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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Gebiet der Erfindung
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Diese
Erfindung betrifft das uniaxiale Verpressen eines Artikels und insbesondere
das uniaxiale Verpressen eines dreidimensional gedruckten Objekts
wie einer oralen Dosierungsform.
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Beschreibung des verwandten
Standes der Technik
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Eines
der häufigsten
Verfahren zur Herstellung einer oralen Dosierungsform ist durch
das Verpressen von Pulver in eine gewünschte Form unter Verwendung
eines Stempels und einer Presse. Dieses Verfahren ist kostengünstig und
für viele
Pharmazeutika geeignet. Das Pulver, das verpresst wird, umfasst
typischer Weise einen oder mehrere aktive pharmazeutische Inhaltsstoffe
(API), pharmazeutische Hilfsstoffe (essbare inerte Substanzen) und
Substanzen, die helfen, die Tablette nach der Fertigstellung des
Verpressens zusammen zu halten. Die durch dieses Verfahren hergestellten
Dosierungsformen waren typischer Weise von homogener Zusammensetzung,
oder wenn sie eine Inhomogenität
aufwiesen, so bestand diese in dem auf Aufweisen einer Beschichtung
auf den Pulverpartikeln bevor diese verpresst wurden, oder einer
Beschichtung um die gesamte Tablette, nachdem sie verpresst worden
war. Es gab keine detaillierte oder deterministische Konstruktion
des Inneren solch einer Tablette und solch eine Konstruktion wäre mit dem
Herstellungsverfahren des Standes der Technik zum Verpressen von
Tabletten nicht möglich
gewesen.
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Eine
neuere Technik, die manchmal bei der Herstellung von pharmazeutischen
Dosierungsformen angewendet wird, die die Generierung einer detaillierten
vorbestimmten Variation der Zusammensetzung innerhalb einer Dosierungsform
ermöglicht,
ist das dreidimensionale Drucken (3DD). Die Basistechnik wird in
dem U.S. Patent 5,204,055 und in der Einleitung von Anspruch 1 beschrieben.
Bei dem dreidimensionalen Drucken, das in der dreidimensionalen
Druckvorrichtung 100, die in 1 gezeigt
wird, illustriert wird, wird eine Schicht aus Pulver generiert und
dann werden Tropfen einer Flüssigkeit,
die eine Bindemittelflüssigkeit
genannt wird, auf das Pulver durch eine Technik, die dem Tintenstrahldurcken
nachempfunden ist, dispensiert. An den Stellen, die durch die Bindemittelflüssigkeit
benetzt werden, werden Pulverpartikel miteinander und an andere feste
Regionen gebunden. Dann wird eine andere Pulverschicht abgeschieden
und das Verfahren wird für
aufeinander folgende Schichten wiederholt, bis das gewünschte dreidimensionale
Objekt hergestellt ist. Nicht gebundenes Pulver unterstützt die
gedruckten Regionen bis der Artikel ausreichend trocken ist und
dann wird das ungebundene Pulver entfernt. Bei der Herstellung einer
Dosierungsform durch dreidimensionales Drucken wird eine aktiver
pharmazeutischer Inhaltsstoff in dem gedruckten Artikel mit umfasst,
am häufigsten
dadurch, dass er in einer Bindemittelflüssigkeit enthalten ist, die
auf das pharmazeutische Hilfsmittelpulver dispensiert wird. Das
dreidimensionale Drucken ermöglicht
die kontrollierte Platzierung von Substanzen innerhalb der Dosierungsform,
und dies wurde verwendet, um eine zeitabhängige Freisetzung von einem
oder mehreren API, die Freisetzung eines API nur in einer Umgebung
mit einem spezifizischen pH-Wert, etc. zu erreichen. Dreidimensional
gedruckte Dosierungsformen, die komplexe Freisetzungsprofile und/oder
mehrere API voraussetzen, wurden in dem U.S. Patent Nr. 6,280,771
beschrieben.
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Jedoch
haben sich verschiedene Nachteile mit oralen Dosierungsformen ergeben,
die durch 3DD hergestellt werden. Eine Einschränkung war, dass die Oberfläche eines
durch 3DD gedruckten Teils typischer Weise inakzeptabel rau im Vergleich
zu traditionell hergestellten verpressten Tabletten war. Die dimensionale Größe der Oberflächentextur
korrespondiert mit der Dicke der Pulverschichten, die zu ihrer Herstellung
verwendet werden. Eine typische minimale Pulverschichtdicke für den Fall
eines trockenen Pulvers, das durch Rollen verteilt wird, ist 100
bis 200 Mikron (0,004 bis 0,008 Inch). Dies widerspricht den Erwartungen
der Konsumenten, die an oralen Dosierungsformen mit glatten Oberflächen gewöhnt sind,
die durch das Verpressen von Tabletten hergestellt werden. Orale
Dosierungsformen mit rauen Oberflächen waren schwieriger zu schlucken
als glatte und zudem waren raue Oberflächen spröde, d. h., sie boten Möglichkeiten
für die
Partikel während
der Handhabung abzubrechen.
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Eine
andere Beschränkung
war, dass wenn der API in die Dosierungsform dadurch abgeschieden
wurde, dass er in der Bindemittelflüssigkeit enthalten war, es
dann Beschränkungen
in Bezug darauf gab, wie viel API in die Dosierungsform abgegeben
werden könnte. Üblicher
Weise wird der API dadurch eingebracht, dass er in der Bindemittelflüssigkeit
enthalten ist, und das Pulver ist ein pharmazeutischer Hilfsstoff,
der keinen API enthält.
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Bei
dem 3DD wurde das Pulver typischer Weise bis zu einer Gesamtpackungsdichte
von ungefähr 50%
Feststoffanteil und 50% Leeranteil ausgebreitet. Diese Packungsdichte
ergibt eine Dosierungsform, die nur maximal 50 Volumenprozent API
umfassen kann. Der API kann in die Zwischenräume der Dosierungsform durch
Lösungsdrucken
einge bracht werden, d. h. wobei der API in der Bindemittelflüssigkeit
aufgelöst
wird, die auf das Pulver dispensiert wird. Wenn die Bindemittelflüssigkeit
den Freiraum genau ausfüllt
und wenn zum Beispiel der API in der Bindemittelflüssigkeit
in einem Ausmaß von
20% auf einer Volumenbasis löslich
ist, was eine recht hohe Löslichkeit
bei Substanzen von praktischem Interesse ist, dann könnte durch
das vollständige Füllen des
Leerraumes mit Bindemittelflüssigkeit
und das Ermöglichen
des flüchtigen
Teils der Bindemittelflüssigkeit
zu verdampfen, 20% des Leerraumes mit dem API gefüllt werden,
der in der Bindemittelflüssigkeit
aufgelöst
gewesen war.
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Das
Ergebnis ist, dass die Volumenverteilung nach diesem ersten Drucken
50% Hilfsstoff, 10% API und 40% Leervolumen sein wird. Es ist möglich, die
gleiche Region erneut zu bedrucken. Wenn es optimistisch angenommen
wird, dass der gesamte verbleibende Leerraum für die abgeschiedene Flüssigkeit
zugänglich ist,
dann wäre
das Ergebnis, 20% der verbleibenden 40% Leervolumen zu füllen, mit
dem Ergebnis, dass nach dem Verdampfen die Zuordnung des Volumens
der Dosierungsform 50% Hilfsstoff, 18% API und 32% Leervolumen beträgt. Wenn
noch ein weiteres erneutes Drucken durchgeführt werden würde, könnten weitere
20% des verbleibenden leeren Volumens aufgefüllt werden, was die Volumenverteilung
auf 50% Hilfsstoff, 24,4% API-Inhalt
und 25,6% Leerraum bringt. Solch eine Berechnung wird in 3 weiter
illustriert, die allgemeiner zeigt, dass um eine bestimmte Dosierung
zu erreichen, korrespondierende Paare an Parametern der API-Konzentration
und Sättigung
notwendig sind.
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Bei
dem 3DD beschreibt der Sättigungsparameter,
wie viel des Leervolumens während
eines Druckvorgangs mit Flüssigkeit
aufgefüllt
wird und dieser ist typischer Weise ungefähr gleich oder weniger als
100%. Bedingt durch die Notwendigkeit des Abscheidens signifikanter
Mengen an API erweitert 2 die Definition der Sättigung,
um die apparente Sättigung
zu definieren, die auf Werte von mehr als 100% erweitert ist, durch die
Verwendung dieses Parameters, um auf das Mehrfachdrucken auf eine
gegebene Pulverschicht Bezug zu nehmen.
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3 basiert
auf einer angenommenen Dosierungsform mit Dimensionen von 5 mm im
Durchmesser mal 5 mm in der Höhe.
Wenn man 100 mg API in einen 3DD-gedruckten Artikel mit diesen Dimensionen
unter Verwendung einer API-Lösung
mit einer API-Konzentration
von 20 Gewichtsprozent abscheiden möchte, dann ist es gemäß 2 notwendig,
mit einer apparenten Sättigung
von 250% zu drucken. Dies bedeutet, dass jede Fläche oder Schicht tatsächlich ungefähr 2,5 Mal
unter Verwendung einer Sättigung
von 100% oder in der Praxis 3 Mal mit einer Sättigung von 83 mit dazwischen
liegender Verdampfung des flüchtigen
Anteils der Bindemittelflüssigkeit
gedruckt werden müssen. 3 stellt
die gleichen berechneten Ergebnisse wie 2 vor, wobei
allerdings die Ergebnisse in einer normalisierten Weise als Masse
des API, der pro Einheitsvolumen der API-haltigen Region abgeschieden
wird, dargestellt werden.
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Ein
Verfahren zur Eliminierung des Leerraumes in einem 3DD-gedruckten
API-haltigen Artikel war das kalte isostatische Verpressen. (Formulation
of Oral Dosage Forms by Three-Dimensional Printing, M.S. – Arbeit
am Massachusetts Institute of Technology, von Robert Palazzolo,
Februari, 1998). Dieses involvierte die Verwendung eines hydrostatischen
Drucks zum gleichzeitigen Verpressen eines Artikels aus allen Richtungen, der
in einem temporären
elastischen Beutel oder einer Gussform eingeschlossen war. Es war
zu verstehen, dass das dreidimensionale Verpressen der dreidimensionalen
ODF (orale Dosierungsform) notwendig war, um die dreidimensionale
innere Struktur aufrecht zu erhalten, und um das Freisetzungsprofil
der dreidimensionalen Dosierungsform zu konservieren. Obwohl der
kalte isostatische Druck den Leerraum etwas verringerte, löste er die
anderen Sorgen nicht in befriedigender Weise. Zudem involvierte
das kalte isostatische Verpressen eine Anzahl unhandlicher Verfahrensschritte,
einschließlich
der Herstellung einer temporären
elastomeren Gussform oder eines Beutels, der den gedruckten Artikel
umgibt, das Eintauchen der Gussform oder des Beutels in eine räumlich begrenzte
Flüssigkeit
zum Auftragen des Drucks und das Entfernen der Gussform oder des
Beutels. Dem entsprechend war das kalte isostatische Verpressen
zur Massenherstellung nicht gut geeignet. Und obwohl es die Oberfläche im Vergleich
zu der Oberfläche
des Teils nach der Fertigstellung durch 3DD verbesserte, was in
einer Oberfläche
resultiert, wie sie in 4 gezeigt wird, verringert dies
nicht die Oberflächenrauheit
auf eine akzeptable Größe.
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Dem
entsprechend gibt es immer noch einen Bedarf an einer Technik, die
im Wesentlichen in dem gewünschten
Ausmaß Leerraum
eliminiert oder Leerraum verringert; die eine größere Beladung mit API ermöglicht;
die sehr gut zur Massenproduktion geeignet ist; die die innere Architektur
und die konstruierten Freisetzungsprofile aufrecht erhält; und
die eine kommerziell verträgliche
Oberfläche
für dreidimensional
gedruckte orale Dosierungsformen bereit stellt.
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KURZE BESCHREIBUNG DER
VERSCHIEDENEN ANSICHTEN DER ZEICHNUNGEN
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Die
Erfindung wird in den folgenden Zeichnungen beschrieben.
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1 zeigt
schematisch das dreidimensionale Druckverfahren gemäß dem Stand
der Technik.
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2 ist
eine Grafik, die die erreichbaren Beladungen mit API in einer nicht
verpressten mit 3DD gedruckten Dosierungsform mit spezifizierten
Dimensionen gemäß dem Stand
der Technik als eine Funktion der verschiedenen Druckparameter illustriert.
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3 ist
eine Grafik, die die gleichen Daten der Beladung mit API wie in 2 zeigt,
aber in einer Form, die um das API-haltige Volumen gemäß dem Stand
der Technik normalisiert ist.
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4 illustriert
einen vergrößerten Querschnitt
einer Oberfläche,
die durch ein kaltes isostatisches Pressverfahren gemäß dem Stand
der Technik hergestellt wird.
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5 illustriert
die geschichtete Struktur, die während
des 3DD-Druckens für
eine typische Form einer Dosierungsform gemäß den Prinzipien der vorliegenden
Erfindung verwendet wird.
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Die 6A–6C illustrieren
eine Presse, die zur Durchführung
des uniaxialen Verpressens der vorliegenden Erfindung geeignet ist,
einen als Tablette geformten 3D-gedruckten
Artikel vor dem Verpressen und die resultierende Dosierungsform
nach dem Verpressen gemäß den Prinzipien
der vorliegenden Erfindung.
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Die 7A und 7B illustrieren
einen Querschnitt eines 3D-gedruckten Artikels vor dem uniaxialen Verpressen
und eine korrespondierende Dosierungsform nach dem uniaxialen Verpressen
gemäß den Prinzipien
der vorliegenden Erfindung.
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Die 8A–8C illustrieren
die Designs von verpressten Dosierungsformen gemäß den Prinzipien der vorliegenden
Erfindung, die mehr als eine innere Region umfassen.
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9 ist
eine Grafik, die die Konzentrationen der API-Beladung vor der Durchführung des
uniaxialen Verpressens für
zwei spezifische Experimente gemäß den Prinzipien
der vorliegenden Erfindung illustriert, die auf den gleichen Achsen
wie 4 gezeichnet wird.
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10 ist
eine Grafik, die die Konzentrationen der Beladung mit API für zwei spezifische
Experimente sowohl vor wie auch nach dem uniaxialen Verpressen gemäß den Prinzipien
der vorliegenden Erfindung illustriert.
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DETAILLIERTE
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
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In
der vorliegenden Erfindung wird ein dreidimensional gedruckter Artikel
mit einer vorbestimmten inneren Architektur uniaxial verpresst,
um verbesserte Oberflächeneigenschaften
und eine erhöhte
Beladung an aktivem pharmazeutischen Inhaltsstoff (API) bereit zu
stellen, während
die konstruierte innere Architektur aufrecht erhalten wird. Aspekte
der vorliegenden Erfindung stellen eine verbesserte 3DD orale Dosierungsform zur
Verfügung,
einschließlich
einer vollkommen dichten oralen Dosierungsform mit einer konstruierten
inneren Architektur zur Bereitstellung vorbestimmter Freisetzungsprofile und
umfassen zusätzlich
eine erhöhte API-Beladung
im Vergleich zu existierenden 3DD oralen Dosierungsformen.
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Dreidimensional gedruckte
orale Dosierungsform
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Es
wird ein dreidimensionaler Drucker in 1 gezeigt.
Die Schichten des Pulvers werden ausgebreitet und in vorbestimmten
Positionen wird eine Flüssigkeit,
die eine Bindemittelflüssigkeit
genannt wird, auf das Pulver durch einen Druckkopf dispensiert.
Für die
Zwecke der Herstellung von Dosierungsformen wie oralen Dosierungsformen
ist das Pulver typischer Weise ein pharmazeutischer Hilfsstoff,
d. h. eine inerte Substanz, die essbar ist. 1 illustriert
zusätzlich
einen Druckkopf 180, der beweglich auf einem schnellen
Schlitten 120 aufgesetzt ist, der wiederum beweglich auf
einem langsamen Schlitten 110 aufgesetzt ist. Der Druckkopf 180 wird
so gezeigt, dass er zwei Dispensieren 130 und 132 umfasst,
von denen jeder in der Lage ist, seine eigene Bindemittelflüssigkeit 140 und 142 zu
dispensieren.
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In
dem Artikel ist in vorbestimmten Positionen ein aktiver pharmazeutischer
Inhaltsstoff (API) mit umfasst, der dadurch dispensiert werden kann,
dass er in wenigstens einer dispensierten Bindemittelflüssigkeit enthalten
ist, wie durch das Aufgelöstsein
in der Bindemittelflüssigkeit.
Jegliche geeignete Art einer Dispensiervorrichtung, einschliesslich
ein Mikroventil, ein piezoelektrischer Tropfen-bei-Bedarf („drop-on-demand"), ein kontinuierlicher
Strahl mit Ablenkung oder andere, wie sie auf dem Gebiet bekannt
sind, können
die Bindemittelflüssigkeit
dispensieren.
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Die
Verwendung von zwei oder mehreren unterschiedlichen dispensierten
Bindemittelflüssigkeiten
für bestimmte
Designs von Dosierungsformen, die hierin beschrieben werden, ermöglicht mehrere
unterschiedliche Zusammensetzungen oder Regionen innerhalb des Artikels
und der fertigen Dosierungsform. Jede Bindemittelflüssigkeit
kann entweder die eine oder beide einer Bindemittelsubstanz und
ein oder mehrere 0API enthalten. Unterschiedliche Bindemittelflüssigkeiten
können
sich voneinander durch die Gegenwart oder die Abwesenheit oder die
Konzentration von einem oder mehreren der API, in der Zusammensetzung
oder der Konzentration der Bindemittelsubstanz, in dem Gehalt an
anderen inerten Substanzen, in der Farbe, etc. unterscheiden. Eine
Bindemittelsubstanz ist eine Substanz, die bewirkt, dass Pulverpartikel
aneinander binden.
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Ein
Weg, durch den die Bindung zustande kommen kann, ist wenn der flüchtige Teil
der Bindemittelflüssigkeit
verdampft, die Bindemittelsubstanz sich verfestigt, um einen Feststoff
zu bilden, der mehrere Pulverpartikel berührt oder umschließt. Mögliche Substanzen
als Bindemittel, die in der Bindemittelflüssigkeit aufgelöst sein
können,
umfassen Hydroxypropylmethylzellulose, Eudragit L-100 (ein anionisches
Polymer, das auf Methacrylsäure
und Methylmethacrylat basiert), Eudragit E-100 (ein kationisches,
acrylisches Harz basierend auf Dimethylaminoethylmethacrylat und
einem neutralen Methacrylsäureester),
Eudragit RSPO (ein Filmbildner basierend auf neutralen Methacrylsäureestern
mit einem kleinen Anteil an Trimethylammonioethylmethacryiatchlorid
mit einem Verhältnis
von quaternären
Ammoniumgruppen zu neutralen Estergruppen von 1:40) und Eudragit
RLPO (genau so, mit einem Verhältnis
von 1:20) (alle von Rohm-Pharma verfügbar).
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Mögliche Lösungsmittel,
die als flüchtiger
Teil der Bindemittelflüssigkeit
verwendet werden können, umfassen
Wasser, Ethanol, Methanol, Isopropanol, andere Alkohole, Chloroform
und Aceton. Mögliche
Hilfsstoffe umfassen Eudragit RSPO, mikrokristalline Zellulose,
Hydroxypropylmethylzellulose, Mannitol, Xylitol, Sorbitol, Dikalziumphosphat,
Laktose, Glukose, Dextrose, Fruktose und andere Zucker. Weitere
Beispiele werden in dem Handbook of Pharmaceutical Excipients, dritte
Ausgabe, von Arthur H. Kibbe (2000) aufgelistet. Ein geeigneter
Bereich der Größe der Pulverpartikel
kann durch Sieben bestimmt werden.
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Eine
mögliche äußere Geometrie
einer Dosierungsform kann zylindrisch mit gerundeten konvexen Oberflächen an
jedem Ende der zylindrischen Region sein. Der 3D gedruckte Artikel
kann diese Form durch das Programmieren von geeigneten Mustern zum
Drucken einzelner Schichten erreichen. Ein Aufbaumuster für diesen
Vorgang wird in 5 gezeigt, die solch einen Artikel
zeigt, der aus einer Vielzahl von Schichten gebildet wird, in dieser
Ausführungsform
neun Schichten für
eine gerundete Kappe 510, 25 Schichten für die zylindrische
Region 520 und 9 Schichten für die andere gerundete Kappe 530.
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In 5 stimmt
die Symmetrieachse der zylindrisch symmetrischen Dosierungsform
und des korrespondierenden Artikels mit der vertikalen Aufbaurichtung
in dem 3DD-Verfahren überein,
obwohl dies nicht notwendig ist. Im Allgemeinen können eine
Dosierungsform und der korrespondierende Artikel wie ein 3DD-gedruckter
Artikel zylindrisch mit entweder flachen oder gerundeten oberen
und unteren Oberflächen
sein, oder rechteckig prismatisch mit entweder flachen oder gerundeten
Oberflächen,
elliptisch prismatisch mit entweder flachen oder gerundeten Oberflächen, ellipsoid,
kugelförmig
oder sie könnten
jegliche allgemeine Form eines Querschnitts und jegliche allgemeine
Form eines Endes oder einer Kappe aufweisen.
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Nachdem
ein Verfahren wie 3DD Artikel hergestellt hat, kann ein Erntevorgang
(nicht gezeigt) durchgeführt
werden, um die Artikel aus dem gesamten bedruckten Bett zu entfernen,
von denen einige immer noch loses Pulver sein können. Das Ernten kann einen
Vorgang wie das Abkratzen oder Abtrennen nahe dem Boden des Aufbaubettes wie
mit einem Messer umfassen. Um dieses zu erleichtern, können mehrere
Schichten an losem ungedruckten Pulver an dem Boden des Aufbaubetts
bereit gestellt werden, so dass die Artikel nicht an den darunter
liegenden festen Oberflächen
kleben, wie es auf dem Gebiet bekannt ist. Das Entstauben kann dann
durchgeführt
werden.
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Das
Entstauben ist ein genaueres und klein skaliertes Entfernen von
Pulverpartikeln, die lose an den Oberflächen von Artikeln haften können, die
am Ende des 3DD-Verfahrens geerntet wurden. Das Entstauben kann
solche Vorgänge
wie das Schleudern der Artikel oder das Aussetzen dieser an einen
Gasstrahl oder partikelhaltiges Gas umfassen, wie es auf dem Gebiet
bekannt ist. Ein Entstaubungsvorgang kann in einer besseren Glätte und
Qualität
der Oberfläche
der Dosierungsform nach dem letzten Schritt des uniaxialen Verpressens
resultieren.
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Nach
dem Ernten können
die Artikel einzeln in die Hohlräume
in einer Presse platziert werden, die geeignet ist, um eine wesentliche
komprimierende Kraft auf den gedruckten Artikel aus einer Richtung
wie mittels einer Ramme auszuüben,
während
im Wesentlichen alle anderen Richtungen des gedruckten Artikels
durch feste Oberflächen
begrenzt sind. Für
eine Form einer Dosierungsform, die einen zylindrischen Teil umfasst
und möglicherweise
gerundete Endteile, alle mit insgesamt zylindrischer Symmetrie,
ist die einfachste Achse, entlang der das uniaxiale Verpressen des
Artikels wie eines 3DD gedruckten Artikels, durchgeführt werden
kann, die zylindrische Achse. Sogar wenn der Artikel keine zylindrische
Symmetrie aufweist oder sogar keinerlei Symmetrie, kann er immer
noch gemäß der vorliegenden
Erfindung verpresst werden.
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Der
Gegenstand kann in einer Dimension entlang der Achse des Verpressens
um einen Faktor, der durch das erwartete Ausmaß der Kompression bestimmt
wird, größer hergestellt
werden, die größer ist
als die gewünschte
Enddimension der Dosierungsform. Die Dimensionen des Artikels in
einem Querschnitt senkrecht zur Pressachse können etwas kleiner als die
inneren Dimensionen der Stempelanordnung sein, um ein einfaches
Einfügen
des Artikels in einen Stempelhohlraum zu ermöglichen. Die Achse des Verpressens
kann mit der Richtung des vertikalen (Schicht auf Schicht) Aufbaus
des 3DD-Druckverfahrens übereinstimmen.
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Uniaxiales Verpressen
der dreidimensional gedruckten oralen Dosierungsform.
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Gemäß den Aspekten
der vorliegenden Erfindung wird hierin eine verbesserte dreidimensional
gedruckte orale Dosierungsform beschrieben. Eine vollständig dichte
ODF (orale Dosierungsform) behält
die vorbestimmte innere Architektur im erwarteten Umfang bei, so
dass Freisetzungsprofile einschließlich mehrphasige Freisetzungsprofile,
erhalten werden können.
Zusätzlich
ermöglicht
das uniaxiale Verpressen der ODF erhöhte API-Konzentrationen sogar unter Beibehaltung
der inneren Architektur der ODF.
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Dem
entsprechend umfasst, wie es in 6 gezeigt
wird, eine Ausführungsform
einer uniaxialen Presse, einen Stempel 610 mit einem aufnehmenden
Hohlraum 612, dessen untere Merkmale mit der gewünschten Form
des Bodens der verpressten Dosierungsform korrespondieren. Der Stempel 610 kann
aus zwei eng zueinander passenden Teilen hergestellt sein, d. h.,
ein unterer Stempel 620 und eine Hülse 630. Eine Konstruktion,
in der der untere Stempel 620 von der Hülse 630 getrennt ist,
ermöglicht
das Ausstoßen
der Dosierungsform nach dem Verpressen durch das Bewegen des unteren
Stempels 620 und der Hülse 630 relativ
zueinander. In einer alternativen Ausführungsform werden ein Einzelstückhohlraum
mit einem integrierten unteren Stempel 620 und einer Hülse 630 verwendet,
um die Dosierungsform uniaxial zu verpressen.
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Der
untere Stempel 620 hat eine untere Stempeloberfläche 622,
die auf den Artikel 660 gerichtet ist. Ein Kolben 640 mit
einer Kolbenoberfläche 642,
die auf den Artikel 660 gerichtet ist, presst auf die Oberfläche des
Artikels 660, der von dem unteren Stempel 620 entfernt
vorliegt. Der Stempel oder der aufnehmende Hohlraum 612 können eine
Bohrung mit konstantem Querschnitt für wenigstens einen Teil ihrer
Länge aufweisen. Die
Ramme 640 kann in einer eng passenden Weise in die Bohrung
des Stempels 610 eingepasst sein, um zu gleiten. Die Bohrung
und die Ramme können
eine zylindrische Symmetrie mit der Achse der zylindrischen Symmetrie
parallel zu der Bewegungsachse aufweisen.
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Der
untere Stempel 620, die Hülse 630 und die Ramme 640 können den
gedruckten Artikel 660 in allen Richtungen ohne wesentliche
Löcher
oder Leckagen umschließen.
Der äußere Durchmesser
oder die Form der Ramme 640 und der innere Durchmesser
oder die Form der Hülse 630 können so
vorliegen, um eine eng gleitende Passform bereit zu stellen und
das gleiche kann für
den äußeren Durchmesser
oder die Form des unteren Stempels 620 und den Innendurchmesser
oder die Form der Hülse 630 gelten,
wenn diese voneinander getrennte Teile sind.
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Nicht
kreisförmige
Querschnitte der Ramme und des Stempels sind möglich, einschließlich Formen ohne
Symmetrie. Die Ramme, der Stempel und die Hülse können in Bezug aufeinander so
eng passen, so dass die einzigen Stellen, die auf den gedruckten
Artikel gerichtet sind, die nicht perfekt fest sind, diejenigen kleinen
Spalten sind, an denen die Gleitbewegung zustande kommt.
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Die
Oberflächen 622 und 642 definieren
die unteren und oberen Oberflächen
der letztendlich verpressten Dosierungsform 670 und können gemäß der gewünschten
Endform der Dosierungsform geformt sein. Eine oder beide dieser
Oberflächen
können
gerundet gestaltet werden, um gerundete Oberflächen der Dosierungsform herzustellen.
Alternativ dazu können
eine oder beide von diesen Oberflächen flach sein.
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Der
untere Stempel 620, die Hülse 630 und die Ramme 640 oder
wenigstens deren Oberflächen 622, 632 und 642,
die mit dem Artikel in Kontakt stehen, können so hergestellt werden,
dass sie härter
als die Härte des
Artikels sind, der durch das 3DD-Verfahren
hergestellt wird. Alle der Oberflächen 611, 632 und 642,
die mit dem gedruckten Artikel während
des Verpressens in Kontakt stehen, können glatt mit einer spezifizierten Oberfläche vorliegen,
so dass die Oberflächen
der Dosierungsform nach dem Verpressen ähnlich glatt sind bis zu dem
Grad der gewünschten
Glätte.
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Eine
nicht glatte Oberfläche
kann manchmal wünschenswert
sein, um identifizierende Charaktere oder ähnliche Markierungen, die als
Markenbekleidung bekannt sind, auf einigen Oberflächen von
Tabletten während
der Durchführung
des Verpressens zu prodzieren, wie es manchmal bei dem konventionellen
Tablettieren gemacht wird. Um dieses zu erreichen, können Merkmale
wie Projektionen oder Aussparungen in die untere Stempeloberfläche 622 oder
die Oberfläche
der Ramme 642 oder in beide eingebracht werden. Der Artikel 660 kann
entsprechend den 3DD-Druckinstruktionen derart gedruckt werden,
dass seine Form und Dimensionen mit der Form und den Dimensionen
der unteren Stempeloberfläche 622 und
der Oberfläche
der Ramme 642 korrespondieren, was in einer relativ geringen
Umordnung des gedruckten Materials während des Verpressens resultieren
wird.
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Nachdem
der Artikel 660 wie ein 3DD gedruckter Artikel in den Hohlraum 612 platziert
wird, kann die Ramme 640 auf den Artikel 660 aufgebracht
werden. Ein geeigneter Druck zum Verpressen des Artikels wie eines
durch 3DD gedruckten Artikel, um im Wesentlichen den gesamten Leerraum
zu eliminieren, beträgt
ungefähr
15.000 Pfund/Inch2, der als die Kompressionskraft
P geteilt durch die Querschnittsfläche der Bohrung des Hohlraums 612 oder
die maximale Querschnittsfläche
des gedruckten Artikels 660 in jeglichem Querschnitt senkrecht
zur Achse des Verpressens definiert ist.
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Für typische
Hilfspulver, Bindemittelsubstanzen und Ähnliche kann solch ein Druck
den größten Teil des
Leerraumes komprimieren, der nach dem 3DD verbleibt und die Haftung
der Partikel und der abgeschiedenen Substanzen untereinander aufrecht
erhalten oder bewirken und resultiert in einer Dosierungsform, die fast
vollkommen dicht ist. Es wird angenommen, dass kleinere Kompressionsdrücke sogar
in dem Bereich von ungefähr
5.000 PSI immer noch geeignet wären,
die Oberfläche
zu glätten
und fast den gesamten Leerraum zu mindestens für einige Pulver zu entfernen.
Kompressionszeiten im Bereich von Sekunden sind mehr als ausreichend,
um die gewünschte
Komprimierung zu erreichen. Das Verpressen zum Entfernen von nur
einem Teil des Leerraumes wird später auch diskutiert. Dieses
Verpressen transformiert den Artikel 660 wie einen durch
3DD gedruckten Artikel in die Dosierungsform 670.
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Die
Erfindung wird weiter dargestellt, aber wird in keiner Weise durch
die folgenden Beispiele eingeschränkt.
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BEISPIEL 1
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VERBESSERTE GLÄTTE DER ÄUSSEREN
OBERFLÄCHE
EINER 3DD ODF UNTER VERWENDUNG EINER UNIAXIALEN KOMPRIMIERUNG
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Dieses
Beispiel illustriert die äußere Oberfläche einer
dreidimensional gedruckten Dosierungsform, die uniaxial verpresst
wurde, nachdem sie ursprünglich
durch 3D-Drucken
hergestellt wurde. Die Artikel wurden unter Verwendung eines dreidimensionalen
Drucksystems gedruckt, wie es bereits beschrieben wurde. Das pharmazeutische
Hilfsmittelpulver, die Bindemittel und innere Druckstruktur und
der Druckkopf werden zusätzlich
hierin beschrieben.
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Nach
der Durchführung
des 3DD, das raue Oberflächen
hinterließ,
das Schritte enthält,
die mit der Dicke der Pulverschichten korrespondieren, die in dem
3DD-Druckverfahren verwendet wurden, wurden einige der durch 3DD
gedruckten Artikel uniaxial bei einem Druck von 15.000 psi verpresst.
Das Verpressen wurde unter Verwendung eines Edelstahltablettenstempels
mit einem inneren Durchmesser von 11 mm und maßgeschneiderten Hydraulikkolben
mit konkaven Oberflächen
durchgeführt,
die der vorgesehenen Kontur der Tablettenkappen entsprechen, mit
einem Radius der Rundung von 1,32 cm, die dem entsprechen, was in 6 gezeigt wird.
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Die
Form der oberen und unteren Oberflächen des Artikels wie eines
durch 3DD gedruckten Artikels korrespondierten stark mit der Form
der unteren und oberen Stempel. Die Oberfläche des Stempels, der mit dem
Artikel in Kontakt stand, wie einem durch 3DD gedruckten Artikel,
wurde mit einem Schmirgelpapier mit 2.400er Körnung poliert, um eine Glätte der
Oberflächen
von ungefähr
1 Mikroinch rms oder glatter zu erhalten. Die Oberflächen 622, 632, 642,
die auf den gedruckten Artikel pressen, die aus Edelstahl hergestellt
waren, waren alle wesentlich härter
als der gedruckte Artikel oder als jegliche Substanz, die in dem
gedruckten Artikel vorhanden ist.
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Die äußere Oberfläche der
Dosierungsform nach dem Verpressen zeigte eine stark verbesserte
Glätte im
Vergleich zu dem, was nach dem 3DD-Verfahren allein existierte.
Tatsächlich
war die Oberflächenglätte nach
dem Komprimiereen im Wesentlichen äquivalent zu der, die mit kommerziell
verfügbaren
Alternativen erhalten wird, wie konventionell verpressten Tabletten,
die durch das Verpressen von losem Pulver in einem einzelnen Schritt
hergestellt werden.
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7A zeigt
einen typischen Querschnitt der Oberfläche von Tabletten vor dem Verpressen
mit Schritten, die der Größenordnung
der Dicke der Schichten des Pulvers, das während des 3DD verwendet wurde, entsprachen. 7B zeigt
einen Querschnitt der äußeren Oberfläche der
ODF, die mit der Oberfläche
nach dem Verpressen korrespondiert.
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Die äußeren Dimensionen
der nicht verpressten und verpressten Proben wurden mit einer digitalen Schieblehre
gemessen und diese Messungen werden in Tabelle 1 wiedergegeben.
Der Kranz ("Girdle") bezieht sich auf
die Höhe
in der axialen Richtung des zylindrischen Teils des Artikels oder
der Dosierungsform ohne die gerundeten Endkappen. TABELLE
1 DURCHSCHNITTLICHE ÄUßERE DIMENSIONEN
DES ARTIKELS UND DER DOSIERUNGSFORM VOR UND NACH DEM VERPRESSEN
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Die
Schrumpfung des Volumens und die Schrumpfung der Dimensionen, die
während
des uniaxialen Verpressens zustande kam, betrug ungefähr 50% des
Volumens und der Dimensionen wie der Gesamthöhe und der Höhe des Körpers, die
entlang der Achse des Verpressens gemessen wurden. Dies ist dem
Kollabieren des Leervolumens zuzuschreiben, das in dem 3D-gedruckten
Artikel vorhanden war.
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Die
Verbesserung der Oberfläche
ist der sehr lokalisierten Umordnung der Pulverpartikel während des Verpressens
zuzuschreiben. Es wird angenommen, dass die rms (Wurzel-Mittelwert-Quadrat, „root means square") Rauheit der Oberfläche der
komprimierten Dosierungsform der vorliegenden Erfindung ähnlich zu
der rms-Rauheit der Oberflächen 622, 632 und 642 ist,
die auf den Artikel während
des Komprimierungsverfahrens einpressen. Die 7B zeigt
die Oberfläche
der Dosierungsform der vorliegenden Erfindung nach dem Verpressen.
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Aus
tatsächlichen
Fotografien von komprimierten ODFs, kann die Oberflächenrauheit
als glatter als ungefähr
2 Mikron rms (Wurzel-Mittelwert-Quadrat) abgeschätzt werden, was mit einer Spitzen-zu-Tal-Dimension
von zwischen 2 und 3 Mikron korrespondiert. Von diesen beschreibenden
Merkmalen wird angenommen, dass sie in ungefähr mit der Oberflächenglätte der
Stempel- und Rammenoberflächen
vergleichbar sind, die auf die Dosierungsformen einpressten. Die
Oberfläche
der Dosierungsform der vorliegenden Erfindung ist wesentlich besser
als der Oberflächenzustand
des gedruckten Artikels vor dem uniaxialen Verpressen, der Schritte
mit der Pulverschichtdicke von ungefähr 200 Mikron aufwies.
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Dieser
Oberflächenzustand
der Dosierungsform der vorliegenden Erfindung ist wesentlich gegenüber dem
kalten isostatischen Verpressen verbessert. Zusätzlich konserviert das uniaxiale
Verpressen die innere Architektur der ODF, während sie eine bessere Oberfläche und
erhöhte
Dichte bereit stellt. In der Fotografie einer isostatisch verpressten
Oberfläche
des Standes der Technik in 4 kann die
Variation der Höhe
einer lokalen Spitze an der Oberfläche bis zu dem tiefsten Tal
auf 83 Mikron abgeschätzt
werden. Die korrespondierende rms (Wurzel-Mittelwert-Quadrat)-Variation
kann als 60 Mikron abgeschätzt
werden.
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Das
kalte isostatische Verpressen versagte dahingehend, eine akzeptable
Oberflächenglätte herzustellen,
teilweise dadurch bedingt, dass das kalte isostatische Verpressen
eine nachgiebige elastomere Tüte oder
Gussform umfasst, die auf die Oberfläche des Artikels drückt, wobei
die Härte
der elastomeren Tüte
oder der Gussform geringer als die Härte des Artikels und der Pulverpartikel,
die darin enthalten sind, war. Im Gegensatz dazu verwendet die Technik
der vorliegenden Erfindung glatte harte Metallpressoberflächen, die
härter
als der Artikel wie ein durch 3DD gedruckter Artikel und seine Pulverpartikel
sein können,
und daher sollten sie besser dazu geeignet sein, Pulverpartikel
in eine Konfiguration zu drücken,
die eine extrem glatte Oberfläche
ergibt.
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BEISPIEL 2
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INTEGRITÄT DER INNEREN
STRUKTUR DER 3DD ODF, DIE IM HINBLICK AUF DAS UNIAXIALE VERPRESSEN
AUFRECHT ERHALTEN WIRD
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Das
dreidimensionale Drucken stellt die Fähigkeit zur Herstellung innerer
Struktur- und Zusammensetzungsvariationen der Dosierungsformen bereit.
Dem entsprechend ist dieses Beispiel dazu vorgesehen, zu zeigen
wie die innere Struktur einer 3D-gedruckten Dosierungsform aufrecht
erhalten werden kann, während eine
Dosierungsform eine uniaxiale Verpressung durchläuft. Die Tabletten in diesem
Beispiel waren die gleichen wie diejenigen in Beispiel 1. Die äußere Oberfläche dieser
Dosierungsformen war rundzylindrisch mit gerundeten Endkappen.
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In
Bezug auf die innere Zusammensetzung umfassen diese Dosierungsformen
eine innere API-enthaltende Region, die in dem gezeigten Querschnitt
einen rechteckigen Querschnitt aufwies und deren vollständige dreidimensionale
Form ein runder Zylinder war. Die runde zylindrische API-haltige
Region war vollständig von
einer äußeren nicht
API-haltigen Region umgeben, die den Rest der Dosierungsform belegte,
der nicht durch die innere Region belegt war. Die Artikel wurden
in einer geschichteten Struktur mit einer oben-nach-unten-Symmetrie
um eine Mittelebene sowie einer zylindrischen Symmetrie um eine
Mittelebene konstruiert. 5 zeigt einen Querschnitt der
beispielhaften ODF. Wie zuvor festgestellt wurde, machen 9 Schichten
die obere gerundete Oberfläche 510 aus,
25 mittlere Schichten machen den Körper der Form 520 aus
und 9 Schichten machen die untere gerundete Oberfläche 530 aus,
für eine
Gesamtanzahl von 43 Schichten oder 8,6 mm als gedruckte Höhe. Die
mittleren 25 Schichten stellten den maximalen äußeren Durchmesser oder zylindrischen
Teil mit einem äußeren Durchmesser
von ungefähr
11 mm zur Verfügung.
In jede dieser mittleren 25 Schichten wurden Ringe der äußeren Wandregionen
(äußerer Durchmesser
= 11 mm, Innendurchmesser = 7 mm) zuerst gedruckt und die kreisförmigen Regionen
der API-haltigen Region (Außendurchmesser
= 7 mm) wurden danach gedruckt.
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Das
zur Herstellung dieser Proben verwendete Pulver war 50 gewichtsprozentige
mikrokristalline Zellulose (Partikelgröße zwischen 38 und 53 Mikron)
gemischt mit 50 Gewichtsprozent Laktose (Partikelgröße zwischen
53 und 74 Mikron) mit einer Packungsfraktion von 0,428 beim Ausbreiten
und unter Verwendung einer Schichthöhe von 200 Mikron. Flüssigkeiten
wurden durch einen kontinuierlichen Strahldruckkopf mit einer Öffnung von
50 Mikron im Durchmesser dispensiert und die Tröpfchen wurden optional geladen
und abgelenkt, um zu steuern, ob einzelne Tropfen auf das Pulverbett
gedruckt wurden.
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Die äußere Region
oder Ringregion in der 25 Schichten dicken Mitte wurde mit einer
Lösung
aus 5 Gewichtsprozent Eudragit L100 in Ethanol bedruckt. Die gerundeten
Regionen der Endkappen wurden auch mit dieser Bindemittelflüssigkeit
gedruckt. Das Eudragit L100 diente als eine Bindemittelsubstanz,
in diesem Fall eine Substanz, die beim Verdampfen des flüchtigen
Lösungsmittels
Partikel durch das Verfestigen um benachbarte Partikel herum oder
durch das Verfestigen in einer solchen Weise, um Verbindungen an
oder nahe den Kontaktpunkten benachbarter Partikel zu bilden, miteinander
verbindet. Ein Sättigungsparameter
von 1,3 wurde in dieser äußeren Region
erreicht, was einen Volumenanteil L100 von Theta (L100) = 0,024
ergibt. Somit war der Leerraum oder die Porosität, die in diesem Abschnitt
verblieb, Eins minus die Packungsfraktion des Pulvers wie ausgebreitet
minus den Anteil, der durch abgeschiedene feste Substanz gefüllt wurde,
oder 1 – 0,428 – 0,024
= 0,548, was bedeutete, dass die äußere Region zu 54,8% porös war.
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Die
innere API-haltige Region wurde mit einer Bindemittelflüssigkeit
gedruckt, die den API (bei einer Konzentration von 22%) zusammen
mit einer sehr kleinen Konzentration einer Markersubstanz enthält. In dieser
API-haltigen Region enthielt die Bindemittelflüssigkeit tatsächlich keine
Bindemittelsubstanz, weil es unnötig
war, das Pulver tatsächlich
zusammenzubinden, da das Äußere des
Artikels durch die Bindemittelsubstanz zusammengehalten wurde, die
verwendet wurde, um die umgebende äußere Region zu drucken.
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Die
Markersubstanz ermöglichte
eine einfache Identifizierung einer Grenze zwischen Regionen mit unterschiedlicher
Zusammensetzung, wie es gegebenenfalls für die zeitgesteuerte Freisetzung
eines API erwünscht
ist. Die Markersubstanz war 0,05 Gewichtsprozent Fluoresceinnatriumsalz
(Sigma Chemical Co.), das ein leicht nachweisbarer fluoreszierender
Farbstoff ist, der grünes
Licht ausstrahlt, wenn er durch ultraviolettes Licht bestrahlt wird.
Die Druckparameter für
die API-haltige Region waren 25 Schichten, 200 Mikron Schichthöhe, Linien-zu-Linien-Abstand
von 120 Mikron, API-gedruckte
Region mit einem Durchmesser von 7 mm, gesättigt auf einen Sättigungsparameter
von 1,0. Der Volumenanteil des API in dieser Region wurde durch
Theta (API) = 0,107 wiedergegeben. Somit betrug der Leerraum oder
die Porosität,
der in dieser inneren Region verblieb, 1 – 0,428 – 0,107 = 0,465, was bedeutet,
dass die innere Region zu 46,5% porös war.
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Nach
dem Drucken wurde es den Dosierungsformen ermöglicht, vollständig zu
trocknen und einige der Proben wurden dann uniaxial bei einem Druck
von 15.000 PSI unter Verwendung des zuvor beschriebenen Edelstahltablettenstempels
mit einem Durchmesser von 11 mm sowie massgeschneiderten Kolben
mit konvexen Oberflächen
mit einem Radius der Rundung = 1,32 cm verpresst, um der Kontur
der Tablettenkappen zu entsprechen. Alle die Proben wurden dann
in niedrig viskoses Epoxy gesetzt und Querschnitte genommen, um die
inneren Details und die Oberfläche
zu observieren. Das Fluorescein in den Abschnitten, die mit der
Substanz gedruckt wurden, fluoresziert unter ultraviolettem Licht
und macht es daher möglich,
leicht zwischen zwei Regionen der Tablette zu unterscheiden. Die
quergeschnittenen Dosierungsformen wurden unter ultraviolettem Licht
fotografiert und die Dimensionen der Grenzen zwischen den fluoreszierenden
oder nicht fluoreszierenden Merkmalen oder die gesamten Dimensionen
wurden durch die digitale Analyse der Lichtintensität bei der
fluoreszierenden Wellenlänge
aus Pixeln in den Fotografien dieser Querschnitte gemessen.
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Die
7A und
7B illustrieren
die Querschnitte der nicht verpressten Artikel und die verpressten Dosierungsformen.
Es kann in den tatsächlichen
Fotografien gesehen werden, dass vor dem Verpressen eine klare Grenze
zwischen der Region existiert, die mit einem Bindemittel gedruckt
wurde, und der Region, die mit dem anderen Bindemittel gedruckt
wurde, und nach dem Verpressen existiert immer noch eine klare Grenze, aber
an einer etwas unterschiedlichen Position. Die inneren Merkmale
der nicht verpressten Artikel und der verpressten Dosierungsformen
wurden durch deren Dimensionen vor und nach dem Verpressen charakterisiert,
wie es in Tabelle 2 wiedergegeben wird. TABELLE
2 INNERE
MESSUNGEN DER NICHT VERPRESSTEN DURCH 3DD GEDRUCKTEN ARTIKEL UND
DER VERPRESSTEN DOSIERUNGSFORMEN
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Die
Hauptveränderung
in den Dimensionen der inneren Merkmale, die aus dem Verpressen
resultiert, war ein Schrumpfen der Dimensionen entlang der Achse
des Verpressens, wie der Höhe
der fluoreszierenden Region. Dieses normalisierte Ergebnis ist sehr ähnlich zu
den normalisierten Änderungen
des äußeren Kerns und
der äußeren Höhendimensionen
insgesamt, wie es in Tabelle 1 berichtet wird. In der anderen prinzipiellen Richtung,
d. h. radial, ist zu sehen, dass die Grenze sich leicht nach außen in der
radialen Richtung bewegt hat, was zeigt, dass es eine Umordnung
des Materials während
des Verpressens gab.
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In
beiden Beispielen 1 und 2 wurde die innere Struktur trotz der deduktiven
Lehre konserviert, dass dieses nicht passieren würde. In der einen Ausführungsform,
die in Beispiel 1 und 2 gezeigt wird, wurde die Kernregion mit genügend abgeschiedenem
API gedruckt, so dass sie einen etwas höheren Feststoffgehalt (einen
etwas geringeren Leeranteil) als die Schalenregion aufwies, was
in der leichten Verschiebung der Grenze zwischen der API-Region
und der Hilfsmittelregionsich in radialer Richtung als ein Ergebnis
des Verpressens resultiert. In 7B im
Vergleich zu 7A ist die Grenze nicht in der
gleichen radialen Position. Nichtsdestotrotz ist die Grenze ungefähr genau
so deutlich danach, wie sie es davor war. Die Bewegung des Materials innerhalb
der Dosierungsform während
des Vorgangs des Verpressens war mehr als nur eindimensional, d.
h., es gab wenigstens eine kleine radiale Bewegung.
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In
einer anderen Ausführungsform
wird es, wenn die Form der Endkappenregion nicht flach ist, auch etwas
Multidimensionalität
der Partikelbewegung lokalen Pulvers während des uniaxialen Kompressionsvorganges
geben. Das wäre
so, ganz egal ob oder nicht die durch 3DD gedruckte Form der Endkappe
die gleiche ist, wie die Form des Stempels, der sie treffen wird.
Daher gab es, sogar obwohl es fast sicher etwas Zweidimensionalität der lokalen
Partikelbewegung innerhalb der Kappe während des uniaxialen Verpressens
gab, in dem Hauptteil der Dosierungsform (der näher an einer idealen eindimensionalen
Geometrie liegt, im Vergleich zu dem, was während des Kompressionsvorgangs
erwartet wird) keine wesentliche Störung der Grenze von einer Region
zur nächsten,
d. h., die Grenze wurde gut aufrecht erhalten.
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Wie
in Tabelle 2 gezeigt wird, bewegte sich das Material von einer Region
hoher Dichte und einem niedrigen Leeranteil hin zu Regionen mit
geringerer Dichte und höherem
Leeranteil. In der Region mit größerer anfänglicher
Porosität
kollabierte mehr Leerraum während
des Verpressens, was das Material dazu bewegte, in diese Region
aus der mit höherer
Dichte einzuwandern. Vor dem Verpressen hatte die mittlere Region
eine höhere
Dichte als die äußere Region,
weil deren Leerräume
teilweise durch Bindemittelflüssigkeit
gefüllt
waren, die eine im Wesentlichen kombinierte Konzentration an verschiedenen
Substanzen, prinzipiell API, enthält, und der Leeranteil dort
betrug 46,5%. In den äußeren Regionen
waren die Leerräume
weniger gefüllt,
weil diese Region durch Bindemittelflüssigkeit gedruckt wurde, die
nur eine relativ geringe Konzentration an einer Bindemittelsubstanz
aufwies und der Leeranteil betrug dort 54,8%.
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Somit
war die Umordnung des Materials in Richtungen außer der der Achse des uniaxialen
Verpressens wesentlich geringer als die dimensionalen Änderungen
entlang der Achse des Verpressens, aber es kam dazu. Dies kann man
basierend auf einem Verständnis
der jeweiligen Leeranteile der einzelnen Regionen erklären. Es
ist auch möglich,
dass es in der Region der gerundeten Endkappen, die eine etwas kompliziertere und
multidimensionale Geometrie hat, etwas Umordnung des Materials gab,
weil bei dieser Geometrie das Verpressen in einer Richtung mit etwas
Bewegung des Materials in eine andere Richtung bedingt durch die multidimensionale
Geometrie assoziiert wäre.
Es wurde beobachtet, dass wenigstens in der etwas eindimensionalen
zylindrischen Region die Grenzfläche
selbst im Wesentlichen genau so scharf wie vor dem Verpressen verblieb,
und dass, obwohl es in Richtungen, die nicht die prinzipielle Kompressionsrichtung
sind, eine Umordnung des Materials und eine Bewegung an der Position
der Grenzfläche
gab.
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Der
Leeranteil kann als der Anteil des Volumens definiert werden, der
nicht durch Feststoffe belegt ist. Ein Teil solch eines durch 3DD
gedruckten Artikels hat eine Dichte, die das Gewicht durch sein
Volumen geteilt ist. Es ist auch möglich zu bestimmen, was dessen
Feststoffdichte wäre,
d. h. dessen Dichte, wenn er vollständig fest wäre und keinen Leerraum enthielte.
Für reine
Substanzen ist die Feststoffdichte im Allgemeinen bekannt und für Mischungen
oder Kombinationen von Substanzen kann die Feststoffdichte aus den
Feststoffdichten der einzelnen Komponenten und deren jeweiligen
Zusammensetzungsanteilen berechnet werden, so wie es auf dem Gebiet
bekannt ist. Zum Beispiel ist es in einem Artikel, wie einem durch
3DD gedruckten Artikel, der ein Pulver, etwas Bindemittelsubstanz
und etwas API umfassen kann, wobei jeder Teil davon seine eigene Feststoffdichte
aufweist, notwendig, einen gewichteten Durchschnitt zu verwenden,
um diese miteinander zu kombinieren, um die theoretische Feststoffdichte
zu berechnen. Was immer der Unterschied zwischen der beobachteten
Dichte und der theoretischen Feststoffdichte ist, repräsentiert
den Leerraum. Der Leeranteil wird üblicher Weise in einer Form
ohne Dimension ausgedrückt,
d. h. welcher Anteil des Gesamtvolumens der Dosierungsform Leerraum
ist. In den Dosierungsformen dieses Beispiels war der Leeranteil
nach dem beschriebenen Verpressen weniger als 5%. Obwohl in diesem
Beispiel die äußere Region
keinen API enthält,
könnte die äußere Region
im Allgemeinen aus jeglicher Zusammensetzung bestehen, die sich
von der der inneren Region unterscheidet, d. h., sie könnte keinen
API oder eine andere Konzentration des gleichen API oder einen unterschiedlichen
API enthalten.
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BEISPIEL 3
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EINHEITLICHER ANFÄNGLICHER
LEERANTEIL ZUR MINIMIERUNG DES EINFLUSSES DES UNIAXIALEN VERPRESSENS
AUF DIE INNERE ARCHITEKTUR
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In
dem vorangegangenen Beispiel gab es während des Verpressens etwas
Bewegung an der Grenzfläche
oder Grenze zwischen den zwei Regionen in einer Richtung rechtwinklig
zu der Achse des Verpressens, in diesem Fall eine radiale Bewegung.
Solch eine Bewegung kann während
des Konstruktionsstadiums einer Dosierungsform abgeschätzt werden
und die Dosierungsform kann so konstruiert werden, um solch eine
erwartete Bewegung der Grenzfläche
oder der Grenze während
des Verpressens zu kompensieren. In dem vorherigen Beispiel kam
die radiale Bewegung der API-/Nicht-API-Grenzfläche nach außen dadurch zustande, weil
die zu druckende API-haltige Region relativ weniger Leerraum aufwies
und die äußere zu
druckende Region relativ mehr Leerraum hatte, obwohl beide im Wesentlichen
als vollkommen dicht nach dem Verpressen endeten. Daher musste mehr
Entfernen des Leervolumens in der äußeren Region als in der inneren
Region zustande kommen und so quetschte und bewegte sich Material
aus der dichteren Region in die weniger dichte Region. Jedoch kann
es wünschenswert
sein, dass es keine solche Bewegung an der Grenzfläche und
keine Notwendigkeit für
eine dimensionale Kompensierung in dem Design der Dosierungsform
gibt. Es wird angenommen, dass wenn in dem Artikel, wie einem durch
3DD gedruckten Artikel, beide Regionen die gleichen anfänglichen
Leeranteile gehabt hätten,
dass sich dann während
des Verpressens die Grenzfläche
oder Grenze im Wesentlichen in ihrer Position nicht in einer Richtung
rechtwinklig zu der Achse des Verpressens wie der Radialrichtung
verändern
würde.
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Daher
ist dieses Beispiel ein Fall, in dem beide Regionen gedruckt werden,
um ein gleiches Leervolumen beim Drucken zu haben. Die innere Region
umfasst einen API, der auf das Pulver gedruckt wird, und die äußere Region
umfasst eine inerte gedruckte Substanz oder Bindemittelsubstanz,
die auf das Pulver gedruckt wird, für den Zweck des Auffüllens des
Leerraumes in dem gleichen Umfang wie in der API-Region, obwohl
es nur für
die Zwecke des Bindens nicht notwendig sein muss, so viel mehr Feststoffsubstanz
in dieser Region abgeschieden zu haben. Von dieser Gleichheit oder
dem Passen der Leeranteile zueinander wird erwartet, dass sie bewirkt,
dass die Grenzfläche
oder Zwischengrenze der Regionen nach dem uniaxialen Verpressen in
im Wesentlichen der gleichen radialen Position oder in einer Position
in einer Ebene quer zu der Achse des Verpressens bleibt, die sie
vor dem Drucken eingenommen hatte, weil die Gleichheit der Leeranteile
bedeutet, dass es während
des Verpressens keine Notwendigkeit einer Umordnung oder Bewegung
von Material in jeglicher Richtung außer entlang der Richtung des
uniaxialen Verpressens gibt, zumindest für Geometrien, die nicht extrem
kompliziert sind.
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In
einer Dosierungsform, die nach dem Verpressen angesehen wird, würde es keinen
direkten Weg geben um zu wissen, wo die Grenze zwischen den Regionen
oder die Grenze war, als der Artikel durch 3DD gedruckt wurde, oder
ob während
des Verpressens die Grenzfläche
oder Grenze sich in einer Richtung rechtwinklig zu der Achse des
Verpressens wie der radialen Richtung bewegt hat. Nach dem Verpressen
wäre im Wesentlichen
der gesamte Leerraum aus allen Regionen verschwunden und es wäre nicht
sofort ersichtlich, wie die Leeranteile der einzelnen Regionen vor
dem Verpressen gewesen waren. Jedoch ist es noch möglich, festzustellen,
ob die Technik dieses Beispiels verwendet wurde und ob die Leeranteile
der einzelnen Regionen gleich zueinander gewesen waren, nämlich durch
die Messung der Zusammensetzung der jeweiligen Regionen der verpressten
Dosierungsform.
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Nach
dem Verpressen weist jede Region einen Anteil seines Inhalts auf,
der ursprüngliches
Pulver ist, und hat auch einen Anteil seines Inhalts, der eine andere
Feststoff substanz ist, die auf das Pulver durch eine oder mehrere
Bindemittelflüssigkeiten
abgegeben wurden. In dem früheren
Zustand des Artikels nach der Fertigstellung des 3DD vor dem Verpressen
enthielt jede Region eine Kombination aus ursprünglichem Pulver, abgeschiedenen
festen Substanzen und Leerraum. In einem ausgebreiteten Pulverbett
ist die Fraktion des Pulvers im Wesentlichen wegen der Eigenschaften
des Ausbreitens und Absetzens der Pulver im Allgemeinen oder durch
das jeweilig verwendete spezielle Pulver überall konstant. Daher mussten,
da die drei Anteile insgesamt eine Einheit ergeben müssen, der
Leeranteil und der Anteil der abgegebenen festen Substanz direkt miteinander
in Verbindung stehen.
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In
der späteren
Situation, wenn das Verpressen sämtliche
Leerräume
eliminiert hat, wenn die Anteile der abgegebenen festen Substanzen
in verschiedenen Regionen gleich zueinander sind, zeigt dieses,
dass vor dem Verpressen die Leerräume in den verschiedenen Regionen
auch zueinander gleich waren. Dieses wiederum bedeutet, dass das
Verpressen des Artikels zur Bildung einer Dosierungsform im Wesentlichen
ohne die Verschiebung der Grenzflächen oder Grenzen zwischen
den Regionen in Richtungen rechtwinklig zu der Achse des Verpressens
stattgefunden hat. Dieses würde
die besondere Einfachheit der Konstruktion bereit stellen, die sich
aus dem Wissen ergibt, dass während
des Kompressionsverfahrens die Grenze im Wesentlichen unbewegt in
Richtungen rechtwinklig zur Achse des Verpressens verbleiben würde. In
dem Fall einer API-haltigen Region wären die abgegebenen festen
Substanzen wenigstens teilweise API. In dem Fall von Regionen, die
keinen API enthalten, können
die abgegebenen festen Substanzen Bindemittelsubstanzen oder andere
inerte Substanzen sein. Die Fähigkeit
zur Bestimmung, ob das Anpassen des Leerraumes in einem Artikel
verwendet wurde, durch das Beobachten der passenden Komponentenfraktionen
in der komprimierten Dosierungsform gilt unabhängig davon, wie viele Regionen
oder Kompartimente in den Artikel konstruiert werden.
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BEISPIEL 4
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3DD ORALE DOSIERUNGSFORMEN
MIT KOMPLEXER INNERER GEOMETRIE
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Dieses
Beispiel zeigt kompliziertere Geometrien, die auch durch 3DD hergestellt
werden könnten
und durch uniaxiales Verpressen komprimiert werden könnten. Ein
solches Beispiel ist eine Kombination von Regionen, die jeweils
ineinander verschachtelt sind. Alle verschachtelt liegenden Regionen
können
zum Beispiel konzentrisch sein. Dieses wird in den 8A–8C gezeigt.
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8A illustriert
eine würfelförmige oder
rechtwinklig parallel geformte orale Dosierungsform in einer Explosionsansicht
der oberen Schicht 820. Die obere Schicht 820 kann
mehrere gedruckte Schichten enthalten oder sie kann eine einzelne
Pulverschicht dick sein. Die Wände 830 der
ODS werden auch durch Schichten aus Pulver und Bindemittelflüssigkeit
hergestellt und können
dadurch von jeglicher vorbestimmten Dicke sein und sogar in der
Dicke variabel sein. Die innere Geometrie umfasst ineinander verschachtelte
Regionen 840 und 850. Diese Regionen können von
jeglicher vorbestimmten Form sein, können einen API enthalten oder auch
nicht, können
unterschiedliche API von der nächst
gelegenen Komponente enthalten oder etwas Variation davon augzeigen.
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Eine
andere mögliche
Mehrfachregionen-Geometrie umfasst mehrere Kompartimente, in diesem
Fall zwei Kompartimente, die nicht ineinander verschachtelt sind.
Jede von diesen kann eine unterschiedliche Zusammensetzung oder
Menge an einem API enthalten. 8B zeigt
solch eine mehrfach kompartimentierte Dosierungsform 815 mit
zwei nicht ineinander verschachtelten Kompartimenten 860 und 870,
die von rechteckiger Parallelröhrenform
sein können.
Diese werden so gezeigt, dass sie zusätzlich durch eine umgebende Region 836 umgeben
sind. Es sind auch andere geometrische Designs möglich, wie solche, die ineinander verschachtelte
und nicht ineinander verschachtelte Anordnungen von Regionen in
einer Dosierungsform umfassen. Die 8C illustriert
eine Querschnittsansicht entlang der Linien 8C–8C der 8B. Die
benachbarten Regionen mit der variierender Zusammensetzung 860, 870 sowie
die verkapselnde Region 830 werden gezeigt. In allen Fällen kann
nach der Herstellung eines Artikels, wie eines durch 3DD gedruckten
Artikels, der Artikel wie durch das uniaxiale Verpressen unter Aufrechterhaltung
der komplexen inneren Geometrie verpresst werden.
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BEISPIEL 5
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3DD ORALE DOSIERUNGSFORMEN
MIT INNEREM GRADIENTEN DER ZUSAMMENSETZUNG
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Die
Beispiele bis jetzt beschrieben das Innere des gedruckten Artikels
oder der Dosierungsform dahingehend, dass er oder sie diskrete Regionen
umfasst, worin die Zusammensetzung im Wesentlichen homogen war.
Andere mögliche
Zusammensetzungsvariationen, die durch 3DD hergestellt werden könnten, umfassen
Gradienten aus einer oder mehreren Substanzen in jeglicher Richtung.
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Die
Begriffe „einheitliche
Zusammensetzung" und „nicht
einheitliche Zusammensetzung" und „Gradient" haben, wenn sie
in Verbindung mit einem Herstellungsverfahren für eine Pulveranordnung wie
3DD verwendet werden, die Bedeutung einer Größenordnung von mehr als der
Größe der einzelnen
Pulverpartikel. Bei der Beschreibung eines Artikels als eine einheitliche
Zusammensetzung aufweisend, wenn er durch dreidimensionales Drucken
(3DD) ausgehend von Pulverpartikeln hergestellt wird, ist gemeint,
dass der Artikel eine einheitliche Zusammensetzung aufweist, wenn
der Durchschnitt der Größen der
Zusammensetzung verwendet wird, der etwas größer als die Größe der einzelnen
Pulverpartikel ist, aus denen der Artikel hergestellt wurde. Dieses
Verständnis
ist notwendig, weil beim 3DD einzelne Pulverpartikel ihre Identität beibehalten
können,
während
Bindemittelsubstanzen, die zwischen einzelnen Pulverpartikeln wie
durch die Verdampfung einer flüchtigen
flüssigen
Substanz abgeschieden werden, auch ihre eigene Identität beibehalten
können.
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Somit
kann in einer Größenordnung,
die mit der der Partikelgröße vergleichbar
ist, ein durch 3DD gedruckter Artikel nicht einheitlich sein, wenn
man sich von einem Pulverpartikel zur Bindemittelsubstanz hin bewegt
und dann zu einem anderen Pulverpartikel, aber bei einer etwas größeren Größenordnung
kann von dem Artikel gesagt werden, dass er von einheitlicher Zusammensetzung
ist, wenn er im ganzen Inneren ähnlich
hergestellt wurde. Es ist auch möglich,
unterschiedliche verschiedene Regionen zu haben, so dass die Dosierungsform
eine Zusammensetzung hat, die bei einer Größenordnung von mehr als einem
Pulverpartikel nicht einheitlich ist. Die Nichteinheitlichkeit bestimmt
sich durch die Konzentration oder Zusammensetzung der abgeschiedenen
Substanzen in einer Größenordnung
von mehr als der Partikelgröße als eine
Funktion der Position innerhalb der Dosierungsform. Dieses kann
durch das geeignete Programmieren des Abscheidens der Bindemittelflüssigkeit
in dem dreidimensionalen Druckverfahren erreicht werden, das später beschrieben
wird, und kann jedes Mal wiederholbar hergestellt werden, wenn die
Dosierungsform der vorliegenden Erfindung gemäß einem jeweiligen Satz von
Anweisungen hergestellt wird.
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In
Bezug auf die Entwicklung einer Dosierungsform mit einem Gradienten
der Zusammensetzung aus einer oder mehreren Substanzen kann der
Gradient so existieren, wie die lokale Zusammensetzung oder Konzentration
der Bindemittelsubstanz des API oder im Allgemeinen die abgeschiedene
feste Substanz als eine Funktion ihrer Position variiert, wobei
die lokale Zusammensetzung als ein Durchschnitt der gemittelten
Größenordnung
zu verstehen ist, die etwas größer als
die Größe der einzelnen
Pulverpartikel ist.
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Jegliche
Dosierungsform würde
einen geometrischen Mittelpunkt aufweisen und die Konzentration
einer oder mehrerer Komponenten könnte eine Funktion des Abstandes
vom geometrischen Mittelpunkt der Dosierungsform sein, entweder
durch die Verwendung einer Dosierungsform mit einer kugelförmigen Symmetrie oder
durch die Verwendung einer Dosierungsform, die keine kugelförmige Symmetrie
aufweist, sondern eine recht einfache Form aufweist, wie ein runder
Zylinder oder eine rechteckige Parallelröhrenform mit einem nicht allzu
extremen Aspektverhältnis.
Die Konzentration hängt
davon ab, welche von mehreren möglichen
Bindemittelflüssigkeiten
in einer gegebenen Position dispensiert wird, wie viel von einer
gegebenen Bindemittelflüssigkeit
in einer gegebenen Position dispensiert wird, etc. Die Dimension
des Raumes, über
den eine Ungleichmäßigkeit
der Zusammensetzung geschaffen werden kann, stände in Bezug zu den Dimensionen
des Volumens, das durch einen dispensierten Tropfen oder eine ähnliche
Einheit einer dispensierten Bindemittelflüssigkeit belegt werden kann.
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Das
Erreichen eines Zusammensetzungsgradienten könnte durch das geeignete Programmieren
der Instruktionen zum Aufbau eines durch 3DD gedruckten Artikels
erreicht werden. Dies könnte
das Dispensieren spezifischer Flüssigkeiten
aus spezifischen Dispensiervorrichtungen umfassen. Es könnte die
Verwendung der Dispensierung von variablen Tropfvolumen von Flüssigkeiten
umfassen, wenn die Dispensiervorrichtung oder der Druckkopf dazu
in der Lage ist. Zum Beispiel sind einige piezoelektrische Tropfdispensiervorrichtungen
in der Lage, variable Volumen abhängig von der elektrischen Wellenlänge, die
angelegt wird, um die Dispensiervorrichtung anzutreiben, zu dispensieren.
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Ein
Artikel, wie ein durch 3DD gedruckter Artikel, der Gradienten von
API enthält,
könnte
dann uniaxial unter Verwendung der Techniken der vorliegenden Erfindung
verpresst werden und würde
seine räumliche Verteilung
der Zusammensetzung beibehalten, die Gegenstand des bereits durchgeführten Schrumpfens
entlang der Achse des Verpressens und möglicherweise Gegenstand der
bereits erfahrenen kleineren Verschiebung von Material in Richtungen
rechtwinklig zur Achse des Verpressens ist.
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Wenn
es nicht erwünscht
ist, dass die geringe Verschiebung von Material in Richtungen rechtwinklig zur
Achse des Verpressens zustande kommt, wäre es möglich, Leeranteile der verschiedenen
Regionen anzupassen oder Leeranteile auf einer recht kontinuierlichen
Basis über
ganzen Artikel hinweg passend zu machen, wie es in Beispiel 3 gemacht
wurde. Dieses würde
man durch das Programmieren von 3DD-Instruktionen durchführen, so dass dort wo die abgeschiedene
Konzentration an API recht groß wäre, die
Konzentration der anderen abgeschiedenen Feststoffe relativ klein wäre, und
wenn die Konzentration des abgeschiedenen API an bestimmten Stellen
geringer wird, würde
die Konzentration der anderen abgeschiedenen Feststoffe an den gleichen
Stellen relativ größer sein,
so dass die Gesamtkonzentration der abgeschiedenen Feststoffe immer ungefähr konstant
wäre. Um
eine Situation zu erhalten, bei der die Konzentration der gesamten
abgeschiedenen Feststoffe überall
im dem Artikel, wie einen durch 3DD gedruckten Artikel, oder in
wesentlichen Regionen des Artikels, wie einem durch 3DD gedruckten
Artikel, überall
ungefähr
konstant wäre,
sollten Mittel, die während
des Verpressens des Artikels entlang der Druckachse wesentlich schrumpfen
und bei denen Material in den Richtungen rechtwinklig zu der Achse
des Verpressens lokal verschoben wird, vermieden werden.
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BEISPIEL 6
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ERHÖHEN DER API-KONZENTRATION AUS
UNIAXIALEM VERPRESSEN DER 3DD ORALEN DOSIERUNGSFORM
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Beispiel
6 fokussiert auf der Menge eines aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffes,
der in einer Dosierungsform verpackt werden kann. Dieser Gehalt
kann in einer normalisierten Weise ausgedrückt werden, als mg API pro
Kubikzentimeter der API-haltigen Region der Dosierungsform (mg/cm3). Beispiel 6 wurde unter Verwendung eines
API durchgeführt,
der in Bindemittelflüssigkeit
sehr löslich
war. Der API war Diclofenacnatrium (Sigma Chemical Co.), das in
Methanol stark löslich
ist, das als der Lösungsmittelanteil
der Bindemittelflüssigkeit
verwendet wurde. In den Experimenten dieses Beispiels enthielt der
gesamte Artikel wie ein durch 3DD gedruckter Artikel den API im
Gegensatz zu der komplizierteren 2-Regionen-Konstruktion von Beispiel
2. Die Dosierungsform war auch von einer einfacheren Form als in
den früheren
Beispielen, nämlich
runde Zylinder mit flachen Enden.
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Das
Pulverbett bestand aus 70 Gewichtsprozent Laktose und 30 Gewichtsprozent
Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC) (Methocel K4M, Dow Chemical
Co.) mit einem Packungsanteil von 0,412. Die API-Lösung, die
in diese Tabletten gedruckt wurde, bestand aus 18 Gewichtsprozent
Diclofenac, das in Methanol aufgelöst war, zusammen mit 1 Gewichtsprozent
Polyvinylpyrrolidon (PVP), das als eine Bindemittelsubstanz diente.
Die API-haltige Bindemittelflüssigkeit
wurde überall
in diesen gedruckten Artikeln gedruckt. Die Artikel wurden in einen
flach endenden Zylinder mit einem Durchmesser von 10,42 mm unter
Verwendung von 16 Schichten, um eine Gesamthöhe von 4,8 mm zu ergeben, gedruckt.
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Die
Druckparameter zum Drucken der Diclofenacnatriumlösung waren
ein Linienabstand von 120 Mikron, eine Schichthöhe von 300 Mikron, eine Fliessgeschwindigkeit
von 0,97 g/Min., ein Düsenöffnungsdurchmesser
von 50,4 Mikron, eine Rastergeschwindigkeit von 150 cm/Sek. und
einer Modulationsfrequenz von 42,0 kHz für das piezoelektrische Element,
das die Tropfenunterbrechung in dem kontinuierlichen Strahl mit einem
Ablenkdruckkopf stimulierte. Der Sättigungsparameter bezieht sich
auf ein Einheitsvolumen, das durch einen Tropfen-zu-Tropfen-Abstand
in der Richtung der schnellen Achse, durch einen Linien-zu-Linien-Abstand in
der Richtung der langsamen Achse und durch eine Schichtdicke in
der vertikalen Achse definiert. Der Sättigungsparameter beschreibt,
wie viel von dem Leerraum in diesem Einheitsvolumen durch dispensierte
Flüssigkeit
belegt ist. Die oben genannten Druckparameter verbanden sich um
einen Sättigungsparameter
von 0,57 zu erreichen. Jeder Druckvorgang dauerte ungefähr 2 Minuten.
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Vier
Sätze von
Artikeln oder Dosierungsformen, die die API-Substanz Diclofenacnatrium
enthalten, wurden hergestellt.
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Satz
1: Es wurde ein Druckvorgang verwendet. Die Dosierung, die in jede
Tablette gedruckt wurde, wurde basierend auf den Druckparametern
als 22,08 mg Diclofenac berechnet.
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Satz
2: Einige des ersten Satzes an Tabletten wurden dann in uniaxialer
Richtung bei 15.000 Pfund/Inch2 (PSI) in
eine zylindrische Tablette mit 11 mm im Innendurchmesser mit flachen
Enden verpresst. Die resultierenden verpressten Tabletten hatten
einen Durchmesser von 11,17 mm und eine Höhe von 1,78 mm.
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Satz
3: Die gleichen Druckbedingungen wurden dann verwendet, um einen
dritten Satz von Tabletten durch das viermalige Drucken der API-Lösung in
jede Schicht anstatt ein Mal wie in dem ersten Satz herzustellen.
Nach jedem Druckvorgang wurde das Bett für ungefähr 3 Minuten zwischen den Druckvorgängen trocknen
gelassen. Jede Schicht brauchte ungefähr 15 Minuten zum Aufbau. Ein
Parameter, der apparente Sättigung
genannt wird, ist als die Zahl der Druckvorgänge pro Schicht mal die Sättigung,
die während
jedem einzelnen Druckvorgang gedruckt wird, definiert. Hier hatte
dieser einen Wert von 4 × 0,566
oder 2,26. Die Dosierung, die in jede Tablette gedruckt wurde, wurde
basierend auf den Druckparametern als 88,16 mg Diclofenac berechnet.
-
Satz
4: Einige der Tabletten des dritten Satzes wurden unter uniaxialem
Verpressen bei 15.000 PSI, wie zuvor beschrieben, verpresst. Die
resultierenden Tabletten hatten einen Durchmesser von 11,17 m und eine
Höhe von
2,33 mm.
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Um
den API-Gehalt zu messen, wurde jede Tablette vollständig in
900 ml Phosphatpufferlösung
mit einem pH-Wert von 7,4 bei 37°C
auflösen
gelassen. Die Absorbtion wurde unter Verwendung eines Spektrophotometers
(Beckman DU 640) unter Verwendung der maximalen Absorbtionswellenlänge für Diclofenacnatrium,
die 275 nm war, gemessen. Ein Absorbtions-/Konzentrations-Kalibrierungsexperiment,
das für
die Absorbtion von Diclofenacnatrium in Phosphatpufferlösung durchgeführt worden
war, zeigte eine lineare Abhängigkeit
der Absorbtion der API-Konzentration für einen weiten Bereich an Konzentrationen
einschließlich
dem Bereich von Interesse.
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Durch
dieses Verfahren wurden die ersten und zweiten Sätze von Diclofenactabletten,
die mit einer Sättigung
von 0,57 gedruckt worden waren, als 21,98 mg +/– 0,22 mg API in jeder Tablette
enthaltend, gemessen. Das Verbinden dieser gemessenen API-Menge
mit den gemessenen äußeren Dimensionen
der verpressten und nicht verpressten Tabletten ergibt eine API-Konzentration
oder Dichte "Delta" des API in entweder
dem nicht verpressten Artikel, wie einem durch 3DD gedruckten Artikel,
oder der verpressten Dosierungsform. Die nicht verpresste Einzeldurchgangstablette
enthielt eine API-Konzentration δ = 53,74
mg/cm3 und die verpresste Einzeldurchgangstablette
enthielt eine API-Konzentration von δ = 115,08 mg/cm3.
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Die
API-Konzentration war durch Verpressen mehr als verdoppelt, weil
vor dem Verpressen der Leeranteil etwas weniger als die Hälfte betrug.
Die dritten und vierten Sätze
an Diclofenac-Tabletten, die mit einer apparenten Sättigung
von 2,26 als ein Ergebnis des Vierdurchgangsdruckens gedruckt wurden,
wurden in ähnlicher
Weise als 87,98 mg +/– 0,28
mg in jeder Tablette enthaltend, bestimmt. Wie man erwarten würde, da diese
Tabletten mit vier Durchgängen
anstatt mit nur einem gedruckt worden waren, war die Größe des API-Gehalts
fast genau vier Mal der Gehalt der mit einem Einzelvorgang gedruckten
Tabletten. In Bezug auf die API-Konzentration enthielten die nicht
verpressten Tabletten eine API-Konzentration von 215,11 mg/cm3 und die verprassten Tabletten enthielten
eine API-Konzentration von 250,52 mg/cm3.
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In
diesem Experiment war die Verbesserung der API-Konzentration als
ein Ergebnis des Verpressens nicht ganz eine Verdoppelung, wahrscheinlich
dadurch bedingt, weil in diesem Fall die Leerräume bereits etwas durch das
Mehrfachdrucken gefüllt
worden waren und so der tatsächliche
Leeranteil vor dem Verpressen weniger als die Hälfte betrug. Beim Vergleich
der verpressten mit vier Durchgängen
gedruckten Dosierungsformen mit den verpressten durch Einzeldurchgang
gedruckten Dosierungsformen war die API-Konzentration für die mit
vier Durchgängen
gedruckten Dosierungsformen ungefähr das Dreifache von der für die verpressten mit
Einzeldurchgängen
gedruckten Dosierungsformen. Somit gibt es einen Vorteil beim Mehrfachdurchgangslösungsdrucken,
weil es das Einfüllen
von mehr als dem anfänglichen
Volumen mit API ermöglicht,
bevor das Volumen durch Verpressen entfernt wird, oder mit anderen Worten,
mehr API wird relativ zu einer gegebenen Menge an Hilfsmittelpulver
abgeschieden.
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Die
Tabelle 3 fasst die Ergebnisse der Herstellung der Dosierungsformen
unter Verwendung der Diclofenac-Lösung zusammen. TABELLE
3 δ-WERTE (mg/cm
3) FÜR
DURCH 3DD GEDRUCKTE ARTIKEL ODER DOSIERUNGSFORMEN MIT EINZELDURCHGANGS-
UND VIERDURCHGANGSDRUCKEN VOR UND NACH DEM VERPRESSEN
-
9 zeigt
die Ergebnisse für
die experimentell gemessene Dosierung pro Einheitsvolumen, δ, für die nicht
verpressten Tabletten in dem Experiment in diesem Beispiel, in der
gleichen Art von Grafik mit berechneten δ-Konturen, wie es in 3 gezeigt
wurde. 9 zeigt die δ-Werte,
die sowohl vor wie auch nach dem Verprissen für die Experimente, die in diesem
Beispiel beschrieben wurden, erreicht wurden. Das Verprassen erhöht die API-Konzentration
durch das Verringern des Volumens für die gleiche Dosierung. Die
Pfeile in 10 zeigen an, wie sich der Wert
der δ-Änderungen
in jedem Experiment verändert,
wenn die Tabletten verpresst werden.
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Es
ist zu sehen, dass das uniaxiale Verpressen der Artikel, die ursprünglich durch
3DD hergestellt wurden, die Werte der API-Konzentration (Delta)
stark durch das Verringern des Tablettenvolumens für eine festgelegte
Dosierung erhöht.
Der höchste
Wert eines „Delta", das für eine mit
Lösung
gedruckte Dosierungsform erhalten wurde, betrug 351 mg/cm3 für
Dosierungsformen, die sowohl vierfach gedruckt wie auch uniaxial
verpresst wuren. Die theoretische Grenze für die erreichbare API-Konzentration
für die
in diesem Experiment verwendeten Bedingungen wie der anfängliche
Leeranteil des Pulvers und die physikalischen Eigenschaften der API-Substanz
betrug 580 mg/cm3. Diese theoretische Grenze
stellt das dar, was zustande kommen würde, wenn der gesamte Leerraum
zwischen den Pulverpartikeln, wie sie ursprünglich ausgebreitet wurden,
mit API gefüllt
wäre, was
dann das Verpressen unmöglich
machen würde,
weil es keinen Leerraum zum Entfernen gäbe. In der verpressten Dosierungsform
gab es im Wesentlichen auch keinen Leerraum, aber es gab einen kleineren
Prozentanteil an abgesetztem API bedingt durch ein unvollständiges Einfüllen und
somit gab es einen größeren Prozentanteil
an Pulver als in dem theoretisch beschränkenden Fall. Somit stellt
dieser Fall mit dem höchsten
erreichten „Delta" das Erreichen einer
API-Konzentration dar, die ungefähr
60% des theoretischen Grenzwertes darstellt.
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BEISPIEL 7
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VERBESSERUNG
DER BESTÄNDIGKEIT
DES FREISETZUNGSPROFILS DER ODF
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Eine
Dosierungsform der vorliegenden Erfindung, die von Interesse sein
kann, kann eine innere Region, die API enthält, umfassen, die von einer
Hülle umgeben
ist, wie es in 5 und 10 illustriert
wird. Die Schale kann das Freisetzungsprofil des API, der in der
inneren Region enthalten ist, beeinflussen. Bei den gegebenen Beschränkungen
der Gesamtdimension einer Dosierung, die komfortabel von einem Patienten
geschluckt werden kann, kann die Hülle eine Einschränkung ihrer
Dicke wie ungefähr
1 mm oder vielleicht 2 mm maximale Dicke aufweisen.
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In
einer nicht verpressten 3DD ODF kann die Anzahl der Tropfen oder
Voxel, die mit der Kapseldicke korrespondieren, etwa im Bereich
von 2 bis 10 Tropfen oder Voxel liegen. In einer nicht verpressten
3DD ODF gibt es, insbesondere wenn die Anzahl der Tropfen oder Voxel
am unteren Ende dieses Bereiches liegt, Möglichkeiten für Nadellochleckagen
durch die Hülle
entweder zu dem Zeitpunkt der Herstellung oder nachdem eine bestimmte
Verweildauer in dem Magen-Darm-Trakt zustande kam. Nadelochleckagen
sind im Wesentlichen miteinander verbundene Leerräume, die
einen Pfad durch die Dicke der Hülle
von einer Seite der Schale zur anderen formen. Nur eine oder eine
kleine Anzahl von Nadellochleckagen irgendwo in der Hülle könnte bewirken,
dass sich das Freisetzungsprofil des API aus der jeweiligen Dosierungsform
von dem unterscheidet, was vorgesehen war. Es ist wahrscheinlich,
dass das Verpressen eines Artikels, wie eines durch 3DD gedruckten
Artikels, unter Verwendung eines hohen Drucks, wie eines Drucks,
der ausreichend ist, um den Artikel auf einen fertigen Leeranteil
von weniger als 5% zu kompaktieren, die Hüllregion ausreichend verpressen
würde, um
im Wesentlichen alle Nadellochleckagen zu verpressen und zu eliminieren,
die vorhanden sein können.
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Somit
wird angenommen, dass das Verpressen wie das uniaxiale Verpressen
nach einem detaillierten Herstellungsverfahren wie dem 3DD die Beständigkeit
des Freisetzungsprofils des Medikaments einer Dosierungsform verbessern
kann. Das Verpressen kann auch zu einer insgesamt langsameren Freisetzungsgeschwindigkeit
als die korrespondierende nicht verpresste Situation bedingt durch
einen verringerten Zugang von Körperflüssigkeiten
zu dem API führen.
Die Hülle
kann eine Substanz umfassen, die sich in verdauenden Flüssigkeiten
mit einer gewünschten
Geschwindigkeit auflöst
oder zersetzt, oder eine Substanz sein, die sich nur in Flüssigkeiten
mit einem bestimmten pH auflöst
oder zersetzt.
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BEISPIEL 8
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WIRKUNG DES TEILWEISEN
VERPRESSENS EINER 3DD ORALEN DOSIERUNGSFORM
-
Die
Beispiele bis jetzt haben beschrieben, dass nach der Herstellung
eines Artikels, wie eines durch 3DD gedruckten Artikels, der Artikel
unter Verwendung einer komprimierenden Kraft verpresst werden kann, die
ausreichend groß ist,
um im Wesentlichen den gesamten Leerraum zu eliminieren und dies
in einer Dosierungsform resultiert, die im Wesentlichen vollkommen
dicht ist, wie es bereits beschrieben wurde. Jedoch ist dies nicht
der einzige mögliche
Weg der Verwendung eines Drucks nach einem Herstellungsverfahren
wie 3DD. Im Allgemeinen wird die Freisetzungsgeschwindigkeit eines
API von jeglicher Art von Dosierungsform wesentlich durch die Porosität der Dosierungsform
oder insbesondere die Porosität
der Hülle
beeinflusst, wenn die Dosierungsform eine Hülle umfasst. Poren stellen
Wege für
Körperflüssigkeiten
zum Zugang und Auflösen von
Teilen der Dosierungsform zur Verfügung.
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Das
uniaxiale Kompressionsverfahren stellt einen einstellbaren Parameter
zur Verfügung,
durch den die Porosität
eines Artikels oder einer Dosierungsform so angepasst werden kann,
dass sie einen gewünschten
Wert innerhalb eines weiten Bereiches aufweist. Die endgültige Porosität würde eine
Porosität
sein müssen,
die mindestens die Porosität
eines Artikels wie die eines durch 3DD gedruckten Artikels aufweist.
Der kleinst mögliche
Wert der Porosität
nach dem Verpressen wäre
im Wesentlichen keine Porosität.
Es ist möglich,
dass für
bestimmte Zwecke ein mittlerer Wert für die Porosität anstatt
eines vollständigen
Verpressens wünschenswert
ist. Der mittlere Wert könnte
so gewählt
werden, dass einige der Vorteile des Verpressens erhalten werden
und das resultierende Freisetzungsprofil der Dosierungsform ein
gewünschtes
Freisetzungsprofil ist. Von dem Freisetzungsprofil einer teilweise
verpressten Dosierungsform kann erwartet werden, dass es schneller
als dasjenige ist, da bei vollständigem
Verpressen zustande kommt. Sogar wenn das Verpressen nur weniger
als bis zur vollen Dichte durchgeführt wird, wird es wahrscheinlich
immer nach wesentlich die Glätte der
Oberfläche
verbessern.
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WEITERE DISKUSSION
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Die
Dosierungsform, die durch die vorliegende Erfindung hergestellt
wird, kann eine orale Dosierungsform sein. Im Allgemeinen könnte es
auch jegliche Dosierungsform sein, einschließlich, nicht aber eingeschränkt auf,
eine implantierbare Vorrichtung. Dosierungsformen, die durch die
vorliegenden Erfindung hergestellt werden, könnten auch weiteren Verarbeitungsschritten
ausgesetzt werden, wie einer Beschichtung, einer Markierung, einer
Verpackung in gelatinöse
Kapseln, etc., um eine Oberfläche
bereit zu stellen, die schlüpfrig ist,
wenn sie nass ist, um das Schlucken zu erleichtern.
-
Der
API, der in den Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung verwendet
werden kann, umfasst im Wesentlichen jede Art eines API, der zur
Verabreichung mit existierenden Dosierungsformen geeignet ist. Insbesondere
kann der API schmerzlindernde API verschiedener Arten umfassen,
einschließlich
Schmerzmittel für
Krebs, Schmerzmittel für
Arthritis und Schmerzmittel für
andere Krankheiten; Hormone, einen API, um Bluthochdruck, die Parkinsons
Erkrankung, die Aufmerksamkeitsdefiziterkrankung, Asthma und andere
Erkrankungen zu bekämpfen,
die alle von einer detaillierten Steuerung der Freisetzungsprofile
des API profitieren könnten.
Es ist für
mehr als einen aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff möglich, in
einer einzelnen Dosierungsform eingebracht zu werden. Es ist für mehr als
einen API möglich,
in einer Bindemittelflüssigkeit
aufgelöst
zu werden.
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Anstatt
den aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff mit der dispensierten
Bindemittelflüssigkeit
zu dispensieren, wäre
es für
den aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff möglich, mit dem Pulver, das
ausgebreitet wird, vermischt zu werden und dann durch die Bindemittelflüssigkeit
gebunden zu werden. Der Schritt des uniaxialen Verpressens würde dann
folgen. Dieses wäre
hauptsächlich
für Situationen
geeignet, bei denen es keine Notwendigkeit der Variation der Zusammensetzung
in dem Inneren der Dosierungsform gibt und das Pharmazeutikum nicht
sonderlich teuer ist.
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Bei
jedem Mehrfachdurchgangsdrucken wäre es, obwohl es wünschenswert
sein könnte,
ein vollständiges
Trocknen der dispensierten Flüssigkeit
vor dem nächsten
Dispensieren der Flüssigkeit
auf die gleiche Schicht zu haben, in Bezug auf die Zeit effizienter,
fast vollständig
vor dem Auslegen der nächsten
Schicht zu trocknen anstatt vollständig zu trocknen, und tatsächlich kann
dies sogar durch das Unterstützen
einer besseren Schicht-an-Schicht-Haftung vorteilhaft sein. Es könnte eine
geeignete Wahl des Sättigungsparameters
zusammen mit einer geeigneten Zeitsteuerung für anschließende Drucke getroffen werden.
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Im
Allgemeinen kann jegliche Art von Druckkopf in Verbindung mit der
vorliegenden Erfindung verwendet werden. Dieser umfasst Mikroventile,
piezoelektrische Tropfventile, den kontinuierlichen Strahl mit Ablenkung
und auch siedende (bubble-jet) Druckköpfe, wenn die involvierten
Substanzen nicht thermisch beschädigt
werden. Während
von dem Dispensieren der Bindemittelflüssigkeit häufig gedacht wird, dass es
durch das Dispensieren diskreter Tropfen zustande kommt, ist dies
nicht unbedingt notwendig. Das Dispensieren könnte mit Flüssigkeitsströmen durchgeführt werden,
die diskrete Tropfen oder miteinander verbundene Tropfen oder kontinuierliche
Ströme
oder im Allgemeinen ein Flüssigkeitsstrom
irgendeines Erscheinungsbildes sind.
-
Diese
Technik des uniaxialen Verpressens bietet die Möglichkeit zum Erreichen größerer Werte
der API-Konzentration in durch 3DD gedruckten Dosierungsformen,
als es bisher möglich
war und macht somit das 3DD attraktiver für diesen Zweck, als es das
bisher war. Die Beschränkungen
der API-Beladung wurden lange als eine Einschränkung der Verwendung von 3DD
zur Herstellung oraler Dosierungsformen angesehen. APIs variieren
stark in ihrer Potenz oder der Menge des API, der in eine Dosierungsform
gepackt werden muss, aber für
einige APIs ist die Verbesserung der API-Beladung oder -Konzentration
durch diese Erfindung erreichbar und könnte den Unterschied ausmachen,
ob das 3DD für
dieses API praktikabel oder unpraktikabel ist. Zudem kann die vorliegende
Erfindung das Problem der schlechten Oberfläche vollständig lösen, während alle Vorteile des 3DD
in Bezug auf die Platzierung der Zusammensetzungsvariationen innerhalb
einer Dosierungsform aufrechterhalten werden. Das uniaxiale Komprimierungsverfahren
der vorliegenden Erfindung ist außerdem schnell und zur Massenfertigung
gut geeignet.
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Alle
Bezüge,
die hierin zitiert werden, werden durch Referenzieren in ihrer Gesamtheit
hierin aufgenommen.
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Aus
dem Vorgenannten wird man zu schätzen
wissen, dass obwohl spezifische Ausführungsformen der Erfindung
hierin für
die Zwecke der Illustration beschrieben wurden, verschiedene Modifikationen
und Kombinationen davon ohne Abweichung vom Umfang der Erfindung
gemacht werden können.
Dem entsprechend ist die Erfindung außer auf die beigefügten Ansprüche nicht
beschränkt.