DE60210650T2

DE60210650T2 - System und verfahren zum uniaxialen pressen eines gegenstandes wie eine drei-dimensional gedruckte dosierungsform

Info

Publication number: DE60210650T2
Application number: DE60210650T
Authority: DE
Inventors: E. Wendy Watertown PRYCE LEWIS; William Charles Medford ROWE; J. Michael Winchester CIMA; A. Peter Metuchen MATERNA
Original assignee: Massachusetts Institute of Technology; Therics Inc
Current assignee: Massachusetts Institute of Technology
Priority date: 2001-10-29
Filing date: 2002-10-29
Publication date: 2007-01-25
Anticipated expiration: 2022-10-30
Also published as: JP4845340B2; EP1439945A1; US20030143268A1; CA2464478A1; ES2262851T3; JP2005507723A; ATE322972T1; CA2464478C; EP1439945B1; US20110187015A1; US8758658B2; JP2010227590A; US7931914B2; WO2003037607A1; DE60210650D1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Gebiet der Erfindung
Diese Erfindung betrifft das uniaxiale Verpressen eines Artikels und insbesondere das uniaxiale Verpressen eines dreidimensional gedruckten Objekts wie einer oralen Dosierungsform.
Beschreibung des verwandten Standes der Technik
Eines der häufigsten Verfahren zur Herstellung einer oralen Dosierungsform ist durch das Verpressen von Pulver in eine gewünschte Form unter Verwendung eines Stempels und einer Presse. Dieses Verfahren ist kostengünstig und für viele Pharmazeutika geeignet. Das Pulver, das verpresst wird, umfasst typischer Weise einen oder mehrere aktive pharmazeutische Inhaltsstoffe (API), pharmazeutische Hilfsstoffe (essbare inerte Substanzen) und Substanzen, die helfen, die Tablette nach der Fertigstellung des Verpressens zusammen zu halten. Die durch dieses Verfahren hergestellten Dosierungsformen waren typischer Weise von homogener Zusammensetzung, oder wenn sie eine Inhomogenität aufwiesen, so bestand diese in dem auf Aufweisen einer Beschichtung auf den Pulverpartikeln bevor diese verpresst wurden, oder einer Beschichtung um die gesamte Tablette, nachdem sie verpresst worden war. Es gab keine detaillierte oder deterministische Konstruktion des Inneren solch einer Tablette und solch eine Konstruktion wäre mit dem Herstellungsverfahren des Standes der Technik zum Verpressen von Tabletten nicht möglich gewesen.
Eine neuere Technik, die manchmal bei der Herstellung von pharmazeutischen Dosierungsformen angewendet wird, die die Generierung einer detaillierten vorbestimmten Variation der Zusammensetzung innerhalb einer Dosierungsform ermöglicht, ist das dreidimensionale Drucken (3DD). Die Basistechnik wird in dem U.S. Patent 5,204,055 und in der Einleitung von Anspruch 1 beschrieben. Bei dem dreidimensionalen Drucken, das in der dreidimensionalen Druckvorrichtung 100, die in 1 gezeigt wird, illustriert wird, wird eine Schicht aus Pulver generiert und dann werden Tropfen einer Flüssigkeit, die eine Bindemittelflüssigkeit genannt wird, auf das Pulver durch eine Technik, die dem Tintenstrahldurcken nachempfunden ist, dispensiert. An den Stellen, die durch die Bindemittelflüssigkeit benetzt werden, werden Pulverpartikel miteinander und an andere feste Regionen gebunden. Dann wird eine andere Pulverschicht abgeschieden und das Verfahren wird für aufeinander folgende Schichten wiederholt, bis das gewünschte dreidimensionale Objekt hergestellt ist. Nicht gebundenes Pulver unterstützt die gedruckten Regionen bis der Artikel ausreichend trocken ist und dann wird das ungebundene Pulver entfernt. Bei der Herstellung einer Dosierungsform durch dreidimensionales Drucken wird eine aktiver pharmazeutischer Inhaltsstoff in dem gedruckten Artikel mit umfasst, am häufigsten dadurch, dass er in einer Bindemittelflüssigkeit enthalten ist, die auf das pharmazeutische Hilfsmittelpulver dispensiert wird. Das dreidimensionale Drucken ermöglicht die kontrollierte Platzierung von Substanzen innerhalb der Dosierungsform, und dies wurde verwendet, um eine zeitabhängige Freisetzung von einem oder mehreren API, die Freisetzung eines API nur in einer Umgebung mit einem spezifizischen pH-Wert, etc. zu erreichen. Dreidimensional gedruckte Dosierungsformen, die komplexe Freisetzungsprofile und/oder mehrere API voraussetzen, wurden in dem U.S. Patent Nr. 6,280,771 beschrieben.
Jedoch haben sich verschiedene Nachteile mit oralen Dosierungsformen ergeben, die durch 3DD hergestellt werden. Eine Einschränkung war, dass die Oberfläche eines durch 3DD gedruckten Teils typischer Weise inakzeptabel rau im Vergleich zu traditionell hergestellten verpressten Tabletten war. Die dimensionale Größe der Oberflächentextur korrespondiert mit der Dicke der Pulverschichten, die zu ihrer Herstellung verwendet werden. Eine typische minimale Pulverschichtdicke für den Fall eines trockenen Pulvers, das durch Rollen verteilt wird, ist 100 bis 200 Mikron (0,004 bis 0,008 Inch). Dies widerspricht den Erwartungen der Konsumenten, die an oralen Dosierungsformen mit glatten Oberflächen gewöhnt sind, die durch das Verpressen von Tabletten hergestellt werden. Orale Dosierungsformen mit rauen Oberflächen waren schwieriger zu schlucken als glatte und zudem waren raue Oberflächen spröde, d. h., sie boten Möglichkeiten für die Partikel während der Handhabung abzubrechen.
Eine andere Beschränkung war, dass wenn der API in die Dosierungsform dadurch abgeschieden wurde, dass er in der Bindemittelflüssigkeit enthalten war, es dann Beschränkungen in Bezug darauf gab, wie viel API in die Dosierungsform abgegeben werden könnte. Üblicher Weise wird der API dadurch eingebracht, dass er in der Bindemittelflüssigkeit enthalten ist, und das Pulver ist ein pharmazeutischer Hilfsstoff, der keinen API enthält.
Bei dem 3DD wurde das Pulver typischer Weise bis zu einer Gesamtpackungsdichte von ungefähr 50% Feststoffanteil und 50% Leeranteil ausgebreitet. Diese Packungsdichte ergibt eine Dosierungsform, die nur maximal 50 Volumenprozent API umfassen kann. Der API kann in die Zwischenräume der Dosierungsform durch Lösungsdrucken einge bracht werden, d. h. wobei der API in der Bindemittelflüssigkeit aufgelöst wird, die auf das Pulver dispensiert wird. Wenn die Bindemittelflüssigkeit den Freiraum genau ausfüllt und wenn zum Beispiel der API in der Bindemittelflüssigkeit in einem Ausmaß von 20% auf einer Volumenbasis löslich ist, was eine recht hohe Löslichkeit bei Substanzen von praktischem Interesse ist, dann könnte durch das vollständige Füllen des Leerraumes mit Bindemittelflüssigkeit und das Ermöglichen des flüchtigen Teils der Bindemittelflüssigkeit zu verdampfen, 20% des Leerraumes mit dem API gefüllt werden, der in der Bindemittelflüssigkeit aufgelöst gewesen war.
Das Ergebnis ist, dass die Volumenverteilung nach diesem ersten Drucken 50% Hilfsstoff, 10% API und 40% Leervolumen sein wird. Es ist möglich, die gleiche Region erneut zu bedrucken. Wenn es optimistisch angenommen wird, dass der gesamte verbleibende Leerraum für die abgeschiedene Flüssigkeit zugänglich ist, dann wäre das Ergebnis, 20% der verbleibenden 40% Leervolumen zu füllen, mit dem Ergebnis, dass nach dem Verdampfen die Zuordnung des Volumens der Dosierungsform 50% Hilfsstoff, 18% API und 32% Leervolumen beträgt. Wenn noch ein weiteres erneutes Drucken durchgeführt werden würde, könnten weitere 20% des verbleibenden leeren Volumens aufgefüllt werden, was die Volumenverteilung auf 50% Hilfsstoff, 24,4% API-Inhalt und 25,6% Leerraum bringt. Solch eine Berechnung wird in 3 weiter illustriert, die allgemeiner zeigt, dass um eine bestimmte Dosierung zu erreichen, korrespondierende Paare an Parametern der API-Konzentration und Sättigung notwendig sind.
Bei dem 3DD beschreibt der Sättigungsparameter, wie viel des Leervolumens während eines Druckvorgangs mit Flüssigkeit aufgefüllt wird und dieser ist typischer Weise ungefähr gleich oder weniger als 100%. Bedingt durch die Notwendigkeit des Abscheidens signifikanter Mengen an API erweitert 2 die Definition der Sättigung, um die apparente Sättigung zu definieren, die auf Werte von mehr als 100% erweitert ist, durch die Verwendung dieses Parameters, um auf das Mehrfachdrucken auf eine gegebene Pulverschicht Bezug zu nehmen.
3 basiert auf einer angenommenen Dosierungsform mit Dimensionen von 5 mm im Durchmesser mal 5 mm in der Höhe. Wenn man 100 mg API in einen 3DD-gedruckten Artikel mit diesen Dimensionen unter Verwendung einer API-Lösung mit einer API-Konzentration von 20 Gewichtsprozent abscheiden möchte, dann ist es gemäß 2 notwendig, mit einer apparenten Sättigung von 250% zu drucken. Dies bedeutet, dass jede Fläche oder Schicht tatsächlich ungefähr 2,5 Mal unter Verwendung einer Sättigung von 100% oder in der Praxis 3 Mal mit einer Sättigung von 83 mit dazwischen liegender Verdampfung des flüchtigen Anteils der Bindemittelflüssigkeit gedruckt werden müssen. 3 stellt die gleichen berechneten Ergebnisse wie 2 vor, wobei allerdings die Ergebnisse in einer normalisierten Weise als Masse des API, der pro Einheitsvolumen der API-haltigen Region abgeschieden wird, dargestellt werden.
Ein Verfahren zur Eliminierung des Leerraumes in einem 3DD-gedruckten API-haltigen Artikel war das kalte isostatische Verpressen. (Formulation of Oral Dosage Forms by Three-Dimensional Printing, M.S. – Arbeit am Massachusetts Institute of Technology, von Robert Palazzolo, Februari, 1998). Dieses involvierte die Verwendung eines hydrostatischen Drucks zum gleichzeitigen Verpressen eines Artikels aus allen Richtungen, der in einem temporären elastischen Beutel oder einer Gussform eingeschlossen war. Es war zu verstehen, dass das dreidimensionale Verpressen der dreidimensionalen ODF (orale Dosierungsform) notwendig war, um die dreidimensionale innere Struktur aufrecht zu erhalten, und um das Freisetzungsprofil der dreidimensionalen Dosierungsform zu konservieren. Obwohl der kalte isostatische Druck den Leerraum etwas verringerte, löste er die anderen Sorgen nicht in befriedigender Weise. Zudem involvierte das kalte isostatische Verpressen eine Anzahl unhandlicher Verfahrensschritte, einschließlich der Herstellung einer temporären elastomeren Gussform oder eines Beutels, der den gedruckten Artikel umgibt, das Eintauchen der Gussform oder des Beutels in eine räumlich begrenzte Flüssigkeit zum Auftragen des Drucks und das Entfernen der Gussform oder des Beutels. Dem entsprechend war das kalte isostatische Verpressen zur Massenherstellung nicht gut geeignet. Und obwohl es die Oberfläche im Vergleich zu der Oberfläche des Teils nach der Fertigstellung durch 3DD verbesserte, was in einer Oberfläche resultiert, wie sie in 4 gezeigt wird, verringert dies nicht die Oberflächenrauheit auf eine akzeptable Größe.
Dem entsprechend gibt es immer noch einen Bedarf an einer Technik, die im Wesentlichen in dem gewünschten Ausmaß Leerraum eliminiert oder Leerraum verringert; die eine größere Beladung mit API ermöglicht; die sehr gut zur Massenproduktion geeignet ist; die die innere Architektur und die konstruierten Freisetzungsprofile aufrecht erhält; und die eine kommerziell verträgliche Oberfläche für dreidimensional gedruckte orale Dosierungsformen bereit stellt.
KURZE BESCHREIBUNG DER VERSCHIEDENEN ANSICHTEN DER ZEICHNUNGEN
Die Erfindung wird in den folgenden Zeichnungen beschrieben.
1 zeigt schematisch das dreidimensionale Druckverfahren gemäß dem Stand der Technik.
2 ist eine Grafik, die die erreichbaren Beladungen mit API in einer nicht verpressten mit 3DD gedruckten Dosierungsform mit spezifizierten Dimensionen gemäß dem Stand der Technik als eine Funktion der verschiedenen Druckparameter illustriert.
3 ist eine Grafik, die die gleichen Daten der Beladung mit API wie in 2 zeigt, aber in einer Form, die um das API-haltige Volumen gemäß dem Stand der Technik normalisiert ist.
4 illustriert einen vergrößerten Querschnitt einer Oberfläche, die durch ein kaltes isostatisches Pressverfahren gemäß dem Stand der Technik hergestellt wird.
5 illustriert die geschichtete Struktur, die während des 3DD-Druckens für eine typische Form einer Dosierungsform gemäß den Prinzipien der vorliegenden Erfindung verwendet wird.
Die 6A–6C illustrieren eine Presse, die zur Durchführung des uniaxialen Verpressens der vorliegenden Erfindung geeignet ist, einen als Tablette geformten 3D-gedruckten Artikel vor dem Verpressen und die resultierende Dosierungsform nach dem Verpressen gemäß den Prinzipien der vorliegenden Erfindung.
Die 7A und 7B illustrieren einen Querschnitt eines 3D-gedruckten Artikels vor dem uniaxialen Verpressen und eine korrespondierende Dosierungsform nach dem uniaxialen Verpressen gemäß den Prinzipien der vorliegenden Erfindung.
Die 8A–8C illustrieren die Designs von verpressten Dosierungsformen gemäß den Prinzipien der vorliegenden Erfindung, die mehr als eine innere Region umfassen.
9 ist eine Grafik, die die Konzentrationen der API-Beladung vor der Durchführung des uniaxialen Verpressens für zwei spezifische Experimente gemäß den Prinzipien der vorliegenden Erfindung illustriert, die auf den gleichen Achsen wie 4 gezeichnet wird.
10 ist eine Grafik, die die Konzentrationen der Beladung mit API für zwei spezifische Experimente sowohl vor wie auch nach dem uniaxialen Verpressen gemäß den Prinzipien der vorliegenden Erfindung illustriert.
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In der vorliegenden Erfindung wird ein dreidimensional gedruckter Artikel mit einer vorbestimmten inneren Architektur uniaxial verpresst, um verbesserte Oberflächeneigenschaften und eine erhöhte Beladung an aktivem pharmazeutischen Inhaltsstoff (API) bereit zu stellen, während die konstruierte innere Architektur aufrecht erhalten wird. Aspekte der vorliegenden Erfindung stellen eine verbesserte 3DD orale Dosierungsform zur Verfügung, einschließlich einer vollkommen dichten oralen Dosierungsform mit einer konstruierten inneren Architektur zur Bereitstellung vorbestimmter Freisetzungsprofile und umfassen zusätzlich eine erhöhte API-Beladung im Vergleich zu existierenden 3DD oralen Dosierungsformen.
Dreidimensional gedruckte orale Dosierungsform
Es wird ein dreidimensionaler Drucker in 1 gezeigt. Die Schichten des Pulvers werden ausgebreitet und in vorbestimmten Positionen wird eine Flüssigkeit, die eine Bindemittelflüssigkeit genannt wird, auf das Pulver durch einen Druckkopf dispensiert. Für die Zwecke der Herstellung von Dosierungsformen wie oralen Dosierungsformen ist das Pulver typischer Weise ein pharmazeutischer Hilfsstoff, d. h. eine inerte Substanz, die essbar ist. 1 illustriert zusätzlich einen Druckkopf 180, der beweglich auf einem schnellen Schlitten 120 aufgesetzt ist, der wiederum beweglich auf einem langsamen Schlitten 110 aufgesetzt ist. Der Druckkopf 180 wird so gezeigt, dass er zwei Dispensieren 130 und 132 umfasst, von denen jeder in der Lage ist, seine eigene Bindemittelflüssigkeit 140 und 142 zu dispensieren.
In dem Artikel ist in vorbestimmten Positionen ein aktiver pharmazeutischer Inhaltsstoff (API) mit umfasst, der dadurch dispensiert werden kann, dass er in wenigstens einer dispensierten Bindemittelflüssigkeit enthalten ist, wie durch das Aufgelöstsein in der Bindemittelflüssigkeit. Jegliche geeignete Art einer Dispensiervorrichtung, einschliesslich ein Mikroventil, ein piezoelektrischer Tropfen-bei-Bedarf („drop-on-demand"), ein kontinuierlicher Strahl mit Ablenkung oder andere, wie sie auf dem Gebiet bekannt sind, können die Bindemittelflüssigkeit dispensieren.
Die Verwendung von zwei oder mehreren unterschiedlichen dispensierten Bindemittelflüssigkeiten für bestimmte Designs von Dosierungsformen, die hierin beschrieben werden, ermöglicht mehrere unterschiedliche Zusammensetzungen oder Regionen innerhalb des Artikels und der fertigen Dosierungsform. Jede Bindemittelflüssigkeit kann entweder die eine oder beide einer Bindemittelsubstanz und ein oder mehrere 0API enthalten. Unterschiedliche Bindemittelflüssigkeiten können sich voneinander durch die Gegenwart oder die Abwesenheit oder die Konzentration von einem oder mehreren der API, in der Zusammensetzung oder der Konzentration der Bindemittelsubstanz, in dem Gehalt an anderen inerten Substanzen, in der Farbe, etc. unterscheiden. Eine Bindemittelsubstanz ist eine Substanz, die bewirkt, dass Pulverpartikel aneinander binden.
Ein Weg, durch den die Bindung zustande kommen kann, ist wenn der flüchtige Teil der Bindemittelflüssigkeit verdampft, die Bindemittelsubstanz sich verfestigt, um einen Feststoff zu bilden, der mehrere Pulverpartikel berührt oder umschließt. Mögliche Substanzen als Bindemittel, die in der Bindemittelflüssigkeit aufgelöst sein können, umfassen Hydroxypropylmethylzellulose, Eudragit L-100 (ein anionisches Polymer, das auf Methacrylsäure und Methylmethacrylat basiert), Eudragit E-100 (ein kationisches, acrylisches Harz basierend auf Dimethylaminoethylmethacrylat und einem neutralen Methacrylsäureester), Eudragit RSPO (ein Filmbildner basierend auf neutralen Methacrylsäureestern mit einem kleinen Anteil an Trimethylammonioethylmethacryiatchlorid mit einem Verhältnis von quaternären Ammoniumgruppen zu neutralen Estergruppen von 1:40) und Eudragit RLPO (genau so, mit einem Verhältnis von 1:20) (alle von Rohm-Pharma verfügbar).
Mögliche Lösungsmittel, die als flüchtiger Teil der Bindemittelflüssigkeit verwendet werden können, umfassen Wasser, Ethanol, Methanol, Isopropanol, andere Alkohole, Chloroform und Aceton. Mögliche Hilfsstoffe umfassen Eudragit RSPO, mikrokristalline Zellulose, Hydroxypropylmethylzellulose, Mannitol, Xylitol, Sorbitol, Dikalziumphosphat, Laktose, Glukose, Dextrose, Fruktose und andere Zucker. Weitere Beispiele werden in dem Handbook of Pharmaceutical Excipients, dritte Ausgabe, von Arthur H. Kibbe (2000) aufgelistet. Ein geeigneter Bereich der Größe der Pulverpartikel kann durch Sieben bestimmt werden.
Eine mögliche äußere Geometrie einer Dosierungsform kann zylindrisch mit gerundeten konvexen Oberflächen an jedem Ende der zylindrischen Region sein. Der 3D gedruckte Artikel kann diese Form durch das Programmieren von geeigneten Mustern zum Drucken einzelner Schichten erreichen. Ein Aufbaumuster für diesen Vorgang wird in 5 gezeigt, die solch einen Artikel zeigt, der aus einer Vielzahl von Schichten gebildet wird, in dieser Ausführungsform neun Schichten für eine gerundete Kappe 510, 25 Schichten für die zylindrische Region 520 und 9 Schichten für die andere gerundete Kappe 530.
In 5 stimmt die Symmetrieachse der zylindrisch symmetrischen Dosierungsform und des korrespondierenden Artikels mit der vertikalen Aufbaurichtung in dem 3DD-Verfahren überein, obwohl dies nicht notwendig ist. Im Allgemeinen können eine Dosierungsform und der korrespondierende Artikel wie ein 3DD-gedruckter Artikel zylindrisch mit entweder flachen oder gerundeten oberen und unteren Oberflächen sein, oder rechteckig prismatisch mit entweder flachen oder gerundeten Oberflächen, elliptisch prismatisch mit entweder flachen oder gerundeten Oberflächen, ellipsoid, kugelförmig oder sie könnten jegliche allgemeine Form eines Querschnitts und jegliche allgemeine Form eines Endes oder einer Kappe aufweisen.
Nachdem ein Verfahren wie 3DD Artikel hergestellt hat, kann ein Erntevorgang (nicht gezeigt) durchgeführt werden, um die Artikel aus dem gesamten bedruckten Bett zu entfernen, von denen einige immer noch loses Pulver sein können. Das Ernten kann einen Vorgang wie das Abkratzen oder Abtrennen nahe dem Boden des Aufbaubettes wie mit einem Messer umfassen. Um dieses zu erleichtern, können mehrere Schichten an losem ungedruckten Pulver an dem Boden des Aufbaubetts bereit gestellt werden, so dass die Artikel nicht an den darunter liegenden festen Oberflächen kleben, wie es auf dem Gebiet bekannt ist. Das Entstauben kann dann durchgeführt werden.
Das Entstauben ist ein genaueres und klein skaliertes Entfernen von Pulverpartikeln, die lose an den Oberflächen von Artikeln haften können, die am Ende des 3DD-Verfahrens geerntet wurden. Das Entstauben kann solche Vorgänge wie das Schleudern der Artikel oder das Aussetzen dieser an einen Gasstrahl oder partikelhaltiges Gas umfassen, wie es auf dem Gebiet bekannt ist. Ein Entstaubungsvorgang kann in einer besseren Glätte und Qualität der Oberfläche der Dosierungsform nach dem letzten Schritt des uniaxialen Verpressens resultieren.
Nach dem Ernten können die Artikel einzeln in die Hohlräume in einer Presse platziert werden, die geeignet ist, um eine wesentliche komprimierende Kraft auf den gedruckten Artikel aus einer Richtung wie mittels einer Ramme auszuüben, während im Wesentlichen alle anderen Richtungen des gedruckten Artikels durch feste Oberflächen begrenzt sind. Für eine Form einer Dosierungsform, die einen zylindrischen Teil umfasst und möglicherweise gerundete Endteile, alle mit insgesamt zylindrischer Symmetrie, ist die einfachste Achse, entlang der das uniaxiale Verpressen des Artikels wie eines 3DD gedruckten Artikels, durchgeführt werden kann, die zylindrische Achse. Sogar wenn der Artikel keine zylindrische Symmetrie aufweist oder sogar keinerlei Symmetrie, kann er immer noch gemäß der vorliegenden Erfindung verpresst werden.
Der Gegenstand kann in einer Dimension entlang der Achse des Verpressens um einen Faktor, der durch das erwartete Ausmaß der Kompression bestimmt wird, größer hergestellt werden, die größer ist als die gewünschte Enddimension der Dosierungsform. Die Dimensionen des Artikels in einem Querschnitt senkrecht zur Pressachse können etwas kleiner als die inneren Dimensionen der Stempelanordnung sein, um ein einfaches Einfügen des Artikels in einen Stempelhohlraum zu ermöglichen. Die Achse des Verpressens kann mit der Richtung des vertikalen (Schicht auf Schicht) Aufbaus des 3DD-Druckverfahrens übereinstimmen.
Uniaxiales Verpressen der dreidimensional gedruckten oralen Dosierungsform.
Gemäß den Aspekten der vorliegenden Erfindung wird hierin eine verbesserte dreidimensional gedruckte orale Dosierungsform beschrieben. Eine vollständig dichte ODF (orale Dosierungsform) behält die vorbestimmte innere Architektur im erwarteten Umfang bei, so dass Freisetzungsprofile einschließlich mehrphasige Freisetzungsprofile, erhalten werden können. Zusätzlich ermöglicht das uniaxiale Verpressen der ODF erhöhte API-Konzentrationen sogar unter Beibehaltung der inneren Architektur der ODF.
Dem entsprechend umfasst, wie es in 6 gezeigt wird, eine Ausführungsform einer uniaxialen Presse, einen Stempel 610 mit einem aufnehmenden Hohlraum 612, dessen untere Merkmale mit der gewünschten Form des Bodens der verpressten Dosierungsform korrespondieren. Der Stempel 610 kann aus zwei eng zueinander passenden Teilen hergestellt sein, d. h., ein unterer Stempel 620 und eine Hülse 630. Eine Konstruktion, in der der untere Stempel 620 von der Hülse 630 getrennt ist, ermöglicht das Ausstoßen der Dosierungsform nach dem Verpressen durch das Bewegen des unteren Stempels 620 und der Hülse 630 relativ zueinander. In einer alternativen Ausführungsform werden ein Einzelstückhohlraum mit einem integrierten unteren Stempel 620 und einer Hülse 630 verwendet, um die Dosierungsform uniaxial zu verpressen.
Der untere Stempel 620 hat eine untere Stempeloberfläche 622, die auf den Artikel 660 gerichtet ist. Ein Kolben 640 mit einer Kolbenoberfläche 642, die auf den Artikel 660 gerichtet ist, presst auf die Oberfläche des Artikels 660, der von dem unteren Stempel 620 entfernt vorliegt. Der Stempel oder der aufnehmende Hohlraum 612 können eine Bohrung mit konstantem Querschnitt für wenigstens einen Teil ihrer Länge aufweisen. Die Ramme 640 kann in einer eng passenden Weise in die Bohrung des Stempels 610 eingepasst sein, um zu gleiten. Die Bohrung und die Ramme können eine zylindrische Symmetrie mit der Achse der zylindrischen Symmetrie parallel zu der Bewegungsachse aufweisen.
Der untere Stempel 620, die Hülse 630 und die Ramme 640 können den gedruckten Artikel 660 in allen Richtungen ohne wesentliche Löcher oder Leckagen umschließen. Der äußere Durchmesser oder die Form der Ramme 640 und der innere Durchmesser oder die Form der Hülse 630 können so vorliegen, um eine eng gleitende Passform bereit zu stellen und das gleiche kann für den äußeren Durchmesser oder die Form des unteren Stempels 620 und den Innendurchmesser oder die Form der Hülse 630 gelten, wenn diese voneinander getrennte Teile sind.
Nicht kreisförmige Querschnitte der Ramme und des Stempels sind möglich, einschließlich Formen ohne Symmetrie. Die Ramme, der Stempel und die Hülse können in Bezug aufeinander so eng passen, so dass die einzigen Stellen, die auf den gedruckten Artikel gerichtet sind, die nicht perfekt fest sind, diejenigen kleinen Spalten sind, an denen die Gleitbewegung zustande kommt.
Die Oberflächen 622 und 642 definieren die unteren und oberen Oberflächen der letztendlich verpressten Dosierungsform 670 und können gemäß der gewünschten Endform der Dosierungsform geformt sein. Eine oder beide dieser Oberflächen können gerundet gestaltet werden, um gerundete Oberflächen der Dosierungsform herzustellen. Alternativ dazu können eine oder beide von diesen Oberflächen flach sein.
Der untere Stempel 620, die Hülse 630 und die Ramme 640 oder wenigstens deren Oberflächen 622, 632 und 642, die mit dem Artikel in Kontakt stehen, können so hergestellt werden, dass sie härter als die Härte des Artikels sind, der durch das 3DD-Verfahren hergestellt wird. Alle der Oberflächen 611, 632 und 642, die mit dem gedruckten Artikel während des Verpressens in Kontakt stehen, können glatt mit einer spezifizierten Oberfläche vorliegen, so dass die Oberflächen der Dosierungsform nach dem Verpressen ähnlich glatt sind bis zu dem Grad der gewünschten Glätte.
Eine nicht glatte Oberfläche kann manchmal wünschenswert sein, um identifizierende Charaktere oder ähnliche Markierungen, die als Markenbekleidung bekannt sind, auf einigen Oberflächen von Tabletten während der Durchführung des Verpressens zu prodzieren, wie es manchmal bei dem konventionellen Tablettieren gemacht wird. Um dieses zu erreichen, können Merkmale wie Projektionen oder Aussparungen in die untere Stempeloberfläche 622 oder die Oberfläche der Ramme 642 oder in beide eingebracht werden. Der Artikel 660 kann entsprechend den 3DD-Druckinstruktionen derart gedruckt werden, dass seine Form und Dimensionen mit der Form und den Dimensionen der unteren Stempeloberfläche 622 und der Oberfläche der Ramme 642 korrespondieren, was in einer relativ geringen Umordnung des gedruckten Materials während des Verpressens resultieren wird.
Nachdem der Artikel 660 wie ein 3DD gedruckter Artikel in den Hohlraum 612 platziert wird, kann die Ramme 640 auf den Artikel 660 aufgebracht werden. Ein geeigneter Druck zum Verpressen des Artikels wie eines durch 3DD gedruckten Artikel, um im Wesentlichen den gesamten Leerraum zu eliminieren, beträgt ungefähr 15.000 Pfund/Inch², der als die Kompressionskraft P geteilt durch die Querschnittsfläche der Bohrung des Hohlraums 612 oder die maximale Querschnittsfläche des gedruckten Artikels 660 in jeglichem Querschnitt senkrecht zur Achse des Verpressens definiert ist.
Für typische Hilfspulver, Bindemittelsubstanzen und Ähnliche kann solch ein Druck den größten Teil des Leerraumes komprimieren, der nach dem 3DD verbleibt und die Haftung der Partikel und der abgeschiedenen Substanzen untereinander aufrecht erhalten oder bewirken und resultiert in einer Dosierungsform, die fast vollkommen dicht ist. Es wird angenommen, dass kleinere Kompressionsdrücke sogar in dem Bereich von ungefähr 5.000 PSI immer noch geeignet wären, die Oberfläche zu glätten und fast den gesamten Leerraum zu mindestens für einige Pulver zu entfernen. Kompressionszeiten im Bereich von Sekunden sind mehr als ausreichend, um die gewünschte Komprimierung zu erreichen. Das Verpressen zum Entfernen von nur einem Teil des Leerraumes wird später auch diskutiert. Dieses Verpressen transformiert den Artikel 660 wie einen durch 3DD gedruckten Artikel in die Dosierungsform 670.
Die Erfindung wird weiter dargestellt, aber wird in keiner Weise durch die folgenden Beispiele eingeschränkt.
BEISPIEL 1
VERBESSERTE GLÄTTE DER ÄUSSEREN OBERFLÄCHE EINER 3DD ODF UNTER VERWENDUNG EINER UNIAXIALEN KOMPRIMIERUNG
Dieses Beispiel illustriert die äußere Oberfläche einer dreidimensional gedruckten Dosierungsform, die uniaxial verpresst wurde, nachdem sie ursprünglich durch 3D-Drucken hergestellt wurde. Die Artikel wurden unter Verwendung eines dreidimensionalen Drucksystems gedruckt, wie es bereits beschrieben wurde. Das pharmazeutische Hilfsmittelpulver, die Bindemittel und innere Druckstruktur und der Druckkopf werden zusätzlich hierin beschrieben.
Nach der Durchführung des 3DD, das raue Oberflächen hinterließ, das Schritte enthält, die mit der Dicke der Pulverschichten korrespondieren, die in dem 3DD-Druckverfahren verwendet wurden, wurden einige der durch 3DD gedruckten Artikel uniaxial bei einem Druck von 15.000 psi verpresst. Das Verpressen wurde unter Verwendung eines Edelstahltablettenstempels mit einem inneren Durchmesser von 11 mm und maßgeschneiderten Hydraulikkolben mit konkaven Oberflächen durchgeführt, die der vorgesehenen Kontur der Tablettenkappen entsprechen, mit einem Radius der Rundung von 1,32 cm, die dem entsprechen, was in 6 gezeigt wird.
Die Form der oberen und unteren Oberflächen des Artikels wie eines durch 3DD gedruckten Artikels korrespondierten stark mit der Form der unteren und oberen Stempel. Die Oberfläche des Stempels, der mit dem Artikel in Kontakt stand, wie einem durch 3DD gedruckten Artikel, wurde mit einem Schmirgelpapier mit 2.400er Körnung poliert, um eine Glätte der Oberflächen von ungefähr 1 Mikroinch rms oder glatter zu erhalten. Die Oberflächen 622, 632, 642, die auf den gedruckten Artikel pressen, die aus Edelstahl hergestellt waren, waren alle wesentlich härter als der gedruckte Artikel oder als jegliche Substanz, die in dem gedruckten Artikel vorhanden ist.
Die äußere Oberfläche der Dosierungsform nach dem Verpressen zeigte eine stark verbesserte Glätte im Vergleich zu dem, was nach dem 3DD-Verfahren allein existierte. Tatsächlich war die Oberflächenglätte nach dem Komprimiereen im Wesentlichen äquivalent zu der, die mit kommerziell verfügbaren Alternativen erhalten wird, wie konventionell verpressten Tabletten, die durch das Verpressen von losem Pulver in einem einzelnen Schritt hergestellt werden.
7A zeigt einen typischen Querschnitt der Oberfläche von Tabletten vor dem Verpressen mit Schritten, die der Größenordnung der Dicke der Schichten des Pulvers, das während des 3DD verwendet wurde, entsprachen. 7B zeigt einen Querschnitt der äußeren Oberfläche der ODF, die mit der Oberfläche nach dem Verpressen korrespondiert.
Die äußeren Dimensionen der nicht verpressten und verpressten Proben wurden mit einer digitalen Schieblehre gemessen und diese Messungen werden in Tabelle 1 wiedergegeben. Der Kranz ("Girdle") bezieht sich auf die Höhe in der axialen Richtung des zylindrischen Teils des Artikels oder der Dosierungsform ohne die gerundeten Endkappen. TABELLE 1 DURCHSCHNITTLICHE ÄUßERE DIMENSIONEN DES ARTIKELS UND DER DOSIERUNGSFORM VOR UND NACH DEM VERPRESSEN
Die Schrumpfung des Volumens und die Schrumpfung der Dimensionen, die während des uniaxialen Verpressens zustande kam, betrug ungefähr 50% des Volumens und der Dimensionen wie der Gesamthöhe und der Höhe des Körpers, die entlang der Achse des Verpressens gemessen wurden. Dies ist dem Kollabieren des Leervolumens zuzuschreiben, das in dem 3D-gedruckten Artikel vorhanden war.
Die Verbesserung der Oberfläche ist der sehr lokalisierten Umordnung der Pulverpartikel während des Verpressens zuzuschreiben. Es wird angenommen, dass die rms (Wurzel-Mittelwert-Quadrat, „root means square") Rauheit der Oberfläche der komprimierten Dosierungsform der vorliegenden Erfindung ähnlich zu der rms-Rauheit der Oberflächen 622, 632 und 642 ist, die auf den Artikel während des Komprimierungsverfahrens einpressen. Die 7B zeigt die Oberfläche der Dosierungsform der vorliegenden Erfindung nach dem Verpressen.
Aus tatsächlichen Fotografien von komprimierten ODFs, kann die Oberflächenrauheit als glatter als ungefähr 2 Mikron rms (Wurzel-Mittelwert-Quadrat) abgeschätzt werden, was mit einer Spitzen-zu-Tal-Dimension von zwischen 2 und 3 Mikron korrespondiert. Von diesen beschreibenden Merkmalen wird angenommen, dass sie in ungefähr mit der Oberflächenglätte der Stempel- und Rammenoberflächen vergleichbar sind, die auf die Dosierungsformen einpressten. Die Oberfläche der Dosierungsform der vorliegenden Erfindung ist wesentlich besser als der Oberflächenzustand des gedruckten Artikels vor dem uniaxialen Verpressen, der Schritte mit der Pulverschichtdicke von ungefähr 200 Mikron aufwies.
Dieser Oberflächenzustand der Dosierungsform der vorliegenden Erfindung ist wesentlich gegenüber dem kalten isostatischen Verpressen verbessert. Zusätzlich konserviert das uniaxiale Verpressen die innere Architektur der ODF, während sie eine bessere Oberfläche und erhöhte Dichte bereit stellt. In der Fotografie einer isostatisch verpressten Oberfläche des Standes der Technik in 4 kann die Variation der Höhe einer lokalen Spitze an der Oberfläche bis zu dem tiefsten Tal auf 83 Mikron abgeschätzt werden. Die korrespondierende rms (Wurzel-Mittelwert-Quadrat)-Variation kann als 60 Mikron abgeschätzt werden.
Das kalte isostatische Verpressen versagte dahingehend, eine akzeptable Oberflächenglätte herzustellen, teilweise dadurch bedingt, dass das kalte isostatische Verpressen eine nachgiebige elastomere Tüte oder Gussform umfasst, die auf die Oberfläche des Artikels drückt, wobei die Härte der elastomeren Tüte oder der Gussform geringer als die Härte des Artikels und der Pulverpartikel, die darin enthalten sind, war. Im Gegensatz dazu verwendet die Technik der vorliegenden Erfindung glatte harte Metallpressoberflächen, die härter als der Artikel wie ein durch 3DD gedruckter Artikel und seine Pulverpartikel sein können, und daher sollten sie besser dazu geeignet sein, Pulverpartikel in eine Konfiguration zu drücken, die eine extrem glatte Oberfläche ergibt.
BEISPIEL 2
INTEGRITÄT DER INNEREN STRUKTUR DER 3DD ODF, DIE IM HINBLICK AUF DAS UNIAXIALE VERPRESSEN AUFRECHT ERHALTEN WIRD
Das dreidimensionale Drucken stellt die Fähigkeit zur Herstellung innerer Struktur- und Zusammensetzungsvariationen der Dosierungsformen bereit. Dem entsprechend ist dieses Beispiel dazu vorgesehen, zu zeigen wie die innere Struktur einer 3D-gedruckten Dosierungsform aufrecht erhalten werden kann, während eine Dosierungsform eine uniaxiale Verpressung durchläuft. Die Tabletten in diesem Beispiel waren die gleichen wie diejenigen in Beispiel 1. Die äußere Oberfläche dieser Dosierungsformen war rundzylindrisch mit gerundeten Endkappen.
In Bezug auf die innere Zusammensetzung umfassen diese Dosierungsformen eine innere API-enthaltende Region, die in dem gezeigten Querschnitt einen rechteckigen Querschnitt aufwies und deren vollständige dreidimensionale Form ein runder Zylinder war. Die runde zylindrische API-haltige Region war vollständig von einer äußeren nicht API-haltigen Region umgeben, die den Rest der Dosierungsform belegte, der nicht durch die innere Region belegt war. Die Artikel wurden in einer geschichteten Struktur mit einer oben-nach-unten-Symmetrie um eine Mittelebene sowie einer zylindrischen Symmetrie um eine Mittelebene konstruiert. 5 zeigt einen Querschnitt der beispielhaften ODF. Wie zuvor festgestellt wurde, machen 9 Schichten die obere gerundete Oberfläche 510 aus, 25 mittlere Schichten machen den Körper der Form 520 aus und 9 Schichten machen die untere gerundete Oberfläche 530 aus, für eine Gesamtanzahl von 43 Schichten oder 8,6 mm als gedruckte Höhe. Die mittleren 25 Schichten stellten den maximalen äußeren Durchmesser oder zylindrischen Teil mit einem äußeren Durchmesser von ungefähr 11 mm zur Verfügung. In jede dieser mittleren 25 Schichten wurden Ringe der äußeren Wandregionen (äußerer Durchmesser = 11 mm, Innendurchmesser = 7 mm) zuerst gedruckt und die kreisförmigen Regionen der API-haltigen Region (Außendurchmesser = 7 mm) wurden danach gedruckt.
Das zur Herstellung dieser Proben verwendete Pulver war 50 gewichtsprozentige mikrokristalline Zellulose (Partikelgröße zwischen 38 und 53 Mikron) gemischt mit 50 Gewichtsprozent Laktose (Partikelgröße zwischen 53 und 74 Mikron) mit einer Packungsfraktion von 0,428 beim Ausbreiten und unter Verwendung einer Schichthöhe von 200 Mikron. Flüssigkeiten wurden durch einen kontinuierlichen Strahldruckkopf mit einer Öffnung von 50 Mikron im Durchmesser dispensiert und die Tröpfchen wurden optional geladen und abgelenkt, um zu steuern, ob einzelne Tropfen auf das Pulverbett gedruckt wurden.
Die äußere Region oder Ringregion in der 25 Schichten dicken Mitte wurde mit einer Lösung aus 5 Gewichtsprozent Eudragit L100 in Ethanol bedruckt. Die gerundeten Regionen der Endkappen wurden auch mit dieser Bindemittelflüssigkeit gedruckt. Das Eudragit L100 diente als eine Bindemittelsubstanz, in diesem Fall eine Substanz, die beim Verdampfen des flüchtigen Lösungsmittels Partikel durch das Verfestigen um benachbarte Partikel herum oder durch das Verfestigen in einer solchen Weise, um Verbindungen an oder nahe den Kontaktpunkten benachbarter Partikel zu bilden, miteinander verbindet. Ein Sättigungsparameter von 1,3 wurde in dieser äußeren Region erreicht, was einen Volumenanteil L100 von Theta (L100) = 0,024 ergibt. Somit war der Leerraum oder die Porosität, die in diesem Abschnitt verblieb, Eins minus die Packungsfraktion des Pulvers wie ausgebreitet minus den Anteil, der durch abgeschiedene feste Substanz gefüllt wurde, oder 1 – 0,428 – 0,024 = 0,548, was bedeutete, dass die äußere Region zu 54,8% porös war.
Die innere API-haltige Region wurde mit einer Bindemittelflüssigkeit gedruckt, die den API (bei einer Konzentration von 22%) zusammen mit einer sehr kleinen Konzentration einer Markersubstanz enthält. In dieser API-haltigen Region enthielt die Bindemittelflüssigkeit tatsächlich keine Bindemittelsubstanz, weil es unnötig war, das Pulver tatsächlich zusammenzubinden, da das Äußere des Artikels durch die Bindemittelsubstanz zusammengehalten wurde, die verwendet wurde, um die umgebende äußere Region zu drucken.
Die Markersubstanz ermöglichte eine einfache Identifizierung einer Grenze zwischen Regionen mit unterschiedlicher Zusammensetzung, wie es gegebenenfalls für die zeitgesteuerte Freisetzung eines API erwünscht ist. Die Markersubstanz war 0,05 Gewichtsprozent Fluoresceinnatriumsalz (Sigma Chemical Co.), das ein leicht nachweisbarer fluoreszierender Farbstoff ist, der grünes Licht ausstrahlt, wenn er durch ultraviolettes Licht bestrahlt wird. Die Druckparameter für die API-haltige Region waren 25 Schichten, 200 Mikron Schichthöhe, Linien-zu-Linien-Abstand von 120 Mikron, API-gedruckte Region mit einem Durchmesser von 7 mm, gesättigt auf einen Sättigungsparameter von 1,0. Der Volumenanteil des API in dieser Region wurde durch Theta (API) = 0,107 wiedergegeben. Somit betrug der Leerraum oder die Porosität, der in dieser inneren Region verblieb, 1 – 0,428 – 0,107 = 0,465, was bedeutet, dass die innere Region zu 46,5% porös war.
Nach dem Drucken wurde es den Dosierungsformen ermöglicht, vollständig zu trocknen und einige der Proben wurden dann uniaxial bei einem Druck von 15.000 PSI unter Verwendung des zuvor beschriebenen Edelstahltablettenstempels mit einem Durchmesser von 11 mm sowie massgeschneiderten Kolben mit konvexen Oberflächen mit einem Radius der Rundung = 1,32 cm verpresst, um der Kontur der Tablettenkappen zu entsprechen. Alle die Proben wurden dann in niedrig viskoses Epoxy gesetzt und Querschnitte genommen, um die inneren Details und die Oberfläche zu observieren. Das Fluorescein in den Abschnitten, die mit der Substanz gedruckt wurden, fluoresziert unter ultraviolettem Licht und macht es daher möglich, leicht zwischen zwei Regionen der Tablette zu unterscheiden. Die quergeschnittenen Dosierungsformen wurden unter ultraviolettem Licht fotografiert und die Dimensionen der Grenzen zwischen den fluoreszierenden oder nicht fluoreszierenden Merkmalen oder die gesamten Dimensionen wurden durch die digitale Analyse der Lichtintensität bei der fluoreszierenden Wellenlänge aus Pixeln in den Fotografien dieser Querschnitte gemessen.
Die 7A und 7B illustrieren die Querschnitte der nicht verpressten Artikel und die verpressten Dosierungsformen. Es kann in den tatsächlichen Fotografien gesehen werden, dass vor dem Verpressen eine klare Grenze zwischen der Region existiert, die mit einem Bindemittel gedruckt wurde, und der Region, die mit dem anderen Bindemittel gedruckt wurde, und nach dem Verpressen existiert immer noch eine klare Grenze, aber an einer etwas unterschiedlichen Position. Die inneren Merkmale der nicht verpressten Artikel und der verpressten Dosierungsformen wurden durch deren Dimensionen vor und nach dem Verpressen charakterisiert, wie es in Tabelle 2 wiedergegeben wird. TABELLE 2 INNERE MESSUNGEN DER NICHT VERPRESSTEN DURCH 3DD GEDRUCKTEN ARTIKEL UND DER VERPRESSTEN DOSIERUNGSFORMEN
Die Hauptveränderung in den Dimensionen der inneren Merkmale, die aus dem Verpressen resultiert, war ein Schrumpfen der Dimensionen entlang der Achse des Verpressens, wie der Höhe der fluoreszierenden Region. Dieses normalisierte Ergebnis ist sehr ähnlich zu den normalisierten Änderungen des äußeren Kerns und der äußeren Höhendimensionen insgesamt, wie es in Tabelle 1 berichtet wird. In der anderen prinzipiellen Richtung, d. h. radial, ist zu sehen, dass die Grenze sich leicht nach außen in der radialen Richtung bewegt hat, was zeigt, dass es eine Umordnung des Materials während des Verpressens gab.
In beiden Beispielen 1 und 2 wurde die innere Struktur trotz der deduktiven Lehre konserviert, dass dieses nicht passieren würde. In der einen Ausführungsform, die in Beispiel 1 und 2 gezeigt wird, wurde die Kernregion mit genügend abgeschiedenem API gedruckt, so dass sie einen etwas höheren Feststoffgehalt (einen etwas geringeren Leeranteil) als die Schalenregion aufwies, was in der leichten Verschiebung der Grenze zwischen der API-Region und der Hilfsmittelregionsich in radialer Richtung als ein Ergebnis des Verpressens resultiert. In 7B im Vergleich zu 7A ist die Grenze nicht in der gleichen radialen Position. Nichtsdestotrotz ist die Grenze ungefähr genau so deutlich danach, wie sie es davor war. Die Bewegung des Materials innerhalb der Dosierungsform während des Vorgangs des Verpressens war mehr als nur eindimensional, d. h., es gab wenigstens eine kleine radiale Bewegung.
In einer anderen Ausführungsform wird es, wenn die Form der Endkappenregion nicht flach ist, auch etwas Multidimensionalität der Partikelbewegung lokalen Pulvers während des uniaxialen Kompressionsvorganges geben. Das wäre so, ganz egal ob oder nicht die durch 3DD gedruckte Form der Endkappe die gleiche ist, wie die Form des Stempels, der sie treffen wird. Daher gab es, sogar obwohl es fast sicher etwas Zweidimensionalität der lokalen Partikelbewegung innerhalb der Kappe während des uniaxialen Verpressens gab, in dem Hauptteil der Dosierungsform (der näher an einer idealen eindimensionalen Geometrie liegt, im Vergleich zu dem, was während des Kompressionsvorgangs erwartet wird) keine wesentliche Störung der Grenze von einer Region zur nächsten, d. h., die Grenze wurde gut aufrecht erhalten.
Wie in Tabelle 2 gezeigt wird, bewegte sich das Material von einer Region hoher Dichte und einem niedrigen Leeranteil hin zu Regionen mit geringerer Dichte und höherem Leeranteil. In der Region mit größerer anfänglicher Porosität kollabierte mehr Leerraum während des Verpressens, was das Material dazu bewegte, in diese Region aus der mit höherer Dichte einzuwandern. Vor dem Verpressen hatte die mittlere Region eine höhere Dichte als die äußere Region, weil deren Leerräume teilweise durch Bindemittelflüssigkeit gefüllt waren, die eine im Wesentlichen kombinierte Konzentration an verschiedenen Substanzen, prinzipiell API, enthält, und der Leeranteil dort betrug 46,5%. In den äußeren Regionen waren die Leerräume weniger gefüllt, weil diese Region durch Bindemittelflüssigkeit gedruckt wurde, die nur eine relativ geringe Konzentration an einer Bindemittelsubstanz aufwies und der Leeranteil betrug dort 54,8%.
Somit war die Umordnung des Materials in Richtungen außer der der Achse des uniaxialen Verpressens wesentlich geringer als die dimensionalen Änderungen entlang der Achse des Verpressens, aber es kam dazu. Dies kann man basierend auf einem Verständnis der jeweiligen Leeranteile der einzelnen Regionen erklären. Es ist auch möglich, dass es in der Region der gerundeten Endkappen, die eine etwas kompliziertere und multidimensionale Geometrie hat, etwas Umordnung des Materials gab, weil bei dieser Geometrie das Verpressen in einer Richtung mit etwas Bewegung des Materials in eine andere Richtung bedingt durch die multidimensionale Geometrie assoziiert wäre. Es wurde beobachtet, dass wenigstens in der etwas eindimensionalen zylindrischen Region die Grenzfläche selbst im Wesentlichen genau so scharf wie vor dem Verpressen verblieb, und dass, obwohl es in Richtungen, die nicht die prinzipielle Kompressionsrichtung sind, eine Umordnung des Materials und eine Bewegung an der Position der Grenzfläche gab.
Der Leeranteil kann als der Anteil des Volumens definiert werden, der nicht durch Feststoffe belegt ist. Ein Teil solch eines durch 3DD gedruckten Artikels hat eine Dichte, die das Gewicht durch sein Volumen geteilt ist. Es ist auch möglich zu bestimmen, was dessen Feststoffdichte wäre, d. h. dessen Dichte, wenn er vollständig fest wäre und keinen Leerraum enthielte. Für reine Substanzen ist die Feststoffdichte im Allgemeinen bekannt und für Mischungen oder Kombinationen von Substanzen kann die Feststoffdichte aus den Feststoffdichten der einzelnen Komponenten und deren jeweiligen Zusammensetzungsanteilen berechnet werden, so wie es auf dem Gebiet bekannt ist. Zum Beispiel ist es in einem Artikel, wie einem durch 3DD gedruckten Artikel, der ein Pulver, etwas Bindemittelsubstanz und etwas API umfassen kann, wobei jeder Teil davon seine eigene Feststoffdichte aufweist, notwendig, einen gewichteten Durchschnitt zu verwenden, um diese miteinander zu kombinieren, um die theoretische Feststoffdichte zu berechnen. Was immer der Unterschied zwischen der beobachteten Dichte und der theoretischen Feststoffdichte ist, repräsentiert den Leerraum. Der Leeranteil wird üblicher Weise in einer Form ohne Dimension ausgedrückt, d. h. welcher Anteil des Gesamtvolumens der Dosierungsform Leerraum ist. In den Dosierungsformen dieses Beispiels war der Leeranteil nach dem beschriebenen Verpressen weniger als 5%. Obwohl in diesem Beispiel die äußere Region keinen API enthält, könnte die äußere Region im Allgemeinen aus jeglicher Zusammensetzung bestehen, die sich von der der inneren Region unterscheidet, d. h., sie könnte keinen API oder eine andere Konzentration des gleichen API oder einen unterschiedlichen API enthalten.
BEISPIEL 3
EINHEITLICHER ANFÄNGLICHER LEERANTEIL ZUR MINIMIERUNG DES EINFLUSSES DES UNIAXIALEN VERPRESSENS AUF DIE INNERE ARCHITEKTUR
In dem vorangegangenen Beispiel gab es während des Verpressens etwas Bewegung an der Grenzfläche oder Grenze zwischen den zwei Regionen in einer Richtung rechtwinklig zu der Achse des Verpressens, in diesem Fall eine radiale Bewegung. Solch eine Bewegung kann während des Konstruktionsstadiums einer Dosierungsform abgeschätzt werden und die Dosierungsform kann so konstruiert werden, um solch eine erwartete Bewegung der Grenzfläche oder der Grenze während des Verpressens zu kompensieren. In dem vorherigen Beispiel kam die radiale Bewegung der API-/Nicht-API-Grenzfläche nach außen dadurch zustande, weil die zu druckende API-haltige Region relativ weniger Leerraum aufwies und die äußere zu druckende Region relativ mehr Leerraum hatte, obwohl beide im Wesentlichen als vollkommen dicht nach dem Verpressen endeten. Daher musste mehr Entfernen des Leervolumens in der äußeren Region als in der inneren Region zustande kommen und so quetschte und bewegte sich Material aus der dichteren Region in die weniger dichte Region. Jedoch kann es wünschenswert sein, dass es keine solche Bewegung an der Grenzfläche und keine Notwendigkeit für eine dimensionale Kompensierung in dem Design der Dosierungsform gibt. Es wird angenommen, dass wenn in dem Artikel, wie einem durch 3DD gedruckten Artikel, beide Regionen die gleichen anfänglichen Leeranteile gehabt hätten, dass sich dann während des Verpressens die Grenzfläche oder Grenze im Wesentlichen in ihrer Position nicht in einer Richtung rechtwinklig zu der Achse des Verpressens wie der Radialrichtung verändern würde.
Daher ist dieses Beispiel ein Fall, in dem beide Regionen gedruckt werden, um ein gleiches Leervolumen beim Drucken zu haben. Die innere Region umfasst einen API, der auf das Pulver gedruckt wird, und die äußere Region umfasst eine inerte gedruckte Substanz oder Bindemittelsubstanz, die auf das Pulver gedruckt wird, für den Zweck des Auffüllens des Leerraumes in dem gleichen Umfang wie in der API-Region, obwohl es nur für die Zwecke des Bindens nicht notwendig sein muss, so viel mehr Feststoffsubstanz in dieser Region abgeschieden zu haben. Von dieser Gleichheit oder dem Passen der Leeranteile zueinander wird erwartet, dass sie bewirkt, dass die Grenzfläche oder Zwischengrenze der Regionen nach dem uniaxialen Verpressen in im Wesentlichen der gleichen radialen Position oder in einer Position in einer Ebene quer zu der Achse des Verpressens bleibt, die sie vor dem Drucken eingenommen hatte, weil die Gleichheit der Leeranteile bedeutet, dass es während des Verpressens keine Notwendigkeit einer Umordnung oder Bewegung von Material in jeglicher Richtung außer entlang der Richtung des uniaxialen Verpressens gibt, zumindest für Geometrien, die nicht extrem kompliziert sind.
In einer Dosierungsform, die nach dem Verpressen angesehen wird, würde es keinen direkten Weg geben um zu wissen, wo die Grenze zwischen den Regionen oder die Grenze war, als der Artikel durch 3DD gedruckt wurde, oder ob während des Verpressens die Grenzfläche oder Grenze sich in einer Richtung rechtwinklig zu der Achse des Verpressens wie der radialen Richtung bewegt hat. Nach dem Verpressen wäre im Wesentlichen der gesamte Leerraum aus allen Regionen verschwunden und es wäre nicht sofort ersichtlich, wie die Leeranteile der einzelnen Regionen vor dem Verpressen gewesen waren. Jedoch ist es noch möglich, festzustellen, ob die Technik dieses Beispiels verwendet wurde und ob die Leeranteile der einzelnen Regionen gleich zueinander gewesen waren, nämlich durch die Messung der Zusammensetzung der jeweiligen Regionen der verpressten Dosierungsform.
Nach dem Verpressen weist jede Region einen Anteil seines Inhalts auf, der ursprüngliches Pulver ist, und hat auch einen Anteil seines Inhalts, der eine andere Feststoff substanz ist, die auf das Pulver durch eine oder mehrere Bindemittelflüssigkeiten abgegeben wurden. In dem früheren Zustand des Artikels nach der Fertigstellung des 3DD vor dem Verpressen enthielt jede Region eine Kombination aus ursprünglichem Pulver, abgeschiedenen festen Substanzen und Leerraum. In einem ausgebreiteten Pulverbett ist die Fraktion des Pulvers im Wesentlichen wegen der Eigenschaften des Ausbreitens und Absetzens der Pulver im Allgemeinen oder durch das jeweilig verwendete spezielle Pulver überall konstant. Daher mussten, da die drei Anteile insgesamt eine Einheit ergeben müssen, der Leeranteil und der Anteil der abgegebenen festen Substanz direkt miteinander in Verbindung stehen.
In der späteren Situation, wenn das Verpressen sämtliche Leerräume eliminiert hat, wenn die Anteile der abgegebenen festen Substanzen in verschiedenen Regionen gleich zueinander sind, zeigt dieses, dass vor dem Verpressen die Leerräume in den verschiedenen Regionen auch zueinander gleich waren. Dieses wiederum bedeutet, dass das Verpressen des Artikels zur Bildung einer Dosierungsform im Wesentlichen ohne die Verschiebung der Grenzflächen oder Grenzen zwischen den Regionen in Richtungen rechtwinklig zu der Achse des Verpressens stattgefunden hat. Dieses würde die besondere Einfachheit der Konstruktion bereit stellen, die sich aus dem Wissen ergibt, dass während des Kompressionsverfahrens die Grenze im Wesentlichen unbewegt in Richtungen rechtwinklig zur Achse des Verpressens verbleiben würde. In dem Fall einer API-haltigen Region wären die abgegebenen festen Substanzen wenigstens teilweise API. In dem Fall von Regionen, die keinen API enthalten, können die abgegebenen festen Substanzen Bindemittelsubstanzen oder andere inerte Substanzen sein. Die Fähigkeit zur Bestimmung, ob das Anpassen des Leerraumes in einem Artikel verwendet wurde, durch das Beobachten der passenden Komponentenfraktionen in der komprimierten Dosierungsform gilt unabhängig davon, wie viele Regionen oder Kompartimente in den Artikel konstruiert werden.
BEISPIEL 4
3DD ORALE DOSIERUNGSFORMEN MIT KOMPLEXER INNERER GEOMETRIE
Dieses Beispiel zeigt kompliziertere Geometrien, die auch durch 3DD hergestellt werden könnten und durch uniaxiales Verpressen komprimiert werden könnten. Ein solches Beispiel ist eine Kombination von Regionen, die jeweils ineinander verschachtelt sind. Alle verschachtelt liegenden Regionen können zum Beispiel konzentrisch sein. Dieses wird in den 8A–8C gezeigt.
8A illustriert eine würfelförmige oder rechtwinklig parallel geformte orale Dosierungsform in einer Explosionsansicht der oberen Schicht 820. Die obere Schicht 820 kann mehrere gedruckte Schichten enthalten oder sie kann eine einzelne Pulverschicht dick sein. Die Wände 830 der ODS werden auch durch Schichten aus Pulver und Bindemittelflüssigkeit hergestellt und können dadurch von jeglicher vorbestimmten Dicke sein und sogar in der Dicke variabel sein. Die innere Geometrie umfasst ineinander verschachtelte Regionen 840 und 850. Diese Regionen können von jeglicher vorbestimmten Form sein, können einen API enthalten oder auch nicht, können unterschiedliche API von der nächst gelegenen Komponente enthalten oder etwas Variation davon augzeigen.
Eine andere mögliche Mehrfachregionen-Geometrie umfasst mehrere Kompartimente, in diesem Fall zwei Kompartimente, die nicht ineinander verschachtelt sind. Jede von diesen kann eine unterschiedliche Zusammensetzung oder Menge an einem API enthalten. 8B zeigt solch eine mehrfach kompartimentierte Dosierungsform 815 mit zwei nicht ineinander verschachtelten Kompartimenten 860 und 870, die von rechteckiger Parallelröhrenform sein können. Diese werden so gezeigt, dass sie zusätzlich durch eine umgebende Region 836 umgeben sind. Es sind auch andere geometrische Designs möglich, wie solche, die ineinander verschachtelte und nicht ineinander verschachtelte Anordnungen von Regionen in einer Dosierungsform umfassen. Die 8C illustriert eine Querschnittsansicht entlang der Linien 8C–8C der 8B. Die benachbarten Regionen mit der variierender Zusammensetzung 860, 870 sowie die verkapselnde Region 830 werden gezeigt. In allen Fällen kann nach der Herstellung eines Artikels, wie eines durch 3DD gedruckten Artikels, der Artikel wie durch das uniaxiale Verpressen unter Aufrechterhaltung der komplexen inneren Geometrie verpresst werden.
BEISPIEL 5
3DD ORALE DOSIERUNGSFORMEN MIT INNEREM GRADIENTEN DER ZUSAMMENSETZUNG
Die Beispiele bis jetzt beschrieben das Innere des gedruckten Artikels oder der Dosierungsform dahingehend, dass er oder sie diskrete Regionen umfasst, worin die Zusammensetzung im Wesentlichen homogen war. Andere mögliche Zusammensetzungsvariationen, die durch 3DD hergestellt werden könnten, umfassen Gradienten aus einer oder mehreren Substanzen in jeglicher Richtung.
Die Begriffe „einheitliche Zusammensetzung" und „nicht einheitliche Zusammensetzung" und „Gradient" haben, wenn sie in Verbindung mit einem Herstellungsverfahren für eine Pulveranordnung wie 3DD verwendet werden, die Bedeutung einer Größenordnung von mehr als der Größe der einzelnen Pulverpartikel. Bei der Beschreibung eines Artikels als eine einheitliche Zusammensetzung aufweisend, wenn er durch dreidimensionales Drucken (3DD) ausgehend von Pulverpartikeln hergestellt wird, ist gemeint, dass der Artikel eine einheitliche Zusammensetzung aufweist, wenn der Durchschnitt der Größen der Zusammensetzung verwendet wird, der etwas größer als die Größe der einzelnen Pulverpartikel ist, aus denen der Artikel hergestellt wurde. Dieses Verständnis ist notwendig, weil beim 3DD einzelne Pulverpartikel ihre Identität beibehalten können, während Bindemittelsubstanzen, die zwischen einzelnen Pulverpartikeln wie durch die Verdampfung einer flüchtigen flüssigen Substanz abgeschieden werden, auch ihre eigene Identität beibehalten können.
Somit kann in einer Größenordnung, die mit der der Partikelgröße vergleichbar ist, ein durch 3DD gedruckter Artikel nicht einheitlich sein, wenn man sich von einem Pulverpartikel zur Bindemittelsubstanz hin bewegt und dann zu einem anderen Pulverpartikel, aber bei einer etwas größeren Größenordnung kann von dem Artikel gesagt werden, dass er von einheitlicher Zusammensetzung ist, wenn er im ganzen Inneren ähnlich hergestellt wurde. Es ist auch möglich, unterschiedliche verschiedene Regionen zu haben, so dass die Dosierungsform eine Zusammensetzung hat, die bei einer Größenordnung von mehr als einem Pulverpartikel nicht einheitlich ist. Die Nichteinheitlichkeit bestimmt sich durch die Konzentration oder Zusammensetzung der abgeschiedenen Substanzen in einer Größenordnung von mehr als der Partikelgröße als eine Funktion der Position innerhalb der Dosierungsform. Dieses kann durch das geeignete Programmieren des Abscheidens der Bindemittelflüssigkeit in dem dreidimensionalen Druckverfahren erreicht werden, das später beschrieben wird, und kann jedes Mal wiederholbar hergestellt werden, wenn die Dosierungsform der vorliegenden Erfindung gemäß einem jeweiligen Satz von Anweisungen hergestellt wird.
In Bezug auf die Entwicklung einer Dosierungsform mit einem Gradienten der Zusammensetzung aus einer oder mehreren Substanzen kann der Gradient so existieren, wie die lokale Zusammensetzung oder Konzentration der Bindemittelsubstanz des API oder im Allgemeinen die abgeschiedene feste Substanz als eine Funktion ihrer Position variiert, wobei die lokale Zusammensetzung als ein Durchschnitt der gemittelten Größenordnung zu verstehen ist, die etwas größer als die Größe der einzelnen Pulverpartikel ist.
Jegliche Dosierungsform würde einen geometrischen Mittelpunkt aufweisen und die Konzentration einer oder mehrerer Komponenten könnte eine Funktion des Abstandes vom geometrischen Mittelpunkt der Dosierungsform sein, entweder durch die Verwendung einer Dosierungsform mit einer kugelförmigen Symmetrie oder durch die Verwendung einer Dosierungsform, die keine kugelförmige Symmetrie aufweist, sondern eine recht einfache Form aufweist, wie ein runder Zylinder oder eine rechteckige Parallelröhrenform mit einem nicht allzu extremen Aspektverhältnis. Die Konzentration hängt davon ab, welche von mehreren möglichen Bindemittelflüssigkeiten in einer gegebenen Position dispensiert wird, wie viel von einer gegebenen Bindemittelflüssigkeit in einer gegebenen Position dispensiert wird, etc. Die Dimension des Raumes, über den eine Ungleichmäßigkeit der Zusammensetzung geschaffen werden kann, stände in Bezug zu den Dimensionen des Volumens, das durch einen dispensierten Tropfen oder eine ähnliche Einheit einer dispensierten Bindemittelflüssigkeit belegt werden kann.
Das Erreichen eines Zusammensetzungsgradienten könnte durch das geeignete Programmieren der Instruktionen zum Aufbau eines durch 3DD gedruckten Artikels erreicht werden. Dies könnte das Dispensieren spezifischer Flüssigkeiten aus spezifischen Dispensiervorrichtungen umfassen. Es könnte die Verwendung der Dispensierung von variablen Tropfvolumen von Flüssigkeiten umfassen, wenn die Dispensiervorrichtung oder der Druckkopf dazu in der Lage ist. Zum Beispiel sind einige piezoelektrische Tropfdispensiervorrichtungen in der Lage, variable Volumen abhängig von der elektrischen Wellenlänge, die angelegt wird, um die Dispensiervorrichtung anzutreiben, zu dispensieren.
Ein Artikel, wie ein durch 3DD gedruckter Artikel, der Gradienten von API enthält, könnte dann uniaxial unter Verwendung der Techniken der vorliegenden Erfindung verpresst werden und würde seine räumliche Verteilung der Zusammensetzung beibehalten, die Gegenstand des bereits durchgeführten Schrumpfens entlang der Achse des Verpressens und möglicherweise Gegenstand der bereits erfahrenen kleineren Verschiebung von Material in Richtungen rechtwinklig zur Achse des Verpressens ist.
Wenn es nicht erwünscht ist, dass die geringe Verschiebung von Material in Richtungen rechtwinklig zur Achse des Verpressens zustande kommt, wäre es möglich, Leeranteile der verschiedenen Regionen anzupassen oder Leeranteile auf einer recht kontinuierlichen Basis über ganzen Artikel hinweg passend zu machen, wie es in Beispiel 3 gemacht wurde. Dieses würde man durch das Programmieren von 3DD-Instruktionen durchführen, so dass dort wo die abgeschiedene Konzentration an API recht groß wäre, die Konzentration der anderen abgeschiedenen Feststoffe relativ klein wäre, und wenn die Konzentration des abgeschiedenen API an bestimmten Stellen geringer wird, würde die Konzentration der anderen abgeschiedenen Feststoffe an den gleichen Stellen relativ größer sein, so dass die Gesamtkonzentration der abgeschiedenen Feststoffe immer ungefähr konstant wäre. Um eine Situation zu erhalten, bei der die Konzentration der gesamten abgeschiedenen Feststoffe überall im dem Artikel, wie einen durch 3DD gedruckten Artikel, oder in wesentlichen Regionen des Artikels, wie einem durch 3DD gedruckten Artikel, überall ungefähr konstant wäre, sollten Mittel, die während des Verpressens des Artikels entlang der Druckachse wesentlich schrumpfen und bei denen Material in den Richtungen rechtwinklig zu der Achse des Verpressens lokal verschoben wird, vermieden werden.
BEISPIEL 6
ERHÖHEN DER API-KONZENTRATION AUS UNIAXIALEM VERPRESSEN DER 3DD ORALEN DOSIERUNGSFORM
Beispiel 6 fokussiert auf der Menge eines aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoffes, der in einer Dosierungsform verpackt werden kann. Dieser Gehalt kann in einer normalisierten Weise ausgedrückt werden, als mg API pro Kubikzentimeter der API-haltigen Region der Dosierungsform (mg/cm³). Beispiel 6 wurde unter Verwendung eines API durchgeführt, der in Bindemittelflüssigkeit sehr löslich war. Der API war Diclofenacnatrium (Sigma Chemical Co.), das in Methanol stark löslich ist, das als der Lösungsmittelanteil der Bindemittelflüssigkeit verwendet wurde. In den Experimenten dieses Beispiels enthielt der gesamte Artikel wie ein durch 3DD gedruckter Artikel den API im Gegensatz zu der komplizierteren 2-Regionen-Konstruktion von Beispiel 2. Die Dosierungsform war auch von einer einfacheren Form als in den früheren Beispielen, nämlich runde Zylinder mit flachen Enden.
Das Pulverbett bestand aus 70 Gewichtsprozent Laktose und 30 Gewichtsprozent Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC) (Methocel K4M, Dow Chemical Co.) mit einem Packungsanteil von 0,412. Die API-Lösung, die in diese Tabletten gedruckt wurde, bestand aus 18 Gewichtsprozent Diclofenac, das in Methanol aufgelöst war, zusammen mit 1 Gewichtsprozent Polyvinylpyrrolidon (PVP), das als eine Bindemittelsubstanz diente. Die API-haltige Bindemittelflüssigkeit wurde überall in diesen gedruckten Artikeln gedruckt. Die Artikel wurden in einen flach endenden Zylinder mit einem Durchmesser von 10,42 mm unter Verwendung von 16 Schichten, um eine Gesamthöhe von 4,8 mm zu ergeben, gedruckt.
Die Druckparameter zum Drucken der Diclofenacnatriumlösung waren ein Linienabstand von 120 Mikron, eine Schichthöhe von 300 Mikron, eine Fliessgeschwindigkeit von 0,97 g/Min., ein Düsenöffnungsdurchmesser von 50,4 Mikron, eine Rastergeschwindigkeit von 150 cm/Sek. und einer Modulationsfrequenz von 42,0 kHz für das piezoelektrische Element, das die Tropfenunterbrechung in dem kontinuierlichen Strahl mit einem Ablenkdruckkopf stimulierte. Der Sättigungsparameter bezieht sich auf ein Einheitsvolumen, das durch einen Tropfen-zu-Tropfen-Abstand in der Richtung der schnellen Achse, durch einen Linien-zu-Linien-Abstand in der Richtung der langsamen Achse und durch eine Schichtdicke in der vertikalen Achse definiert. Der Sättigungsparameter beschreibt, wie viel von dem Leerraum in diesem Einheitsvolumen durch dispensierte Flüssigkeit belegt ist. Die oben genannten Druckparameter verbanden sich um einen Sättigungsparameter von 0,57 zu erreichen. Jeder Druckvorgang dauerte ungefähr 2 Minuten.
Vier Sätze von Artikeln oder Dosierungsformen, die die API-Substanz Diclofenacnatrium enthalten, wurden hergestellt.
Satz 1: Es wurde ein Druckvorgang verwendet. Die Dosierung, die in jede Tablette gedruckt wurde, wurde basierend auf den Druckparametern als 22,08 mg Diclofenac berechnet.
Satz 2: Einige des ersten Satzes an Tabletten wurden dann in uniaxialer Richtung bei 15.000 Pfund/Inch² (PSI) in eine zylindrische Tablette mit 11 mm im Innendurchmesser mit flachen Enden verpresst. Die resultierenden verpressten Tabletten hatten einen Durchmesser von 11,17 mm und eine Höhe von 1,78 mm.
Satz 3: Die gleichen Druckbedingungen wurden dann verwendet, um einen dritten Satz von Tabletten durch das viermalige Drucken der API-Lösung in jede Schicht anstatt ein Mal wie in dem ersten Satz herzustellen. Nach jedem Druckvorgang wurde das Bett für ungefähr 3 Minuten zwischen den Druckvorgängen trocknen gelassen. Jede Schicht brauchte ungefähr 15 Minuten zum Aufbau. Ein Parameter, der apparente Sättigung genannt wird, ist als die Zahl der Druckvorgänge pro Schicht mal die Sättigung, die während jedem einzelnen Druckvorgang gedruckt wird, definiert. Hier hatte dieser einen Wert von 4 × 0,566 oder 2,26. Die Dosierung, die in jede Tablette gedruckt wurde, wurde basierend auf den Druckparametern als 88,16 mg Diclofenac berechnet.
Satz 4: Einige der Tabletten des dritten Satzes wurden unter uniaxialem Verpressen bei 15.000 PSI, wie zuvor beschrieben, verpresst. Die resultierenden Tabletten hatten einen Durchmesser von 11,17 m und eine Höhe von 2,33 mm.
Um den API-Gehalt zu messen, wurde jede Tablette vollständig in 900 ml Phosphatpufferlösung mit einem pH-Wert von 7,4 bei 37°C auflösen gelassen. Die Absorbtion wurde unter Verwendung eines Spektrophotometers (Beckman DU 640) unter Verwendung der maximalen Absorbtionswellenlänge für Diclofenacnatrium, die 275 nm war, gemessen. Ein Absorbtions-/Konzentrations-Kalibrierungsexperiment, das für die Absorbtion von Diclofenacnatrium in Phosphatpufferlösung durchgeführt worden war, zeigte eine lineare Abhängigkeit der Absorbtion der API-Konzentration für einen weiten Bereich an Konzentrationen einschließlich dem Bereich von Interesse.
Durch dieses Verfahren wurden die ersten und zweiten Sätze von Diclofenactabletten, die mit einer Sättigung von 0,57 gedruckt worden waren, als 21,98 mg +/– 0,22 mg API in jeder Tablette enthaltend, gemessen. Das Verbinden dieser gemessenen API-Menge mit den gemessenen äußeren Dimensionen der verpressten und nicht verpressten Tabletten ergibt eine API-Konzentration oder Dichte "Delta" des API in entweder dem nicht verpressten Artikel, wie einem durch 3DD gedruckten Artikel, oder der verpressten Dosierungsform. Die nicht verpresste Einzeldurchgangstablette enthielt eine API-Konzentration δ = 53,74 mg/cm³ und die verpresste Einzeldurchgangstablette enthielt eine API-Konzentration von δ = 115,08 mg/cm³.
Die API-Konzentration war durch Verpressen mehr als verdoppelt, weil vor dem Verpressen der Leeranteil etwas weniger als die Hälfte betrug. Die dritten und vierten Sätze an Diclofenac-Tabletten, die mit einer apparenten Sättigung von 2,26 als ein Ergebnis des Vierdurchgangsdruckens gedruckt wurden, wurden in ähnlicher Weise als 87,98 mg +/– 0,28 mg in jeder Tablette enthaltend, bestimmt. Wie man erwarten würde, da diese Tabletten mit vier Durchgängen anstatt mit nur einem gedruckt worden waren, war die Größe des API-Gehalts fast genau vier Mal der Gehalt der mit einem Einzelvorgang gedruckten Tabletten. In Bezug auf die API-Konzentration enthielten die nicht verpressten Tabletten eine API-Konzentration von 215,11 mg/cm³ und die verprassten Tabletten enthielten eine API-Konzentration von 250,52 mg/cm³.
In diesem Experiment war die Verbesserung der API-Konzentration als ein Ergebnis des Verpressens nicht ganz eine Verdoppelung, wahrscheinlich dadurch bedingt, weil in diesem Fall die Leerräume bereits etwas durch das Mehrfachdrucken gefüllt worden waren und so der tatsächliche Leeranteil vor dem Verpressen weniger als die Hälfte betrug. Beim Vergleich der verpressten mit vier Durchgängen gedruckten Dosierungsformen mit den verpressten durch Einzeldurchgang gedruckten Dosierungsformen war die API-Konzentration für die mit vier Durchgängen gedruckten Dosierungsformen ungefähr das Dreifache von der für die verpressten mit Einzeldurchgängen gedruckten Dosierungsformen. Somit gibt es einen Vorteil beim Mehrfachdurchgangslösungsdrucken, weil es das Einfüllen von mehr als dem anfänglichen Volumen mit API ermöglicht, bevor das Volumen durch Verpressen entfernt wird, oder mit anderen Worten, mehr API wird relativ zu einer gegebenen Menge an Hilfsmittelpulver abgeschieden.
Die Tabelle 3 fasst die Ergebnisse der Herstellung der Dosierungsformen unter Verwendung der Diclofenac-Lösung zusammen. TABELLE 3 δ-WERTE (mg/cm³) FÜR DURCH 3DD GEDRUCKTE ARTIKEL ODER DOSIERUNGSFORMEN MIT EINZELDURCHGANGS- UND VIERDURCHGANGSDRUCKEN VOR UND NACH DEM VERPRESSEN
9 zeigt die Ergebnisse für die experimentell gemessene Dosierung pro Einheitsvolumen, δ, für die nicht verpressten Tabletten in dem Experiment in diesem Beispiel, in der gleichen Art von Grafik mit berechneten δ-Konturen, wie es in 3 gezeigt wurde. 9 zeigt die δ-Werte, die sowohl vor wie auch nach dem Verprissen für die Experimente, die in diesem Beispiel beschrieben wurden, erreicht wurden. Das Verprassen erhöht die API-Konzentration durch das Verringern des Volumens für die gleiche Dosierung. Die Pfeile in 10 zeigen an, wie sich der Wert der δ-Änderungen in jedem Experiment verändert, wenn die Tabletten verpresst werden.
Es ist zu sehen, dass das uniaxiale Verpressen der Artikel, die ursprünglich durch 3DD hergestellt wurden, die Werte der API-Konzentration (Delta) stark durch das Verringern des Tablettenvolumens für eine festgelegte Dosierung erhöht. Der höchste Wert eines „Delta", das für eine mit Lösung gedruckte Dosierungsform erhalten wurde, betrug 351 mg/cm³ für Dosierungsformen, die sowohl vierfach gedruckt wie auch uniaxial verpresst wuren. Die theoretische Grenze für die erreichbare API-Konzentration für die in diesem Experiment verwendeten Bedingungen wie der anfängliche Leeranteil des Pulvers und die physikalischen Eigenschaften der API-Substanz betrug 580 mg/cm³. Diese theoretische Grenze stellt das dar, was zustande kommen würde, wenn der gesamte Leerraum zwischen den Pulverpartikeln, wie sie ursprünglich ausgebreitet wurden, mit API gefüllt wäre, was dann das Verpressen unmöglich machen würde, weil es keinen Leerraum zum Entfernen gäbe. In der verpressten Dosierungsform gab es im Wesentlichen auch keinen Leerraum, aber es gab einen kleineren Prozentanteil an abgesetztem API bedingt durch ein unvollständiges Einfüllen und somit gab es einen größeren Prozentanteil an Pulver als in dem theoretisch beschränkenden Fall. Somit stellt dieser Fall mit dem höchsten erreichten „Delta" das Erreichen einer API-Konzentration dar, die ungefähr 60% des theoretischen Grenzwertes darstellt.
BEISPIEL 7
VERBESSERUNG DER BESTÄNDIGKEIT DES FREISETZUNGSPROFILS DER ODF
Eine Dosierungsform der vorliegenden Erfindung, die von Interesse sein kann, kann eine innere Region, die API enthält, umfassen, die von einer Hülle umgeben ist, wie es in 5 und 10 illustriert wird. Die Schale kann das Freisetzungsprofil des API, der in der inneren Region enthalten ist, beeinflussen. Bei den gegebenen Beschränkungen der Gesamtdimension einer Dosierung, die komfortabel von einem Patienten geschluckt werden kann, kann die Hülle eine Einschränkung ihrer Dicke wie ungefähr 1 mm oder vielleicht 2 mm maximale Dicke aufweisen.
In einer nicht verpressten 3DD ODF kann die Anzahl der Tropfen oder Voxel, die mit der Kapseldicke korrespondieren, etwa im Bereich von 2 bis 10 Tropfen oder Voxel liegen. In einer nicht verpressten 3DD ODF gibt es, insbesondere wenn die Anzahl der Tropfen oder Voxel am unteren Ende dieses Bereiches liegt, Möglichkeiten für Nadellochleckagen durch die Hülle entweder zu dem Zeitpunkt der Herstellung oder nachdem eine bestimmte Verweildauer in dem Magen-Darm-Trakt zustande kam. Nadelochleckagen sind im Wesentlichen miteinander verbundene Leerräume, die einen Pfad durch die Dicke der Hülle von einer Seite der Schale zur anderen formen. Nur eine oder eine kleine Anzahl von Nadellochleckagen irgendwo in der Hülle könnte bewirken, dass sich das Freisetzungsprofil des API aus der jeweiligen Dosierungsform von dem unterscheidet, was vorgesehen war. Es ist wahrscheinlich, dass das Verpressen eines Artikels, wie eines durch 3DD gedruckten Artikels, unter Verwendung eines hohen Drucks, wie eines Drucks, der ausreichend ist, um den Artikel auf einen fertigen Leeranteil von weniger als 5% zu kompaktieren, die Hüllregion ausreichend verpressen würde, um im Wesentlichen alle Nadellochleckagen zu verpressen und zu eliminieren, die vorhanden sein können.
Somit wird angenommen, dass das Verpressen wie das uniaxiale Verpressen nach einem detaillierten Herstellungsverfahren wie dem 3DD die Beständigkeit des Freisetzungsprofils des Medikaments einer Dosierungsform verbessern kann. Das Verpressen kann auch zu einer insgesamt langsameren Freisetzungsgeschwindigkeit als die korrespondierende nicht verpresste Situation bedingt durch einen verringerten Zugang von Körperflüssigkeiten zu dem API führen. Die Hülle kann eine Substanz umfassen, die sich in verdauenden Flüssigkeiten mit einer gewünschten Geschwindigkeit auflöst oder zersetzt, oder eine Substanz sein, die sich nur in Flüssigkeiten mit einem bestimmten pH auflöst oder zersetzt.
BEISPIEL 8
WIRKUNG DES TEILWEISEN VERPRESSENS EINER 3DD ORALEN DOSIERUNGSFORM
Die Beispiele bis jetzt haben beschrieben, dass nach der Herstellung eines Artikels, wie eines durch 3DD gedruckten Artikels, der Artikel unter Verwendung einer komprimierenden Kraft verpresst werden kann, die ausreichend groß ist, um im Wesentlichen den gesamten Leerraum zu eliminieren und dies in einer Dosierungsform resultiert, die im Wesentlichen vollkommen dicht ist, wie es bereits beschrieben wurde. Jedoch ist dies nicht der einzige mögliche Weg der Verwendung eines Drucks nach einem Herstellungsverfahren wie 3DD. Im Allgemeinen wird die Freisetzungsgeschwindigkeit eines API von jeglicher Art von Dosierungsform wesentlich durch die Porosität der Dosierungsform oder insbesondere die Porosität der Hülle beeinflusst, wenn die Dosierungsform eine Hülle umfasst. Poren stellen Wege für Körperflüssigkeiten zum Zugang und Auflösen von Teilen der Dosierungsform zur Verfügung.
Das uniaxiale Kompressionsverfahren stellt einen einstellbaren Parameter zur Verfügung, durch den die Porosität eines Artikels oder einer Dosierungsform so angepasst werden kann, dass sie einen gewünschten Wert innerhalb eines weiten Bereiches aufweist. Die endgültige Porosität würde eine Porosität sein müssen, die mindestens die Porosität eines Artikels wie die eines durch 3DD gedruckten Artikels aufweist. Der kleinst mögliche Wert der Porosität nach dem Verpressen wäre im Wesentlichen keine Porosität. Es ist möglich, dass für bestimmte Zwecke ein mittlerer Wert für die Porosität anstatt eines vollständigen Verpressens wünschenswert ist. Der mittlere Wert könnte so gewählt werden, dass einige der Vorteile des Verpressens erhalten werden und das resultierende Freisetzungsprofil der Dosierungsform ein gewünschtes Freisetzungsprofil ist. Von dem Freisetzungsprofil einer teilweise verpressten Dosierungsform kann erwartet werden, dass es schneller als dasjenige ist, da bei vollständigem Verpressen zustande kommt. Sogar wenn das Verpressen nur weniger als bis zur vollen Dichte durchgeführt wird, wird es wahrscheinlich immer nach wesentlich die Glätte der Oberfläche verbessern.
WEITERE DISKUSSION
Die Dosierungsform, die durch die vorliegende Erfindung hergestellt wird, kann eine orale Dosierungsform sein. Im Allgemeinen könnte es auch jegliche Dosierungsform sein, einschließlich, nicht aber eingeschränkt auf, eine implantierbare Vorrichtung. Dosierungsformen, die durch die vorliegenden Erfindung hergestellt werden, könnten auch weiteren Verarbeitungsschritten ausgesetzt werden, wie einer Beschichtung, einer Markierung, einer Verpackung in gelatinöse Kapseln, etc., um eine Oberfläche bereit zu stellen, die schlüpfrig ist, wenn sie nass ist, um das Schlucken zu erleichtern.
Der API, der in den Dosierungsformen der vorliegenden Erfindung verwendet werden kann, umfasst im Wesentlichen jede Art eines API, der zur Verabreichung mit existierenden Dosierungsformen geeignet ist. Insbesondere kann der API schmerzlindernde API verschiedener Arten umfassen, einschließlich Schmerzmittel für Krebs, Schmerzmittel für Arthritis und Schmerzmittel für andere Krankheiten; Hormone, einen API, um Bluthochdruck, die Parkinsons Erkrankung, die Aufmerksamkeitsdefiziterkrankung, Asthma und andere Erkrankungen zu bekämpfen, die alle von einer detaillierten Steuerung der Freisetzungsprofile des API profitieren könnten. Es ist für mehr als einen aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff möglich, in einer einzelnen Dosierungsform eingebracht zu werden. Es ist für mehr als einen API möglich, in einer Bindemittelflüssigkeit aufgelöst zu werden.
Anstatt den aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff mit der dispensierten Bindemittelflüssigkeit zu dispensieren, wäre es für den aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff möglich, mit dem Pulver, das ausgebreitet wird, vermischt zu werden und dann durch die Bindemittelflüssigkeit gebunden zu werden. Der Schritt des uniaxialen Verpressens würde dann folgen. Dieses wäre hauptsächlich für Situationen geeignet, bei denen es keine Notwendigkeit der Variation der Zusammensetzung in dem Inneren der Dosierungsform gibt und das Pharmazeutikum nicht sonderlich teuer ist.
Bei jedem Mehrfachdurchgangsdrucken wäre es, obwohl es wünschenswert sein könnte, ein vollständiges Trocknen der dispensierten Flüssigkeit vor dem nächsten Dispensieren der Flüssigkeit auf die gleiche Schicht zu haben, in Bezug auf die Zeit effizienter, fast vollständig vor dem Auslegen der nächsten Schicht zu trocknen anstatt vollständig zu trocknen, und tatsächlich kann dies sogar durch das Unterstützen einer besseren Schicht-an-Schicht-Haftung vorteilhaft sein. Es könnte eine geeignete Wahl des Sättigungsparameters zusammen mit einer geeigneten Zeitsteuerung für anschließende Drucke getroffen werden.
Im Allgemeinen kann jegliche Art von Druckkopf in Verbindung mit der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Dieser umfasst Mikroventile, piezoelektrische Tropfventile, den kontinuierlichen Strahl mit Ablenkung und auch siedende (bubble-jet) Druckköpfe, wenn die involvierten Substanzen nicht thermisch beschädigt werden. Während von dem Dispensieren der Bindemittelflüssigkeit häufig gedacht wird, dass es durch das Dispensieren diskreter Tropfen zustande kommt, ist dies nicht unbedingt notwendig. Das Dispensieren könnte mit Flüssigkeitsströmen durchgeführt werden, die diskrete Tropfen oder miteinander verbundene Tropfen oder kontinuierliche Ströme oder im Allgemeinen ein Flüssigkeitsstrom irgendeines Erscheinungsbildes sind.
Diese Technik des uniaxialen Verpressens bietet die Möglichkeit zum Erreichen größerer Werte der API-Konzentration in durch 3DD gedruckten Dosierungsformen, als es bisher möglich war und macht somit das 3DD attraktiver für diesen Zweck, als es das bisher war. Die Beschränkungen der API-Beladung wurden lange als eine Einschränkung der Verwendung von 3DD zur Herstellung oraler Dosierungsformen angesehen. APIs variieren stark in ihrer Potenz oder der Menge des API, der in eine Dosierungsform gepackt werden muss, aber für einige APIs ist die Verbesserung der API-Beladung oder -Konzentration durch diese Erfindung erreichbar und könnte den Unterschied ausmachen, ob das 3DD für dieses API praktikabel oder unpraktikabel ist. Zudem kann die vorliegende Erfindung das Problem der schlechten Oberfläche vollständig lösen, während alle Vorteile des 3DD in Bezug auf die Platzierung der Zusammensetzungsvariationen innerhalb einer Dosierungsform aufrechterhalten werden. Das uniaxiale Komprimierungsverfahren der vorliegenden Erfindung ist außerdem schnell und zur Massenfertigung gut geeignet.
Alle Bezüge, die hierin zitiert werden, werden durch Referenzieren in ihrer Gesamtheit hierin aufgenommen.
Aus dem Vorgenannten wird man zu schätzen wissen, dass obwohl spezifische Ausführungsformen der Erfindung hierin für die Zwecke der Illustration beschrieben wurden, verschiedene Modifikationen und Kombinationen davon ohne Abweichung vom Umfang der Erfindung gemacht werden können. Dem entsprechend ist die Erfindung außer auf die beigefügten Ansprüche nicht beschränkt.

Claims

Ein Verfahren zur Herstellung einer Dosierungsform, umfassend: die Herstellung einer Dosierungsform unter Verwendung eines dreidimensionalen Druckverfahrens und das durch das anschließende uniaxiale Verpressen der Dosierungsform gekennzeichnet ist.
Das Verfahren von Anspruch 1, wobei das uniaxiale Verpressen das Platzieren der hergestellten Dosierungsform in eine Pressvorrichtung mit begrenzenden Oberflächen, die die Dosierungsform im Wesentlichen von allen Seiten her außer in einer Richtung umgeben, und die in dieser Richtung eine Öffnung aufweist, die eine Achse für das Verpressen definiert, umfasst.
Das Verfahren von Anspruch 2, wobei die Herstellung unter Verwendung eines dreidimensionalen Druckens, das Bewegen eines Kolbens entlang der Achse des Verpressens in die Öffnung zum uniaxialen Verpressen der Dosierungsform umfasst.
Das Verfahren von Anspruch 1, das zusätzlich das Auflösen von wenigstens einem aktiven pharmazeutischen Inhaltsstoff (API) in einer bindenden Flüssigkeit, die in dem dreidimensionalen Druckverfahren verwendet wird, umfasst.
Das Verfahren von Anspruch 1, das das Dispensieren unterschiedlicher Konzentrationen oder unterschiedlicher Mengen des APIs oder von anderen Substanzen in unterschiedlichen Positionen der Dosierungsform während des dreidimensionalen Druckverfahrens umfasst, um eine räumlich uneinheitliche Zusammensetzung herzustellen.
Das Verfahren von Anspruch 5, wobei das Dispensieren das Drucken mit variablem Tropfenvolumen umfasst.
Das Verfahren von Anspruch 5, das zusätzlich die Herstellung einer inneren Region in der Dosierungsform während des dreidimensionalen Druckverfahrens umfasst, wobei die innere Region eine innere Zusammensetzung aufweist, die durch einen Mantel mit einer Mantelzusammensetzung umgeben ist.
Das Verfahren von Anspruch 7, das zusätzlich das Dispensieren von Bindemitteflüssigkeit während des dreidimensionalen Druckverfahrens umfasst, wobei der Mantel einen Mantelhohlraum aufweist und das Innere einen inneren Hohlraum ausweist und der Mantelhohlraumanteil und der innere Hohlraumanteil ungefähr einander gleichen.
Das Verfahren von Anspruch 5, das zusätzlich das Dispensieren von Bindemittelflüssigkeit zur Generierung einer Vielzahl von Regionen umfasst, die jeweils eine einzigartige Zusammensetzung innerhalb der Dosierungsform aufweisen.
Das Verfahren von Anspruch 9, wobei das Dispensieren der Bindemittelflüssigkeit zusätzlich die Generierung einer Vielzahl von Regionen umfasst, die in der Dosierungsform ineinander verschachtelt sind.
Das Verfahren von Anspruch 9, wobei jede Region der Dosierungsform einen Hohlraum aufweist und alle diese Hohlräume einander ungefähr gleichen.
Das Verfahren von Anspruch 5, das zusätzlich das Dispensieren von Bindemittelflüssigkeit zur Generierung eines Konzentrationsgradienten aus einer oder mehreren Substanzen in der Dosierungsform umfasst.
Das Verfahren von Anspruch 12, wobei die Dosierungsform ein geometrisches Zentrum aufweist und worin die Bindemittelflüssigkeit derart dispensiert wird, dass die Konzentration von einer oder mehreren Substanzen als eine Funktion des Abstandes von dem geometrischen Zentrum der Dosierungsform variiert.
Das Verfahren von Anspruch 12, wobei die Bindemittelflüssigkeiten derart dispensiert werden, dass der Hohlraumanteil in der Dosierungsform ungefähr überall gleich ist.
Das Verfahren von Anspruch 1, wobei die Herstellung der Dosierungsform durch dreidimensionales Drucken das Dispensieren von einem oder mehreren Bindemitteln auf Pulverschichten umfasst.
Das Verfahren von Anspruch 15, wobei wenigstens eine Bindemittelflüssigkeit mehr als ein Mal auf eine Pulverschicht dispensiert wird, bevor eine nächste Schicht aus Pulver ausgebreitet wird, wobei die Bindemittelflüssigkeit eine flüchtige Komponente enthält, wobei es der flüchtigen Komponente ermöglicht wird, im Wesentlichen zu verdampfen, bevor Bindemittelflüssigkeit erneut auf die Schicht dispensiert wird.
Das Verfahren von Anspruch 1, das zusätzlich das Auftragen einer Beschichtung auf die Dosierungsform oder das Verkapseln der Dosierungsform in eine Kapsel umfasst.
Das Verfahren von Anspruch 1, wobei die Dosierungsform eine implantierbare Freisetzungsvorrichtung ist.
Das Verfahren von Anspruch 1, wobei die Dosierungsform eine orale Dosierungsform ist.
Eine Dosierungsform mit festgelegter, räumlich uneinheitlicher innerer Zusammensetzung und mit einem Hohlraumanteil von weniger als 5%, die durch das Verfahren von Anspruch 1 hergestellt wird.
Die Dosierungsform von Anspruch 20, wobei die Dosierungsform einen Oberflächenzustand mit einer Spitze-zu-Tal-Dimensionierung aufweist, bei der die Spitze-zu-Tal-Dimension weniger als oder ungefähr gleich 3 Mikron ist.
Die Dosierungsform von Anspruch 20, die zusätzlich abgesenkte oder erhöhte Markierungen auf einer oder mehreren ihrer Oberflächen umfasst.
Die Dosierungsform von Anspruch 20, wobei die Dosierungsform eine Form aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus zylindrisch mit flachen Endungen, zylindrisch mit gebogenen Endungen, rechteckig prismatisch mit flachen Endungen, rechteckig prismatisch mit gebogenen Endungen, elliptisch prismatisch mit flachen Endungen, elliptisch prismatisch mit gebogenen Endungen, ellipsoid und kugelförmig besteht.
Die Dosierungsform von Anspruch 20, wobei die Dosierungsform Pulverpartikel umfasst, die durch ein Bindemittel miteinander verbunden sind.
Die Dosierungsform von Anspruch 24, wobei das Pulver eine oder mehrere Substanzen umfasst, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus einem Methacrylsäurecopolymer, mikrokristalliner Zellulose, Hydroxypropylzellulose, Mannitol, Xylitol, Sorbitol, Dikalziumphosphat, Laktose, Glukose, Dextrose, Fruktose und anderen Zuckern besteht.
Die Dosierungsform von Anspruch 24, wobei das Bindemittel eine oder mehrere Substanzen ist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Hydroxypropylmethylzellulose, Eudragit L-100, Eudragit E-100, Eudragit RSPO, Eudragit RLPO und Polyvinylpyrrolidon besteht.
Die Dosierungsform von Anspruch 20, die einen API umfasst, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Schmerzmitteln für Krebs, Schmerzmitteln für Arthritis, Schmerzmitteln für andere Erkrankungen, Hormonen, API zur Bekämpfung von Bluthochdruck, API zur Bekämpfung der Parkinson'schen Krankheit, API zur Bekämpfung des Aufmerksamkeitsmangelerkrankung, API zur Bekämpfung von Asthma und API zur Bekämpfung anderer Erkrankungen besteht.
Die Dosierungsform von Anspruch 20, wobei die Dosierungsform eine festgelegte zusammensetzungsbedingte Uneinheitlichkeit in einer Größenordnung von mehr als der Größe der Pulverpartikel umfasst.
Die Dosierungsform von Anspruch 20, wobei die Dosierungsform eine innere Region mit einer inneren Zusammensetzung umfasst, die durch einen Mantel mit einer Mantelzusammensetzung umgeben ist.
Die Dosierungsform von Anspruch 29, wobei der Mantel eine Substanz umfasst, die ausgewählt wird, um die Freisetzungseigenschaften des API zu beeinflussen.
Die Dosierungsform von Anspruch 29, wobei der Mantel einen pulverfreien Mantelanteil aufweist und das Innere einen pulverfreien Innenanteil aufweist, und der pulverfreie Mantelanteil und der pulverfreie Innenanteil ungefähr gleich zueinander sind.
Die Dosierungsform von Anspruch 28, die eine Vielzahl von Regionen umfasst, von denen jede ihre eigene Zusammensetzung aufweist.
Die Dosierungsform von Anspruch 32, wobei die Regionen ineinander verschachtelt sind.
Die Dosierungsform von Anspruch 31, wobei jede Region der Dosierungsform einen jeweiligen pulverfreien Anteil aufweist und alle diese pulverfreien Anteile ungefähr gleich zueinander sind.
Die Dosierungsform von Anspruch 29, wobei die Dosierungsform einen Gradienten in der Zusammensetzung aus einem oder mehreren Inhaltsstoffen in einer Größenskalierung umfasst, die größer als die Pulverpartikelgröße ist.
Die Dosierungsform von Anspruch 35, wobei die Dosierungsform ein geometrisches Zentrum aufweist und wobei die Konzentration von einer oder mehreren Substanzen als eine Funktion des Abstandes von dem geometrischen Zentrum der Dosierungsform variiert.
Die Dosierungsform von Anspruch 35, wobei jede lokale Position in der Dosierungsform einen jeweiligen pulverfreien Anteil aufweist und alle diese pulverfreien Anteile ungefähr gleich zueinander sind.
Die Dosierungsform von Anspruch 20, die zusätzlich eine Beschichtung umfasst, die die Dosierungsform bedeckt, oder eine Kapsel, die die Dosierungsform umschließt.
Die Dosierungsform von Anspruch 20, wobei die Dosierungsform eine implantierbare API-freisetzende Vorrichtung ist.
Die Dosierungsform von Anspruch 20, wobei die Dosierungsform eine orale Dosierungsform ist.
Eine uniaxial verpresste Dosierungsform, die durch dreidimensionales Drucken hergestellt wird.
Die Dosierungsform von Anspruch 41, wobei die Dosierungsform einen Hohlraumanteil aufweist, der so gewählt ist, um eine gewünschte Freisetzungseigenschaft eines APIs herzustellen.
Das Verfahren von Anspruch 1, wobei die Dosierungsform durch eine Stempelanordnung uniaxial verpresst wird, die einen unteren Stempel mit einer unteren Außengeometrie und eine Hülse mit einer Hülseninnengeometrie und einen Kolben mit einer Kolbenaußengeometrie umfasst, und wobei die untere Stempelaußengeometrie sowie die Kolbenaußengeometrie beide eng mit der Hülseninnengeometrie übereinstimmen.
Das Verfahren von Anspruch 1, wobei die Kolbenaußengeometrie, die untere Stempelaußengeometrie und die Hülseninnengeometrie zylindrisch sind.
Das Verfahren von Anspruch 1, wobei der untere Stempel eine untere Stempeloberfläche aufweist, die der Dosierungsform zugewandt ist, und der Kolben eine Kolbenoberfläche aufweist, die der Dosierungsform zugewandt ist, und die untere Stempeloberfläche oder die Kolbenoberfläche oder beide im Allgemeinen gebogen sind.
Das Verfahren von Anspruch 1, wobei der untere Stempel eine untere Stempeloberfläche aufweist, die der Dosierungsform zugewandt ist, und der Kolben eine Kolbenoberfläche aufweist, die der Dosierungsform zugewandt ist, und die untere Stempeloberfläche oder die Kolbenoberfläche oder beide im Allgemeinen flach sind.
Das Verfahren von Anspruch 1, wobei die untere Stempeloberfläche und die Hülseninnenoberfläche sowie der Kolben Oberflächen aufweisen, die glatter als oder ungefähr gleich 2 Mikron sind.
Das Verfahren von Anspruch 1, das zusätzlich abgesenkte oder erhöhte Markierungen auf der unteren Stempeloberfläche oder der Kolbenoberfläche oder beiden umfasst.
Das Verfahren van Anspruch 1, wobei die Dosierungsform eine Form aufweist, die aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus zylindrisch mit flachen Endungen, zylindrisch mit gebogenen Endungen, rechteckig prismatisch mit flachen Endungen, rechteckig prismatisch mit gebogenen Endungen, elliptisch prismatisch mit flachen Endungen, elliptisch prismatisch mit gebogenen Endungen, ellipsoid und kugelförmig besteht.
Das Verfahren von Anspruch 1, wobei der Stempel und der Kolben sowie die Hülse alle jeweils ähnliche Härten aufweisen und die Dosierungsform eine Härte aufweist und die Härten des Stempels und des Kolbens sowie der Hülse alle größer als die Härte der Dosierungsform sind.
Das Verfahren von Anspruch 1, wobei der untere Stempel eine untere Stempeloberfläche aufweist und der Kolben eine Kolbenoberfläche aufweist und die Dosierungsform eine obere Dosierungsformoberfläche und eine untere Dosierungsformoberfläche aufweist, und die untere Stempeloberfläche ungefähr der unteren Dosierungsformoberfläche entspricht und die Kolbenoberfläche ungefähr der oberen Dosierungsoberfläche entspricht.
Das Verfahren von Anspruch 1, wobei der untere Stempel und die Hülse integrierte Komponenten sind.