DE2744493C2

DE2744493C2 -

Info

Publication number: DE2744493C2
Application number: DE19772744493
Authority: DE
Inventors: George Keith Emerson Marlow Buckinghamshire Gb Gregory; James Marchant High Wycombe Buckinghamshire Gb Peach; James David Maidenhead Berkshire Gb Du Mayne; David Sue San London Gb Ho
Original assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Current assignee: John Wyeth and Brother Ltd
Priority date: 1976-10-06
Filing date: 1977-10-04
Publication date: 1991-07-18
Also published as: FR2366835B1; FR2366835A1; KE3171A; HK58081A; JPS6250445B2; JPS5344619A; IE45770L; AU513845B2; IE45770B1; NL189898C; CY1129A; AU2882577A; NL7710876A; DE2744493A1; CH633717A5; MY8200187A; NL189898B; LU78259A1

Description

Viele Pharmaka werden oral in fester Form als Tabletten, Pillen und Kapseln verabreicht. Im allgemeinen muß die Tablette, Pille oder Kapsel geschluckt werden, damit sie in den Magen gelangt und das Pharmakon dann vom Magen-Darm- System absorbiert werden kann. In einigen Fällen ist jedoch das Schlucken schwierig oder unmöglich. Einige Patienten, insbesondere Kinder und alte Leute sind möglicherweise unwillig und spucken eine Tablette aus, anstatt sie zu schlucken. Eine ähnliche Schwierigkeit kann in der Tiermedizin gegeben sein, da auch Tiere sich weigern können, Tabletten zu schlucken.

In der DE-OS 22 46 013 ist ein Verfahren zur Herstellung leicht löslicher, poröser Tabletten mit Hilfe von normalen Tablettenpressen beschrieben. Dabei werden die Tabletteninhaltsstoffe mit einem inerten, leicht zu verflüchtigenden Hilfsstoff zu Tabletten hart verpreßt. Anschließend wird der Hilfsstoff beispielsweise heraussublimiert und hinterläßt dabei größere Hohlräume und Kanäle, durch die Lösungsmittel eindringen kann. Die Auflösezeiten dieser bekannten Tabletten sind jedoch immer noch zu lang und somit nicht zufriedenstellend.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Dosierungsform bereitzustellen, die in Wasser in kurzer Zeit zerfällt.

Gelöst wird diese Aufgabe durch die im Anspruch 1 beschriebene pharmazeutische Dosierungsform.

Die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform, deren Träger einer Lyophilisierung unterworfen worden ist, löst sich z. B. im Mundspeichel äußerst rasch. Einige der erfindungsgemäßen Träger lösen sich beispielsweise innerhalb von 1 oder 2 Sekunden, so daß ein unwilliger Patient kaum die Gelegenheit hat, das Produkt auszuspucken.

Erfindungsgemäß wird somit eine pharmazeutische Dosierungsform zur Applikation eine Pharmakons bereitgestellt. Diese Dosierungsform besteht aus einer Matrix mit einem offenen Netzwerk, das eine pharmazeutische Substanz aufnimmt, wobei das offene Netzwerk aus einem pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen oder in Wasser dipergierbaren Trägermaterial besteht.

Diese Dosierungsform zerfällt in Wasser rasch. Damit wird zum Ausdruck gebracht, daß die geformten Träger in Wasser innerhalb von 10 Sekunden aufgelöst werden. Die geformten Träger zerfallen, lösen sich auf oder dispergieren, vorzugsweise innerhalb von höchstens 5 Sekunden. Die Zerfallzeit wird nach einem Verfahren bestimmt, das dem Zerfalltest für Tabletten B. P. 1973 entspricht. Das Verfahren wird nachstehend beschrieben.

Vorrichtung

Ein Glas- oder ein geeingnetes Plastikrohr von 80 bis 100 mm Länge, mit einem Innendurchmesser von etwa 28 mm und einem Außendurchmesser von 30 bis 31 mm, hat am unteren Ende ein rostfreies Drahtsieb, Type Nr. 1.70, das den Boden eines Korbes bildet.

Ein Glaszylinder mit einem flachen Boden und einem Innendurchmesser von etwa 45 mm ist nicht weniger als 15 cm hoch mit 36° bis 38°C warmem Wasser gefüllt. Der Korb wird dergestalt in der Mitte des Zylinders aufgehängt, daß er wiederholt gleichmäßig gehoben und gesenkt werden kann, wobei in höchster Stellung das Sieb sich gerade an der Wasseroberfläche befindet und in der tiefsten Stellung der Rand des Korbes gerade noch aus dem Wasser schaut.

Verfahren

Man gibt einen geformten Träger in den Korb und hebt und senkt ihn 30 mal pro Minute. Die geformten Träger gelten als zerfallen, wenn kein Teilchen auf dem Sieb verbleibt, das nicht schnell durchgehen könnte. Nach 10 Sekunden sollte kein derartiges Teilchen mehr verblieben sein.

Die Bezeichnung "Matrix mit offenem Netzwerk" steht für ein Netzwerk aus einem wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren Trägermaterial, in dem überall Zwischenräume verteilt sind. Das offene Matrix-Netzwerk des Trägermaterials ist im allgemeinen von geringer Dichte. Diese Dichte kann im Bereich von 10 bis 200 mg/cm³, beispielsweise 10 bis 100 mg/cm³, bevorzugt 30 bis 60 mg/cm³ liegen. Die Dichte des geformten Trägers kann von der Menge des pharmazeutischen Mittels oder der Chemikalie oder durch beliebige andere Bestandteile, die sich im Träger befinden, beeinflußt werden und kann außerhalb der bevorzugten Grenzen für die Dichte des Matrixnetzwerkes liegen. Die Matrix mit offenem Netzwerk, die in ihrer Struktur einem festen Schaum ähnlich ist, erlaubt, daß eine Flüssigkeit über die Zwischenräume in das Produkt eindringt und das Innere durchdringt. Bei der Durchdringung durch wäßrige Medien wird das Trägermaterial sowohl innen als auch außen der Einwirkung des wäßrigen Mediums ausgesetzt, wodurch das Netzwerk des Trägermaterials rasch zerfällt. Die offene Matrixstruktur ist porös, der Zerfall des Produkts erfolgt daher rascher als bei herkömmlichen festen geformten pharmazeutischen Dosierungsformen, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Zäpfchen und Pessaren. Der rasche Zerfall bewirkt die rasche Freigabe der pharmazeutischen Substanz, die im Träger ist.

Das erfindungsgemäß verwendete Trägermaterial kann jedes wasserlösliche oder in Wasser dispergierbare Material sein, das pharmazeutisch verträglich oder für die Chemikalie inert ist und eine Matrix mit offenem Netzwerk, das rasch zerfallen kann, bildet. Bevorzugt verwendet man wasserlösliches Material als Trägersubstanz, da hierdurch der rascheste Zerfall der Matrix bewirkt werden kann, wenn man das Produkt in ein wäßriges Medium gibt. Es wurde gefunden, daß besonders vorteilhafte Träger aus Polypeptiden, wie Gelatine, gebildet werden können, insbesondere aus Gelatine, die beispielsweise durch Erhitzen in Wasser teilweise hydrolysiert ist. Die Gelatine kann beispielsweise teilweise hydrolisiert werden, indem man eine Lösung der Gelatine in Wasser, beispielsweise in einem Autoklaven bei etwa 120°C während bis zu 2 Stunden, beispielsweise etwa 5 Minuten bis etwa 1 Stunde, bevorzugt während etwa 30 Minuten bis etwa 1 Stunde, erhitzt. Die hydrolysierte Gelatine wird in Konzentrationen von etwa 1 bis 6% Gew./Vol., vorzugsweise von etwa 2 bis 4%, insbesondere etwa 3% verwendet. Anstelle von teilweise hydrolysierter Gelatine können auch andere Trägermaterialien, beispielsweise Polysaccharide, wie hydrolysiertes Dextran, Dextrin und Alginate (z. B. Natriumalginat) oder Mischungen dieser Träger untereinander oder mit anderen Trägermaterialien, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidin oder Akaziengummi, verwendet werden.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsformen können zur Verabreichung einer Vielzahl pharmazeutischer Substanzen verwendet werden. Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "pharmazeutische Substanzen" umfaßt nicht nur Medikamente zur Verabreichung an Menschen und Tiere, sondern auch Kontrazeptiva (insbesondere orale Kontrazeptiva).

Typische Arzneimittel, die erfindungsgemäß verabreicht werden können sind beispielsweise Medikamente zur Behandlung von Herzkrankheiten, z. B. Digoxin; orale Vaccine; Enzyme; Medikamente gegen Angina, z. B. Glyceryltrinitrat; periphere Vasodilatoren und anti-hypertensive Mittel wie Indoramin; Vasoconstrictoren, wie Ergotamin; Analgetika, wie Meptazinol, Pentazocine; Hypnotika; stärkere und schwächere Tranquilizer, wie Lorazepam, Oxazepam, Temazepam; Anti-Depressiva, wie Ciclazindol; Anti-Konvulsiva, wie Clonazepam; CNS-Stimulantien, wie Pemoline; Muskel-Relaxantien, wie Orphenadrin; Neuromuskuläre Drogen, wie Pyridostigmin; Gonodale Hormone und orale Kontrazeptiva, wie Äthinyloestradiol, Norgestrel; Corticosteroide, wie Prednisolon; lokale Anästhetika; anti-inflammatorische Mittel, wie Oxaprozin; Arzneimittel, die auf den Uterus wirken, wie Hyoscin-butylbromid; Spermicide, wie Nonoxynol-9; Anti-Allergiemittel, wie Triprolidin und Arzneimittel, welche Vergiftungen und Stoffwechseldysfunktionen erleichtern, wie Methysergid. Die pharmazeutische Dosierungsform ist insbesondere zur oralen Verabreichung der Medikamente brauchbar. Diese Form der Verabreichung kann für Arzneimittel verwendet werden, welche normalerweise über Magen und Darm absorbiert werden, ist jedoch auch zur bukkalen Verabreichung von Arzneimitteln, (wie Nitroglycerin) brauchbar, weil diese Medikamente mit Hilfe der vorliegenden Erfindung sehr rasch absorbiert werden können.

Die erfindungsgemäßen geformten Träger können außer den chemischen oder pharmazeutischen Substanzen weitere Bestandteile enthalten. Beispielsweise kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform pharmazeutisch verträgliche Zusätze, wie beispielsweise Färbemittel, Geschmacksmittel, Konservierungsmittel (z. B. bakteriostatische Mittel), und dergleichen, enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Dosierungsform, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Lösung aus einem wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial in Wasser und gegebenenfalls einem weiteren Lösungsmittel hergestellt und mit einem Pharmakon vermischt, das so erhaltene Gemisch in eine Form gibt und lyophilisiert.

Die aus der Lösung aus einem wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial in Wasser und gegebenenfalls einem weiteren Lösungsmittel und aus einem Pharmakon bestehenden Mischung kann auch weitere, wie oben beschriebene Bestandteile enthalten. Als weiteres Lösungsmittel dient beispielsweise ein Alkohol, wie tert.- Butylalkohol, um die Löslichkeit des Pharmakons zu verbessern. Die Mischung kann auch ein grenzflächenaktives Mittel, wie Polyäthylen (20) Sorbitanmono-oleat, enthalten. Das grenzflächenaktive Mittel kann verhindern helfen, daß das gefriergetrocknete Produkt an der Oberfläche der Form festklebt. Es kann auch die Dispergierung der Chemikalie unterstützen.

Die Form kann eine Reihe von zylinderischen oder anders geformten Vertiefungen aufweisen, deren Größe jeweils der für den geformten Träger gewünschten Größe entspricht. Die Größe der Vertiefung in der Form kann auch größer sein als die gewünschte Größe des Trägers und nach dem Gefriertrocknen kann das Produkt in die gewünschte Größe geschnitten werden (beispielsweise in dünne Waffeln).

Gemäß einer Ausführungsform besteht die Form aus einer Metallplatte (z. B. einer Aluminiumplatte), die eine oder mehrere Vertiefungen aufweist. Bei einem bevorzugten Verfahren unter Verwendung einer solchen Form wird diese mit einem Kühlmittel, beispielsweise flüssigem Stickstoff oder festem Kohlendioxid, gekühlt. Wenn die Form gekühlt ist, wird eine vorgegebene Menge Wasser, das das Trägermaterial, die Chemikalie (z. B. pharmazeutische Mittel) und jeden anderen gewünschten Bestandteil enthält, in die Vertiefungen gegeben. Wenn der Inhalt der Vertiefungen gefroren ist, erniedrigt man den Druck und gewünschtenfalls führt man kontrolliert Wärme zu, um die Sublimierung zu begünstigen. Der Druck kann unterhalb etwa 5,3 mbar liegen, bevorzugt verwendet man Drücke unter 0,4 mbar, beispielsweise 0,13 bis 0,27 mbar. Die gefriergetrockneten Produkte können dann aus den Vertiefungen der Form genommen und zur späteren Verwendung, beispielsweise in luftdichten Gläsern oder anderen geeigneten Behältern, aufbewahrt werden.

Die geformten Träger sind ziemlich zerbrechlich und sollten so wenig wie möglich bewegt werden. Deshalb werden die erfindungsgemäßen geformten Träger bevorzugt nicht aus einer Form in einen geeigneten Aufbewahrungsbehälter gegeben, sondern man verwendet als Form Vertiefungen in einem Bogen aus Filmmaterial und klebt dann eine Abdeckfolie auf die Vertiefungen, damit die geformten Träger abgeschlossen sind. Man erhält so Packungen, die einen oder mehrere geformte Träger enthalten. Bei diesen Packungen müssen die einzelnen geformten Träger so lange nicht gehandhabt werden, bis der Verbraucher, z. B. der Patient, unmittelbar vor der Anwendung das Produkt aus der Vertiefung der Packung entnimmt.

Das Filmmaterial und die Abdeckfolie können beispielsweise ähnlich sein wie bei den herkömmlichen Blister-Verpackungen, die zur Verpackung von Tabletten und anderen Medikamenten verwendet werden. Beispielsweise ist das Filmmaterial gewöhnlich ein steifer aber biegsamer Film un üblicherweise stärker als die Abdeckschicht. Bevorzugt ist das Filmmaterial thermoplastisches Material, so daß die Vertiefungen beispielsweise durch Thermoverformung gebildet werden können. Das Filmmaterial kann beispielsweise ein Polyvinylchloridfilm oder eine Laminat, wie Polyvinylchlorid/ Polyvinylidenchlorid, Polyvinylchlorid/Polytetrafluoräthylen oder Polyvinylchlorid/Polyvinylidenchlorid/Polyäthylen, sein. Die geformten Träger sind feuchtigkeitsempfindlich und es kann daher ratsam sein, ein thermoplastisches Material zu verwenden, das besonders feuchtigkeitsresistent ist, oder man benützt ein nicht-thermoplastisches, feuchtigkeitsresistentes Filmmaterial, beispielsweise steife Aluminiumfolie mit kalt gepreßten Vertiefungen. Wenn die geformten Träger besonders feuchtigkeitsempfindlich sind, kann die gesamte Packung darüber hinaus noch eine entfernbare, feuchtigkeitsresistente äußere Hülle haben, beispielsweise einen Beutel aus Aluminiumfolie.

Das Abdeckblatt ist bevorzugt eine Aluminiumfolie oder ein Aluminiumfolienlaminat (z. B. Aluminiumfolie/Papier), das an dem Filmmaterial um die Vertiefungen herum, beispielsweise mit einem hitzeempfindlichen Adhäsionsmaterial befestigt werden kann.

Die geformten Träger sind ziemlich zerbrechlich, so daß man sie im allgemeinen nicht aus der Packung entnehmen kann, indem man sie, wie bei den herkömmlichen Blisterpackungen, durch die Abdeckfolie drückt, es sei denn, die Abdeckfolie ist relativ dünn. Bevorzugt wird die Abdeckfolie daher so an dem Filmmaterial befestigt, daß sie vom Filmmaterial abgezogen werden kann, um das Präparat in den Vertiefungen freizulegen. Bevorzugt wird die Abdeckfolie um eine oder mehrere Vertiefungen herum, z. B. durch Perforation, schwächer gemacht, so daß die Abdeckfolie stückweise abgezogen werden kann, wobei die geformten Träger nacheinander freigelegt werden. Der Verbraucher kann somit die einzelnen geformten Träger nach Wunsch entnehmen. Die Abdeckfolie kann auch aus anderem Material als Aluminiumfolie oder Aluminiumfolienlaminat, (beispielsweise einem Plastikfilm) hergestellt sein, wenn sie so an der Filmschicht haftet, daß sie abgeschält werden kann. Die Mischung kann in den Vertiefungen des Filmmaterials gefriergetrocknet werden, wie bereits vorstehend beschrieben. Beispielsweise kann man eine abgemessene Menge der Mischung in jede Vertiefung geben und dann das Filmmaterial mit den gefüllten Vertiefungen mit einem Kühlmittel, wie flüssigem Stickstoff oder bevorzugt festem Kohlendioxid, kühlen. Wenn der Inhalt in den Vertiefungen gefroren ist, kann man das Filmmaterial mit Inhalt verringertem Druck aussetzen und gewünschtenfalls kontrolliert Wärme zuführen, um die Sublimierung zu begünstigen. Man kann einen großen Bogen Filmmaterial, der in der Größe vielen der gewünschten fertigen Packungen entspricht und zahlreiche Vertiefungen enthält, gefriertrocknen und dann die Abdeckfolie haftend befestigen. Anschließend kann das Filmmaterial mit Abdeckfolie in mehrere fertige Packungen zerschnitten werden, von denen jede beispielsweise etwa 6 bis 25 Vertiefungen hat, die jeweils einen geformten Träger enthalten.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung noch näher erläutern.

Beispiel 1 (a) Herstellung einer hydrolysierten Gelatinelösung

Gelatine B. P. 30,00 g mit gereinigtem Wasser auffüllen auf1000,00 ml

Die Gelatine wird unter Zuführung von Wärme unter ständigem Rühren in dem Wasser gelöst und die Lösung 1 Stunde bei 121°C (1,05 kg/cm²) im Autoklaven behandelt. Dann läßt man sie auf Raumtemperatur abkühlen.

(b) Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform

Lorazepam 1,00 g Farbe (F.D.C. Gelb Nr. 5) 0,25 g Orangenaroma 0,5 g mit Gelatinelösung auffüllen auf1000,00 ml

Eine Aluminiumform, die 75 zylindrische Vertiefungen (mit einem Durchmesser von jeweils etwa 0,5 cm und 1 cm Tiefe) aufweist, kühlt man in flüssigem Stickstoff, der in einer Schale aus rostfreiem Stahl ist, auf etwa -192°C. Man vermischt Lorazepam, Farbe und Geschmachsmittel mit der Gelatinelösung und rührt weiter, wobei man jeweils ½ ml der Mischung mittels einer Injektionsspritze in jede Vertiefung füllt. Wenn der Inhalt aller Vertiefungen gefroren ist, gibt man die Form bei Raumtemperatur über Nacht in eine Vakuumkammer bei einem Druck von 0,4 mbar. Dann entfernt man die gefriergetrockneten pharmazeutischen Präparate, die jeweils 0,5 mg Lorazepam enthalten, aus den Vertiefungen und lagert sie in luftdichten Gläsern.

Bei oraler Verabreichung zersetzen sich die pharmazeutischen Präparate rasch, beispielsweise innerhalb von 2 oder weniger Sekunden.

Beispiel 2

Man arbeitet wie in Beispiel 1(b), wobei man die 1,00 g Lorazepam durch 2,00 g Nitroglycerin ersetzt und geeignete pharmazeutisch verträgliche Farben und Geschmacksmittel verwendet, wobei man dann pharmzeutische Präparate erhält, die jeweils 1,00 mg Nitroglycerin enthalten.

Beispiel 3

Man arbeitet wie in Beispiel 1(b), ersetzt die 1,00 g Lorazepam durch 2,00 g Digoxin und verwendet geeignete, pharmazeutisch verträgliche Farbstoffe und Geschmacksmittel, wobei man dann Dosierungsformen erhält, die jeweils 1,00 mg Digoxin enthalten.

Beispiel 4

Man arbeitet wie in Beispiel 1(b), wobei man die 1,00 g Lorazepam durch 2,00 g Ergotamin ersetzt, verwendet geeignete, pharmazeutisch verträgliche Farbstoffe und Geschmacksmittel und erhält pharmazeutische Dosierungsformen, die jeweils 1,00 mg Ergotamin enthalten.

Beispiel 5

Lorazepam5 g Polyoxyäthylen(20)sorbitan-mono-oleat0,5 g Sucrose30 g Gelatinelösung gemäß Beispiel 1 (a)
auffüllen auf1000 ml

Man kühlt einen PVC-Bogen mit einer Größe von 220 × 330 mm, der 150 zylindrische Vertiefungen von je etwa 1,4 cm Durchmesser und 0,7 cm Tiefe aufweist mit festem Kohlendioxid.

Man vermischt Lorazepam, Polyoxyäthylen(20)sorbitanmono- oleat und Sucrose (Geschmacksmittel) mit der Gelatinelösung und rührt weiter, während man 0,5 ml der Lösung in jede Vertiefung gibt. Wenn der Inhalt der Vertiefungen gefroren ist, bringt man den PVC-Bogen sofort in eine Vakuumkammer und wendet etwa 8 Stunden lang ein Vakuum von etwa 0,13 mbar an. Dann entfernt man den Bogen, der die gefriergetrockneten pharmazeutischen Dosierungsformen enthält aus der Vakuumkammer und siegelt eine Aluminiumfolie mittels eines hitzeempfindlichen Klebstoffs um die Vertiefungen herum auf den Bogen. Die Oberfläche der Metallfolie wird dann um jede Vertiefung herum oberflächenperforiert. Dann schneidet man die PVC-Folie mit der daran haftenden Metallfolie in 25 Packungen mit je 6 Vertiefungen. Jede Vertiefung enthält eine pharmazeutische Dosierungsform, die 2,5 mg Lorazepam enthält. Bei oraler Verabreichung zersetzen sich die Dosierungsformen rasch innerhalb von 1 bis 5 Sekunden.

Beispiel 6

Meptazinol 80 g Sucrose 40 g mit Gelatinelösung gemäß Beispiel 1(a)
auffüllen auf1000 ml

Man wiederholt das Verfahren gemäß Beispiel 5 unter Verwendung der obigen Mischung, wobei man dann pharmazeutische Dosierungsformen erhält, die jeweils 40 mg Meptazinol enthalten.

Beispiel 7

Oxaprozin 200 g Sucrose 40 g mit 3%-iger hydrolysierter
Gelatinelösung auffüllen auf1000 ml

Die hydrolysierte Gelatinelösung wird wie in Beispiel 1(a) beschrieben hergestellt. Dann arbeitet man gemäß dem Verfahren von Beispiel 5, wobei das Oxaprozin mit Hilfe von Ultraschallschwingungen in der Gelatinelösung dispergiert wird. Die mit diesem Verfahren hergestellten Packungen enthalten pharmazeutische Dosierungsformen mit je 200 mg Oxaprozin.

Beispiel 8

Lorazepam3,33 g Natriumalginat15 g Detran (MG etwa 40 000)35 g Dextrose17,5 g mit destilliertem Wasser auffüllen auf1000 ml

Einen PVC-Bogen mit einer Größe von etwa 220 × 330 mm, der 150 zylindrische Vertiefungen (Durchmesser etwa 1,4 cm, Tiefe 0,7 cm) enthält, kühlt man mit festem Kohlendioxid.

Man suspendiert 3,33 g Lorazepam in dem Wasser, das 15 g Natriumalginat, 35 g Dextran und 17,5 g Dextrose enthält mit Hilfe von Ultraschall. Dann gibt man 0,75 ml der Suspension in jede Vertiefung, gefriergetrocknet den Inhalt der Vertiefungen und stellt wie in Beispiel 5 beschrieben Packungen her, die 6 pharmazeutische Dosierungseinheiten enthalten. Jede Dosierungseinheit enthält 2,5 mg Lorazepam.

Beispiel 9

Lorazepam3,33 g Dextrin50 g Polyvinylpyrrolidin30 g Polyoxyäthylen(20)sorbitan-mono-oleat0,2 g mit destilliertem Wasser auffüllen auf1000 ml

Ein PVC-Bogen ähnlich dem gemäß Beispiel 5 wird mit festen Kohlendioxid gekühlt. Analog dem Verfahren von Beispiel 8 stellt man dann eine Mischung der obigen Bestandteile her und gibt 0,75 ml der Mischung in jede Vertiefung im PVC-Bogen. Man gefriertrocknet den Inhalt der Vertiefungen und stellt wie in Beispiel 5 beschrieben Packungen her, die jeweils 6 Dosierungseinheiten enthalten, wobei jede 2,5 mg Lorazepam enthält.

Beispiel 10

Lorazepam3,33 g Polyvinylalkohol (MG etwa 1400)20 g Polyvinylpyrrolidin20 g Sucrose30 g Polyoxyäthylen(20)sorbitan-mono-oleat0,2 g mit destilliertem Wasser auffüllen auf1000 ml

Man kühlt einen PVC-Bogen ähnlich dem gemäß Beispiel 5 mit festem Kohlendioxid.

Dann löst man 20 g Polyvinylalkohol in etwa 500 ml heißem, destilliertem Wasser und kühlt die Lösung dann. Anschließend gibt man 20 g Polyvinylpyrrolidin, 30 g Sucrose und 0,2 g Polyoxyäthylen(20)sorbitan-mono-oleat zu und schüttelt die Mischung bis alle Feststoffe gelöst sind. Dann gibt man 3,33 g Lorazepam zu und dispergiert durch Ultraschallvibrationen. Das endgültige Volumen der Lösung wird dann mit destilliertem Wasser auf 1000 ml eingestellt.

Man gibt in jede Vertiefung des PVC-Bogens 0,75 ml Lösung, gefriergetrocknet den Inhalt der Vertiefungen und stellt wie in Beispiel 5 beschrieben Packungen her, die jeweils 6 pharmazeutische Dosierungseinheiten enthalten von denen jede 2,5 mg Lorazepam enthält.

Beispiel 11

Lorazepam3,33 g Akaziengummi20 g Sucrose30 g Polyvinylpyrrolidin30 g Polyoxyäthylen(20)sorbitan-mono-oleat0,2 g mit destilliertem Wasser auffüllen auf1000 ml

Man kühlt einen PVC-Bogen, ähnlich dem gemäß Beispiel 5, mit festem Kohlendioxid. Man gibt etwa 10 ml absoluten Alkohol zu und schüttelt den Kolben, um das Akaziengummipulver anzufeuchten. Dann gibt man 500 ml destilliertes Wasser zu und schüttelt, wobei man eine homogene Lösung erhält. Mit Hilfe von Ultraschallvibration dispergiert man dann 30 g Sucrose, 30 g Polyvinylpyrrolidin, 0,2 g Polyoxyäthylen(20)sorbitan-mono-oleat und 3,33 g Lorazepam in der Lösung und stellt das endgültige Volumen mit destilliertem Wasser auf 1000 ml ein. Man gibt jeweils 0,75 ml der Mischung in die Vertiefungen im PVC-Bogen, gefriergetrocknet den Inhalt der Vertiefungen und stellt wie in Beispiel 5 beschrieben Packungen her, die jeweils 6 Dosierungseinheiten enthalten, von denen jede 2,5 mg Lorazepam enthält.

Claims

1. Feste, in Wasser rasch zerfallende pharmazeutische Dosierungsform mit einem Netzwerk aus einem pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren Trägermaterial und einer Dosierungseinheit eines Pharmakons, dadurch erhältlich, daß man eine Lösung aus dem wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren, pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial in Wasser und gegebenenfalls einem weiteren Lösungsmittel herstellt und mit dem Pharmakon vermischt, und das so erhaltene Gemisch in eine Form gibt und lyophilisiert.

2. Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial Gelatine ist.

3. Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial Dextrin ist,

4. Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial hydrolysiertes Dextran oder ein Alginat ist.

5. Dosierungsform nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial eine Mischung aus einem oder mehreren Trägermaterialien gemäß den Ansprüchen 2 bis 4 mit Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon oder Akaziengummi ist.

6. Verfahren zur Herstellung der Dosierungsform nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung aus einem wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial in Wasser und gegebenenfalls einem weiteren Lösungsmittel herstellt und mit einem Pharmakon vermischt, das so erhaltene Gemisch in eine Form gibt und lyophilisiert.

7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel zusätzlich ein grenzflächenaktives Mittel enthält.

8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das Gemisch in eine Form gibt, die eine Vertiefung in einer Metallplatte darstellt.

9. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß man das Gemisch in eine Form gibt, welche eine Vertiefung in einem Bogen aus einem Filmmaterial darstellt.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Filmmaterial ein thermoplastisches Material einsetzt.

11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man als Filmmaterial einen Polyvinylchloridfilm oder ein Polyvinylchlorid/Polyvinylidenchlorid-, Polyvinylchlorid/Polytetrafluorethylen- oder Polyvinylchlorid/Polyvinylidenchlorid/Polyethylen- Laminat einsetzt.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 9 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß man die Dosierungsform in der Vertiefung mit einer Abdeckfolie versiegelt.