DE69211157T2

DE69211157T2 - Poröse geformte abgabevorrichtung und verfahren zur herstellung derselbe

Info

Publication number: DE69211157T2
Application number: DE69211157T
Authority: DE
Inventors: Julian B Lo; Gary G Mackay; Michael J Puz
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1991-12-20
Filing date: 1992-11-04
Publication date: 1996-10-02
Anticipated expiration: 2012-11-05
Also published as: PT101139A; US5516530A; EP0617613A1; PT101139B; DK0617613T3; CA2124686C; CA2124686A1; EP0617613B1; GR3020207T3; ES2087558T3; FI109450B; FI942937A0; JPH06511011A; JP2614409B2; WO1993012770A1; ATE138563T1; FI942937A; DE69211157D1

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft Abgabevorrichtungen, insbesondere pharmazeutische Tabletten und Verfahren zur Herstellung derselben.
Pharmazeutische Tabletten werden häufig oral verabreicht. Ein rascher Zerfall der Tablette im Mund ohne Zerkauen oder Wasser erleichtert die Verabreichung für die Patienten im allgemeinen und für sehr junge Patienten, ältere Patienten und für Tiere insbesondere.
Eine Art der oralen Dosierungsform, die ausgelegt ist, um dem Schluckproblem zu begegnen, ist als "Kautablette" bekannt. Diese Tabletten sind jedoch nicht völlig zufriedenstellend, da sie Zerkauen erfordern.
Eine weitere Art der oralen Dosierungsform ist als "Brausetablette" bekannt und umfaßt als feste Hilfsstoffe eine Säure und eine Base. Die Reaktion zwischen der Säure und der Base in Gegenwart von Wasser liefert Kohlendioxid, welches die Tablette "zerbläst" und somit ihre Auflösung erleichtert. Eine Form der Brausetabletten, welche in einem Glas Wasser zur Verabreichung aufgelöst werden muß, erfordert, daß der Patient das Wasser trinkt. Neben der Problematik, daß eine kleine Menge an restlichem Wirkstoff im Glas verbleibt, ist dieses Dosierungsverfahren für sehr junge Patienten nicht brauchbar. Eine weitere Form von Brausetabletten, welche Blasen bildet und sich dann im Mund auflöst, ist für eine bestimmte Patientenschicht ebenfalls zu beanstanden, insbesondere für sehr junge. Beide Formen von Brausetabletten sind daher nicht vollständig zufriedenstellend.
Eine weitere Art oraler Dosierungsform ist als "enterische Tablette" bekannt, ausgelegt, um den Arzneistoff im oberen Dünndarm freizusetzen. Eine Begrenzung enterischer Tabletten besteht darin, daß jene, die im Darm nicht rasch zerfallen, das "Absorptionsfenster" durchlaufen und somit eine mangelhafte Bioverfügbarkeit erhalten wird.
Eine Art nichtoraler Dosierungsform, bekannt als Geburtenregelungs-Pessarien, nimmt häufig mehr als zehn Minuten zur Freisetzung des Schäumungsmittels in Anspruch. Aus leicht einzusehenden Gründen ist es für diese Dosierungsform wünschenswert, daß sie rasch zerfällt.
Tabletten, die in wässeriger Umgebung rasch zerfallen, werden häufig mit Sprengmitteln, wie Stärke, nikrokristalliner Cellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und Natriumstärkeglycolat usw., formuliert. Diese Tabletten zerfallen mit einer für einige der vorstehend genannten Anwendungen unzureichenden Geschwindigkeit.
Eine Steigerung der Zerfallsgeschwindigkeit kann durch Erhöhen der Porosität (Porenraum) der Tablette erhalten werden. Porenräume in der Tablettenmatrix erleichtern das Eindringen des Wassers unter raschem Erodieren der gesamten Tablette. Es ist einleuchtend, daß höhere Porosität der Tablette einen rascheren Zerfall in wässeriger Umgebung nach sich zieht. Daher ist es erwünscht, Tabletten mit der höchsten technisch erreichbaren Porosität zu erhalten.
US-A-3 885 026 offenbart ein Verfahren zur Herstellung poröser Tabletten. Bei diesem Verfahren wird ein fester zur Verflüchtigung befähigter Hilfsstoff in der Tablettenformulierung eingesetzt. Die Tablette wird durch Verpressen geformt und der zur Verflüchtigung befähigte Hilfsstoff wird durch Sublimation oder thermische Zersetzung entfernt. Beispielhafte zur Verflüchtigung befähigte Hilfsstoffe schließen Urethan, Harnstoff, Ammoniumbicarbonat, Hexamethylentetramin, Benzoesäure, Phthalsäureanhydrid, Naphthalin und Campher ein. Die gemäß diesem Patent erhaltene maximale Porosität beträgt 50% und vorzugsweise 10 bis 30%. Durch dieses Verfahren sind feste Tabletten mit einer Porosität von mehr als 50% schwierig herzustellen.
US-A-4 134 943 offenbart die Herstellung poröser Tabletten durch Vermischen der Tablettenkomponenten mit einem flüssigen Lösungsmittel, das zu den Tablettenkomponenten inert ist. Geeignete Lösungsmittel schließen Wasser, Cyclohexan, Benzol usw., die bei einer Temperatur von etwa -30 bis +25ºC gefrieren, ein. Das Lösungsmittel macht etwa 5 bis 80 Gewichtsprozent des gesamten Gemisches aus. Das Gemisch wird in kleine Teilchen oder Tröpfchen verteilt oder versprüht, die anschließend zu einem festen, fließbaren Granulat gefroren werden. Dieses Granulat wird zu Tabletten bei einer Temperatur unterhalb des Gefrierpunktes des Lösungsmittels verpreßt und anschließend das Lösungsmittel aus den Tabletten sublimiert. Die Porosität der erhaltenen Tabletten entspricht der Menge an Lösungsmittel, das aus der Tablette entfernt wird. Die maximale Porosität der durch dieses Verfahren hergestellten Tabletten beträgt 80%. Das Herstellungsverfahren, das in dieser Patentschrift beschrieben wird, ist relativ komplex, da es die Herstellung von gefrorenem Granulat einbezieht.
Schließlich offenbaren US-A-4 305 502 und US-A-4 371 516 die Herstellung von Formgegenständen durch Gefrieren eines Arzneimittels auf Wasserbasis in einer Form und Sublimieren des Wassers aus dem gefrorenen Mittel unter Herstellung poröser Gegenstände. Diese Verfahren schließen das Verpressen der Gegenstände nicht ein und daher fehlt ihnen die Möglichkeit, den Gegenstand auf der offenen Formseite mit einer speziellen gewünschten Form herzustellen. Da diese durch dieses Verfahren hergestellten Gegenstände empfindliche, leicht zerklüftete Menisken aufweisen, vermindert man in US-A-4 305 502 die Zahl der Handhabungsvorgänge der Gegenstände, indem man sie in situ in den Vertiefungen eines Filmverpackungssubstrats herstellt. Das Verfahren in beiden Patentschriften gestattet nur einseitigen Schrifteindruck auf dem Gegenstand. Es ist daher schwierig, sowohl das Firmenzeichen als auch die Arzneistoffkennzeichnung, wie gewöhnlich gewünscht, auf einer Dosierungseinheit unterzubringen.
Obwohl es eine Vielzahl von Verfahren zur Herstellung von porösen Tabletten gibt, sprechen diese Verfahren nicht in hinreichender Weise alle diese Probleme an. Beispielsweise sind die Herstellungsverfahren komplex, den Tabletten fehlt ausreichend Porosität, die Tabletten sind nicht mit einer Form versehen, die Tabletten sind empfindlich und brüchig. Folglich besteht auf dem Fachgebiet eine fortwährende Suche nach stark porösen, festen, geformten Tabletten. WO-A-91/09591 offenbart ein poröses pharmazeutisches System.

KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG

Die Erfindung betrifft hochfeste, stark poröse, verpreßte Abgabevorrichtungen, die eine vorbestimmt geformte Form über ihren gesamten Oberflächenbereich aufweisen und die rasch in einem wässerigen Medium zerfallen. Die Tabletten umfassen 5 bis 95% von dem Gewicht der Vorrichtung, ein in Wasser lösliches Polymer und einen Wirkstoff.
In einem weiteren Aspekt ist die Erfindung auf ein einfaches Herstellungsverfahren für feste, stark poröse, geformte Abgabevorrichtungen gerichtet. Das Verfahren umfaßt Einfüllen einer Formulierung in eine erste Preßform und Gefrieren der Formulierung zu einer gefrorenen Vorrichtungsvorstufe. Die Oberfläche der gefrorenen Vorrichtungsvorstufe wird mit einer zweiten Preßform bei einem Druck und einer Temperatur, die ausreicht, um örtlich zu verflüssigen, zu formen und die Oberfläche der Vorrichtungsvorform wieder zu gefrieren, in Kontakt gebracht. Die geformte, gefrorene Vorrichtungsvorstufe wird zu einer stark porösen Vorrichtung gefriergetrocknet. Die Formulierung schließt vorzugsweise mindestens ein wasserlösliches Polymer und mindestens ein nützliches Mittel ein.
Die Erfindung stellt einen deutlichen Fortschritt auf dem Gebiet der Abgabevorrichtung durch Bereitstellung hochfester, stark poröser Vorrichtungen dar, welche eine geformte Form über ihren gesamten Oberflächenbereich aufweisen und die rasch in einem wässerigen Medium zerfallen. Die Erfindung liefert auch ein einfaches, wirksames Verfahren zur Herstellung derartiger Vorrichtungen.
Weitere Merkmale und Vorteile werden aus der Beschreibung und den Ansprüchen ersichtlich und aus den beigefügten Zeichnungen, die eine erfindungsgemäße Ausführungsform erläutern.

KURZBESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN

Figur 1 erläutert schematisch (Querschnitt) das Füllen einer Preßform mit der flüssigen Formulierung.
Figur 2 erläutert schematisch (Querschnitt) die mit Formulierung gefüllte Preßform, welche gefroren ist.
Figur 3 erläutert schematisch (Querschnitt) die Berührung des Preßstempels mit der Preßform und dem gefrorenen Formulierungsmeniskus.
Figur 4 erläutert schematisch (Querschnitt) das Formen der gefrorenen Formulierung durch den Preßstempel.
Figur 5 erläutert schematisch (Querschnitt) das Ablösen des Preßstempels von der Preßform.
Figur 6 erläutert schematisch (Querschnitt) das Ausstoßen der geformten gefrorenen Formulierung (Vorrichtungsvorstufe) aus der Preßform durch den Bodenstempel.
Figur 7 ist eine schematische, perspektivische Ansicht von Preßstempel, Bodenstempel und geformter Vorrichtungsvorstufe.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN

Ein beliebiges wasserlösliches Polymer kann als verfestigender Stoff in den erfindungsgemäßen Vorrichtungen verwendet werden. Wasserlösliches Polymer bedeutet auch schwach vernetzte feinteilige Polymere, beispielsweise Carbomer, ein Acrylsäure-Polymer, das mit einem Polyalkenylpolyether vernetzt ist. Das wasserlösliche Polymer ist vorzugsweise ein filmbildendes Polymer. "Filmbildende Polymere" bedeuten, wie beschrieben in "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy" von Lachman, Lieberman und Kanig (1970), Polymere, die in dem Lösungsmittel ausreichend löslich sind und die in der Lage sind, einen festen, durchgehenden Film herzustellen. Diese wasserlöslichen Polymere dienen als Bindemittel unter Bereitstellung ausreichender Adhäsion, wodurch die Vorrichtung ihre strukturelle Form beibehalten kann. Das wasserlösliche Polymer ist vorzugsweise Gummi arabicum, Agar, Alginsäure, Carbomer, Calciumcarboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Carrageenan, Chitosan, Dextrin, Gelatine, Guargummi, Hyaluronsäure, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Methylcellulose, Pektin, Poloxamer, Polyethylenglycol, Polyacrylamid, Polyvinylalkohol, Poly(N-vinylpyrrolidon), Propylenglycol-Alginat, Natriumalginat, Tragacanth- oder Xanthangummi. Besonders bevorzugt ist es, Gelatine, Pektin, Hydroxypropylcellulose, Poly(N-vinylpyrrolidon) oder Carbomer zu verwenden.
Das wasserlösliche Polymer umfaßt im allgemeinen etwa 1% bis etwa 10% der Vorrichtungsvorstufen-Formulierungsmasse. Diese Mengen versehen die fertige Vorrichtung mit ausreichend Festigkeit und einer zufriedenstellenden Auflösungsgeschwindigkeit. Es ist bevorzugt, daß etwa 2% bis etwa 4% der Formulierung der Vorrichtungsvorstufe wasserlösliches Polymer sind und besonders bevorzugt sind etwa 2% bis etwa 3% der Formulierung der Vorrichtungsvorstufe wasserlösliches Polymer. Diese vorstehend genannten Prozentsätze entsprechen etwa 5 bis etwa 95 Gewichtsprozent (vorzugsweise etwa 5% bis etwa 30%) der tatsächlichen Vorrichtung (d.h. nach der Gefriertrocknung).
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen umfassen zusätzlich zu dem wasserlöslichen Polymer ein oder mehrere nützliche Mittel. "Nützliche Mittel" bedeuten in dieser Beschreibung und in den beigefügten Ansprüchen beispielsweise, jedoch nicht ausschließlich, einen physiologisch oder pharmakologisch wirksamen Stoff, der örtlich oder systemisch eine Wirkung bei Lebewesen erzeugt. Der Begriff "Lebewesen" schließt Säuger, einschließlich Menschen sowie Tiere, ein. Der erfindungsgemäße physiologisch oder pharmakologisch wirksame Stoff braucht nicht wasserlöslich sein.
Beispiele von Wirkstoffen, die in den erfindungsgemäßen Vorrichtungen eingesetzt werden, schließen ohne Einschränkung anorganische und organische Verbindungen, wie Arzneistoffe, die auf die peripheren Nerven, adrenergen Rezeptoren, cholinergen Rezeptoren, das Nervensystem, die Skelettmuskulatur, das cardio-vaskuläre Glattmuskulatursystem, das Blutkreislauf-System, synaptischen Stellen, Neuroeffektorjunktionen, Drüsen- und Hormonsysteme, das immunologische System, das Fortpflanzungssystem, die autacoiden Systeme, die alimentären und excretorischen Systeme wirken und Inhibitoren für autacoide und Histamin-Systeme ein. Arzneistoffe, die zur Wirkung auf diese Systeme abgegeben werden können, schließen Antidepressiva, Hypnotika, Sedativa, Psychoenergizer, Tranquilizer, Anticonvulsantien, Muskelrelaxantien, antisekretorische Mittel, Anti-Parkinson-Mittel, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Lokalanästhetika, Muskelkontraktionsmittel, Antibiotika, antimikrobielle Mittel, Anthelmintica, Anti-Malaria-Mittel, hormonelle Mittel, Kontrazeptiva, Histaminika, Antihistaminika, adrenerge Mittel, Diuretica, Antiscabiosis-Mittel, Mittel gegen Läuse, Mittel gegen Parasiten, antineoplastische Mittel, Hypoglycämica, Elektrolyte, Vitamine, diagnostische Mittel und cardiovasculäre Arzneistoffe ein. Besonders bevorzugte pharmazeutische Stoffe schließen Ascorbinsäure, Acetamino-phen, Acetylsalicylsäure, Diphenhydramin, Doxylaminsuccinat, Medizin, Pseudoephedrin HCl, Azithromycin, Erythromycin, Sultamicillintosylat, Amoxicillintrihydrat, Sulbactam-Natrium, Nifedipin, Doxazosinmesylat, Amlodipinbesylat, Glipizid, Perbuterol HCl, Fluconazol, Piroxicam, Tenidap, Sertralin HCl, Cetirizin und Denofloxacin ein. Vorzugsweise schließt die Formulierung eine Einheitsdosis des nützlichen Stoffes ein. Die Menge des angewendeten nützlichen Stoffes beruht auf der klinisch gesicherten wirksamen Dosis, die von etwa 0,01 mg bis etwa 1000 mg beträgt. Das Gewichtsverhältnis des Wirkstoffs zum Träger liegt im Bereich von 1:1 bis 1:2500.
Ebenfalls in derartige nützliche Stoffe eingeschlossen sind Prodrugs der vorstehend genannten Arzneistoffe. Derartige Arzneistoffe oder Prodrugs können in einer Vielzahl von Formen vorliegen, wie als pharmazeutisch verträgliche Salze davon, und sie müssen nicht wasserlöslich sein. Es ist innerhalb des Schutzbereichs der Erfindung, daß die Vorrichtungen mehr als ein nützliches Mittel enthalten können.
Die nützlichen Mittel in dieser Erfindung schließen auch Stoffe ein, für die es wünschenswert und/oder vorteilhaft ist, daß sie kontrolliert an die Anwendungsumgebung abgegeben werden. Beispiele derartiger Stoffe schließen ohne Einschränkung Düngemittel, Algacide, Reaktionskatalysatoren, Enzyme und Nahrungsmittel oder Getränkezusätze ein.
Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Komponenten können andere übliche pharmazeutische Exzipienten verwendet werden. Diese Exzipienten sind im allgemeinen auf dem Fachgebiet bekannt und sind beispielsweise in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe (1990), insbesondere auf den Seiten 1633 bis 1638, und im Handbook of Pharmaceutical Excipient by the American Pharmaceutical Association beschrieben. Beispielhafte Exzipienten schließen Aromastoffe ein, wie natürliches und künstliches Orangenaroma, Weintraubenaroma, künstliches Bananenaroma, Erdbeeraroma, Kirscharoma, Pfefferminzgeschmack, Fruchtpuncharoma und Kaugummigeschmack, Süßungsmittel, wie Saccharose, Aspartam und Alitam, Färbemittel, wie FD&C Red #3 und #40, FD&C Yellow #5 und #6 und FD&C Blue #2, Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat, Talkum, Polyethylenglycole, Stearinsäure, hydrierte Pflanzenöle, Maisstärke, Natriumbenzoat und Natriumacetat, Sprengmittel, wie Maisstärke, komplexe Silicate, Natriumcarboxymethylstärke, mikrokristalline Cellulose, Natriumalginat, Alginsäure, vernetzte(s) Polyvinylpyrrolidon und Natriumcarboxymethylcellulose, Verdünnungsmittel, wie Lactose, Saccharose, Glucose, Mannit, Xylit, Sorbit, Natriumchlorid und zweibasiges Calciumphosphat, Suspendierungsmittel, wie Acacia, Bentonit, Calciumstearat, Carbomer, Gelatine, Guargummi, Hydroxypropylcellulose, Methylcellulose, Polyvinylalkohol, Povidon, Natriumalginat, Tragacanth- und Xanthangummi, Emulgatoren, wie Natriumlaurylsulfat, Polyoxyethylensorbitanmonooleat, Sorbitanmonolaurat, Poloxamere, Lecithin, Acacia, emulgierendes Wachs und Polyethylenstearat ein. Aus dem vorstehend Genannten wird deutlich, daß derselbe Exzipient für verschiedene Zwecke innerhalb derselben erfindungsgemäßen Vorrichtung eingesetzt werden kann. Beispielsweise können Mannit und Xylit sowohl als Verdünnungsmittel als auch als verfestigende Stoffe in der Vorrichtung eingesetzt werden.
Der Rest der Formulierung ist Wasser. Die Wassermenge wird derart ausgewählt, daß nach der Gefriertrocknung die gewünschte Porosität erhalten wird.
Die erfindungsgemäßen porösen Vorrichtungen weisen genügend Porosität auf, um Vorrichtungen mit gewünschter Festigkeit und Auflösungsgeschwindigkeit bereitzustellen. Vorzugsweise ist die Porosität etwa 85% bis etwa 98%.
"Porosität" einer Tablette bedeutet hierin durch Entfernung von Wasser aus der Tablette durch Gefriertrocknung geschaffene Hohlräume. Da die Abmessungen der gefriergetrockneten Tablette unverändert sind, kann Porosität entweder als Prozentsatz an Hohlräumen auf das Volumen in der gefriergetrockneten Tablette ausgedrückt werden oder als Prozentsatz Wasser auf das Gewicht der Tablettenformulierung vor der Gefriertrocknung. Die Porosität beträgt vorzugsweise etwa 90% bis etwa 95%. Die Vorrichtungen haben ein offenes Matrixnetzwerk. Diese Struktur wird als Netzwerk von wasserlöslichem Trägermaterial mit darin dispergierten Zwischenräumen ausgedrückt. Das offene Matrixnetzwerk des Trägermaterials ist im allgemeinen von geringer Dichte. Die Dichte kann beispielsweise im Bereich von 10 bis 400 mg/cm³, vorzugsweise 30 bis 150 mg/cm³, bevorzugter 60 bis 150 mg/cm³ sein. Die Dichte der geformten Vorrichtung kann durch die Menge an pharmazeutischem Stoff oder einer anderen Chemikalie oder eines anderen Bestandteils, der in der Vorrichtung enthalten ist, beeinflußt werden und kann außerhalb der vorstehend genannten Grenzen für die Dichte des Matrixnetzwerkes liegen. Das offene Matrixnetzwerk, das in der Struktur einem festen Schaum ähnelt, ermöglicht der Flüssigkeit, durch die Zwischenräume in das Produkt einzudringen und zum Inneren durchzutreten. Der Durchtritt wässeriger Medien legt das Trägermaterial sowohl des Inneren als auch des Äußeren der Vorrichtung unter Einwirkung der wässerigen Medien frei, wodurch ein rascher Zerfall des Matrixnetzwerkes erhalten wird. Die offene Matrixstruktur ist von poröser und kapillarartiger Beschaffenheit, welche den Zerfall des Produkts, verglichen mit üblichen festen, geformten, pharmazeutischen Dosierungsformen, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien und Pessarien erhöht. Rascher Zerfall führt zu einer raschen Freisetzung eines pharmazeutischen Stoffes oder einer anderen Chemikalie, die von der Matrix getragen werden.
Die porösen Tabletten besitzen eine hohe Festigkeit (d.h. eine geringe Zerreibbarkeit) im Ergebnis ihrer Laminat- Struktur. "Laminat-Struktur" bedeutet, daß dünne Wände des wasserlöslichen Polymers verdichtet sind. Zwischen den Wänden sind die offenen Räume, worin sich das Wasser vor der Gefriertrocknung befand. Die Laminat-Struktur verstärkt die Tablette und die offenen Räume (ausgedrückt als Kapillaren) erleichtern größtenteils das Eindringen von Wasser und die Auflösung der Vorrichtung.
Zusätzlich sind die Vorrichtungen im wesentlichen über ihren gesamten Oberflächenbereich geformt (d.h., sie weisen eine vorbestimmte geformte Form auf). "Geformt" bedeutet, daß die Oberfläche eine Form aufweist, die natürlicherweise durch die bloße Wirkung von Schwerkraft oder Oberflächenspannung (wie bei einem Meniskus) nicht vorkommen würde. Diese geformte Form kann eine beliebige Form annehmen, wie konkavrund, dual-radius-förmig, octagonisch, oval oder sattelförmig, gegebenenfalls mit abgeschrägten Kanten oder geformten Mustern, und schließt vorzugsweise geformte Symbole auf der Oberfläche ein. Die Symbole können Firmenzeichen, Markennamen, Arzneistoffkennzeichnung, Dosierung usw. einschließen. Die Symbole können vorteilhafterweise auf mehr als einer "Seite" der Vorrichtung vorliegen, da die Vorrichtungen im wesentlichen über ihren gesamten Oberflächenbereich geformt sind.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können durch ein Verfahren hergestellt werden, das zu Tabletten führt, welche die gewünschte Kombination von Festigkeit, Porosität, Zerfallsgeschwindigkeit und Form aufweisen.
Bei dem Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen geformten Vorrichtungen können im wesentlichen beliebige wasserlösliche Stoffe als verfestigender Stoff (d.h. Träger) in der Vorrichtung verwendet werden. Beispielhafte wasserlösliche Feststoffe schließen zusätzlich zu den vorstehend genannten Polymeren, jedoch nicht ausschließlich Vitamine, wie Ascorbinsäure, Aminosäuren, wie Glycin, Arginin und Phenylalanin, Monosaccharide, wie Glucose und Fructose, Disaccharide, wie Maltose und Lactose, Polyhydroxyalkohole, wie Mannit und Xylit, Carbonsäuren, wie Phenylessigsäure, L-Glutaminsäure, Adipinsäure, L-Weinsäure, Zitronensäure und Bernsteinsäure, Derivate von Carbonsäuren, wie Harnstoff (ein Amid), Salze von Carbonsäuren, wie Tartrazin (FD&C Yellow #5) und Natriumcitrat, Amine, wie Glutamin, Alkohole, wie Zimtalkohol und anorganische Salze, wie Kaliumchlorid, Natriumchlorid und Mononatriumglutamat, ein.
Die erfindungsgemäßen Vorrichtungen können im allgemeinen durch Gefrieren der gewünschten Formulierung in einer Preßform und anschließend Inkontaktbringen der freiliegenden Vorrichtungsoberfläche mit einer weiteren Preßform unter Druck und Temperatur für einen Zeitraum, ausreichend, um örtlich zu verflüssigen und die Oberfläche zu verformen und anschließend unmittelbar die geformte Oberfläche in situ zu gefrieren, hergestellt werden.
Die gefrorene Vorrichtung wird anschließend gefriergetrocknet. "Örtlich verflüssigen" bedeutet, daß ein genügender Teil der Formulierung fest bleibt, so daß im wesentlichen keine Formulierung aus der Preßform austritt. Die Bestandteile werden vorzugsweise in Form einer Aufschlämmung, Lösung oder Suspension unter Verwendung von üblichen Formulierungstechniken vereinigt und die erhaltene Formulierung wird in eine Preßform, die die gewünschte Form aufweist, gefüllt. Die in diesem Verfahren verwendeten Preßformen können vorteilhafterweise bestimmte Insignien aufweisen, um ein Firmenzeichen, Markennamen, Dosierung, Arzneistoffkennzeichnung usw. auf die fertigen Vorrichtungen aufzubringen. Die Formulierung wird dann einer Umgebung ausgesetzt, die die Temperatur der Formulierung unterhalb eines bestimmten eutektischen Punkts in ausreichendem Maße senkt. Für die hier beschriebenen Formulierungen liegt die Temperatur im allgemeinen unterhalb etwa 0ºC. Vorzugsweise liegt die Temperatur unterhalb etwa -30ºC.
Nach dem Gefrieren wird eine zweite geformte Preßform mit der übrigen Oberfläche (d.h. der freiliegenden Oberfläche), falls erwünscht, in Kontakt gebracht. Im wesentlichen die gesamte freiliegende Oberfläche wird im allgemeinen durch örtliche Verflüssigung, Formung und Wiedergefrieren der Oberfläche geformt. Das Phänomen der Verflüssigung unter Druck ist auf ein ungewöhnliches Verhalten von Wasser zurückzuführen, d.h. der Schmelzpunkt des Eises wird durch Erhöhen des Drucks gesenkt. Die örtliche Verflüssigung differenziert dieses Verfahren von Verfahren, bei denen das Formen durch Druck granulierter Stoffe ausgeführt wird, nach dem Verpressen granulierter Stoffe werden Teilchen zerbrochen und eng miteinander verpreßt und durch ionische oder Van-der-Waalssche-Wechselwirkung gebunden. In der vorliegenden Erfindung wird die Preßform im allgemeinen mit der freigelegten Oberfläche der Vorrichtungsvorstufe bei einem Druck von etwa 0,5 kg/cm² bis 9000 kg/cm² (49000 Pa bis 8,8 x 10&sup8; Pa) bei einer Temperatur von etwa 200ºC bis -78ºC über einen Zeitraum von etwa 1 Sekunde bis etwa 1 Minute in Kontakt gebracht. Vorzugsweise berührt die Preßform die freigelegte Oberfläche der Vorrichtung mit einem Druck von etwa 450 kg/cm² bis etwa 2500 kg/cm² (4,4 x 10&sup7; Pa bis 2,5 x 10&sup8; Pa) und bei einer Temperatur von etwa -30ºC bis etwa 60ºC für etwa 1 Sekunde bis etwa 10 Sekunden. Es gibt natürlich eine Abhängigkeit zwischen Zeit, Temperatur und Druck und der Fachmann kann leicht die geeignete Kombination auswählen, um die gewünschte Wirkung zu erreichen (d.h. die Herstellung von hier beschriebenen Vorrichtungen). Vorzugsweise wird ein Formtrennmittel verwendet. Dieses System kann eine Preßform umfassen, die aus einem üblichen Formtrennmaterial, wie Polytetrafluorethylen oder anodisiertem Aluminium, gefertigt ist oder die Preßform kann mit üblichen Trennfilmen beschichtet sein, wie Ethanol, Calciumstearat, Magnesiumstearat, Siliconfett oder Polytetrafluorethylen.
Nach dem Formen wird die gefrorene Vorrichtung im allgemeinen aus der Form entnommen und gefriergetrocknet (lyophilisiert) (obwohl es nicht erforderlich ist, sie zur Gefriertrockung zu entnehmen), so daß das Lösungsmittel (d.h. Wasser) sublimiert, wobei die hier beschriebene poröse Vorrichtung erhalten wird. Die Gefriertrocknung kann durch Aussetzen der geformten Vorrichtung vermindertem Druck und, falls erforderlich, gesteuerter Anwendung von Wärme zur Unterstützung der Sublimation ausgeführt werden. Der Druck kann unterhalb etwa 4 mmHg (532 Pa) liegen und liegt vorzugsweise unterhalb 0,3 mmHg (39,9 Pa), beispielsweise 0,1 bis 0,2 mm (13,3 bis 26,6 Pa). Die Temperatur kann etwa -40ºC bis etwa 20ºC betragen.
Im Hinblick auf die Zeichnungen wird in Figur 1 eine zylindrische Preßform 1 erläutert, durch die ein Bodenstempel 3 durch Gleiten aufwärts bewegt wird. Eine Füllvorrichtung 4 füllt die flüssige Formulierung 6 in die durch Preßform 1 und Stempel 3 gebildete Vertiefung. Eine Kühleinheit 12 steht in Kontakt mit der Preßform 1. Gemäß Figur 2 wurde die gewünschte Menge an flüssiger Formulierung 6 in die durch Preßform 1 und Stempel 3 gebildete Vertiefung gefüllt und Gefriertemperaturen durch die Kühleinheit 12 ausgesetzt. Gemäß Figur 3 wird die gefrorene Formulierung 7 zwischen dem Bodenstempel 3, Preßform 1 und Preßstempel 12 angeordnet. Gemäß Figur 4 wird die geformte, gefrorene Formulierung 8 zwischen Bodenstempel 3, Preßform 1 und Preßstempel 15 komprimiert. Gemäß Figur 5 wird Preßstempel 15 entfernt und anschließend die gefrorene geformte Formulierung (Vorrichtungsvorstufe) 8 aus der Preßform 1 durch die Wirkung des Bodenstempels 3, wie in Figur 6 dargestellt, ausgestoßen. Die geformte Vorrichtungsvorstufe kann in üblicher Weise gefriergetrocknet werden. Figur 7 zeigt die geformten Einprägungen auf dem Oberen 24 und dem Unteren der gefrorenen Vorrichtungsvorstufe 8, hergestellt durch die entsprechenden geformten Formen 18 auf dem Preßstempel 15 und dem Bodenstempel 3.
Die gefriergetrockneten Vorrichtungen sind dann, falls erwünscht, zur Verwendung verfügbar. Diese Vorrichtungen können zur oralen Verabreichung von Arzneistoffen an Tiere, einschließlich Säuger, insbesondere Menschen, eingesetzt werden. Diese oralen Abgabevorrichtungen können als solche verabreicht werden oder im Wasser vor der Verabreichung aufgelöst werden. Zusätzlich können die Vorrichtungen für alternative Abgabe als Suppositorien, okulare Einsätze, Implantate usw. eingesetzt werden. Schließlich können diese Abgabevorrichtungen zur Abgabe einer Vielzahl von Wirkstoffen an verschiedene Umgebungsformen verwendet werden. Beispielhafte Stoffe schließen Düngemittel für landwirtschaftliche Umgebungen, Nahrungsmittelaromastoffe für Koch- und Backzwecke und Süßungsmittel und Sahne für Kaffee und andere Getränke ein.
Die Vorrichtungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung sind ein deutlicher Fortschritt auf dem Gebiet der Abgabevorrichtungen. Die Vorrichtungen sind stark porös, wodurch rasche Auflösung oder Zerfall erleichtert werden. Die rasche Auflösung oder der rasche Zerfall erleichtern Schlukken ohne Wasser oder Zerkauen oder beides. Die rasche Auflösungsgeschwindigkeit erleichtert die Verwendung der Vorrichtung in solchen Fällen, in denen derartige Vorrichtungen erwünscht sind (beispielsweise veterinäre Abgabe, Kinder und ältere Menschen als Patienten). Die hohe Festigkeit behält die Vorrichtung als integrale Einheit während üblicher Verpackung, Transport und Handhabung bei und gewährleistet so physikalische Integrität der Dosierungsform und sichert, daß der Patient die geeignete Dosierung erhält. Die geformte Form unterstützt das Beibehalten der integralen Einheit der Vorrichtung im Vergleich zu drucklosen Tabletten, die empfindliche, leicht zerklüftete Menisken aufweisen. Schließlich liefert die geformte Form auch Kennzeichnung mit Symbolen, beispielsweise Firmenzeichen auf allen Oberflächen. Zusätzlich zu den Vorteilen der Vermarktung kann diese Kennzeichnung auch eingesetzt werden, um die Gewährleistung der Tablettenauthentizität zu sichern.
In den nachstehenden Beispielen (unten) wurden die Festigkeit und die Zerfallsgeschwindigkeiten der Abgabevorrichtungen durch einen Zerreibbarkeitstest und einen Zerfallstest ermittelt.
Die Zerreibbarkeit ist ein Maß der Tablettenfestigkeit. Die Messung beruht auf dem Gewichtsverlust der Tablette, ausgedrückt als Prozentsatz nach einer bestimmten Anzahl Umdrehungen in dem Friabilator von Vanderkamp. Ein geringer Zerreibbarkeitswert gibt eine bessere Tablettenfestigkeit wieder.
Die Zerfallszeit wird mit dem Verfahren von Stoll- Gershberg unter Verwendung eines Erweka-Testers gemessen. Die Tablette wird in einem perforierten Korb angeordnet, der in ein Wasserbad bei einer Temperatur von 37ºC getaucht wird. Während des Tests bewegt sich der Korb auf und ab. Die Zeit, die für einen vollständigen Zerfall der Tablette erforderlich ist, wird als Zerfallszeit aufgezeichnet.
Die in den nachstehenden Beispielen verwendeten Stoffe sind wie nachstehend:
Wasser: destilliert
Gelatine: 150 Bloom; General Foods Corporation
Pektin: Pektin mit niedrigem Methoxyl- Gehalt; Sunkist Growers
Carbopol 934P: Carbomer; B.F. Goodrich Company
Klucel EF: Hydroxypropylcellulose; Aqualon Company
Povidon C30: Poly(N-vinylpyrrolidon); GAF Corporation
Calciumchlorid: Calciumchloriddihydrat; Fisher Scientific
Mannit: Ruger Chemical Company
Xylit: American Xyrofin Inc.
Aspartam: Nutrasweet; Nutrasweet Company
Orangengeschmack: natürlicher und künstlicher Orangengeschmack; Firmenich Inc.
Weintraubengeschmack: sprühgetrockneter natürlicher und künstlicher Weintraubengeschmack; Food Materials Corporation
Fluconazol: antifungales Mittel; Pfizer Inc.
Microeingekapseltes Fluconazol: Fluconazol, beschichtet mit Surelease/Opadry.; 70% Arzneistoffstärke; Pfizer Inc.
Piroxicam: entzündungshemmendes Mittel; Pfizer Inc.
Pseudoephedrin HCl: Decongestant; Knoll Fine Chemical.

BEISPIEL 1

Gelatine wurde in warmem Wasser (55ºC) gelöst, gefolgt von Zugabe von Mannit, Aspartam und eingekapseltem Orangengeschmack. Jeweils 1000 mg Lösung enthielten nachstehendes: Tablette A Bestandteile mg Tablette Wasser Gelatine Mannit Aspartam Orangengeschmack Gesamt später entfernt
Eine Preßform-Stempelanordnung wurde mit Siliconfett geschmiert und in einem Trockeneisbehälter (-78ºC) vorgekühlt. Die vorstehende Lösung wurde bei angeordnetem unterem Stempel in die Tablettierungsform gefüllt. Nachdem die Lösung in der Preßform gefroren war und auf etwa 26ºC gekühlt war, wurde ein vorgekühlter Preßstempel auf der Preßform angeordnet. Unter Verwendung einer Carver-Presse wurde eine Kraft von 5000 Pounds (2268 kg) auf den Stempel angewendet, um die obere Oberfläche der gefrorenen Masse momentan zu verflüssigen. Nachdem der Druck zurückgenommen wurde, wurde der obere Stempel entfernt. Die gefrorene, geformte Tablette wurde dann aus der Preßform ausgestoßen. Das Wasser in der Tablette wurde durch Gefriertrocknen entfernt. Die fertige Tablette hatte eine Form und eine dreidimensionale Einprägung von Tablettierungspreßform und Stempel. (0,375 Inch mal 0,875 Inch oval, 0,250 Inch Dicke) (9,5 mm mal 22,2 mm oval, 6,35 mm Dicke). Die Porosität der Tablette betrug 93%, bezogen auf die durch Gefriertrocknen entfernte Wassermenge.
Zerreibbarkeit nach 100 Umdrehungen: 0,0%.
Zerfallszeit: 4 Sekunden.

BEISPIEL 2

Dieselbe Formulierung wie in Beispiel 1 wurde in eine vorgekühlte Preßform und Stempelanordnung gefüllt. Der obere Stempel wurde bei 60ºC gehalten, bevor er mit der in der Preßform befindlichen gefrorenen Masse in Kontakt gebracht wurde. Unter Verwendung einer Carver-Presse wurden die Stempel mit einer Kraft von 1000 Pounds (453,6 kg) eingesetzt, was für den warmen Preßstempel ausreichte, um die Oberfläche der gefrorenen Masse momentan zu verflüssigen. Der obere Stempel wurde dann entfernt und die Tablette aus der Preßform ausgestoßen. Die Tablette wurde wie in Beispiel 1 zu einer Tablette mit einer Porosität von 93% (Tablette B) gefriergetrocknet, die die Form und die dreidimensionale Einprägung von Tablettierungspreßform und Stempel aufwies (0,375 Inch mal 0,875 Inch oval, 0,250 Inch Dicke) (9,5 mm mal 22,2 mm oval, 6,35 mm Dicke).
Zerreibbarkeit nach 1000 Umdrehungen: 0,0%.
Zerfallszeit: 4 Sekunden.

BEISPIEL 3

Lösung A: Pektin mit geringem Methoxylgehalt (5 g) wurde mit warmem Wasser (150 g) in einem Mischer für eine Minute vermischt und für 5 Minuten stehen gelassen.
Lösung B: Mannit (25 g), Calciumchloriddihydrat (0,25 g) und eingekapselter Orangengeschmack (2 g) wurden zu dem Wasser (275 g) gegeben. Der pH-Wert dieser Lösung wurde mit Zitronensäure auf 3,2 eingestellt. Die Lösung wurde auf 80ºC erwärmt.
Lösung A und Lösung B wurden unter Rühren vermischt und abkühlen lassen. Nach dem Verfahren von Beispiel 1 wurden gefrorene Tabletten unter Verwendung von vorgekühlter Preßform und Stempel hergestellt. Jede Tablette mit einem Gewicht von 1000 mg enthielt nachstehende Bestandteile: Tablette C Bestandteile mg Tablette Wasser Pektin Mannit Calciumchlorid Orangengeschmack Insgesamt später entfernt
Unter Verwendung einer Carver-Presse wurde jede Tablette (0,375 Inch mal 0,875 Inch oval, 0,250 Inch Dicke) (9,5 mm mal 22,2 mm oval, 6,35 mm Dicke), mit einer Kraft von 5000 Pounds (2268 kg), angewendet auf die Stempel, dreidimensional geformt und geprägt. Die fertige gefriergetrocknete Tablette hatte eine Porosität von 92,9%.
Zerreibbarkeit nach 100 Umdrehungen: 0,0%.
Zerfallszeit: 22 Sekunden.

BEISPIEL 4

Povidon C30 wurde in Wasser gelöst, gefolgt von Zugabe von Mannit, Aspartam und eingekapseltem Orangengeschmack. Jede Lösung mit 1000 mg enthielt nachstehende Bestandteile: Tablette D Bestandteile mg Tablette Wasser Povidon C30 Mannit Aspartam Orangengeschmack Insgesamt später entfernt
Dreidimensional geformte und geprägte Tabletten (0,375 Inch mal 0,875 Inch oval, 0,250 Inch Dicke) (9,5 mm mal 22,2 mm oval, 6,35 mm Dicke) wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 mit einer Porosität von 93% hergestellt.
Zerreibbarkeit nach 30 Umdrehungen: 1,6%.
Zerfallszeit: 2 Sekunden.

BEISPIEL 5

Klucel-EF (Hydroxypropylcellulose) wurde in Wasser gelöst, gefolgt von Zugabe von Mannit, Aspartam und eingekapseltem Orangengeschmack. Jede Lösung mit 1000 mg enthielt nachstehende Bestandteile: Tablette E Bestandteile mg Tablette Wasser Klucel EF Mannit Aspartam Orangengeschmack Insgesamt später entfernt
Dreidimensional geformte und geprägte Tabletten (0,375 Inch mal 0,875 Inch oval, 0,250 Inch Dicke) (9,5 mm mal 22,2 mm oval, 6,35 mm Dicke) wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 mit einer Porosität von 93% hergestellt.
Zerreibbarkeit nach 30 Umdrehungen: 1,4%.
Zerfallszeit: 12 Sekunden.

BEISPIEL 6

Carbopol 934P wurde in Wasser gelöst, gefolgt von Zugabe von Mannit, Aspartam und eingekapseltem Orangengeschmack. Jede Lösung mit 1000 mg enthielt nachstehende Bestandteile: Tablette F Bestandteile mg Tablette Wasser Carbopol 934P Mannit Aspartam Orangengeschmack Insgesamt später entfernt
Dreidimensional geformte und geprägte Tabletten (0,375 Inch mal 0,875 Inch oval, 0,250 Inch Dicke) (9,5 mm mal 22,2 mm oval, 6,35 mm Dicke) wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 mit einer Porosität von 93% hergestellt.
Zerreibbarkeit nach 30 Umdrehungen: 5,6%.
Zerfallszeit: 4 Sekunden.

BEISPIEL 7

Carbopol 934P wurde in Wasser gelöst, gefolgt von Zugabe von Mannit, Aspartam, eingekapseltem Orangengeschmack und Fluconazol. Jede Lösung mit 1052,5 mg enthielt nachstehende Bestandteile: Tablette G Bestandteile mg Tablette Wasser Carbopol 934P Mannit Aspartam Fluconazol Orangengeschmack Insgesamt später entfernt

BEISPIEL 8

Gelatine wurde in warmem Wasser gelöst, gefolgt von Zugabe von Mannit, Aspartam, mikroeingekapseltem Fluconazol, Xanthangummi und eingekapseltem Orangengeschmack. Jede Lösung mit 1521,6 mg enthielt nachstehende Bestandteile: Tablette I Bestandteile mg Tablette Wasser Gelatine Mannit Aspartam Mikroeingekapseltes Fluconazol Xanthangummi Orangengeschmack Insgesamt später entfernt
Dreidimensional geformte und geprägte Tabletten (0,375 Inch mal 0,875 Inch oval, 0,350 Inch Dicke) (9,5 mm mal 22,2 mm oval, 8,9 mm Dicke) wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 mit einer Porosität von 86,5% hergestellt.
Zerreibbarkeit nach 100 Umdrehungen: 0,0%.
Zerfallszeit: 14 Sekunden.

BEISPIEL 9

Gelatine wurde in warmem Wasser gelöst, gefolgt von Zugabe von Mannit, Aspartam eingekapseltem Weintraubengeschmack und Pseudoephedrinhydrochlorid. Jede Lösung mit 1000 mg enthielt nachstehende Bestandteile: Tablette J Bestandteile mg Tablette Wasser Gelatine Mannit Aspartam Pseudoephedrin HCl Weintraubengeschmack Insgesamt später entfernt
Dreidimensional geformte und geprägte Tabletten (0,375 Inch mal 0,875 Inch oval, 0,225 Inch Dicke) (9,5 mm mal 22,2 mm oval, 5,71 mm Dicke) wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 mit einer Porosität von 90% hergestellt.
Zerreibbarkeit nach 100 Umdrehungen: 0,0%.
Zerfallszeit: 1 Sekunde.

BEISPIEL 10

Gelatine wurde in warmem Wasser gelöst, gefolgt von Zugabe von Mannit, Aspartam, eingekapseltem Weintraubengeschmack und Piroxicam. Jede Piroxicam-Suspension mit 1000 mg enthielt nachstehende Bestandteile: Tablette K Bestandteile mg Tablette Wasser Gelatine Mannit Aspartam Piroxicam Weintraubengeschmack Insgesamt später entfernt
Dreidimensional geformte Tabletten (0,625 Inch (15,9 mm) tief-rund-konkav, 0,175 Inch Dicke (4,45 mm)) wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 1 mit einer Porosität von 90% hergestellt.
Zerreibbarkeit nach 100 Umdrehungen: 0,0%.
Zerfallszeit: 1 Sekunde.

Claims

1. Poröse, geformte, verpreßte Abgabevorrichtung, umfassend:

a) 5 bis 95 Gewichtsprozent der Vorrichtung, ein wasserlösliches Polymer; und

b) einen Wirkstoff, wobei die Vorrichtung eine Porosität von mindestens 85% aufweist und die Vorrichtung eine vorbestimmt geformte Form auf der gesamten Oberfläche der Vorrichtung aufweist.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das wasserlösliche Polymer Gelatine, Pektin, Hydroxypropylcellulose, Poly(N-vinylpyrrolidon) oder Carbomer ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei der nützliche Stoff ein Arzneistoff ist.

4. Vorrichtung nach Anspruch 3, wobei der Arzneistoff Fluconazol, Piroxicam oder Pseudoephedrin HCl, Azithromycin, Sertralin oder Cetirizin ist.

5. Vorrichtung nach Anspruch 4, wobei die Vorrichtung 5 bis 30% wasserlösliches Polymer umfaßt.

6. Verfahren zur Herstellung einer porösen, geformten Abgabevorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, umfassend:

a) Füllen einer Formulierung in eine erste Preßform;

b) Gefrieren der Formulierung unter Ausbildung einer gefrorenen Vorrichtungsvorstufe;

c) Berühren der freiliegenden Oberfläche der gefrorenen Vorrichtungsvorstufe mit einer zweiten Preßform mit einem Druck und einer Temperatur für eine Zeit, ausreichend, um die Oberfläche örtlich zu verflüssigen, zu formen und wieder zu gefrieren; und

d) Gefriertrocknen der gefrorenen Vorrichtungsvorstufe zu der porösen, geformten Abgabevorrichtung.

7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die Formulierung ein wasserlösliches Polymer einschließt.

8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Formulierung einen Arzneistoff einschließt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, wobei die Formulierung mindestens 85% Wasser einschließt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei der Druck im Bereich von 0,5 kg/cm² (49000 Pa) bis 9000 kg/cm² (8,8 x 10&sup8; Pa) und die Temperatur im Bereich von 200ºC bis -78ºC innerhalb eines Zeitraums von 1 Sekunde bis 1 Minute liegen.

11. Verfahren nach Anspruch 9, wobei das wasserlösliche Polymer Gelatine, Pektin, Hydroxypropylcellulose, Poly(N-vinylpyrrolidon) oder Carbomer ist.

12. Verfahren nach Anspruch 11, wobei der Arzneistoff Fluconazol, Piroxicam, Pseudoephedrin HCl, Azithromycin, Sertralin oder Cetirizin ist.

13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei der Druck im Bereich von 2500 kg/cm² (2,5 x 10&sup8; Pa) bis 450 kg/cm² (4,4 x 10&sup7; Pa) und die Temperatur im Bereich von -30ºC bis 60ºC innerhalb 1 Sekunde bis 10 Sekunden liegen.

14. Verfahren nach Anspruch 13, wobei der Arzneistoff Fluconazol ist und die wasserlöslichen Polymere Gelatine und Carbomer sind.

15. Verfahren nach Anspruch 14, wobei die Vorrichtung mit einem Formtrennmaterial in Kontakt steht, das integral mit der Preßform verbunden ist oder auf die Preßform aufgetragen wird.