FI109450B - Menetelmä huokoisten muotoiltujen antovälineiden valmistamiseksi - Google Patents

Description

1 109450

Menetelmä huokoisten muotoiltujen antovälineiden valmistamiseksi

Keksinnön tausta 5 Tämä keksintö koskee menetelmää huokoisen, muotoil lun antovälineen, erityisesti farmaseuttisen tabletin valmistamiseksi.

Farmaseuttisia tabletteja annetaan usein suun kautta. Tabletin nopea hajoaminen suussa ilman pureskelua tai 10 vettä helpottaa yleisesti ottaen antoa potilaille ja erityisesti hyvin nuorille ja vanhoille potilaille ja muille eläimille kuin ihmiselle.

Yksi oraalisen antomuodon tyyppi, joka on suunniteltu vastaamaan nielemisongelmaan, tunnetaan "purutablettei-15 na". Nämä tabletit eivät kuitenkaan ole täysin tyydyttäviä, koska ne vaativat pureskelua.

Yksi toinen oraalisen antomuodon tyyppi, josta käytetään nimitystä "poretabletit", käsittää kiinteinä apuaineina happoa ja emästä. Hapon ja emäksen välinen reaktio 20 veden läsnä ollessa vapauttaa hiilidioksidia, joka "räjäyttää" tabletin ja helpottaa sen liukenemista. Poretabletti-. ’·· tyyppi, joka täytyy liuottaa lasilliseen vettä antamista : varten, vaatii, että potilas juo veden. Sen ongelman ohel- la, että pieni määrä aktiivista ainetta jää jäännökseksi ;\25 lasiin, tämä antomenetelmä on epäkäytännöllinen hyvin nuor-• · .:. ten potilaiden kohdalla. Toinen poretablettityyppi, joka » #·|·\ "kuplii" ja liukenee sitten suussa on myös vastenmielinen * · · joillekin potilasryhmille, erityisesti hyvin nuorille. Kumpikaan poretablettityyppi ei siten ole täysin tyydyttävä.

• · · ’· ‘130 Yksi muu oraalisen antomuodon tyyppi, jota kutsutaan ...1 "enterotabletiksi" on suunniteltu vapauttamaan lääkeaine • ohutsuolen yläosassa. Enterotablettien yhtenä rajoituk- .1··. sena on, että ne tabletit, jotka jäävät hajoamatta no- · · * · • · 2 109450 peasti suolessa, saattaisivat ohittaa "imeytymisikkunan" ja johtaa heikkoon biologiseen hyötyosuuteen.

Yksi muiden kuin oraalisten antomuotojen tyyppi, jota kutsutaan syntyvyydensäännöstelypessaareiksi, vaatii 5 usein jopa 10 minuuttia vapauttaakseen vaahdotusaineen. Ilmeisistä syistä on toivottavaa, että tämäntyyppinen an-tomuoto hajoaisi nopeasti.

Tabletit, jotka hajoavat nopeasti vesipitoisessa ympäristössä formuloidaan usein hajotusaineita, kuten 10 tärkkelystä, mikrokiteistä selluloosaa, natriumkarboksime-tyyliselluloosaa, natriumtärkkelysglykolaattia jne., sisältäviksi. Nämä tabletit hajoavat epätyydyttävällä nopeudella joidenkin edellä kuvattujen sovellusten yhteydessä.

Kasvanut hajoamisnopeus voidaan saada aikaan lisää-15 mällä tabletin huokoisuutta (ontelolta). Tablettimatrik-sissa olevat ontelot helpottavat veden tunkeutumista, niin että koko tabletti syöpyy nopeasti. On helppo ymmärtää, että tabletin suurempi huokoisuus merkitsee nopeampaa hajoamista vesipitoisessa ympäristössä. Siksi on toivottavaa 20 saada aikaan tabletteja, joilla on suurin teknisesti saavutettavissa oleva huokoisuus.

. '·· US-patenttijulkaisussa 3 885 026 esitetään menetel- mä huokoisten tablettien valmistamiseksi. Tässä menetel-mässä tablettiformulaan sisällytetään kiinteää haihdutet- ·'. :25 tavissa olevaa apuainetta. Tabletti muodostetaan purista-maila ja haihdutettavissa oleva apuaine poistetaan subli- • maatiolla tai lämpöhajotuksella. Esimerkkeihin haihdutettavissa olevista apuaineista kuuluvat uretaani, urea, am- , t moniumvetykarbonaatti, heksametyleenitetra-amiini, bent- /30 soehappo, ftaalihappoanhydridi, naftaleeni ja kamferi.

·

Mainitun patenttijulkaisun mukaisesti aikaansaatu korkein • huokoisuusaste on 50 % ja edullisesti 10 - 30 %. Lujia tabletteja, joiden huokoisuusaste on yli 50 %, on vaikea • 4 valmistaa tällä menetelmällä.

• » • · · • · 3 109450 US-patenttijulkaisussa 4 134 943 esitetään huokoisten tablettien valmistamista sekoittamalla tabletin aineosat nestemäisen liuotteen kanssa, joka on inerttiä tabletin aineosien suhteen. Sopiviin liuotteisiin kuuluvat ve-5 si, sykloheksaani, bentseeni jne., joiden sulamipiste on suunnilleen alueella -30 - +25 °C. Liuotteen osuus on noin 5-80 paino-% koko seoksesta. Seos jaetaan tai suihkutetaan pieniksi hiukkasiksi tai pisaroiksi, jotka sitten jäädytetään kiinteiksi, soluviksi rakeiksi. Nämä rakeet 10 puristetaan tableteiksi liuotteen sulamispisteen alapuolella olevassa lämpötilassa ja sublimidaan sitten liuote pois tableteista. Tuloksena olevien tablettien huokoisuus vastaa tabletista poistetun liuotteen määrää. Tällä menetelmällä valmistettujen tablettien maksimihuokoisuusaste 15 on 80 %. Mainitussa patenttijulkaisussa esitetty valmistusmenetelmä on suhteellisen monimutkainen, sillä siihen liittyy jäädytettyjen rakeiden valmistus.

Lopuksi mainittakoon, että US-patenttijulkaisuissa 4 305 502 ja 4 371 516 esitetään muotoiltujen tuotteiden 20 valmistusta jäädyttämällä muotissa vesipohjainen farmaseuttinen koostumus ja sublimoimalla vesi pois jäädytetys-. '·· tä koostumuksesta, jolloin muodostuu huokoisia tuotteita.

: ' : Nämä menetelmät eivät sisällä tuotteiden puristamista, eikä niillä siten pystytä antamaan tuotteelle erityisesti :25 toivottua muotoa muotin avoimella puolella. Koska tällä menetelmällä valmistetuissa tuotteissa on heikko, helposti rikkoutuva meniski, tuotteiden käsittelyä vähennetään US-patentti julkaisun 4 305 502 mukaan muodostamalla ne in . . situ kalvopakkausmateriaalisubstraatin syvennyksissä. Kurn ii* 30 mankin mainitun patenttijulkaisun mukainen menetelmä mah-··' dollistaa tuotteen merkitsemisen vain toiselta puoleltaan.

• Siksi on vaikeaa sisällyttää sekä yhtiön että lääkkeen tunnusta yhteen annostusyksikköön, kuten yleensä halutaan tehdä.

4 109450

Vaikka on olemassa erilaisia menetelmiä huokoisten tablettien valmistamiseksi, nämä menetelmät eivät ratkaise riittävällä tavalla kaikkia ongelmia. Menetelmät ovat esimerkiksi monimutkaisia, tabletit eivät ole riittävän huo-5 koisia, tabletit eivät ole muotoiltuja ja tabletit ovat heikkoja ja hauraita. Niinpä alalla etsitään jatkuvasti hy- i | vin huokoisia, lujia, muotoiltuja tabletteja.

Keksinnön yhteenveto Tämän keksinnön mukaisesti valmistetaan suurilujuuk-10 sisia, huokoisuusasteeltaan korkeita antovälineitä, joilla on muottipuristettu muoto suunnilleen koko pinta-alallaan ja jotka hajoavat nopeasti vesipitoisessa väliaineessa. Tabletit käsittävät vesiliukoista polymeeriä sekä aktiivista ainetta.

15 Tämä keksintö koskee menetelmää lujien, huokoisuus- asteeltaan korkeiden, muotoiltujen antovälineiden valmistamiseksi, jolle menetelmälle on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 1 esitetään. Menetelmässä laitetaan seos ensimmäiseen muottiin ja jäädytetään seos, jolloin 20 muodostuu jäädytetty väline-esiaste. Toinen muotti saatetaan kosketukseen jäädytetyn väline-esiasteen pinnan kanssa . ” sellaisen paineen ja lämpötilan vallitessa ja niin pitkäksi i aikaa, että väline-esiasteen pinta tulee nesteytetyksi pai- • : kallisesti, muotoilluksi ja jäädytetyksi uudelleen. Muo- :’\:25 toiltu jäädytetty väline-esiaste kylmä kuivataan, jolloin •j. muodostuu hyvin huokoinen väline. Seos sisältää edullisesti .·;·. vähintään yhtä vesiliukoista polymeeriä ja vähintään yhtä hyötyainetta.

. . Tämä keksintö merkitsee merkittävää edistysaskelta 1,/30 antovälineiden alalla tarjoamalla käyttöön suurilujuuksi-/··' siä, hyvin huokoisia välineitä, joilla on muottipuristettu i muoto koko pinta-alallaan ja jotka hajoavat nopeasti vesi- pitoisessa väliaineessa. Keksinnön tarjoama menetelmä on * . yksinkertainen ja tehokas mainitunlaisten välineiden val-’35 mistamiseksi.

• » 5 109450

Muut piirteet ja edut käyvät ilmi selityksestä ja patenttivaatimuksista sekä liitteenä olevista piirustuksista, jotka valaisevat keksinnön yhtä suoritusmuotoa.

Piirustusten lyhyt kuvaus 5 Kuvio 1 on kaaviokuva (halkileikkauskuva), joka va laisee puristusmuotin täyttämistä nestemäisellä seoksella.

Kuvio 2 on kaaviokuva (halkileikkauskuva) , joka valaisee seoksella täytettyä puristusmuottia, jota ollaan j äädyttämässä.

10 Kuvio 3 on kaaviokuva (halkileikkauskuva), joka va laisee puristusmuotin yläkappaleen kosketusta muotin ja jäädytetyn seoksen meniskin kanssa.

Kuvio 4 on kaaviokuva (halkileikkauskuva), joka valaisee jäädytetyn seoksen muotoilua puristusmuotin yläkap-15 paleella.

Kuvio 5 on kaaviokuva (halkileikkauskuva) , joka valaisee puristusmuotin yläkappaleen irrottamista muotista.

Kuvio 6 on kaaviokuva (halkileikkauskuva), joka valaisee muotoillun jäädytetyn seoksen (väline-esiasteen) 20 nostamista muotista puristusmuotin alakappaleella.

Kuvio 7 on kaaviomainen perspektiivikuva puristus-. muotin yläkappaleesta, alakappaleesta ja muotoillusta väli- : V ne-esiasteesta.

• '· : Keksinnön yksityiskohtainen kuvaus :*·.·25 Mitä tahansa vesiliukoista polymeeriä voidaan käyt- tää lujittavana aineena tämän keksinnön mukaisesti valmis-,·;·. tettavissa välineissä. Vesiliukoisten polymeerien piiriin on tarkoitettu kuuluviksi myös kevyesti silloitetut hieno-. . jakoiset hiukkasmaiset polymeerit, esimerkiksi karbomeeri, h/30 joka on polyalkenyylipolyeetterillä silloitettu akryylihap- ···’ popolymeeri. Vesiliukoinen polymeeri on edullisesti kalvon • muodostava polymeeri. Termillä "kalvon muodostavat polymee-rit" tarkoitetaan, kuten kuvataan teoksessa Lachman, Lie- * , berman ja Kanig, The Theory and Practice of Industrial ^* 35 Pharmacy, 1970, polymeerejä, jotka ovat riittävän liukoisia • ·’ liuotteeseen ja kykeneviä muodostamaan lujan jatkuvan kai- 6 109450 von. Nämä vesiliukoiset polymeerit toimivat sideaineena riittävän adheesion aikaansaamiseksi, jotta väline pystyy säilyttämään rakenteellisen muotonsa. Vesiliukoinen polymeeri on edullisesti arabikumi, agar, algiinihappo, karbo-5 meeri, kalsiumkarboksimetyyliselluloosa, natriumkarboksime- | tyyliselluloosa, karrageeni, kitosaani, dekstriini, guarku- I mi, hyaluronihappo, hydroksietyyliselluloosa, hydroksipro- pyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyyliselluloosa, metyy-liselluloosa, pektiini, poloksameeri, polyeteeniglykoli, 10 polyakryyliamidi, polyvinyylialkoholi, poly(N-vinyylipyr- rolidoni), propeeniglykolialginaatti, natriumalginaatti, traganttikumi tai ksantaanikumi. Erityisen edullisesti käytetään gelatiinia, pektiiniä, hydroksipropyyliselluloosaa, poly(N-vinyylipyrrolidonia) tai karbomeeria.

15 Vesiliukoisen polymeerin osuus väline-esiasteseoksen koostumuksesta on noin 1 - 10 %. Nämä määrät antavat tulokseksi valmiin välineen, jolla on riittävä lujuus ja tyydyttävä liukenemisnopeus. Vesiliukoisen polymeerin osuus väli-ne-esiasteseoksesta on edullisesti noin 2 - 4 % ja erityi-20 sen edullisesti noin 2 - 3 %. Edellä mainitut prosent tiosuudet vastaavat noin 5 - 95 %:a (edullisesti noin , ’·· 5 - 30 %:a) varsinaisen välineen painosta (ts. kylmäkuiva- • · · j uksen jälkeen).

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut välineet kä-;\25 sittävät vesiliukoisen polymeerin lisäksi yhtä tai useampaa hyötyainetta. Termi "hyötyaine" sisältää tässä selitykses-sä ja liitteenä olevissa patenttivaatimuksissa käytettynä esimerkiksi ja mainittuihin rajoittumatta minkä tahansa fysiologisesti tai farmakologisesti aktiivisen aineen, joka 'l/^O saa aikaan paikallisen tai systeemisen vaikutuksen eläimis-sä. Termin "eläimet" piiriin on tarkoitettu sisältyviksi : ·*· nisäkkäät, mukaan luettuina ihminen samoin kuin muut eläi-» * * · met. Mainitun fysiologisesti tai farmakologisesti aktiivi- » » · * _ sen aineen ei tarvitse olla vesiliukoinen.

’35 Esimerkkeihin keksinnön mukaisesti valmistettavissa : välineissä käytettävistä aktiivisista aineista kuuluvat, 7 109450 mainittuihin rajoittumatta, epäorgaaniset ja orgaaniset yhdisteet, kuten lääkeaineet, jotka vaikuttavat ääreishermoihin, adrenergisiin reseptoreihin, kolinergisiin reseptoreihin, hermostoon, luurankolihaksiin, sydämen ja verisuonten 5 sileisiin lihaksiin, verenkiertojärjestelmään, synapsikoh- tiin, neuroefektoriliitoskohtiin, sisäeritys- ja hor-monijärjestelmiin, immunologiseen järjestelmään, lisääntymisjärjestelmään, vaikuttavien aineiden kuljetusjärjestelmiin, ruuansulatus- ja eritysjärjestelmiin ja vaikuttavien 10 aineiden kuljetusjärjestelmien ja histamiinijärjestelmien inhibiittoreihin. Lääkkeisiin, joita voidaan antaa näihin järjestelmiin vaikuttamiseksi, kuuluvat depressiolääkkeet, hypnootit, sedatiivit, apatialääkkeet, rauhoittavat aineet, kouristuksia estävät aineet, lihasrelaksantit, 15 antisekretoriset aineet, parkinsonismilääkkeet, analgeetit, anti-inflammatoriset aineet, paikallispuudutteet, lihaksia supistavat aineet, antibiootit, antimikrobiset aineet, matolääkkeet, malarialääkkeet, hormonaaliset aineet, kontraseptiivit, histamiinit, antihistamiinit, adrenergiset 20 aineet, diureetit, syyhylääkkeet, täilääkkeet, loislääkkeet, kasvainlääkkeet, hypoglykeemiset aineet, . *·* elektrolyytit, vitamiinit, diagnostiset aineet ja sydän- ·’/' verisuonilääkkeet. Erityisen edullisiin farmaseuttisiin aineisiin kuuluvat askorbiinihappo, asetaminofeeni, :\25 asetyylisalisyylihappo, difenhydramiini, doksyyliamiinisuksinaatti, meklitsiini, pseudoefedriinihyd-rokloridi, atsitromysiini, erytromysiini, sultamisilliinitosylaatti, amoksisilliinitrihydraatti, nat-. . riumsulbaktaami, nifepidiini, doksatsosiinimesylaatti, am- ';‘*30 lodipiinibesylaatti, glipitsidi, perbuterolihydrokloridi, * · ···* flukonatsoli, piroksikaami, tenidappi, sertraliinihydroklo- ; ridi, setiritsiini ja denofloksasiini. Seos sisältää edul- * » · · .***. lisesti yksikköannoksen hyötyaineita. Käytettävä määrä hyö- • _ tyainetta perustuu kliinisesti vakiintuneeseen vaikut us tavaan annokseen, joka on suunnilleen alueella 0, 01 - 1 000 mg. Mainitun aktiivisen aineosan painosuhde kantajaan on alueella 1:1 - 1:2 500.

8 109450 I Mainitunlaisiin hyötyaineisiin kuuluvat myös edellä | kuvattujen lääkeaineiden esiasteet. Mainitunlaiset lääkeai neet tai niiden esiasteet voivat olla erilaisissa muodoissa, kuten farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloinaan, eikä 5 niiden tarvitse olla vesiliukoisia. On keksinnön piiriin kuuluvaa, että välineet voivat sisältää useampaa kuin yhtä hyötyainetta.

Tässä käytettyihin hyötyaineisiin kuuluu myös aineita, joiden kohdalla on toivottavaa ja/tai edullista säädel-10 lä antoa käyttöympäristöön. Esimerkkeihin mainitunlaisista aineista kuuluvat, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, lannoitteet, algasidit, reaktiokatalyytit, entsyymit ja elintarvikkeiden tai juomien lisäaineet.

Edellä kuvattujen komponenttien lisäksi voidaan 15 käyttää muita tavallisia farmaseuttisia jatkeaineita. Nämä jatkeaineet ovat alalla yleisesti tunnettuja, ja niitä kuvataan teoksissa Remigton's Pharmaceutical Sciences, 18. p., 1990, erityisesti s. 1633 - 1638 ja the Handbook of

Pharmaceutical Excipient, julkaisija the American Pharma-20 ceutical Association. Esimerkkeihin jatkeaineista kuuluvat mautteet, kuten luonnon ja keinotekoinen appelsiini-aromi, . ’·· viinirypalearomi, keinotekoinen banaaniaromi, mansikka-• » « aromi, kirsikka-aromi, piparminttu, hedelmäseosaromi ja pu-rukumiaromi, makeutusaineet, kuten sakkaroosi, aspartaami :\J25 ja alitaami, väriaineet, kuten FD&C punainen #3 ja#40, FD&C keltainen #5 ja #6 ja FD&C sininen #2, liukastusaineet, ku-

»III

ten magnesiumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti, talkki, polyetyeeniglykolit, steariinihappo, hydratut kasviöljyt, . , maissitärkkelys, natriumbentsoaatti ja natriumasetaatti, * · · ’· ,;30 hajotusaineet, kuten maissitärkkelys, kompleksiset silikaa- ··* tit, natriumkarboksimetyylitärkkelys, mikrokiteinen sellu- I loosa, natriumalginaatti, algiinihappo, silloitettu polyvi- nyylipyrrolidoni ja natriumkarboksimetyyliselluloosa, lai-• t mennusaineet, kuten laktoosi, sakkaroosi, dekstroosi, man-' ’35 nitoli, ksylitoli, sorbitoli, natriumkloridi ja kaksiemäk-: sinen kalsiumfosfaatti, suspendointiaineet, kuten arabiku- 9 109450 mi, bentoniitti, kalsiumstearaatti, karbomeeri, gelatiini, guarkumi, hydroksipropyyliselluloosa, metyyliselluloosa, polyvinyylialkoholi, povidoni, natriumalginaatti, tragant-tikumi ja ksantaanikumi, emulgointiaineet, kuten natrium-5 lauryylisulfaatti, polyoksieteenisorbitaanimono-oleaatti, sorbitaanimonolauraatti, poloksameerit, lesitiini, arabiku-mi, emulgointivaha ja polyeteenistearaatti. Kuten edeltävästä käy ilmi, samaa jatkeainetta voidaan käyttää eri tarkoituksiin samoissa keksinnön mukaisissa välineissä. Esi-10 merkiksi mannitolia ja ksylitolia voidaan käyttää välineessä sekä laimennusaineina että lujittavina aineina.

Loppuosa seoksesta on vettä. Veden määrä valitaan siten, että saavutetaan haluttu huokoisuusaste kylmäkuiva-uksen jälkeen.

15 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuilla huokoisil la välineillä on riittävä huokoisuusaste lujuudeltaan ja liukenemisnopeudeltaan haluttujen väliaineiden aikaansaamiseksi. Huokoisuusaste on edullisesti noin 85 - 98 %. Termi tabletin "huokoisuusaste" tarkoittaa tässä käytettynä onte-20 lotiloja, joita syntyy poistettaessa tabletista vettä kyl-mäkuivauksella. Koska kylmäkuivatun tabletit mitat ovat . *· muuttumattomat, "huokoisuusaste" voidaan ilmaista joko on-; telotilojen tilavuusprosenttisena osuutena kylmäkuivatusta tabletista tai veden painoprosenttisena osuutena tablet-:'. :25 tiseossta ennen kylmäkuivausta. Huokoisuusaste on edulli-sesti noin 90 - 95 %. Välineissä on avoin matriisiverkosto.

t « · · · Tämä rakenne ilmenee verkostona, joka koostuu vesiliukoi- » · · sesta kantajamateriaalista, jossa on koko sen alueelle ja-. . kautuneita huokosia. Avoimen kantajamateriaalimatriisiver-30 koston tiheys on yleensä pieni. Tiheys voi olla esimerkiksi ··* alueella 10 - 400 mg/cm3, edullisesti 30 - 150 mg/cm3 ja edullisemmin 60 - 150 mg/cm3. Muotoillun välineen tiheyteen saattaa vaikuttaa farmaseuttisen aineen tai muun kemikaalin * · i · » • t tai minkä tahansa muiden välineeseen sisällytettyjen aine-35 osien määrä, ja se voi olla matriisiverkoston edellä manit-: .* tujen tiheysrajojen ulkopuolella. Avoin matriisiverkosto, ίο 109450 joka on rakenteeltaan samankaltainen kuin kiinteä vaahto, mahdollistaa nesteen tulon tuotteeseen huokosten kautta ja tunkeutumisen sen sisäosien läpi. Vesipitoisen väliaineen tunkeutuminen saattaa sekä välineen sisäosien että sen ul-5 kopinnan kantajamateriaalin vesipitoisen välineen vaikutuksen alaiseksi, mikä johtaa matriisiverkoston nopeaan hajoamiseen. Avoin matriisirakenne on luonteeltaan huokoinen ja kapillaarinen, mikä edistää tuotteen hajoamista verrattuna tavanomaisiin kiinteisiin muotoiltuihin farmaseutti-10 siin antomuotoihin, kuten tabletteihin, pillereihin, kapse-leihin, peräpuikkoihin ja pessaareihin. Nopea hajoaminen johtaa farmaseuttisen aineen tai muun matriisissa olevan kemikaalin nopeaan vapautumiseen.

Huokoisilla tableteilla on suuri lujuus (ts. vähäi-15 nen hauraus) laminaattirakenteensa seurauksena. "Laminaattirakenteella" tarkoitetaan, että vesiliukoisesta polymeeristä koostuvat ohuet seinämät ovat tiivistyneitä. Avoimet tilat, joissa vesi on ennen kylmäkuivausta, ovat seinämien välissä. Tämä laminaattirakenne lujittaa tablettia, ja 20 avoimet tilat (ilmenevät kapillaareina) helpottavat suuresti veden tunkeutumista ja välineen liukenemista.

. '·. Välineet ovat lisäksi muotoiltuja (ts. niillä on en- i » · | * : naita määrätty muottipuristettu muoto) suurin piirtein koko pinta-alataan. Termillä "muotoiltu" tarkoitetaan, että pin-.‘.J25 nalla on muoto, joka ei luonnostaan syntyisi pelkästään painovoiman tai pintajännityksen vaikutuksesta (kuten me-_·!·’_ niski) . Muottipuristettu muoto voi olla millainen tahansa, kuten koveranpyöreä, kaksisäteinen, kahdeksankulmainen, soikea tai satulamainen, ja siinä voi olla mahdollisesti '· '·* 30 viistottuja reunoja tai muovattuja kuvioita, ja se sisältää

• · I

edullisesti muottipuristettuja merkkejä pinnallaan. Merkit • voivat olla liiketunnuksia, tavaramerkkejä, lääkkeen tun- .·*·, nuksia, annosmerkintöjä jne. Näitä merkkejä voi edullisesti • olla välineessä useammalla kuin yhdellä "puolella", sillä ' ’ 35 välineet muottipuristetaan suunnilleen koko pinta-alaltaan.

i · « i · • · 11 109450 Välineet voidaan valmistaa millä tahansa menetelmällä, joka johtaa tabletteihin, joilla on haluttu lujuuden, huokoisuuden, hajoamisnopeuden ja muodon yhdistelmä.

Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä muotoiltujen 5 välineiden valmistamiseksi voidaan käyttää mitä tahansa veteen olennaisesti liukenevaa kiinteää ainetta välineen "lujittavana aineena" (ts. kantajana). Esimerkkeihin vesiliukoisista kiinteistä aineista kuuluvat edellä mainittujen polymeerien lisäksi, mainittuihin kuitenkaan rajoittumatta, 10 vitamiinit, kuten askorbiinihappo; aminohapot, kuten gly-siini, arginiini ja fenyylialaniini; monosakkaridit, kuten glukoosi ja fruktoosi; disakkaridit, kuten maltoosi ja laktoosi; polyhydroksialkoholit, kuten mannitoli ja ksylitoli; karboksyylihapot, kuten fenyylietikkahappo, L- 15 glutamiinihappo, adipiinihappo, L-viinihappo, sitruunahappo ja meripihkahappo; karboksyylihappojohdannaiset, kuten urea (amidi); karboksyylihappojen suolat, kuten tartratsiini (FD&C keltainen #5) ja natriumsitraatti; amiinit, kuten glutamiini; alkoholit, kuten kanelialkoholi; epäorgaaniset 20 suolat, kuten kaliumkloridi, natriumkloridi ja mononatrium-glutamaatti.

. ’·· Tämän keksinnön mukaisesti välineet valmistetaan I * i ‘ *.* yleisesti esitettynä jäädyttämällä haluttu seos puristus- muotissa ja saattamalla toinen muotti kosketukseen välineen ;\J25 paljaan pinnan kanssa sellaisen paineen ja lämpötilan vai-> · litessa ja niin pitkäksi aikaa, että pinta tulee paikalli-sesti nesteytetyksi ja muotoilluksi ja muotoiltu pinta tu- • * » lee sitten välittömästi jäädytetyksi uudelleen in situ.

, . Sitten jäädytetty väline kylmäkuivataan. Termillä • · » '•'♦*30 "nesteyttää paikallisesti" tarkoitetaan, että riittävän » » ···' suuri osa seoksesta säilyy kiinteänä, niin ettei seosta i • vuoda olennaisesti muotista. Aineosat yhdistetään edulli-» * * * sesti lietteeksi, liuokseksi tai suspensioksi käyttämällä * » • tavanomaisia formulointimenetelmiä ja tuloksena oleva seos •Mil ' * 35 laitetaan halutun muotoiseen puristusmuottiin. Tässä mene-i telmässä käytettävissä muoteissa voi edullisesti olla eri- 12 109450 tyismerkkejä liikemerkin, tavaramerkin, annoksen, lääkkeen tunnuksen jne. muodostamiseksi valmiisiin välineisiin. Seos saatetaan sitten ympäristöön, joka riittää alentamaan seok- j sen lämpötilan sille ominaisen eutektisen pisteen alapuo- 5 lelle. Tässä kuvattujen seosten ollessa kyseessä tämä lämpötila on tyypillisesti alempi kuin noin 0 °C. Lämpötila on edullisesti alempi kuin noin -30 °C.

| Kun seos on jäädytetty, saatetaan toinen muotoiltu ! puristusmuotti kosketukseen halutun kokoisen osan kanssa f 10 jäljellä olevasta pinnasta (ts. paljaasta pinnasta). Pal jaana oleva pinta muotoillaan tyypillisesti suurin piirtein kokonaan nesteyttämällä pinta paikallisesti, muotoilemalla se ja jäädyttämällä se uudelleen. Paineen alaisena esiintyvä nesteytymisilmiö johtuu veden epätavallisesta käyttäyty-15 misestä, ts. jään sulamispiste laskee paineen kasvaessa. Paikallinen nesteytys erottaa tämän menetelmän menetelmistä, joissa muotoilu tehdään puristamalla rakeistettuja aineita; puristettaessa rakeistettuja aineita hiukkaset rikotaan ja pakotetaan lähelle toisiaan ja ne sitoutuvat toi-20 siinsa ionisen tai van der Waalsin vuorovaikutuksen kautta. Tämän keksinnön yhteydessä puristusmuotti saatetaan yleensä t . " kosketukseen väline-esiasteen paljaan pinnan kanssa suun-• * · - Λ ; .· nilleen paineen 0,5-9 000 kg/cm vaikuttaessa suunnilleen • : lämpötilassa 200 - -78 °C noin 1 s:n - 1 min:n ajaksi. Pu- :’·.·25 ristusmuotti on kosketuksessa välineen paljaan pinnan kans- • j· sa edullisesti suunnilleen paineen 450 - 2 500 kg/cm2 vai-.·;·. kuttaessa ja suunnilleen lämpötilassa -30 - 60 °C noin 1-10 s:n ajan. On selvää, että on olemassa aika-. . lämpötila-paineriippuvuus, ja ammattimiehet pystyvät hel- :./30 posti valitsemaan sopivan yhdistelmän halutun vaikutuksen • · •y* (ts. tässä kuvattujen välineiden valmistuksen) aikaansaami-; ; seksi. On edullista käyttää muotinirrotusjärjestelmää. Tämä järjestelmä voi käsittää puristusmuotin, joka on muodostet-‘. tu tavanomaisesta irtoavaa tyyppiä olevasta materiaalista, .’35 kuten polytetrafluorieteenistä tai anodisoidusta alumiinis-• ·* ta, tai puristusmuotti voidaan päällystää tavanomaisilla 13 109450 irrotuskalvoilla, kuten etanolilla, kalsiumsteraatilla, magnesiumstearaatilla, silikonirasvalla tai polytetrafluo-rieteenillä.

Kun jäädytetty väline on muottipuristettu, se tyy-5 pillisesti irrotetaan muotista ja lyofilisoidaan (kylmä-kuivataan) (vaikkakaan sitä ei tarvitse irrottaa kylmä-! kuivauksen tekemiseksi), niin että liuote (ts. vesi) subli- i moituu, jolloin tuloksena on tässä kuvattu huokoinen väli ne. Kylmäkuivaus voidaan tehdä saattamalla muottipuristettu 10 väline alennetun paineen alaiseksi ja haluttaessa säädellyn lämmönsyötön kohteeksi sublimoitumisen edistämiseksi. Paine voi olla alempi kuin noin 530 Pa (4 mmHg) ja on edullisesti alle 40 Pa (0,3 mmHg), esimerkiksi 13 - 27 Pa (0,1 - 0,2 mmHg). Lämpötila voi olla noin -40 - 20 °C.

15 Piirustuksiin viitaten kuviossa 1 valaistaan sylin- terimäistä muottia 1, jonka läpi puristusmuotin alakappale 3 kulkee tiiviissä liukukosketuksessa. Täyttölaitteella 4 syötetään nestemäistä seosta 6 muotin 1 ja puristusmuotin alakappaleen 3 muodostamaan onteloon. Jäähdytysyksikkö 12 20 sijoitetaan kosketukseen muotin 1 kanssa. Kuvion 2 mukaisesti haluttu määrä nestemäistä seosta 6 on sijoitettu muo-. ·* tin 1 ja puristusmuotin alakappaleen 3 muodostamaan onte- • '.·* loon ja se saatetaan jäädytyslämpötilan vaikutuksen alai- • : seksi jäähdytysyksikön 12 avulla. Kuvion 3 mukaisesti jää-:'·.·25 dytetty seos 7 sijoitetaan puristusmuotin alakappaleen 3, • f muotin 1 ja puristusmuotin yläkappaleen 15 väliin. Kuvion 4 • · i · mukaisesti muotoiltu jäädytetty seos 8 on puristettu puristusmuotin alakappaleen 3, muotin 1 ja puristusmuotin ylä-. . kappaleen 15 väliin. Kuvion 5 mukaisesti puristusmuotin ;/:30 yläkappale 15 poistetaan ja jäädytetty muotoiltu seos (vä-! ···’ line-esiaste) 8 nostetaan muotista 1 puristusmuotin alakap- j : paleen 3 avulla kuviossa 6 esitettävällä tavalla. Muotoiltu j väline-esiaste voidaan sitten kylmäkuivata kätevästi. Kuvio ; ' . 7 esittää jäädytetyn väline-esiasteen 8 ylä- ja alapinnalla / /35 olevia korkopuristettuja merkintöjä 24 ja vastaavasti 27, 109450 14 jotka on saatu aikaan puristusmuotin yläkappaleen 15 ja alakappaleen 3 vastaavilla profiileilla 18 ja 21.

Kylmäkuivatut välineet ovat sitten haluttaessa käytettävissä. Näitä välineitä voidaan käyttää farmaseuttisten 5 aineiden antoon suun kautta eläimille, nisäkkäät, erityisesti ihminen, mukaan luettuina. Näitä oraalisia välineitä voidaan antaa sellaisinaan tai liuotettuina veteen ennen antoa. Lisäksi välineitä voidaan käyttää vaihtoehtoiseen | antoon peräpuikkoina, silmään sijoitettavina välineinä, is- ! 10 tutteina jne. Näitä antovälineitä voidaan käyttää myös eri- ! laisten aktiivisten aineosien levitykseen erilaisiin ympä- ! ristöihin. Esimerkkeihin aineosista kuuluvat maanviljely- ympäristöön tarkoitetut lannoitteet, elintarvikemautteet ruuanvalmistus- ja leipomistarkoituksiin ja kahviin ja mui-15 hin juomiin tarkoitetut makeutusaineet ja kermavalmisteet.

Tämä keksintö merkitsee merkittävää edistysaskelta antovälineiden alalla. Valmistettavat välineet ovat hyvin huokoisia, mikä helpottaa nopeaa liukenemista tai hajoamista. Nopea liukeneminen tai hajoaminen helpottaa nielemistä 20 ilman vettä tai pureskelua tai kumpaakin. Suuri liukenemis-nopeus helpottaa välineen käyttöä tapauksissa, joissa mai-. ” nitunlaiset välineet ovat toivottavia (esimerkiksi anto • ',· eläimille, lapsipotilaat, vanhuspotilaat). Suuren lujuuden : ansiosta väline säilyy yhtenäisenä yksikkönä tavanomaisen :\«25 pakkaamisen, kuljetuksen ja käsittelyn aikana, ja siten taataan antomuodon fysikaalinen yhtenäisyys ja se, että po-tilas saa oikean annoksen. Muottipuristettu muoto edistää välineen säilymistä yhtenäisenä yksikkönä verrattuna puris-. . tamattomiin tabletteihin, joissa voi olla heikkoja, helpos- h/30 ti rikkoutuvia meniskejä. Lopuksi mainittakoon, että muot- • · ···* tivalettu muoto antaa myös mahdollisuuden tehdä kaikille i pinnoille merkintöjä, esimerkiksi liikemerkkejä. Markki- nointietujen lisäksi tämä merkitsemistä voidaan käyttää * . myös apuna tabletin autenttisuuden takaamisessa.

• · 15 109450

Seuraavissa esimerkeissä (jäljempänä) antovälineen lujuus ja hajoamisnopeus määritettiin murenevuustestillä ja hajotustestillä.

Murenevuus on tabletin lujuuden mitta. Mittaus pe-5 rustuu tabletin painohäviöön prosentteina ilmaistuna, kun | sitä on käsitelty tietyn kierrosmäärän verran Vanderkamp

Frabilator -laitteessa. Alhainen murenevuusarvo edustaa parempaa tabletin lujuutta.

Hajoamisaika mitataan Stoll-Gershbergin menetelmällä 10 käyttämällä Erweka-testauslaitetta. Tabletti laitetaan rei'itettyyn koriin, joka upotetaan vesihauteeseen, jonka lämpötila on 37 °C. Kori liikkuu testin aikana edestakaisin pystysuunnassa. Tabletin täydelliseen hajoamiseen kuluva aika rekisteröidään hajoamisaikana.

15 Seuraavissa esimerkeissä käytettävät materiaalit ovat seuraavat:

Vesi: tislattu

Gelatiini: 150 bloom; General Foods Corporation 20 Pektiini: vähän metoksyyliryhmiä sisältävä pektiini;

Sunkist Growers . ” Carbopol 934P: karbomeeri; The B. F. Goodrich Com- • V pany • ‘ Klucel EF: hydroksipropyyliselluloosa; Aqualon Com- :\£5 pany ··· Povidon C30: poly (N-vinyylipyrrilidoni) ; GAF Corpo- .·:*. ration

Kalsiumkloridi: kalsiumklorididihydraatti; Fisher . . Scientific • ♦ · • * ♦ ;..30 Mannitoli: Ruger Chemical Company ·;·’ Ksylitoli: American Xyrofin Inc.

: : : Aspartaami: Nitrasweet; Nutrasweet Company

Appelsiiniaromi: luonnon- ja keinotekoinen appelsi-’ . iniaromi; Firmenich Inc.

/ /35 Viinirypälearomi: suihkukuivattu luonnon- ja keino- • ·’ tekoinen viinirypälearomi; Food Materials Corporation ,. 109450 Ιο

Flukonatsoli: sientenvastainen aine; Pfizer Inc Mikrokapseloitu flukonatsoli: Surelase/Opadry- päällystetty flukonatsoli; 70 % tehokasta lääkeainetta;

Pfizer Inc 5 Piroksikaami: anti-inflammatorinen aine; Pfizer Inc

Pseudoefedriinihydrokloridi: turvotusta vähentävä aine; Knoll Fine Chemical

Esimerkki 1 10 Gelatiini liuotettiin lämpimään veteen (55 °C) , min kä jälkeen lisättiin mannitoli, aspartaami ja kapseloitu appelsiiniaromi. 1 000 mg liuosta sisälsi seuraavat aine osat : 15 Tabletti A, aineosat mg/tabletti

Vesi (930) poistettiin myöhemmin

Gelatiini 25

Mannitoli 35

Aspartaami 5 20 Appelsiiniaromi 5

Yhteensä (1 000) 70 • * V Muotti-puristuskappalekokoonpano voideltiin sili- ·/ ’ konirasvalla ja esijäähdytettiin hiilihappojääsäiliössä :‘\:25 (-78 °C) . Edellä esitetty liuos laitettiin tabletointimuot- j. tiin puristusmuotin alakappaleen ollessa paikallaan. Kun muotissa oleva liuos oli jäätynyt ja jäähtynyt suunnilleen lämpötilaan 26 °C, esijäähdytetty muottipuristimen yläkap-. . pale asetettiin muottiin. Käyttämällä Carver-puristinta

« * A

1,/30 muottipuristimen yläkappaleeseen suunnattiin 22,2 kN:n ·;·’ (5 000 lbf) voima jäädytetyn massan yläpinnan nesteyttämi- seksi hetkellisesti. Kun paine oli laskettu, muottipuristi-men yläkappale poistettiin. Jäädytetty, muotoiltu tabletti ’ , työnnettiin sitten ulos muotista. Tabletin sisältämä vesi /35 poistettiin kylmäkuivaamalla. Valmiilla tabletilla oli tab-> ·' letointimuotista ja muottipuristimen ylä- ja alakappaleesta 109450 17 peräisin oleva muoto ja kuviointi [soikio, 9,53 x 22,23 mm (0,375 x 0,875 in), paksuus 6,36 mm (0,250 in)]. Tabletin huokoisuusaste oli kylmäkuivauksella poistetun vesimäärän perusteella 93 %.

5 Murenevuus 100 kierroksen jälkeen: 0,0 %

Hajoamisaika: 4 sekuntia.

Esimerkki 2

Laitettiin samaa seosta kuin esimerkissä 1 esijääh-dytettyyn muotti-puristuskappalekokoonpanoon. Muottipuris-10 timen yläkappale pidettiin lämpötilassa 60 °C ennen saattamistaan kosketukseen muotissa olevan jäädytetyn massan kanssa. Käyttämällä Carver-puristinta muottipuristimen kappaleisiin suunnattiin 4,45 kN:n (1 000 lbf) voima, joka riitti siihen, että lämmin puristuskappale nesteytti het-15 kellisesti jäädytetyn massan pinnan. Sitten puristusmuotin yläkappale poistettiin ja tabletti työnnettiin ulos muotista. Tabletti kylmäkuivattiin esimerkissä 1 kuvatulla tavalla, jolloin saatiin tabletti (tabletti B) , jonka huokoisuusaste oli 93 % ja jolla oli tabletointimuotista ja muot-20 tipuristimen ylä- ja alakappaleesta peräisin oleva muoto ja kuviointi [soikio, 9,53 x 22,23 mm (0,375 x 0,875 in), pak- • *' suus 6,36 mm (0,250 in)].

»· · • V Murenevuus 1000 kierroksen jälkeen: 0,0 % . ' : Hajoamisaika: 4 sekuntia.

;\·25 Esimerkki 3 *·. Liuos A: Vähän metoksyyliryhmiä sisältävää pektiiniä .·.·. (5 g) sekoitettiin lämpimän veden (150 g) kanssa sekoitti- » · « messa 1 min ja annettiin seistä 5 min.

. . Liuos B: Mannitoli (25 g), kalsiumklorididihydraatti • # · ;,*:30 (0,25 g) ja kapseloitu appelsiiniaromi (2 g) lisättiin ve- ;·* teen (275 g) . Tämän liuoksen pH säädettiin arvoon 3,2 sit-i ruunahapolla. Liuos kuumennettiin lämpötilaan 80 °C.

Liuos A ja liuos B sekoitettiin yhteen ja annettiin * . jäähtyä. Valmistettiin jäädytettyjä tabletteja noudattamal- t I » * » t*35 la esimerkin 1 mukaista menettelyä ja käyttämällä esijääh- » » * I · 18 109450 dytettyjä muottia ja puristuskappaleita. Kukin tabletti (1 000 mg) sisälsi seuraavat aineosat:

Tabletti C, aineosat mg/tabletti 5 Vesi (929) poistettiin myöhemmin

Pektiini 11

Mannitoli 55

Kalsiumkloridi 0,6

Appelsiiniaromi 4,4 10 Yhteensä (1 000) 71

Kukin tabletti muottipuristettiin ja kuvioitiin kol-miulotteisesti [soikio, 9,53 x 22,23 mm (0,375 x 0,875 in), paksuus 6,36 mm (0,250 in)] käyttämällä Carver-puristinta 15 suunnaten 22,2 kN:n (5 000 lbf) voima puristuskappaleisiin. Valmiin kylmäkuivatun tabletin huokoisuusaste oli 92,9 %. Murenevuus 100 kierroksen jälkeen: 0,0 %

Hajoamisaika: 22 sekuntia.

Esimerkki 4 20 Povidone C30 liuotettiin veteen, minkä jälkeen li sättiin mannitoli, aspartaami ja kapseloitu appelsiiniaro- . ’*· mi. 1 000 mg liuosta sisälsi seuraavat aineosat: • · · . : : Tabletti D, aineosat mg/tabletti :\j25 Vesi (930) poistettiin myöhemmin .:, Povidon C30 25

Mannitoli 35 * · *

Aspartaami 5 . . Appelsiiniaromi 5 • · · • ’*30 Yhteensä (1000) 70 • · i ' ' • · ; Valmistettiin noudattamalla esimerkin 1 mukaista me- nettelyä kolmiulotteisesti muottipuristettuja ja kuvioituja * , tabletteja [soikio, 9,53 x 22,23 mm (0,375 x 0,875 in),

r < l > I

’35 paksuus 6,36 mm (0,250 in)], joiden huokoisuusaste oli : V 93 %.

19 109450

Murenevuus 30 kierroksen jälkeen: 1,6 %

Hajoamisaika: 2 sekuntia.

Esimerkki 5

Klucel EF (hydroksipropyyliselluloosa) liuotettiin 5 veteen, minkä jälkeen lisättiin mannitoli, aspartaami ja kapseloitu appelsiiniaromi. 1 000 mg liuosta sisälsi seu- raavat aineosat:

Tabletti E, aineosat mg/tabletti 10 Vesi (930) poistettiin myöhemmin

Klucel EF 25

Mannitoli 35

Aspartaami 5

Appelsiiniaromi 5 15 Yhteensä (1 000) 70

Valmistettiin noudattamalla esimerkin 1 mukaista menettelyä kolmiulotteisesti muottipuristettuja ja kuvioituja tabletteja [soikio, 9,53 x 22,23 mm (0,375 x 0,875 in), 20 paksuus 6,36 mm (0,250 in)], joiden huokoisuusaste oli 93 %.

. " Murenevuus 30 kierroksen jälkeen: 1,4 % • * * • V Hajoamisaika: 12 sekuntia.

a · · •I : Esimerkki 6 :'\;25 Carbopol 934P liuotettiin veteen, minkä jälkeen li- sättiin mannitoli, aspartaami ja kapseloitu appelsiiniaro-mi. 1 000 mg liuosta sisälsi seuraavat aineosat: . . Tabletti E, aineosat mg/tabletti [,,30 Vesi (930) poistettiin myöhemmin ·;*' Carbopol 934P 10 • Mannitoli 50

Aspartaami 5 * , Appelsiiniaromi 5 liiti / /35 Yhteensä (1 000) 70 I I »

• I

20 1 0 9 4 5 0

Valmistettiin noudattamalla esimerkin 1 mukaista menettelyä kolmiulotteisesti muottipuristettuja ja kuvioituja tabletteja [soikio, 9,53 x 22,23 mm (0,375 x 0,875 in), paksuus 6,36 mm (0,250 in)], joiden huokoisuusaste oli 5 93 %.

Murenevuus 30 kierroksen jälkeen: 5,6 %

Hajoamisaika: 4 sekuntia.

Esimerkki 7

Carbopol 934P liuotettiin veteen, minkä jälkeen li-10 sättiin mannitoli, aspartaami, kapseloitu appelsiiniaromi ja flukonatsoli. 1 052,5 mg liuosta sisälsi seuraavaa: Tabletti G, aineosat mg/tabletti

Vesi (930) poistettiin myöhemmin

Carbopol 934P 10 15 Mannitoli 50

Aspartaami 7,5

Flukonatsoli 50

Appelsiiniaromi 5

Yhteensä (1052,5) 122,5 20

Esimerkki 8 • " Ksylitoli, mannitoli ja kapseloitu appelsiiniaromi « · · ; V liuotettiin veteen. 1 000 mg liuosta sisälsi seuraavat ai-·,* · neo sat: :\:25 ·*· Tabletti H, aineosat mg/tabletti

Vesi (650) poistettiin myöhemmin

Ksylitoli 130 . . Mannitoli 195 • * · # * » :,,‘30 Appelsiiniaromi 25 ···’ Yhteensä (1 000) 350 * » * · « » · · »

Valmistettiin noudattamalla esimerkin 1 mukaista menettelyä kolmiulotteisesti muottipuristettuja ja kuvioituja ,, , 35 tabletteja [soikio, 9,53 x 22,23 mm (0,375 x 0, 875 in), i · 2i 109450 paksuus 6,36 mm (0,250 in)], joiden huokoisuusaste oli 65 %.

Murenevuus 30 kierroksen jälkeen: 3,3 %

Hajoamisaika: 2 sekuntia.

5 Esimerkki 9

Gelatiini liuotettiin lämpimään veteen, minkä jälkeen lisättiin mannitoli, aspartaami, mikrokapseloitu flu-konatsoli, ksantaanikumi ja kapseloitu appelsiiniaromi.

1 521,6 mg liuosta sisälsi seuraavaa: 10

Tabletti I, aineosat mg/tabletti

Vesi (1317) poistettiin myöhemmin

Gelatiini 40

Mannitoli 10 15 Aspartaami 5

Mikrokapseloitu flukonatsoli 143

Ksantaanikumi 1,6

Appelsiiniaromi 5 20 Yhteensä (1 521,6) 204,6 . '· Valmistettiin noudattamalla esimerkin 1 mukaista me- « · * *.· nettelyä kolmiulotteisesti muottipuristettuja ja kuvioituja • #! : tabletteja [soikio, 9, 53 x 22,23 mm (0,375 x 0,875 in), :*·,·25 paksuus 6,36 mm (0,250 in)], joiden huokoisuusaste oli • j · 86,5 % .

Murenevuus 100 kierroksen jälkeen: 0,0 % * · ·

Hajoamisaika: 14 sekuntia.

. . Esimerkki 10 t i · ;t/30 Gelatiini liuotettiin lämpimään veteen, minkä jäi- • ♦ *;·’ keen lisättiin mannitoli, aspartaami, kapseloitu viinirypä-: learomi ja pseudoefedriinihydrokloridi. 1 000 mg liuosta sisälsi seuraavaa: I I > I » » » » I · • · 109450 22

Tabletti J, aineosat mg/tabletti

Vesi (900) poistettiin myöhemmin

Gelatiini 25

Mannitoli 40 5 Aspartaami 3

Feudoefedriinihydrokloridi 30

Viinirypälearomi 2

Yhteensä (1 000) 100 10 Valmistettiin noudattamalla esimerkin 1 mukaista me nettelyä kolmiulotteisesti muottipuristettuja ja kuvioituja tabletteja [soikio, 9,53 x 22,23 mm (0,375 x 0,875 in), paksuus 6,36 mm (0,250 in)], joiden huokoisuusaste oli 90 %.

15 Murenevuus 100 kierroksen jälkeen: 0,0 %

Hajoamisaika: 1 sekunti.

Esimerkki 11

Gelatiini liuotettiin lämpimään veteen, minkä jälkeen lisättiin mannitoli, aspartaami, kapseloitu viinirypä-20 learomi ja piroksikaami. 1 000 mg piroksikaamisuspensiota sisälsi seuraavaa: » * « ti · • \! Tabletti K, aineosat mg/tabletti . Vesi (900) poistettiin myöhemmin ·'. :25 Gelatiini 25 * 1 0 * ·

Mannitoli 50 t ♦ « ·

Aspartaami 3 * · »

Piroksikaami 20 , , Viinirypälearomi 2 ’· 1'30 Yhteensä (1 000) 100 * < 1 * • ·’· Valmistettiin noudattamalla esimerkin 1 mukaista me- * > 1 1 G", nettelyä kolmiulotteisesti muottipuristettuja ja kuvioituja t tabletteja [syvä pyöreänkovera 15,88 mm (0,625 in), paksuus tilli *35 4,45 mm (0,175 in)], joiden huokoisuusaste oli 90 %.

• t t

I > I

• 1

• I

23 109450

Murenevuus 100 kierroksen jälkeen: 0,0 %

Hajoamisaika: 1 sekunti.

Tulisi ymmärtää, että keksintö ei rajoitu tässä kuvattuihin erityissuoritusmuotoihin, vaan voidaan tehdä eri-5 laisia muutoksia ja muunnoksia poikkeamatta tämän uuden, seuraavin patenttivaatimuksin määritellyn konseptin hengestä ja suoja-alasta.

• · • · · • · · • ® • * • · • · · t · • * * • · · • · · • « · · • · · • · · • · · • · • · · • · · • · • · · • · · * * * • · · · • · • · • » · i · i • · « *

Claims (9)

24 109450

1. Menetelmä huokoisen, muotoillun antovälineen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 5 a) laitetaan seos ensimmäiseen muottiin, joka seos sisältää noin 0,01 - 1000 mg hyötyainetta ja noin 1 - 10 % vesiliukoista polymeeriä; b) jäädytetään seos, jolloin muodostuu jäädytetty väline-esiaste; 10 c) saatetaan toinen muotti kosketukseen jäädytetyn väline-esiasteen paljaan pinnan kanssa sellaisen paineen ja lämpötilan vallitessa ja niin pitkäksi aikaa, että pinta tulee paikallisesti nesteytetyksi, muotoilluksi ja jäädytetyksi uudelleen; ja 15 d) kylmäkuivataan jäädytetty väline-esiaste, jolloin muodostuu huokoinen, muotoiltu antoväline, jonka huokoi-suusaste on noin 85 - 98 % ilman aktiivista ainetta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että seos sisältää farmaseuttista 20 ainetta.

3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, i. . tunnettu siitä, että seos sisältää vähintään noin ♦ ♦ · • ·* 85 % vettä. I t t

'·' 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, :.’·:25 tunnettu siitä, että paine ja lämpötila ovat alu-,..·' eella 0,5 kg/cm2 200 °C:ssa - 9 000 kg/cm2 -78 °C:ssa 1 s:n - 1 min:n ajan.

5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, : tunnettu siitä, että vesiliukoinen polymeeri on ge- • · .•••,30 latiini, pektiini, hydroksipropyyliselluloosa, poly(N-vinyylipyrrolidoni) tai karbomeeri. t

· : 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, :...· tunnettu siitä, että farmaseuttinen aine on flu-konatsoli, piroksikaami, pseudoefedriinihydrokloridi, at-.....35 sitromysiini, sertraliini tai setiritsiini. ♦ I 25 109450

7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että paine ja lämpötila ovat alueella 2 500 kg/cm2 -30 °C:ssa - 450 kg/cm2 60 °C:ssa 1 - 10 s:n ajan.

8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttinen aine on flu-konatsoli ja vesiliukoiset polymeerit ovat gelatiini ja karbomeeri.

9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että väline on kosketuksessa muotteihin yhtenäisesti kuuluvan tai niihin levitetyn muotinir-rotusaineen kanssa. ♦ · t ♦ * · * t k • · · • « · « * · • » * I I • » * • » « · · I » » • · · t · » · I » t · · • · • · 26 109450