturen einer Gruppe, besonders bevorzugt sind synergistisch wirkende Kombinationen von 2, 3 oder mehr pharmazeutischen
Wirkstoffen, die in einer einzelnen Gruppe von Filamentstrukturen vorliegen können. Mehr bevorzugt sind die verschiedenen Wirkstoffe in Filamentstrukturen unterschiedlicher
Gruppen enthalten. Andere bevorzugte Kombinationen von 2, 3 oder mehr
pharmazeutischen Wirkstoffen sind solche, bei dem z.B. ein für eine bestimmte Indikation vorgesehener pharmazeutischer Wirkstoff in der Darreichungsform enthalten ist und ein weiterer pharmazeutischer Wirkstoff in der Darreichungsform vorhanden ist, der z.B. eine von dem ersten Wirkstoff jedenfalls potentiell hervorgerufene Nebenwirkung mindestens reduziert, bestenfalls unterdrückt.
Beispiele von erfindungsgemäß kombinierbaren Wirkstoffen sind Agonisten/Antagonisten zur Reduktion des Suchtpotentials bei Schmerzmitteln (z.B. Tilidin und Naloxon),
Kombinationspräparate zur Behandlung von z.B. Bluthochdruck (bevorzugt Kombinationen von ACE-Hemmer und/oder Calciumkanalblocker und/oder Betablocker), Allergien (z.B. Antihistaminika und Calcium), Diarrhöen (z.B. Mineralstoffe und Loperamid), Schlaganfall- /Infarktprophylaxe (Blutverdünner und Blutdrucksenker), Parkinson (Levodopa und
Benserazide) und Analgetika (Analgetikum und Coffein) etc.
In bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung befinden sich Filamenstrukturen mit gleichem Wirkstoff oder gleicher Wirkstoffkombination oder gleicher Wirkstoffkonzentration in einem gemeinsamen Abschnitt der Darreichungsform, so dass die Filamentstrukturen der gleichen Gruppe an mindestens einer Seite zumindest teilweise aneinander angrenzen. Bevorzugt bilden also die Filamentstrukturen mit gleichem Wirkstoff oder mit gleicher Wirkstoffkombination oder mit gleicher Wirkstoffkonzentration jeweils mindestens einen gemeinsamen Abschnitt (z.B. mindestens eine gemeinsame Filamentschicht oder mindestens einen zusammenhängenden Teil mindestens einer Filamentschicht, wobei diese vorzugsweise horizontal oder vertikal, bezogen auf die längste Dimension der
Darreichungsform, ausgerichtet sein können). Filamentstrukturen mit jeweils gleichem Wirkstoff, gleicher Wirkstoffkombination oder gleicher Wirkstoffkonzentration können in anderen Ausführungsformen auch in mehreren Abschnitten (also z.B. 2 oder mehr Schichten und/oder Teilschichten) zusammengefasst sein. Derartige Abschnitte können auch unterschiedliche Wirkstofffreigabeeigenschaften aufweisen wie z.B. unterschiedliche pH- Löslichkeiten, Magensaftresistenz, sonstige Löslichkeitsverhalten (z.B. in dem
Filamentstrukturen bestimmter Abschnitte oder eines bestimmten Abschnitts eine Burst- Release-Substanz enthalten).
In einer bevorzugten Variante dieser Ausführungsform werden Abschnitte horizontal oder vertikal angeordnet, so dass Filamente mit gleichem Wrkstoff oder gleicher
Wrkstoffkombination oder gleicher Wirkstoffkonzentration oder Wrkstofffreigabeeigenschaft horizontale bzw. vertikale Schichten in der Darreichungsform in Bezug auf die längste Dimension der Darreichungsform bilden. Dabei kann ein Abschnitt aus nur einer einzelnen Lage von Filamentstrukturen mit gleichem Wrkstoff oder gleicher Wirkstoffkombination oder gleicher Wirkstoffkonzentration oder gleichem Wirkstofffreigabeverhalten ausgebildet sein. Ein solcher Abschnitt kann in einer anderen Ausführungsform mehrere Lagen von
Filamentstrukturen mit gleichem Wirkstoff (oder gleicher Wrkstoffkombination oder gleicher Wrkstoffkombination oder gleichem Wrkstofffreigabeverhalten) umfassen oder daraus bestehen. Dabei können die Abschnitte von Filamentstrukturen mit gleichem Wirkstoff (oder gleicher Wirkstoffkombination oder gleicher Wirkstoffkonzentration oder gleichem
Wrkstofffreigabeverhalten) gleich oder unterschiedlich dimensioniert sein im Vergleich zu Abschnitten von Filamentstrukturen mit einem anderen Wirkstoff oder anderer
Wrkstoffkombination oder anderer Wirkstoffkonzentration oder anderem
Wrkstofffreigabeverhalten. In einer Ausführungsform wechseln sich z.B. eine oder mehrere Lagen (d.h. Schichten; es können auch Teillagen oder Teilschichten sein) von Filamenten mit einem ersten Wrkstoff (oder mit einer ersten Wrkstoffkombination oder mit einer ersten Wrkstoffkonzentration oder einem ersten Wirkstofffreigabeverhalten) mit einer oder mehreren Lagen von Filamentstrukturen mit einem zweiten Wrkstoff (oder einer zweiten Wrkstoffkombination oder einer zweiten Wirkstoffkonzentration oder einem zweiten
Wrkstofffreigabeverhalten) regelmäßig oder unregelmäßig miteinander ab, z.B. in
horizontaler oder vertikaler Anordnung (in Bezug auf die längste Dimension der
Darreichungsform).
Erfindungsgemäß müssen nicht sämtliche Filamentstrukturen in der Darreichungsform eine aktive Komponente (= Wirkstoff) enthalten. In bevorzugten Ausführungsformen können z.B. die Filamentstrukturen mit aktiver Komponente einen wirkstoffhaltigen Kern der
Darreichungsform bilden, und Filamentstrukturen ohne aktive Komponente sind um den wirkstoffhaltigen Kern angeordnet, vorzugsweise derart, dass der wirkstoffhaltige Kern vollständig (also mindestens einlagig) von wirkstofffreien Filamentstrukturen umschlossen ist. In anderen Ausführungsformen der Erfindung können wirkstofffreie Filamentstrukturen auch mindestens teilweise, vorzugsweise vollständige Zwischenschichten zwischen Filemantstruktur(schichten), die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, bilden.
In einer anderen Ausführungsform weist die Darreichungsform mindestens ein von
Filamentstrukturen freies Teilvolumen auf, das von Filmentstrukturen umgeben ist. Das von Filamentstrukturen freie Teilvolumen kann ein Hohlraum sein, der nicht mit flüssigen, halbfesten oder festen Substanzen gefüllt ist (dann ist typischerweise ein Gas wie Luft oder aber auch ein anderes Gas wie bspw. ein Inertgas, wie z.B. Stickstoff, in dem Hohlraum vorhanden). In anderen Ausführungsformen ist der mindestens eine Hohlraum mindestens teilweise, in bevorzugten Ausführungsformen vollständig, mit einer flüssigen, halbfesten oder festen Zusammensetzung gefüllt, die in bestimmten Ausführungsformen keinen Wirkstoff enthalten kann. In anderen Ausführungsformen der Erfindung enthält die den Hohlraum mindestens teilweise füllende Zusammensetzung mindestens einen Wirkstoff oder eine Wirkstoffkombination, wobei der mindestens eine Wirkstoff oder die Wirkstoffkombination gleich oder verschieden von dem/den Wirkstoffen bzw. Wirkstoffkombinationen sein kann, der/die in den Filamentstrukturen vorliegt/vorliegen. Die den Hohlraum mindestens teilweise ausfüllende Zusammensetzung ist gemäß der vorliegenden Erfindung bevorzugt
pharmazeutisch, nurtrazeutisch oder nahrungsergänzungsmittelverträglich.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die Darreichungsform mehrere, bevorzugt eine Vielzahl von Teilvolumina, bevorzugt Hohlräume, die nicht mit flüssigen, halbfesten oder festen Materialien gefüllt sind, so dass die Darreichungsform schwammartig bzw. porös, vorzugsweise hochporös, ausgebildet ist. Dabei können in einer
Ausführungsform die Hohlräume auch mit der äußeren Umgebung der Darreichungsform in Verbindung stehen. Durch Anzahl, Größe und Verteilung derartiger Hohlräume kann die Oberfläche der erfindungsgemäßen Darreichungsform signifikant erhöht werden,
insbesondere um die Freisetzungsmenge und/oder -geschwindigkeit der in der
Darreichungsform befindlichen Wirkstoffe (oder des in de Darreichungsform befindlichen Wirkstoffs) gezielt zu steuern. Diesbezüglich wird auch auf den Offenbarungsgehalt der US 2018/0311169 A1 verwiesen.
In bevorzugten Ausführungsformen der Darreichungsform mit mehreren, mehr bevorzugt einer Vielzahl von Hohlräumen, die besonderes bevorzugt mit der äußeren Umgebung in Verbindung stehen, wird die Oberfläche der Darreichungsform im Vergleich zu einer sonst hinsichtlich Form und Größe identischen Darreichungsform ohne derartige Hohlräume mindestens in etwa verdoppelt oder mehr als verdoppelt, z.B. ca. verdoppelt bis ca.
verzwanzigfacht, in weiter bevorzugten Ausführungsformen ca. verdreifacht, ca. vervierfacht, ca. verfünffacht, ca. versechsfacht, ca. versiebenfacht, ca. verachtfacht, ca. verneunfacht oder ca. verzehnfacht.
In weiteren bevorzugten Ausführungen der erfindungsgemäßen Darreichungsform sind Filamentstrukturen mit gleicher Zusammensetzung, insbesondere gleichem Wirkstoff oder gleicher Wirkstoffkombination oder gleicher Wrkstoffkonzentration, in einem gemeinsamen Abschnitt angeordnet und werden durch eine für den oder die Wirkstoff(e) undurchlässige Barriere von Filamentstrukturen ohne Wirkstoff und/oder von Filamentstrukturen mit einem von dem erstgenannten Wirkstoff unterschiedlichen Wirkstoff (oder mit unterschiedlicher Wrkstoffkombination oder mit unterschiedlicher Wirkstoffkonzentration) getrennt. Eine derartige Barriere kann z.B. eine Trennschicht aus einem für den Wirkstoff oder mehrere Wrkstoffe undurchlässigen Material sein. Es können auch Trennschichten vorgesehen sein, die zwar für einen Wrkstoff nicht durchlässig sind, jedoch für einen anderen Wrkstoff in der Darreichungsform mindestens teilweise durchlässig sind (selektive Trennschichten).
Trennschichten zur Verwendung in der erfindungsgemäßen Darreichungsform können auch für andere Substanzen in der Filamentstrukturen undurchlässig oder durchlässig sein.
Die erfindungsgemäßen Barriere(schichten) kann (können) in bevorzugten
Ausführungsformen auch durch wirksttofffreie Filamentstrukturen gebildet werden.
Die genannten Ausführungsformen zur Trennung von Wrkstoffen oder anderen Inhaltstoffen durch eine Barriere können z.B. in Fällen verwendet werden, wenn zwei Wrkstoffe, insbesondere pharmazeutische Wrkstoffe, chemisch instabil sind bzw. ein Wirkstoff die chemische Stabilität eines anderen Wrkstoffs vermindert. Eine Kombination von Wrkstoffen einer derartigen Ausführungsform sind Aspirin und Clopidogrel. Die erfindungsgemäße Trennung von Wrkstoffen kommt bevorzugt auch in Fällen zum Einsatz, in denen ein Wrkstoff den anderen in der Wirksamkeit beeinflusst bzw. sich zwei Wirkstoffe sich gegenseitig in der Wrkung beeinflussen. Ein Beispiel für Wirkstoffe, die sich gegenseitig in ihrer Wirksamkeit beeinflussen, ist eine Kombination von Aspirin und Ibuprofen. In den genannten Beispielen werden daher in einer bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung die Filamentstrukturen, die einen der genannten Wrkstoffe enthalten, von solchen
Filamentstrukturen, die den anderen Wrkstoff enthalten, durch eine wie vorstehend beschriebene Barriere bzw. Trennschicht separiert.
Die Filamentstrukturen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung können gleichförmig sein, d.h. die Darreichungsform wird durch, bis auf den ggf. enthaltenen Wirkstoff (oder die enthaltenen Wrkstoffe oder die enthaltene Wrkstoffkonzentration) physikalisch und chemisch gleiche Eigenschaften und/oder auch eine gleichförmige Verteilung in der
Darreichungsform (oder jedenfalls Teilen der Darreichungsform) aufweisen.
In anderen Ausführungsformen ist die Dichteverteilung der Filamentstrukturen (also Anzahl an Filamentstrukturen pro Volumeneinheit) nicht gleichförmig. Dies kann z.B. dadurch bewirkt werden, indem Filamentstrukturen mit unterschiedlichen Dimensionen angeordnet werden. In weiteren Ausführungsformen der Erfindung weisen die Filamentstrukturen unterschiedliche Oberflächeneigenschaften (Oberflächenbeschaffenheiten) auf wie z.B. glatt, rau oder porös, mit Beschichtungen versehen oder ähnliches. Durch solche Maßnahmen können beispielsweise Eigenschaften wie die Freisetzungskinetik der Wirkstoffe, Resistenz der Darreichungsform gegen Körperflüssigkeiten, wie Speichel, Magensaft, bestimmte Darmflüssigkeiten usw. gesteuert werden.
Weitere Ausführungsformen der Erfindung betreffen Darreichungsformen, bei denen die erstarrten Filamentstrukturen, die die gleiche Zusammensetzung aufweisen oder jedenfalls in Bezug auf einen der vorstehend genannten erfindungsgemäß bevorzugten Parameter einer Gruppe angehören (oder jedenfalls ein Teil der Filamentstrukturen mit der gleichen Zusammensetzung bzw. dem gleichen Parameter), mindestens auf der Oberfläche detektierbar gekennzeichnet sind, man sie also durch grundsätzlich beliebige Verfahren voneinander unterscheiden kann. Derartige detektierbare Unterscheidungsmerkmale, welche die Filamentstrukturen mit gleichem Wirkstoff bzw. gleichem erfindungsgemäßen Parameter, wie die vorstehend beschriebenen, (oder ein Teil der Filamentstrukturen mit gleichem Wrkstoff bzw. Parameter) von anderen Filamentstrukturen differenzbier machen, schließen z.B. sichtbare Farbstoffe, Fluoreszenzfarbstoffe, Oberflächentexturen, Form, Glanz, Rauigkeit, Porosität und ähnliche ein. Weitere detektierbare Unterscheidungsmerkmale sind solche, die durch Absorption oder Reflexion von elektromagnetischer Strahlung (z.B. Infrarotstrahlung, ultraviolettes Licht oder Raman-Strahlung) unterscheidbar sind Dabei können solche und andere Unterscheidungsmerkmale auch im Wesentlichen frei kombiniert werden.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zum 3D-Druck einer wie vorliegend beschriebenen halbfesten oder festen Darreichungsform durch Filament-Fusionsfabrikation (FFF) oder Fused Layer Modeling (FLM), wobei das Verfahren die Schritte umfasst
Bereitstellen einer zum FFF- oder FLM-3D-Druck ausgelegten Druckvorrichtung, Bereitstellen von zum FLM- oder FFF-3D-Druck ausgelegten Ausgangsobjekten, wobei die Ausgangsobjekte mindestens eine erste und eine zweite Gruppe von Ausgangsobjekten bilden, wobei die Zusammensetzung der Ausgangsobjekte der ersten Gruppe von der Zusammensetzung der Ausgangsobjekte der zweiten verschieden ist oder mindestens ein, wie vorstehend ausgeführter
erfindungsgemäßer Parameter zwischen den Ausgangsobjekten der Gruppen verschieden ist, und mindestens eine Gruppe der Ausgangsobjekte mindestens einen Wirkstoff enthält, der aus der Guppe, bestehend aus pharmazeutischen Wrkstoffen, nutrazeutischen und Nahrungsergänzungsmittelwirkstoffen, ausgewählt ist; und Drucken der Ausgangsobjekte der mindestens ersten und der zweiten Gruppe in Form von Filamenten mit der Druckvorrichtung bis die Darreichungsform erstellt ist.
Das Verfahren kann grundsätzlich mit bekannten Komponenten des FFF-3D-Drucks oder des FLM-3D-Drucks durchgeführt werden, wobei in Bezug auf FFF-Verfahren bspw. auf die diesbezügliche Offenbarung in der WO2016/038356 A1 verwiesen werden kann.
Ein„Ausgangsobjekt“ im Sinne des erfindungsgemäßen Verfahrens sind für den FFF-3D- Druck bzw. den FLM-3D-Druck geeignete Materialien, die in grundsätzlich bekannter Weise durch entsprechende Druckvorrichtungen verarbeitet und zu einem 3D-Objekt verdruckt werden können, wobei bei den genannten Verfahren das Ausgangsobjekt oder synonym das Ausgangsmeterial eine in Filamentform druckbare Basiszusammensetzung umfasst.
Üblicherweise werden die Ausgangsobjekte bei dem 3D-Druckverfahren in einem
fließfähigen Zustand überführt, typischerweise durch Erhitzen durch eine in einem Druckkopf der Druckvorrichtung befindliche Heizeinrichtung, und dann mit dem Druckkopf,
üblicherweise durch Extrusion, in Filamentform auf einer Aufbauplattform, bevorzugt schichtweise, aufgebracht. Das erfindungsgemäße Verfahren kann auch so ausgestaltet werden, dass die Ausgangsobjekte auf ein bereits bestehenden und auf der Aufbauplattform der Druckvorrichtung vorgelegtes Objekt in Fillamentform gedruckt werden.
Die vorstehend im Zusammenhang mit der Darreichungsform der Erfindung erläuterten Filamentstrukturen sind somit die aus dem fließfähigen Zustand des Ausgangsmaterials, also der in der Druckvorrichtung in einen fließfähigen Zustand überführten Ausgangsobjekte, nach dem Druck in einen halbfesten oder festen Zustand überführten Produkte jedes einzelnen Druckschritts des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Ausgangsmaterial bzw. Ausgangsobjekte für das FFF-3D-Verfahren sind selbst Filamente, die typischerweise die in Bezug auf die Filamentstrukturen beispielhaft angeführten Formen aufweisen.
Ausgangsmaterial bzw. Ausgangsobjekte für ein FLM-Verfahren sind typischerweise Granulat, Pellets, Pulver und/oder Flocken.
In einer Ausführungsform des Verfahrens enthalten die Ausgangsobjekte einer Gruppe mindestens einen ersten Wirkstoff oder eine erste Wirkstoffzusammensetzung und die Ausgangsobjekte der bzw. einer anderen Gruppe einen zweiten Wirkstoff oder eine zweite Wirkstoffzusammensetzung, wobei der zweite Wirkstoff von dem ersten Wirkstoff
verschieden ist bzw. die zweite Wirkstoffzusammensetzung von der ersten
Wirkstoffzusammensetzung verschieden ist.
In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens enthalten die Ausgangsobjekte der anderen oder einer anderen Gruppe den gleichen Wirkstoff, wobei die Konzentration des Wirkstoffs in den Ausgangsobjekten einer Gruppe von der Konzentration des Wirkstoffs in den Ausgangsobjekten in der oder den anderen Gruppe(n) verschieden ist. Mit anderen Worten werden in dieser Ausführungsform Ausgangsobjekte oder -materialien verdruckt, die mindestens zwei Gruppen bilden, wobei beide Gruppen bzw. (bei mehr als zwei Gruppen) mindestens zwei Gruppen den gleichen Wirkstoff enthalten, jedoch jeweils in einer anderen Konzentration. Es ist in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform vorgesehen, dass mehr als zwei, vorzugsweise 3, 4, 6, 6, 7 oder 8, Gruppen von Ausgangsobjekten bereitgestellt und in Form von Filamenten gedruckt werden, wobei jede Gruppe einen Wirkstoff enthält, der von den jeweils anderen Wirkstoffen der anderen Gruppen von Ausgangsobjekten verschieden ist. In einer anderen Ausführungsform liegen in einer Gruppe oder mehreren Gruppen von Ausgangsobjekten mehr als ein Wirkstoff, z.B 2, 3, oder 4 Wirkstoffe, wobei 2 Wirkstoffe besonders bevorzugt sind, vor.
Wie bereits vorstehend im Zusammenhang mit der erfindungsgemäßen Darreichungsform erläutert, kann auch mindestens eine Gruppe von Ausgangsobjekten vorhanden sein, d.h. gedruckt werden, die keinen Wirkstoff enthält, so dass in der erstellten Darreichungsform erstarrte Filamenstrukturen vorliegen, die keinen Wirkstoff aufweisen.
In einer anderen Ausführungsform des Verfahrens können die Gruppen von
Ausgangsobjekten bzw. -materialien derart beschaffen sein, dass sich die gedruckten Filamente in der Wirkstofffreisetzungsbeschaffenheit unterscheiden.
Es ist selbstverständlich auch möglich, die vorstehend genannten unterschiedlichen
Eigenschaften der Ausgangsobjekte bzw. der gedruckten Filamente zu kombinieren.
In einer weiteren Ausführungsform des Verfahrens weist jede Gruppe von Ausgangsobjekten mit der gleichen Zusammensetzung (oder bei der mindestens ein wie vorstehend ausgeführter erfindungswesentlicher Parameter gleich ist) ein detektierbares
Unterscheidungsmerkmal auf, das von der/den anderen Gruppen von Ausgangsobjekten verschieden ist, so dass die gedruckten Filamente mit unterschiedlicher Zusammensetzung (bzw. unterschiedlichen Parametern) differenzierbar sind. Wie bereits oben ausgeführt, sind bevorzugte Unterscheidungsmerkmale z.B. sichtbare Farbstoffe, Fluoreszenzfarbstoffe, Oberflächentexturen, Form, Glanz, Porosität, Rauigkeit und Absorptions- oder
Reflexionseigenschaften in Bezug auf elektromagnetische Strahlung.
Bevorzugt wird das Verfahren derart ausgeführt, dass eine oder mehrere Schicht(en) der ersten Gruppe von Ausgangsobjekten in Form von Filamenten gedruckt wird/werden und darauffolgend eine oder mehrere Schicht(en) der zweiten Gruppe von Ausgangsobjekten in Form von Filamenten gedruckt werden sowie ggf. jeweils eine oder mehrere Schicht(en) der weiteren Gruppen von Ausgangsobjekten in Form von Filamenten gedruckt werden. Die jeweiligen Gruppen von Ausgangsobjekten können auch alternierend in Schichten gedruckt werden..
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Gruppen von Ausgangsobjekten derart gedruckt, dass die erstellte Darreichungsform, wie oben beschreiben, mindestens ein Teilvolumen aufweist, das keine gedruckten
Filamente enthält. Dies kann in einer dem Fachmann bekannt Art und Weise geschehen, wobei in einer Ausführungsform ein Hohlraum gebildet wird, der Luft oder ein Inertgas (wie z.B. Stickstoff) enthält. In einer anderen Ausführungsform können die Filamente auch um eine (feste oder halbfeste) Zusammensetzung, die z.B. einen (im Vergleich zu dem/den Wrkstoff(en) in den gedruckten Filamenten) gleichen oder anderen Wrkstoff enthält, gedruckt werden. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden die Filamente derart gedruckt (z.B. durch kreuzweises Schichten derart, dass Fehlstellen beim Aufbau der Darreichungsform entstehen), so dass mehrere Hohlräume, vorzugsweise eine Vielzahl von Hohlräumen, gebildet werden, die bevorzugt mit der Umgebung in Verbindung stehen, so dass eine schwammartig oder porös, vorzugsweise hochporös, aufgebaute
Darreichungsform entsteht.
Die beigefügten Figuren erläutern die vorliegende Erfindung näher:
Fig. 1 ist eine fotografische Darstellung einer beispielhaften Darreichungsform der
Erfindung, die fünf farblich unterschiedlicher Schichten enthält, die eine
unterschiedliche Wrkstoffzusammensetzung aufweisen. Fig. 2 ist eine fotografische Darstellung einer weiteren beispielhaften Darreichungsform der Erfindung, die eine hochporöse Struktur mit zahlreichen Hohlräumen aufweist, deren Oberfläche ca. 10fach größer ist als eine Darreichungsform identischer Form und Größe, jedoch ohne Hohlräume.
Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere folgende Aspekte und bevorzugte
Ausführungsformen:
1. Halbfeste oder feste Darreichungsform, die aus erstarrten Filamentstrukturen
aufgebaut ist, welche mindestens zwei Gruppen von Filamentstrukturen umfassen, wobei die Zusammensetzung der Filamentstrukturen einer Gruppe von der
Zusammensetzung der Filmamentstrukturen der anderen Gruppe(n) verschieden ist und mindestens die Filamentstrukturen einer Gruppe mindestens einen Wirkstoff enthalten, der aus der Gruppe, bestehend aus. pharmazeutischen Wirkstoffen, nutrazeutischen Wirkstoffen und Nahrungsergänzungsmittelwirkstoffen, ausgewählt ist.
2. Darreichungsform nach Punkt 1., wobei die Filamentstrukturen einer Gruppe
mindestens einen ersten Wirkstoff oder eine erste Wrkstoffzusammensetzung enthalten und die Filamentstrukturen der bzw. einer anderen Gruppe einen zweiten Wrkstoff oder eine zweite Wrkstoffzusammensetzung enthalten, der bzw. die von dem ersten Wrkstoff bzw. der ersten Wrkstoffzusammensetzung verschieden ist.
3. Darreichungsform nach Punkt 1., wobei die Filamentstrukturen der oder einer
anderen Gruppe den gleichen Wirkstoff enthalten, wobei die Konzentration des Wrkstoffs in den Filamentstrukturen einer Guppe von der Konzentration des
Wrkstoffs in den Filamentstrukturen in der oder den anderen Gruppe(n) verschieden ist.
4. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Punkte, wobei mindestens eine Gruppe von Filamentstrukturen vorhanden ist, deren Filamentstrukturen keinen Wrkstoff enthalten.
5. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Punkte, wobei die erstarrten Filamentstrukturen mit gleicher Zusammensetzug mindestens ein auf der Oberfläche der Darreichungsform detektierbares Unterscheidungsmerkmal aufweisen, so dass diese von Filamentstrukturen mit andere Zusammensetzung differenzierbar macht.
6. Darreichungsform nach Punkt 5., wobei das Unterscheidungsmerkmal aus der
Gruppe, bestehend aus sichtbaren Farbstoffen, Fluoreszenzfarbstoffen,
Oberflächentexturen, Form, Glanz, Porosität, Rauigkeit und Absorptions- oder Reflexionseigenschaften in Bezug auf elektromagnetische Strahlung, ausgewählt ist.
7. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Punkte, wobei sich
Filamenstrukturen mit gleicher Zusammensetzung in einem gemeinsamen Abschnitt der Darreichungsform befinden derart, dass die Filamentstrukturen an mindestens einer Seite zumindest teilweise aneinander angrenzen.
8. Darreichungsform nach Punkt 7., wobei die Abschnitte horizontal oder vertikal
angeordnet sind, so dass Filamente mit gleichem Wirkstoff horizontale bzw. vertikale Schichten in der Darreichungsform in Bezug auf die längste Dimension der
Darreichungsform bilden.
9. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Punkte, wobei Filamentstrukturen mit gleichem Wrkstoff in einem gemeinsamen Abschnitt angeordnet sind und durch eine für den Wrkstoff undurchlässige Barriere von Filamentstrukturen ohne Wirkstoff und/oder Filamentstrukturen mit einem von dem Wirkstoff unterschiedlichen Wrkstoff und/oder Filamentstrukturen mit dem gleichen Wirkstoff, jedoch mit unterschiedlicher Wrkstoffkonzentration getrennt werden.
10. Verfahren nach Punkt 9., wobei die Barriere zwischen Filamentstrukturen mit
unterschiedlichen Wirkstoffen und/oder Filamentstrukturen mit unterschiedlichen Wrkstoffkonzentrationen durch Filamentstrukturen ohne Wirkstoff gebildet werden.
11. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Punkte, wobei die
Darreichungsform mindestens ein von Filamentstrukturen freies Teilvolumen aufweist, das von Filamentstrukturen umgeben ist.
12. Darreichungsform nach Punkt 11., wobei das Teilvolumen ein Hohlraum ist.
13. Darreichungsform nach Punkt 12., wobei das Teilvolumen mit einer wirkstoffhaltigen oder nicht-wirkstoffhaltigen Zusammensetzung, die pharmazeutisch verträglich ist, gefüllt ist. 14. Darreichungsform nach Punkt 13., wobei die Zusammensetzung einen oder mehrere Wirkstoff(e) enthält, der/die von dem bzw. den Wirkstoff(en) der Filamentstrukturen verschieden ist/sind.
15. Darreichungsform nach Punkt 14., wobei die Darreichungsform eine Vielzahl von Hohlräumen enthält derart, dass die Darreichungsform schwammartig ausgebildet ist.
16. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Punkte, wobei die
Darreichungsform eine nicht gleichförmige Dichteverteilung der Filamentstrukturen aufweist.
17. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Punkte, wobei die
Filamentstrukturen in der Darreichungsform eine unterschiedliche
Oberflächenbeschaffenheiten aufweisen.
18. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Punkte, wobei die
Darreichungsform mehr als zwei Wirkstoffe enthält.
19. Darreichungsform nach Punkt 18., wobei die Darreichungsform 3 bis 8 Wirkstoffe enthält.
20. Verfahren zum 3D-Druck einer halbfesten oder festen Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Punkte durch Filament-Fusionsfabrikation (FFF) oder Filament Layer Modeling (FLM), umfassend die Schritte
Bereitstellen einer zum FFF- oder FLM-3D-Druck ausgelegten Druckvorrichtung,
Bereitstellen von zum FLM- oder FFF-3D-Druck ausgelegten
Ausgangsobjekten, wobei die Ausgangsobjekte mindestens eine erste und eine zweite Gruppe von Ausgangsobjekten bilden, wobei die
Zusammensetzung der Ausgangsobjekte der ersten Gruppe von der
Zusammensetzung der Ausgangsobjekte der zweiten verschieden ist, und mindestens eine Gruppe der Ausgangsobjekte mindestens einen Wrkstoff enthält, der aus der Guppe, bestehend aus pharmazeutischen Wrkstoffen, nutrazeutischen und Nahrungsergänzungsmittelwirkstoffen, ausgewählt ist; Drucken der Ausgangsobjekte der mindestens ersten und der zweiten Gruppe in Form von Filamenten mit der Druckvorrichtung bis die Darreichungsform erstellt ist.
21. Verfahren nach Punkt 20., wobei die Ausgangsobjekte aus der Gruppe, bestehend aus Filamenten, Granulat, Pellets, Pulver und Flocken, ausgewählt ist.
22. Verfahren nach Punkt 20. oder 21., wobei die Ausgangsobjekte einer Gruppe
mindestens einen ersten Wirkstoff oder eine erste Wirkstoffzusammensetzung enthalten und die Ausgangsobjekte der bzw. einer anderen Gruppe einen zweiten Wirkstoff oder eine zweite Wirkstoffzusammensetzung enthalten, der bzw. die von dem ersten Wirkstoff bzw. der ersten Wirkstoffzusammensetzung verschieden ist.
23. Verfahren nach Punkt 20. oder 21., wobei die Ausgangsobjekte der anderen oder einer anderen Gruppe den gleichen Wirkstoff enthalten, wobei die Konzentration des Wirkstoffs in den Ausgangsobjekten einer Gruppe von der Konzentration des Wirkstoffs in den Ausgangsobjekten in der oder den anderen Gruppe(n) verschieden ist.
24. Verfahren nach einem der Punkte 20. bis 23., wobei mindestens eine Gruppe von Ausgangsobjekten vorhanden ist, die keinen Wirkstoff enthalten.
25. Verfahren nach einem der Punkte 20., 21., 22. oder 24., wobei mehr als zwei
Gruppen von Ausgangsobjekten bereitgestellt und in Form von Filamenten gedruckt werden, wobei jede Gruppe einen Wirkstoff enthält, der von den jeweils anderen Wirkstoffen der anderen Gruppen von Ausgangsobjekten verschieden ist.
26. Verfahren nach Punkt 25., wobei mehr als 2, vorzugsweise 3 bis 8, Gruppen von Ausgangsobjekten bereitgestellt und in Form von Filamenten gedruckt werden.
27. Verfahren nach einem der Punkte 20. bis 26., wobei jede Gruppe von
Ausgangsobjekten mit der gleichen Zusammensetzung ein detektierbares
Unterscheidungsmerkmal aufweist, das von der/den anderen Gruppen von
Ausgangsobjekten verschieden ist, so dass die gedruckten Filamente mit unterschiedlicher Zusammensetzung differenzierbar sind.
28. Verfahren nach Punkt 27., wobei das Unterscheidungsmerkmal aus der Gruppe, bestehend aus sichtbaren Farbstoffen, Fluoreszenzfarbstoffen, Oberflächentexturen, Form, Glanz, Porosität, Rauigkeit und Absorptions- oder Reflexionseigenschaften in Bezug auf elektromagnetische Strahlung, ausgewählt ist.
29. Verfahren nach einem der Punkte 20. bis 28., wobei eine oder mehrere Schicht(en) der ersten Gruppe von Ausgangsobjekten in Form von Filamenten gedruckt wird/werden und darauffolgend eine oder mehrere Schicht(en) der zweiten Gruppe von Ausgangsobjekten in Form von Filamenten gedruckt werden sowie ggf. jeweils eine oder mehrere Schicht(en) der weiteren Gruppen von Ausgangsobjekten in Form von Filamenten gedruckt werden. 30. Verfahren nach einem der Punkte 20. bis 29., wobei die Ausgangsobjekte der ersten Gruppe und der zweiten Gruppe in Form von Filamenten in unterschiedlicher Dichte gedruckt werden.
31. Verfahren nach einem der Punkte 20. bis 29., wobei die Ausgangsobjekte der ersten Gruppe und zweiten Gruppe in Form von Filamenten gedruckt werden die eine unterschiedliche Oberflächenbeschaffenheit aufweisen.

Claims

Ansprüche
1. Halbfeste oder feste Darreichungsform, die aus erstarrten Filamentstrukturen
aufgebaut ist, welche mindestens zwei Gruppen von Filamentstrukturen umfassen, wobei die Zusammensetzung der Filamentstrukturen einer Gruppe von der
Zusammensetzung der Filmamentstrukturen der anderen Gruppe(n) verschieden ist und mindestens die Filamentstrukturen einer Gruppe mindestens einen Wirkstoff enthalten, der aus der Gruppe, bestehend aus. pharmazeutischen Wirkstoffen, nutrazeutischen Wirkstoffen und Nahrungsergänzungsmittelwirkstoffen, ausgewählt ist.
2. Darreichungsform nach Anspruch 1 , wobei die Filamentstrukturen einer Gruppe mindestens einen ersten Wrkstoff oder eine erste Wrkstoffzusammensetzung enthalten und die Filamentstrukturen der bzw. einer anderen Gruppe einen zweiten Wrkstoff oder eine zweite Wrkstoffzusammensetzung enthalten, der bzw. die von dem ersten Wirkstoff bzw. der ersten Wrkstoffzusammensetzung verschieden ist.
3. Darreichungsform nach Anspruch 1 , wobei die Filamentstrukturen der oder einer anderen Gruppe den gleichen Wirkstoff enthalten, wobei die Konzentration des Wrkstoffs in den Filamentstrukturen einer Guppe von der Konzentration des Wrkstoffs in den Filamentstrukturen in der oder den anderen Gruppe(n) verschieden ist.
4. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei mindestens eine Gruppe von Filamentstrukturen vorhanden ist, deren Filamentstrukturen keinen Wirkstoff enthalten.
5. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die erstarrten Filamentstrukturen mit gleicher Zusammensetzug mindestens ein auf der Oberfläche der Darreichungsform detektierbares Unterscheidungsmerkmal aufweisen, so dass diese von Filamentstrukturen mit andere Zusammensetzung differenzierbar macht.
6. Darreichungsform nach Anspruch 5, wobei das Unterscheidungsmerkmal aus der
Gruppe, bestehend aus sichtbaren Farbstoffen, Fluoreszenzfarbstoffen, Oberflächentexturen, Form, Glanz, Porosität, Rauigkeit und Absorptions- oder Reflexionseigenschaften in Bezug auf elektromagnetische Strahlung, ausgewählt ist.
7. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei sich
Filamenstrukturen mit gleicher Zusammensetzung in einem gemeinsamen Abschnitt der Darreichungsform befinden derart, dass die Filamentstrukturen an mindestens einer Seite zumindest teilweise aneinander angrenzen.
8. Darreichungsform nach Anspruch 7, wobei die Abschnitte horizontal oder vertikal angeordnet sind, so dass Filamente mit gleichem Wirkstoff horizontale bzw. vertikale Schichten in der Darreichungsform in Bezug auf die längste Dimension der
Darreichungsform bilden.
9. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
Filamentstrukturen mit gleichem Wirkstoff in einem gemeinsamen Abschnitt angeordnet sind und durch eine für den Wrkstoff undurchlässige Barriere von Filamentstrukturen ohne Wrkstoff und/oder Filamentstrukturen mit einem von dem Wrkstoff unterschiedlichen Wrkstoff und/oder Filamentstrukturen mit dem gleichen Wrkstoff, jedoch mit unterschiedlicher Wrkstoffkonzentration getrennt werden.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Barriere zwischen Filamentstrukturen mit unterschiedlichen Wrkstoffen und/oder Filamentstrukturen mit unterschiedlichen Wrkstoffkonzentrationen durch Filamentstrukturen ohne Wrkstoff gebildet werden.
11. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die
Darreichungsform mindestens ein von Filamentstrukturen freies Teilvolumen aufweist, das von Filamentstrukturen umgeben ist.
12. Darreichungsform nach Anspruch 11 , wobei das Teilvolumen ein Hohlraum ist.
13. Darreichungsform nach Anspruch 12, wobei das Teilvolumen mit einer
wirkstoffhaltigen oder nicht-wirkstoffhaltigen Zusammensetzung, die pharmazeutisch verträglich ist, gefüllt ist.
14. Darreichungsform nach Anspruch 13, wobei die Zusammensetzung einen oder mehrere Wrkstoff(e) enthält, der/die von dem bzw. den Wrkstoff(en) der
Filamentstrukturen verschieden ist/sind.
15. Darreichungsform nach Anspruch 14, wobei die Darreichungsform eine Vielzahl von Hohlräumen enthält derart, dass die Darreichungsform schwammartig ausgebildet ist.
16. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die
Darreichungsform eine nicht gleichförmige Dichteverteilung der Filamentstrukturen aufweist.
17. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die
Filamentstrukturen in der Darreichungsform eine unterschiedliche
Oberflächenbeschaffenheiten aufweisen.
18. Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die
Darreichungsform mehr als zwei Wirkstoffe enthält.
19. Darreichungsform nach Anspruch 18, wobei die Darreichungsform 3 bis 8 Wrkstoffe enthält.
20. Verfahren zum 3D-Druck einer halbfesten oder festen Darreichungsform nach einem der vorhergehenden Abschnitte durch Filament-Fusionsfabrikation (FFF) oder Filament Layer Modeling (FLM), umfassend die Schritte
Bereitstellen einer zum FFF- oder FLM-3D-Druck ausgelegten Druckvorrichtung,
Bereitstellen von zum FLM- oder FFF-3D-Druck ausgelegten
Ausgangsobjekten, wobei die Ausgangsobjekte mindestens eine erste und eine zweite Gruppe von Ausgangsobjekten bilden, wobei die
Zusammensetzung der Ausgangsobjekte der ersten Gruppe von der
Zusammensetzung der Ausgangsobjekte der zweiten verschieden ist, und mindestens eine Gruppe der Ausgangsobjekte mindestens einen Wirkstoff enthält, der aus der Guppe, bestehend aus pharmazeutischen Wrkstoffen, nutrazeutischen und Nahrungsergänzungsmittelwirkstoffen, ausgewählt ist; Drucken der Ausgangsobjekte der mindestens ersten und der zweiten Gruppe in Form von Filamenten mit der Druckvorrichtung bis die Darreichungsform erstellt ist.
21. Verfahren nach Anspruch 20, wobei die Ausgangsobjekte aus der Gruppe, bestehend aus Filamenten, Granulat, Pellets, Pulver und Flocken, ausgewählt ist.
22. Verfahren nach Anspruch 20 oder 21 , wobei die Ausgangsobjekte einer Gruppe mindestens einen ersten Wirkstoff oder eine erste Wrkstoffzusammensetzung enthalten und die Ausgangsobjekte der bzw. einer anderen Gruppe einen zweiten Wrkstoff oder eine zweite Wrkstoffzusammensetzung enthalten, der bzw. die von dem ersten Wirkstoff bzw. der ersten Wirkstoffzusammensetzung verschieden ist.
23. Verfahren nach Anspruch 20 oder 21 , wobei die Ausgangsobjekte der anderen oder einer anderen Gruppe den gleichen Wrkstoff enthalten, wobei die Konzentration des Wrkstoffs in den Ausgangsobjekten einer Gruppe von der Konzentration des
Wrkstoffs in den Ausgangsobjekten in der oder den anderen Gruppe(n) verschieden ist.
24. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 23, wobei mindestens eine Gruppe von Ausgangsobjekten vorhanden ist, die keinen Wirkstoff enthalten.
25. Verfahren nach einem der Ansprüche 20, 21 , 22 oder 24, wobei mehr als zwei
Gruppen von Ausgangsobjekten bereitgestellt und in Form von Filamenten gedruckt werden, wobei jede Gruppe einen Wirkstoff enthält, der von den jeweils anderen Wrkstoffen der anderen Gruppen von Ausgangsobjekten verschieden ist.
26. Verfahren nach Anspruch 25, wobei mehr als 2, vorzugsweise 3 bis 8, Gruppen von Ausgangsobjekten bereitgestellt und in Form von Filamenten gedruckt werden.
27. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 26, wobei jede Gruppe von
Ausgangsobjekten mit der gleichen Zusammensetzung ein detektierbares
Unterscheidungsmerkmal aufweist, das von der/den anderen Gruppen von
Ausgangsobjekten verschieden ist, so dass die gedruckten Filamente mit
unterschiedlicher Zusammensetzung differenzierbar sind.
28. Verfahren nach Anspruch 27, wobei das Unterscheidungsmerkmal aus der Gruppe, bestehend aus sichtbaren Farbstoffen, Fluoreszenzfarbstoffen, Oberflächentexturen, Form, Glanz, Porosität, Rauigkeit und Absorptions- oder Reflexionseigenschaften in Bezug auf elektromagnetische Strahlung, ausgewählt ist.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 28, wobei eine oder mehrere Schicht(en) der ersten Gruppe von Ausgangsobjekten in Form von Filamenten gedruckt wird/werden und darauffolgend eine oder mehrere Schicht(en) der zweiten Gruppe von Ausgangsobjekten in Form von Filamenten gedruckt werden sowie ggf. jeweils eine oder mehrere Schicht(en) der weiteren Gruppen von Ausgangsobjekten in Form von Filamenten gedruckt werden.
30. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 29, wobei die Ausgangsobjekte der ersten Gruppe und der zweiten Gruppe in Form von Filamenten in unterschiedlicher Dichte gedruckt werden.
31. Verfahren nach einem der Ansprüche 20 bis 29, wobei die Ausgangsobjekte der ersten Gruppe und zweiten Gruppe in Form von Filamenten gedruckt werden die eine unterschiedliche Oberflächenbeschaffenheit aufweisen.
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