DE2744493A1 - Geformter traeger fuer chemikalien und/oder pharmaka - Google Patents

Geformter traeger fuer chemikalien und/oder pharmaka

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DE2744493A1 DE19772744493 DE2744493A DE2744493A1 DE 2744493 A1 DE2744493 A1 DE 2744493A1 DE 19772744493 DE19772744493 DE 19772744493 DE 2744493 A DE2744493 A DE 2744493A DE 2744493 A1 DE2744493 A1 DE 2744493A1
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Description

Die Erfindung betrifft einen gefcrrr.ten Träger für Chemikalien und/oder Pharmaka, ein Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung für Verpackungen.
Viele Pharmaka werden oral in fester Form als Tabletten, Pillen und Kapseln verabreicht. Im allgemeinen muß die Tablette, Pille oder Kapsel geschluckt v/erden, damit sie in den Magen gelangt und das Pharmakon dann vom Magen-Darm-System absorbiert werden kann. In einigen Fällen ist jedoch das Schlucken schwierig oder unmöglich. Einige Patienten, insbesondere Kinder und alte Leute sind möglicherweise unwillig und spucken eine Tablette aus, anstatt sie zu schlucken. Eine ähnliche Schwierigkeit kann in der Tiermedizin gegeben sein, da auch Tiere sich weigern können, Tabletten zu schlucken.
Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, dieses Problem durch Schaffung eines pharmazeutischen Präparates, das im Mund rasch zerfällt, zu lösen. Einige der erfindungsgemäßen Träger lösen sich im Mundspeichel derart rasch, beispielsweise innerhalb 1 oder 2 Sekunden, daß ein unwilliger Patient kaum die Gelegenheit hat, das Produkt auszuspucken. Wenn sich die obigen Ausführungen auch auf orale Präparate pharmazeutischer Dosierungsformen beziehen, so hat die Erfindung doch ein breiteres Anwendungsfeld. Die Dosierungsformen können auch in andere Körperöffnungen eingeführt oder in Wunden eingelegt werden, v/o sie durch andere wässrige Medien rasch aufgelöst werden und das Pharmakon freisetzen.
Darüber hinaus ist es oft erwünscht eine vorbestimmte Menge einer Chemikalie (nicht notv/endigerweise eines pharmazeutischen Mittels) einem wässrigen Medium zuzugeben. Eine derartige Chemikalie kann beispielsweise eine Diagnoseverbindung sein, welche man einer biologischen Probe, wie einer Urin- oder Blutprobe, zusetzen möchte, um die Menge eines bestimmten Bestandteils einer Probe zu bestimmen.
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Andererseits kann es erwünscht sein, eine bestimmte Menge eines chemischen Reagens zu einer bekannten Menge einer wässrigen Flüssigkeit zu geben, um eine Standardflüssigkeit zu erhalten, die beispielsweise für chemische Analysen verwendet werden kann. Die Chemikalie kann dann wiederum ein wasserlösliches oder in Wasser dispergierbares Pharmakon sein, das man zu einer bekannten Menge eines wässrigen Mediums gibt, damit sich eine pharmazeutische Lösung oder Dispersion bildet, die auf herkömmliche Weise zur Verabreichung des Medikaments, beispielsweise durch Injektion oder durch Inhalieren, verwendet werden kann. Weiterhin sind einige Chemikalien in Lösung oder Suspension schwierig zu handhaben und es kann wünschenswert sein, sie in die feste Form zu überführen, die man dann später zu einem wässrigen Medium geben kann, damit sich eine Lösung oder Dispersion des chemischen Mittels bildet. In allen diesen Fällen ist es erwünscht, daß sich die Chemikalie nach dem Zugeben zum wässrigen Medium rasch löst oder gleichmäßig in dem Medium dispergiert wird.
Somit schafft die Erfindung einen geformten Träger zur Aufnahme einer Chemikalie, der sich in Wasser rasch zersetzt und aus einer Matrix mit offenen Netzv/erk besteht, die die Chemikalie aufnimmt. Die Matrix mit offenem Netzwerk besteht dabei aus einem in Wasser dispergierbaren oder wasserlöslichen Trägermaterial, das für die Chemikalie inert ist.
Bevorzugt ist der geformte Träger eine pharmazeutische Dosierungsform zur Aufnahme eines Pharmakons. Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung betrifft demnach eine pharmazeutische Dosierungsform, welche in Wasser rasch zerfällt und aus einer Matrix mit offenem Netzwerk, das eine pharmazeutische Substanz aufnimmt, besteht, wobei das offene Netzwerk aus einem pharmazeutisch verträglichen, wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren Trägermaterial besteht.
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Mit der Bezeichnung "rasch zerfällt" ist gemeint, daß die geformten Träger in Wasser innerhalb von 1C Sekunden aufgelöst werden. Die geformten Träger zerfallen (lösen sich auf oder dispergieren) vorzugsweise innerhalb von höchstens 5 Sekunden. Die Zerfallzeit wird nach einem Verfahren bestimmt, das dem Zerfalltest für Tabletten, B.P. 1973, entspricht. Das Verfahren wird nachstehend beschrieben.
Vorrichtung:
Ein Glas-oder ein geeignetes Plastikrohr von 80 bis 100 mm Länge, mit einem Innendurchmesser von etwa 28 mm und einem Außendurchmesser von 30 bis 31 mm, hat am unteren Ende ein rostfreies Drahtsieb, Type Nr. 1.70, das den Boden eines Korbes bildet.
Ein Glaszylinder mit einem flachen Boden und einem Innendurchmesser von etwa 4 5 mm ist nicht weniger als 15 cm hoch mit 36° bis 38 0C v/armem Wasser gefüllt. Der Korb wird dergestalt in der Mitte des Zylinders aufgehängt, daß er wiederholt gleichmäßig gehoben und gesenkt werden kann, wobei in höchster Stellung das Sieb sich gerade an der Wasseroberfläche befindet und in der tiefsten Stellung der Rand des Korbes gerade noch aus dem Wasser schaut.
Verfahren
Man gibt einen geformten Träger in den Korb und hebt und senkt ihn 30 mal pro Minute. Die geformten Träger gelten als zerfallen, wenn kein Teilchen auf dem Sieb verbleibt, das nicht schnell durchgehen könnte. Nach 10 Sekunden sollte kein derartiges Teilchen mehr verblieben sein.
Die Bezeichnung "Matrix mit offenem Netzwerk" steht für ein Netzwerk aus einem wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren Trägermaterial, in dem überall Zwischenräume verteilt
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sind. Das offene Matrix-Netzwerk des Trägermaterials ist im allgemeinen von geringer Dichte. Diese Dichte kann im Bereich von 10 bis 200 mg/cm , beispielsweise 10 bis 100 mg/cm , bevorzugt 30 bis 60 mg/cm liegen. Die Dichte des geformten Trägers kann von der Menge des pharmzeutischen Mittels oder der Chemikalie oder durch beliebige andere Bestandteile, die sich im Träger befinden, beeinflußt werden und kann außerhalb der bevorzugten Grenzen für die Dichte des Matrixnetzwerkes liegen. Die Matrix mit offenem Netzwerk, die in ihrer Struktur einem festen Schaum ähnlich ist, erlaubt, daß eine Flüssigkeit über die Zwischenräume in das Produkt eindringt und das Innere durchdringt. Bei der Durchdringung durch wässrige Medien wird das Trägermaterial sowohlinnen'als auch außen der Einwirkung des wässrigen Mediums ausgesetzt, wodurch das Netzwerk des Trägermaterials rasch zerfällt. Die offene Matrixstruktur ist porös, der Zerfall des Produkts erfolgt daher rascher als bei herkömmlichen festen geformten pharmazeutischen Dosierungsformen, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Zäpfchen und Pessaren. Der rasche Zerfall bewirkt die rasche Freigabe der pharmazeutischen Substanz oder anderer Chemikalien, die im Träger sind.
Das erfindungsgemäß verwendete Trägermaterial kann jedes wasserlösliche oder in Wasser dispergierbare Material sein, das pharmazeutisch verträglich oder für die Chemikalie inert ist und eine Matrix mit offenem Netzwerk, das rasch zerfallen kann, bildet. Bevorzugt verwendet man wässerlösliches Material als Trägersubstanz, da hierdurch der rascheste Zerfall der Matrix bewirkt werden kann, wenn man das Produkt in ein wässriges Medium gibt. Es wurde gefunden, daß besonders vorteilhafte Träger aus Polypeptiden, wie Gelatine, gebildet werden können, insbesondere aus Gelatine, die beispielsweise durch Erhitzen in Wasser teilweise hydrolysiert ist. Die Gelatine kann beispielsweise teilweise hydrolysiert werden, indem man eine Lösung der Gelatine in Wasser, beispielsweise
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in einem Autoklaven bei etwa 120 C während bis zu 2 Stunden, beispielsweise etwa 5 Minuten bis etwa 1 Stunde, bevorzugt I während etwa 30 Minuten bis etwa 1 Stunde, erhitzt. Die hydrolysierte Gelatine wird in Konzentrationen von etwa , 1 bis 6 % Gew. /Vol., vorzugsweise von etv/a 2 bis 4 1, insbesondere etwa 3 % verwendet. Anstelle von teilweise hydrolysierter Gelatine können auch andere Trägermatierialien, beispielsweise Polysaccharide, wie hydrolysiertes Dextran, Dextrin und Alginate (z.B. Natriumalginat) oder Mischungen dieser Träger untereinander oder mit anderen Trägermatierialien, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidin oder Akaziengummi, verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Dosierungsformen können zur Verabreichung einer Vielzahl pharmazeutischer Substanzen verwendet werden. Die bei der Beschreibung der vorliegenden Erfindung verwendete Bezeichnung "pharmazeutische Substanzen'1 umfaßt nicht nur Medikamente zur Verabreichung an Menschen und Tiere, sondern auch Kontrazeptiva (insbesondere orale Kontrazeptiva).
Typische Arzneimittel, die erfindungscamäß verabreicht werden können sind beispielsweise Medikamente zur Behandlung von Herzkrankheiten, z.B. Digcxin; orale Vaccme; Enzyme; Medikamente gegen Angina, z.B. Glyceryltrinitrat; periphere Vasodilatoren und anti-hypertensive Mittel wie Indoramin; Vasoconstrictoren, wie Ergotamin; Analgetika, wie Meptazinol, Pentazocine; Hypnotika; stärkere und schwächere Tranquilizer, wie Lorazepam, Oxazepam, Temazepam; Anti-Depressiva, wie Ciclazindol; Anti-Konvulsiva, wie Clcnazepam; CNS-Stimulantien, wie Pemoline; Muskel-Relaxantien, wie Orphenadrin; Neuromuskuläre Drogen, wie Pyridostigmin,- Gonodale Hormone und orale Kontrazeptiva, wie Sthinyloestradiol, Norgestrel; Corticosteroide, wie Prednisolon; lokale Anästhetika; anti-inflammatorische Mittel, wie Oxaprozin; Arzneimittel,
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die auf den Uterus wirken, wie Hyoscin-butylbromid; Spermicide, wie Nonoxynol--9; Anti-Allergiemittel, wie Triprolidin und Arzneimittel, welche Vergiftungen und Stoffwechseldysfunktionen erleichtern, wie Methysergid. Die pharmazeutische Dosierungsform ist insbesondere zur oralen Verabreichung der Medikamente brauchbar. Diese Form der Verabreichung kann für Arzneimittel verwendet werden, welche normalerweise über Magen und Darm absorbiert v/erden, ist jedoch auch zur bukkalen Verabreichung von Arzneimitteln, (wie Nitroglycerin) brauchbar, weil diese Medikamente mit Hilfe der vorliegenden Erfindung sehr rasch absorbiert werden können.
Die erfindungsgemäßen geformten Träger können außer den chemischen oder pharmazeutischen Substanzen weitere Bestandteile enthalten. Beispielsweise kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Dosierungsform pahrmazeutisch verträgliche Zusätze, wie beispielsweise Färbemittel, Geschmacksmittel, Konservierungsmittel (z.B. bakteriostatische Mittel), und dergleichen, enthalten.
Die erfindungsgemäßen geformten Träger können durch ein Verfahren hergestellt werden, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Lösungsmittel aus einem Gemisch, das die Chemikalie (z.B. pharmazeutische Substanz) und eine Lösung des Trägermaterials in einem Lösungsmittel enthält, sublimiert, wobei die Mischung in festem Zustand in einer Form vorliegt.
Die Sublimierung erfolgt bevorzugt durch Gefriertrocknen einer Mischung, welche die Chemikalie (z.B. pharmazeutische Substanz) und eine Lösung des Trägermaterials in einem Lösungsmittel enthält. Die Mischung kann, wie oben erwähnt, weitere Bestandteile enthalten. Das Lösungsmittel ist bevorzugt Wasser, es kann jedoch auch ein weiteres Lösungsmittel (z.B. ein Alkohol, wie tert.-Butylalkohol) enthalten sein, um die Löslichkeit der Chemikalie zu verbessern.
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Die Mischung kann auch ein grenzflächenaktives Mittel, wie Tween 80 (Polyoxyäthylen (20) Sorbitmono-oleat) enthalten. ι Das grenzflächenaktive Mittel kann verhindern helfen, daß das gefriergetrocknete Produkt an der Oberfläche der Form festklebt. Es kann auch die Dispergierung der Chemikalie unterstützen. >
Die Form kann eine Reihe von zylindrischen oder anders geformten Vertiefungen aufweisen, deren Größe jeweils der für den geformten Träger gewünschten Größe entspricht. , Die Größe der Vertiefung in der Form kann auch größer sein als die gewünschte Größe des Trägers und nach dem Gefriertrocknen kann das Produkt in die gewünschte Größe geschnitten werden (beispeilsweise in dünne Waffeln).
Gemäß einer Ausführungsform besteht die Form aus einer Metallplatte (z.B. einer Aluminiumplatte), die eine oder mehrere Vertiefungen aufweist. Bei einem bevorzugten Verfahren unter Verwendung einer solchen Form wird diese mit einem Kühlmittel, beispielsweise flüssigem Stickstoff oder festem Kohlendioxid, gekühlt. Wenn die Form gekühlt ist, wird eine vorgegebene Menge Wasser, das das Trägermaterial, die Chemikalie (z.B. pahrmazeutische Mittel) und jeden anderen gewünschten Bestandteil enthält, in die Vertiefungen gegeben. Wenn der Inhalt der Vertiefungen gefroren ist, erniedrigt man
den Druck und gewünschtenfalls führt man kontrolliert Wärme zu, um die Sublimierung zu begünstigen. Der Druck kann unterhalb etwa 4 mm Hg liegen, bevorzugt verwendet man Drücke unter 0,3 mm Hg, beispielsweise 0,1 bis 0,2 mm Hg. Die gefriergetrockneten Produkte können dann aus den Vertiefungen der Form genommen und zur späteren Verwendung, beispielsweise in luftdichten Gläsern oder anderen geeigneten Behältern, aufbewahrt werden.
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Die geformten Träger sind ziemlich zerbrechlich und sollten so wenig wie möglich bewegt werden. Deshalb werden die erfindungsgemäßen geformten Träger bevorzugt nicht aus einer Form in einen geeigneten Aufbewahrungsbehälter gegeben, sondern man verwendet als Form Vertiefungen in einem Bogen aus Filmmaterial und klebt dann eine Abdeckfolie auf die Vertiefungen, damit die geformten Träger abgeschlossen sind. Somit betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung von PacKungen, die einen oder mehrere chemikalienhaltige geformte Träger, (z.B. pharmazeutische Mittel), enthalten, wobei das Lösungsmittel aus einer Mischung sublimiert wird, die die Chemikalie und eine Lösung des Trägermaterials in einem Lösungsmittel enthält, wonach das Mittel in fester Form in einer oder mehreren Vertiefungen in einem Bogen FiImmaterial vorliegt. Anschließend wird eine Abdeckfolie auf die Vertiefungen geklebt, um die geformten Träger in den Vertiefungen einzuschließen. Mit diesem erfindungsgemäßen Verfahren werden so Packungen der geformten Träger hergestellt bei denen die einzelnen geformten Träger nicht gehandhabt werden müssen bis der Verbraucher, z.B. der Patient, unmittelbar vor der Anwendung das Produkt aus der Vertiefung der Packung entnimmt.
Die Sublimierung erfolgt bevorzugt durch Gefriertrocknung einer Mischung, die das Pharmakon oder chemische Reagens und eine Lösung des Trägermaterilas in einem Lösungsmittel, beispielsweise Wasser, enthält.
Die Erfindung betrifft auch Packungen, die aus einem Bogen Filmmaterial mit einer oder mehreren Vertiefungen darin, wobei eine oder mehrere der Vertiefungen einen erfindungsgemäßen geformten Träger enthalten, und einer Abdeckfolie, die am Filmmaterial klebt, so daß die geformten Träger eingeschlossen sind, bestehen.
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Das Filmmaterial und die Abdeckfolie können beispielsweise ähnlich sein wie bei den herkömmlichen Bliütcr-Vcrpackungen, die zur Verpackung von Tabletten und anderen Medikamenten verwendet werden. Beispielsweise ist das Filnunaterial gewöhnlich ein steifer aber biegsamer Film und üblicherweise stärker als die Abdeckschicht. Eevorzugt ist das Filnunaterial thermoplastisches Material, so daß die Vertiefungen beispielsweise durch Thermoverforrr.ung gebildet werden können. Das Filnunaterial kann beispielsweise ein Polyvinylchloridfilm oder eine Laminat, wie Polyvinylchlorid/ Polyvinylidenchlorid, Polyvinylchlorid/Polytetrafluoräthylen oder Polyvinylchlorid/PoIyvinylidenchlorid/Polyäthylen, sein. Die geformten Träger sind feuchtigkeitsempfindlich und es kann daher ratsam sein, ein thermoplastisches Material zu verwenden, das besonders feuchtigkeitsresistent ist, oder man benützt ein nicht-thermoplastisches, feuchtigkeitsresistentes tilmmaterial, beispielsweise steife Aluminiumfolie mit kalt gepressten Vertiefungen. Wenn die geformten Träger besonders feuchtigkeitsempfindlich sind, kann die gesamte Packung darüberhinaus noch eine entfernbare, feuchtigkeitsresistente äußere Hülle haben, beispielsweise einen Beutel aus Aluminiumfolie.
Das Abdeckblatt ist bevorzugt eine Aluminiumfolie oder ein Aluminiumfolienlaminat (z.B. Aluminiumfolie/Papier), das an dem Filnunaterial um die Vertiefungen herum, beispielsweise mit einem hitzeempfindlichen Adhäsionsmaterial befestigt werden kann.
Die geformten Träger sind ziemlich zerbrechlich, so daß man sie im allgemeinen nicht aus der Packung entnehmen kann, indem man sie, wie bei den herkömmlichen Blisterpackungen, durch die Abdeckfolie drückt, es sei denn, die Abdeckfolie ist relativ dünn. Bevorzugt wird die Abdeckfolie daher so an dem Filmmaterial befestigt, daß sie vom Filmmaterial abge-
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zogen werden kann, um das Präparat in den Vertiefungen freizulegen. Bevorzugt wird die Abdeckfolie um eine , oder mehrere Vertiefungen herum, z.B. durch Perforation, schwächer gemacht, so daß die Abdeckfolie stückweise abgezogen werden kann, wobei die geformten Träger nacheinander freigelegt werden. Der Verbraucher kann somit die einzelnen '. geformten Träger nach Wunsch entnehmen. Die Abdeckfolie kann auch aus anderem Material als Aluminiumfolie oder Aluminiumfolienlaminat, (beispielsweise einem Plastikfilm) hergestellt sein, wenn sie so an der Filmschicht haftet, daß sie abgeschält werden kann. Die Mischung kann in den Vertiefungen des Filnmaterials gefriergetrocknet werden, wie bereits vorstehend beschrieben. Beispielsweise kann man eine abgemessene Menge der Mischung in jede Vertiefung geben und dann das Filmmaterial mit den gefüllten Vertiefungen mit einem Kühlmittel, wie flüssigem Stickstoff oder bevorzugt festem Kohlendioxid, kühlen. Wenn der Inhalt in den Vertiefungen gefroren ist, kann man das Füllmaterial mit Inhalt verringertem Druck aussetzen und gewünschtenfalls kontrolliert Wärme zuführen, um die Sublimierung zu begünstigen. Man kann einen großen Bogen Filmmaterial, der in der Größe vielen der gewünschten fertigen packungen entspricht und zahlreiche Vertiefungen enthält, gefriertrocknen und dann die Abdeckfolie haftend befestigen. Anschließend kann das Filmmaterial mit Abdeckfolie in mehrere fertige packungen zerschnitten werden, von denen jede beispielsweise etwa 6 bis 25 Vertiefungen hat, die jeweils einen geformten Träger enthalten.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung noch näher erläutern.
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Beispiel 1
(a) Herstellung einer hydrolysierten Gelatinelösung.
Gelatine B.P. 30,00 g
mit gereinigtem Wasser auffüllen auf 1000,00 ml
Die Gelatine wird unter Zuführung von Wärme unter ständigem Rühren in dem Wasser gelöst und die Lösung 1 Stunde
J bei 121 0C (1,05 kg/cm ) im Autoklaven behandelt. Dann : läßt man sie auf Raumtemperatur abkühlen.
(b) Herstellung einer pharmazeutischen Dosierungsform.
Lorazepam
Farbe (F.D.C. Gelb Nr. 5)
Orangenaroma
(Norda, sprühgetrocknet)
mit Gelatinelösung auffüllen auf
Eine Aluminiumform, die 75 zylindrische Vertiefungen (mit einem Durchmesser von jeweils etwa 0,5 cm und 1 cm Tiefe) aufweist, kühlt man in flüssigem Stickstoff, der in einer Schale aus rostfreiem Stahl ist, auf etwa -192 0C. Man vermischt Lorazepam, Farbe und Geschmacksmittel mit der Gelatinelösung und rührt weiter, wobei man jeweils 1/2 ml der Mischung mittels einer Injektionsspritze in jede Vertiefung füllt. Wenn der Inhalt aller Vertiefungen gefroren ist, gibt man die Form bei Raumtemperatur über Nacht in eine Vakuumkammer bei einem Druck von 0,3 mm Hg. Dann entfernt man die gefriergetrockneten pharmazeuti sehen Präparate, die jeweils 0,5 mg Lorazepam enthalten, aus den Vertiefungen und lagert sie in luftdichten Gläsern.
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1, 00 g
0, 25 g
0, 5 g
1000, 00 ml
Bei oraler Verabreichung zersetzen sich die pharmazeuti- ; sehen Präparate rasch, beispielsweise innerhalb von 2 oder ! weniger Sekunden.
Beispiel
Man arbeitet wie in Beispiel 1 (b), wobei man die 1,00 g ' Lorazepam durch 2,00 g Nitroglycerin ersetzt und geeignete pharmazeutisch verträgliche Farben und Geschmacksmittel verwendet, wobei man dann pharmazeutische Präparate erhält, die jeweils 1,00 mg Nitroglycerin enthalten.
Beispiel
Man arbeitet wie in Beispiel 1 (b), ersetzt die 1,00 g Lorazepam durch 2,00 g Digoxin und verwendet geeignete, pharmazeutisch verträgliche Farbstoffe und Geschmacksmittel, wobei man dann Dosierungsformen erhält, die jeweils 1,00 mg Digoxin enthalten.
Beispiel
Man arbeitet wie in Beispiel 1 (b) , wobei man die 1,00 g Lorazepam durch 2,00g Ergotamin ersetzt, verwendet geeignete, pharmazeutisch Verträgliche Farbstoffe und Geschmacksmittel und erhält pharmazeutische Dosierungsformen, die jeweils 1,00 mg Ergotamin enthalten.
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Beispiel
Lorazepam 5 g
Tween 8 0
(Polyoxyäthylen(29)
Sorbitan-mono-oleat) 0,5 g
Sucrose 30 g
Gelatinelösung
(gemäß Beispiel 1(a))
auffüllen auf 1000 ml
Man kühlt einen PVC-Bogen mit einer Größe von 220 χ 330 mm, dor 150 zylindrische Vertiefungen von je etwa 1,4 cm Durchmesser und 0,7 cm Tiefe aufweist mit festem Kohlendioxid. Man vermischt Lorazepam, Twecn 30 und Sucrose (Geschmacksmittel) mit der Gelatinelösung und rührt weiter, während man 0,5 ml der Lösung in jede Vertiefung gibt. Wenn der Inhalt der Vertiefungen gefroren ist, bringt man den PVC-Bogen sofort in eine Vakuumkammer und wendet etwa 3 Stunden lang ein Vakuum von etwa 0,1 mm Hg an. Dann entfernt man den Bogen, der die gefriergetrockneten pharmazeutischen Dosierungsformen enthält aus der Vakuumkammer und siegelt eine Aluminiumfolie mittels eines hitzeempfindlichen Klebstoffs um die Vertiefungen herum auf den Bogen. Die Oberfläche der Metallfolie wird dann um jede Vertiefung herum oberflächenperforiert. Dann schneidet man die PVC-Fclie mit der daran haftenden Metallfolie in 25 Packungen mit je 6 Vertiefungen. Jede Vertiefung enthält eine pharmazeutische Dosierungsform, die 2,5 mg Lcrazepam enthält. Bei oraler Verabreichung zersetzen sich die Dosierungsformen rasch innerhalb von 1 bis Sekunden.
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80 g
40 g
1000 ml
Beispiel
Meptazinol Sucrose
mit Gelatinelösung gemäß Beispiel 1 (a) auffüllen auf
Man v;iederholt das Verfahren gemäß Beispiel 5 unter Verwendung der obigen Mischung, wobei man dann pharmazeutische Dosierungsformen erhält, die jeweils 40 mg Meptazinol enthalten.
Beispiel
200 g
40 g
1000 ml
Oxaprozin Sucrose
mit 3 i-iger hydrolysierter Gelatinelösung auffüllen auf
Die hydrolysierte Gelatinelösung wird wie in Beispiel 1 (a) beschrieben hergestellt. Dann arbeitet man gemäß den Verfahren von Beispiel 5, wobei das Oxaprozin mit Hilfe von Ultraschallschwingungen in der Gelatinelösung dispergiert wird. Die mit diesem Verfahren hergestellten Packungen enthalten pharmazeutische Dosierungsformen mit je 200 mg Oxaprozin.
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COPY
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Beispiel
Lorazepam 3,33 g
Natriumalginat 15g
Dextran (MG etwa 40 000) 35 g
Dextrose 17,5 g
mit destilliertem Wasser auffüllen auf 1000 ml
Einen PVC-Bogen mit einer Größe von etwa 220 χ 330 mm, der 150 zylindrische Vertiefungen (Durchmesser etwa 1,4 cm, Tiefe 0,7 cm) enthält, kühlt man mit festem Kohlendioxid.
Man suspendiert 3,33 g Lorazepam in dem Wasser, das 15 g Natriumalginat, 35 g Dextran und 17,5 g Dextrose enthält mit Hilfe von Ultraschall. Dann gibt man 0,75 ml der Suspension in jede Vertiefung, gefriertrocknet den Inhalt der Vertiefungen und stellt wie in Beispiel 5 beschrieben Packungen her, die 6 pharmazeutische Dosierungseinheiten enthalten. Jede Dosierungseinheit enthält 2,5 mg Lorazepam.
Beispiel 9
Lorazepam 3,33 g
Dextrin 50 g
Polyvinylpyrrolidin 30 g
Tween 80 0,2 g
mit destilliertem Wasser auffüllen auf 1000 ml
Ein PVC-Bogen ähnlich dem gemäß Beispiel 5 wird mit festen Kohlendioxid gekühlt. Analog dem Verfahren von Beispiel 8 stellt man dann eine Mischung der obigen Bestandteile her und gibt 0,75 ml der Mischung in jede Vertiefung im PVC-Bogen.
Man gefriertrocknet den Inhalt der Vertiefungen und stellt wie in Beispiel 5 beschrieben Packungen her, die jeweils Dosierungseinheiten enthalten, wobei jede 2,5 mg Lorazepam enthält,
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Beispiel 10
Lorazepam 3,33 g
Polyvinylalkohol (MG etwa 1400) 20 g
Polyvinylpyrrolidin 20 g
Sucrose 30 g
Tween 80 0,2 g
mit destilliertem Wasser auffüllen auf 1000 ml
Man kühlt einen PVC-Bogen ählich dem gemäß Beispiel 5 mit festem Kohlendioxid.
Dann löst man 20 g Polyvinylalkohol in etwa 500 ml heißem, destilliertem Wasser und kühlt die Lösung dann. Anschließend gibt man 20 g Polyvinylpyrrolidin, 30 g Sucrose und 0,2 g Tween 80 zu und schüttelt die Mischung bis alle Feststoffe gelöst sind. Dann gibt man 3,33 g Lorazepam zu und dispergiert durch Ultraschallvibrationen. Das endgültige Volumen der Lösung wird dann mit destilliertem Wasser auf 1000 ml eingestellt.
Man gibt in jede Vertiefung des PVC-Bogen 0,75 ml Lösung, gefriertrocknet den Inhalt der Vertiefungen und stellt wie in Beispiel 5 beschrieben Packungen her, die jeweils 6 pharmazeutische Dosierungseinheiten enthalten von denen jede 2,5 mg Lorazepam enthält.
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Beispiel 11
Lorazepam 3,33 g
Akaziengummi 20 g
Sucrose 30 g
Polyvinylpyrrolidin 30 g
Tween 8 0 0,2 g
mit destilliertem Wasser auffüllen auf 1000 ml
Man kühlt einen PVC-Bogen, ähnlich dem gemäß Beispiel 5, mit festem Kohlendioxid. Man gibt etwa 10 ml absoluten Alkohol zu und schüttelt den Kolben, um das Akaziengummipulver anzufeuchten. Dann gibt man 500 :nl destilliertes Wasser zu und schüttelt, wobei man eine homogene Lösung erhält. Mit Hilfe von Ultraschallvibration diserpergiert man dann 30 g Sucrose, 30 g Polyvinylpyrrolidin, 0,2 g Tween 80 und 3,33 g Lorazepam in der Lösung und stellt das endgültige Volumen mit destilliertem Wasser auf 1000 ml ein. Man gibt jeweils 0,75 ml der Mischung in die Vertiefungen im PVC-Bogen, gefriertrocknet den Inhalt der Vertiefungen und stellt wie in Beispiel 5 beschrieben Packungen her, die jeweils 6 Dosierungseinheiten enthalten, von denen jede 2,5 mg Lorazepam enthält.
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Claims (4)

PATENTANWÄLTE £. / HH 43 3 PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DH.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH D-BOOO MÜNCHEN AO. BAUiRSTRASSE 22 · FERNRUF 065; 37 öS Θ3 ■ TELEX 521Ü2OS ISAR D POSTANSCHRIFT: D8OOO MÜNCHEN A3. POSTFACH 7ΘΟ München, den 4. Okt. 1977 M/18 24 4 JOHN WYETH & BROTHER LIMITED Hur.tercorabe Lane South, Taplow, Maidenhead, Berkshire, Großbritannien Geformter Träger für Chemikalien und/oder Pharmaka Patentansprüche
1. Geformter Träger für Chemikalien und/oder Pharmaka, der ! in Wasser rasch zerfällt, dadurch gekennzeichnet, daß , er aus einer Matrix mit offenen Netzwerk besteht, das ! die Chemikalien und/oder-Pharmaka aufnimmt, wobei die \ Matrix mit offenen Netzwerk aus einem wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren und/oder pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial besteht, das gegenüber den
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Chemikalien und/oder den Pharmaka inert ist.
2. Träger gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial teilweise hydrolysierte Gelatine ist.
3. Träger gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial Dextrin ist.
4. Träger gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial hydrolysiertes Dextran oder ein Alginat ist.
5. Träger gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß daß das Trägermaterial eine Mischung von einem oder mehreren Trägermaterialien geir.ä3 den Ansprüchen 2 bis mit Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidin oder Akaziengummi ist.
Verfahren zur Herstellung von Trägern nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, da2 man Lösungsmittel aus einem Gemisch heraussublimiert, das aus den Chemikalien und/oder Pharmaka und einer Lösung eines wasserlöslichen oder in Wasser dispergierbaren und/oder pharmazeutisch verträglichen Trägermaterials, das gegenüber den Chemikalien und/oder Pharmaka inert ist, in einem Lösungsmittel besteht, wobei das Gemisch sich in festem Zustand in einer Form befindet, so daß eine Matrix mit offenen Netzwerk entsteht, die die Chemikalie und/oder das Pharmakon enthält und die in Wasser rasch zerfällt.
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7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel ein Färbemittel, ein Geschmacksmittel oder ein Konservierungsmittel enthält.
8. Verfahren gemäß den Ansprüchen 6 und 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel Wasser ist.
9. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Wasser ein weiteres Lösungsmittel und/oder ein grenzflächenaktives Mittel enthält.
10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial teilweise hydrolysierte Gelatine ist.
11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial Dextrin ist.
12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial hydrolysiertes Dextran oder ein Alginat ist.
13. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial eine Mischung eines der Trägermaterialien gemäß den Ansprüchen 10 bis 12 mit Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidin oder Akaziengummi ist.
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14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 6 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Form eine Vertiefung in einer Metallplatte ist.
15. Verfahren nach einem der Ansprüche 6 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Form eine Vertiefung in einem Bogen Filmmaterial darstellt.
16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnt, daß das Filmmaterial thermoplastisches Material ist.
17. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das Filmmaterial ein Polyvinylchloridfilm oder ein Polyvinylchlorid/Poly\inyliienchlorid, Polyvinylchlorid/Polytetrafluoräthylen- oder Polyvinylchlorid/ Polyvinylidenchlorid/Polyäthylen-Laminat ist.
18. Verwendung geformter Träger gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Herstellung von Packungen, die eir^n oder mehrere dieser geformten Träger enthalten, indem man eine Abdeckfolie auf die Vertiefung oder Vertiefungen in einem Bogen Filmmaterial klebt, der diese geformten Träger enthält, um die Matrix zu umhüllen.
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