DE2822832C2

DE2822832C2 -

Info

Publication number: DE2822832C2
Application number: DE2822832A
Authority: DE
Inventors: Ralph Henry Canterburry Victoria Au Laby
Original assignee: Commonwealth Scientific and Industrial Research Organization CSIRO
Current assignee: Commonwealth Scientific and Industrial Research Organization CSIRO
Priority date: 1977-05-25
Filing date: 1978-05-24
Publication date: 1989-04-13
Also published as: DE2822832A1; GB1603970A; AU520409B2; FR2405066B1; US4251506A; CA1107197A; NZ187228A; ZA782897B; AU3590878A; FR2405066A1

Description

Die Erfindung bezieht sich auf eine Zusammensetzung zur gere gelten Freigabe von Wiederkäuern verabreichten aktiven Mit teln, sowie einen Apparat zur Verabreichung einer therapeutischen Zusammensetzung an Widerkäuer.

In der AU-PS 4 49 029 wird eine Depotkapsel beschrieben, die im Hinblick auf Größe und Gestalt geeignet ist, Wiederkäuern per os verabreicht zu werden (z. B. Schafen und Rindern), die sich nach der Verabreichung zu einer Größe und Gestalt öffnen kann, die zu groß zum Erbrechen ist und somit während der gesamten Wirkungsdauer im Pansen zurückgehalten wird. Diese Depotein richtung kann verwendet werden, um ein System zur geregelten Freisetzung von Antiblähdetergenzien, Magnesium zur Verhinde rung der Grastetanie bei Rindern (Australische Patentanmeldung 55 556/73) und Jod zur Verhinderung der Hypothyreose bei Scha fen und Rindern (Australische Patentanmeldung 69 779/74) be reitzustellen.

Die US-PS 38 57 933 beschreibt eine Zusammensetzung zur gere gelten Freigabe von Mitteln, die einen Glykolester einer Wachssäure mit 22 bis 39 Kohlenstoffatomen und eine physiolo gisch verträgliche oberflächenaktive Substanz in Form eines Öl-in-Wasser-Emulgators enthält, wobei der Glykolester da durch gekennzeichnet ist, daß er in dem Verdauungssystem ge ringfügig löslich ist. Die in der US-PS 38 57 933 beschriebe nen therapeutischen Zusammensetzungen werden durch Schmelzen der Bestandteile der Zusammensetzung, Mischen derselben und Gießen der Mischung zu kleinen Kügelchen hergestellt. Beim Verabreichen wird das therapeutische Mittel langsam aus den Kügelchen durch Elution extrahiert, wenn die Kügelchen durch das Magen/Darm-System treten, wobei ein intaktes poröses Kü gelchen zurückbleibt, das den geringfügig löslichen Glykol ester enthält. Derartige Zusammensetzungen zur geregelten Feigabe von therapeutischen Mitteln sind nur für solche ge eignet, die entweder wasserlöslich sind oder in der oberflä chenaktiven Substanz gelöst werden können. Zusätzlich fällt die Freigabegeschwindigkeit des therapeutischen Mittels aus derartigen Zusammensetzungen im Verlaufe der Zeit ab.

Vorteile würden daher bei einer Zusammensetzung vorzufinden sein, die langsam gänzlich zerfällt, insbesondere wenn sie benutzt wird, um ein wasserunlösliches therapeutisches Mittel zu verabreichen. Zusätzlich wird die Geschwindigkeit, mit der das therapeutische Mittel aus einer derartigen Zusammensetzung bereitgestellt wird, durch die Geschwindigkeit bestimmt, mit der die Zusammensetzung zerfällt und nicht durch die Ge schwindigkeit, mit der das therapeutische Mittel aus einem ge ringfügig löslichen Träger gelöst wird.

Aus der DE-PS 8 76 033 ist auch bereits ein Verfahren zur Her stellung von fettlöslichen, Vitamine enthaltenden Trockenprä paraten zur Verwendung in Futtermitteln bekannt. Diese können zwar als tierische Futtermittel Verwendung finden, sind aber nicht geeignet, die speziell bei Wiederkäuern auftretenden Probleme, wie sie erfindungsgemäß gelöst werden, zu lösen.

Der Gegenstand der Erfindung eribt sich aus den Patentan sprüchen.

Die Zusammensetzung kann ein biologisch annehmbares festes oberflächen- bzw. grenzflächenaktives Mittel enthalten, das langsam in der Pansenflüssigkeit dispergiert werden kann, wo bei es sich um solche festen oberflächenaktiven Mittel eines HLG-Wertes (Maß für das hydrophil-lipophile Gleichgewicht) von 8,5 oder weniger handeln kann, z. B. N,N-Dihydroxyäthylocta decylamin, d. h. mit 2 Mol Äthylenoxid äthoxyliertes Stearyl amin, z. B. Teric 18M2 (Warenzeichen). Die Geschwindigkeit, mit der das N,N-Dihydroxyäthyloctadecylamin in der Pansenflüssig keit dispergiert wird, kann durch Veresterung entweder mit organischen oder anorganischen Säuren verändert werden. Ande re brauchbare feste oberflächenaktive Mittel stellen mit 2 Mol Äthylenoxid äthoxylierter Cetylalkohol, mit 2 Mol Äthy lenoxid äthoxylierter Stearylalkohol, Polyoxyäthylensorbit hexastearat und Sorbitanmonostearat dar. Diese oberflächenak tiven Mittel sind im Handel unter den Namen Brÿ 52, Brÿ 72, G1050 bzw. Span 60 bekannt. Alle Produkte sind Warenzeichen.

Ein begrenzter Bereich von biologisch ungefährlichen oberflä chenaktiven Mitteln, die zur Anwendung bei der vorliegenden Erfindung geeignet sind und die von den dafür zuständigen staatlichen Gesundheitsämtern akzeptiert werden, erfassen die gerade beschriebenen oberflächenaktiven Mittel, nämlich Brÿ 52, Brÿ 72, Span 60 und G1050, nicht jedoch Teric 18M2. Die ersten vier Materialien sind für die vorliegende Erfin dung nicht so gut anwendbar wie Teric 18M2. Sie werden am besten in Mischungen verwendet, die mehr oder weniger die Kon sistenz von Teric 18M2 wiedergeben. Im allgemeinen muß ein hartes Material, z. B. Span 60 oder Tween, mit mindestens einem der weichen Materialien, z. B. Brÿ 52, Brÿ 72 oder Brÿ 80 (Sorbitanmonooleat, ein biologisch ungefährliches flüssiges oberflächenaktives Mittel) gemischt werden, um die gewünschte Konsistenz zu erhalten, die z. B. durch den Schmelzpunktbe reich oder mittels eines Penetrometers oder anderer rheologi scher Messungen beurteilt wird.

Beispielsweise sind die folgenden Mischungen bei Versuchen in vivo als zufriedenstellend aufgefunden worden:

Brÿ 72\|83%,
Span 60	17% und
Span 80	40%,
Span 60	60%.

Bei der Auswahl der Bestandteile derartiger Mischungen ist es von Bedeutung, daß ihre HLG-Werte zusätzlich zu ihrer biolo gischen Ungefährlichkeit nicht beträchtlich voneinander abweichen sollten, weil dieses zu einer möglichen unterschiedlichen Auf lösung führen würde, wobei der Bestandteil mit dem höheren HLG-Wert vorzugsweise schneller als der mit dem niedrigeren HLG-Wert diffundieren würde. Dieses kann Anlaß zu Freigabege schwindigkeiten für den aktiven Bestandteil geben, die nicht gleichmäßig sind. In gewissen Fällen könnte dies zu einer nicht reproduzierbaren Wirksamkeit führen und sogar die Frei gabe vor dem Ausschöpfen vollständig stoppen. Demzufolge soll ten die HLG-Werte bei Zusammensetzungen mit einem gemischten oberflächenaktiven Mittel ähnlich sein und nicht um mehr als 2 Einheiten voneinander abweichen. In den zitierten Fällen sind die HLG-Werte des Brÿ 72, Span 60 und Span 80 4,9; 4,7 bzw. 4,3.

Die Zusammensetzung kann auch eine feste Zusammensetzung er fassen, die für eine Erosion an der Grenzfläche zwischen der Zusammensetzung und dem Panseninhalt einem Abtragen bzw. Zer fressen zugänglich ist bzw. dafür anfällig ist. Das Abtragen kann durch die direkte Wirkung der Pansenflüssigkeit auf die Zusammensetzung, mechanisches Zerreiben an der Grenzfläche als Ergebnis des normalen Verdauungsvorgangs des Pansens oder infolge einer Kombination beider hervorgerufen werden. Die Zusammensetzungen, die ein wasserunlösliches Wachs und ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel enthalten, sind imstande, in dieser Weise zu wirken.

Demzufolge kann die Zusammensetzung ein biologisch akzeptab les wasserunlösliches Wachs und ein biologisch akzeptables nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel enthalten, wobei die Zusammensetzung einem Abtragen in dem Pansen eines Wieder käuers zugänglich ist. Normalerweise ist die Abtraggeschwin digkeit durch Veränderung des Aufbaus der genannten Zusammen setzung einregulierbar. Das Wachs kann z. B. Stearinsäure, Paraffinwachs, Bienenwachs oder irgendein anderes biologisch akzeptables Wachs sein. Geeignete nicht-ionische oberflächen aktive Mittel sind äthoxylierte Alkohole und Polyätherglykole, z. B. Teric PE68, Teric 12A23 oder Teric 16A29. "Teric" ist ein für I.C.I. Australia Ltd. registriertes Warenzeichen. Die Pro duktziffern beziehen sich jeweils auf ein Blockmischpolymeri sat des Polypropylenglykols mit einem Molekulargewicht von 1 750, das bis zu einem Molekulargewicht von 8 750 äthoxyliert worden ist, auf einen synthetischen C_12-15-Alkohol, der mit 23 Mol Äthylenoxid äthoxiliert worden ist, und einen syntheti schen C_16-18-Alkohol, der mit 29 Mol Äthylenoxid äthoxyliert worden ist.

Die binären Zusammensetzungen enthalten ein wasserunlösliches Wachs und ein nicht-ionisches oberflächenaktives Mittel. Häufig gibt es einen Bereich der Zusammensetzungen, in dem ein kleiner Anstieg des Gehalts an oberflächenaktivem Mittel drastisch die Löslichkeit der Zusammensetzung anhebt. Jedoch können durch in die Zusammensetzung eingeschlossene wasserlös liche Polymerisate derartige drastische Veränderungen vermin dert werden. Vorzugsweise werden daher derartige binäre Zusam mensetzungen durch den Einschluß eines biologisch akzeptablen, wasserlöslichen Polymerisats, wie Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 2000 oder mehr, modifiziert.

Die Erfindung stellt ebenfalls therapeutische Zusammensetzun gen bereit, die eine Mischung aus einem therapeutischen Mit tel und einer die Freigabe im Sinne der Erfindung einregelnden Zusammensetzung enthält. Die therapeutische Zusammensetzung wirkt durch ihren geregelten Zerfall in dem Pansen.

Die Geschwindigkeit der Freigabe des therapeutischen Mittels aus der therapeutischen Zusammensetzung kann mittels einer Vielzahl von Möglichkeiten eingeregelt werden. Zunächst kann die Zerfallsgeschwindigkeit der therapeutischen Zusammensetzung durch Veränderung der Bestandteile der Zusammensetzung angeho ben oder herabgesetzt werden. Zweitens kann die Geschwindig keit der Freigabe des therapeutischen Mittels dadurch verän dert werden, daß der Bereich der therapeutischen Zusammen setzung, der dem Pansenmilieu ausgesetzt wird, begrenzt wird. In diesem Fall ist die Geschwindigkeit der Freigabe proportio nal der Fläche der derartig einer Einwirkung ausgesetzten Zu sammensetzung. Drittens kann die Geschwindigkeit der Freigabe des therapeutischen Mittels aus der Zusammensetzung durch Ver änderung der Konzentration des therapeutischen Mittels in der Zusammensetzung verändert werden. Vorzugsweise enthält jedoch die therapeutische Zusammensetzung nicht mehr als 50 Gew.-% an therapeutischem Mittel. Das therapeutische Mittel braucht nicht gleichmäßig in der Zusammensetzung verteilt zu sein. Z. B. kann eine Folge von pulsierend wirkenden Dosen bereitge stellt werden, indem die therapeutische Zusammensetzung in einer solchen Weise hergestellt wird, daß sie Schichten der Zusammensetzung aufweist, die das therapeutische Mittel zwi schen Schichten, die wenig oder kein therapeutisches Mittel enthalten, verteilt enthält. Günstig ist eine Zerfallsge schwindigkeit von 0,01 bis 0,3 cm pro Tag. Es ist auch günstig, wenn die Zusammensetzung die Feuchtigkeit aus der Pansenflüssigkeit auf nehmen kann, was ihr Quellen an der Grenzfläche hervorruft und sie dadurch dem Zerfall zugänglich macht.

Die therapeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung können mittels Kapseln veränderbarer Gestalt verabreicht wer den, die in der AU-PS 4 49 029 (insbesonders in den Fig. 1 bis 3) gezeigt werden, deren Inhalt der Offenbarung der vor liegenden Erfindung zuzuordnen ist.

Kurz gesagt enthalten die Kapseln mindestens einen Körperan teil, der diese Zusammensetzung enthält oder erfaßt und zei gen eine erste Gestaltung oder sind geeignet, zu einer ersten Gestaltung angeordnet zu werden, wodurch sie zur Verabreichung per os geeignet sind, um in den Pansen einzutreten, und sind dann geeignet, in dem Pansen in eine zweite Gestaltung verän dert zu werden, die ein Erbrechen dieser Einrichtung verhin dert oder zumindest hemmt, wodurch diese Einrichtung in dem Pansen zurückgehalten wird.

In diesem Falle wird die therapeutische Zusammensetzung ge schmolzen in die Kapsel gegossen. Nachdem die therapeutische Zusammensetzung erhärtet ist, wird die Kapsel, wie in der obengenannten Patentschrift beschrieben, verabreicht. Wenn sie auf diese Weise verabreicht wird, ist darauf hinzuweisen, daß der Zerfall an den Öffnungen in der Kapsel auftritt, wo die Zusammensetzung der Einwirkung des Pansenmilieus ausgesetzt ist. Die Freigabegeschwindigkeit senkt sich gewöhnlich mit der Zeit, da die zerfallene bzw. aufgelöste Zusammensetzung in der Kapsel durch von dem Pansen herstammende Feststoffe er setzt wird, die dazu neigen, als Barriere für einen weiteren Zerfall zu wirken. Eine gleichmäßige Freigabe des therapeuti schen Mittels kann erreicht werden, wenn dieses Verfahren der Verabreichung angewandt wird, indem die Konzentration des therapeutischen Mittels mit der Tiefe der Zusammensetzung un ter den freien Teilen der Kapsel in einer Weise angehoben wird, die den Abfall der Freigabegeschwindigkeit der Zusammen setzung kompensiert.

Normalerweise haben die therapeutischen Zusammensetzungen ge mäß der Erfindung einen Schmelzpunkt von mehr als 39°C. Wenn jedoch die Zusammensetzungen mittels der in der obengenannten Patentschrift erläuterten Kapseln veränderbarer Ausmaße verab reicht werden, kann ein niedrigerer Schmelzpunkt toleriert werden, was jedoch nur unter der Voraussetzung gilt, daß die Zusammensetzung bei 39°C keine frei fließende Flüssigkeit ist. Jedoch ist eine Zusammensetzung brauchbar, die bei dieser Temperatur eine gelatinöse Masse ist.

Des weiteren befaßt sich die Erfindung mit einer Einrichtung veränderbarer Ausmaße zur Verabreichung einer festen thera peutischen Zusammensetzung, die gekennzeichnet ist durch einen eine Öffnung auf weisenden Hohlkörper, eine Vortriebseinrichtung zum Drücken einer in der Einrichtung enthaltenen festen therapeu tischen Zusammensetzung zur genannten Öffnung hin, eine Rück halteeinrichtung zur Verhinderung des Ausstoßens der festen therapeutischen Zusammensetzung durch die Vortriebseinrichtung, ein federndes Teil, das eine erste Gestaltung mit dem Körper bildet und das zur federnden Deformation fähig ist, um eine zweite Gestaltung zu schaffen, durch die die Einrichtung einem Wiederkäuer per os verabreicht werden kann, wobei das federnde Teil in die erste Gestaltung zurückkehren kann, wenn die Ein richtung den Pansen nach dem Verabreichen erreicht hat, wobei die erste Gestaltung derartig ist, daß die Möglichkeit des Ausstoßens vom Pansen (durch Erbrechen) im wesentlichen ausge schlossen ist. Die Einrichtung veränderbarer Ausmaße kann auch eine Einrichtung zum Einsetzen eines vorgefertigten bzw. vorgegossenen Stopfens (precast plug) der therapeutischen Zu sammensetzung in den Körper erfassen. Die Vortriebseinrichtung kann ein abgedichteter dehnbarer Körper sein, der mit einer verdampfbaren Flüssigkeit gefüllt ist, deren Dampfdruck bei 39°C mehr als 1 Atmosphäre beträgt. Die Vortriebseinrichtung kann auch einen Preßkolben darstellen, der mittels eines federnden Körpers, wie einer schwachen Spiralfeder, vorge spannt worden ist, wobei es sich z. B. um eine Feder handelt, die bei vollem Zusammendrücken einen Druck in dem Bereich von 50 g/cm² bis 500 g/cm² ausüben kann.

Vorzugsweise erfaßt der Hohlkörperteil ein an einem Ende offe nes zylindrisches Rohr, wobei das andere Ende ein Unterteil aufweist, das eine Spiralfeder trägt, an die ein Preßkolben angefügt ist, der mittels der Feder zu der Öffnung hin gedrückt werden kann.

Die Vortriebseinrichtung kann auch ein kleines Volumen einer verdampfbaren Flüssigkeit enthalten, die hinter einem satt anliegenden Preßkolben zurückgehalten wird, wobei diese Flüs sigkeit bei den normalen Pansentemperaturen einen Dampfdruck von mehr als 1 Atmosphäre hat. So kann z. B. Trichlorfluor methan verwendet werden. Diese Verbindung hat einen Siedepunkt von 23,8°C und bei der Pansen temperatur von 39°C einen Dampfdruck von 1,65 Atmosphären. Je doch muß bei der Auswahl des Materials bei dem Aufbau des Kör pers sorgsam vorgegangen werden, wenn Trifluorchlormethan ver wendet wird. Z. B. diffundiert Trichlorfluormethan durch Poly propylen, was bei diesem eine Volumenzunahme hervorruft. Nylon kann zusammen mit Trichlorfluormethan verwendet werden. Die bevorzugte verdampfbare Flüssigkeit stellt jedoch Methyl formiat dar, das sowohl mit Polypropylen als auch mit Nylon verwendet werden kann.

Die Mittel, mit Hilfe derer es möglich ist, den vorgefertigten Stopfen aus der therapeutischen Zusammensetzung in die Ein richtung einzuführen, können dadurch bereitgestellt werden, daß eine abnehmbar befestigte Unterlage in den Körper der Einrich tung vorgesehen ist, wodurch der Stopfen und die Vortriebs einrichtung eingeführt werden können, bevor die Unterlage in Position befestigt wird. Alternativ kann die Rückhalteinrich tung von einer derartigen Biegsamkeit sein, daß der Stopfen manuell über die Rückhalteeinrichtung hinaus geschoben werden kann, wobei die Rückhalteeinrichtung jedoch eine ausreichende Steifigkeit zeigt, um die durch die Vortriebseinrichtung auf den Stopfen ausgeübten Kräfte zu überwinden, sobald dieser in Position ist.

Vorzugsweise erfaßt das federnde Teil ein oder mehrere Arme, die mit dem Körper in eniem federnden Kunststoffmaterial inte griert geformt sind.

Wenn die therapeutische Zusammensetzung in Position gelangt ist, wird die Einrichtung durch das federnde Teil in der zweiten Gestaltung gehalten und die Einrichtung per os dem Wiederkäuer zugeführt. Beim Erreichen des Pansens kehrt die Nebeneinrichtung wieder in die erste Gestaltung zurück, wo durch ein Ausstoßen der Einrichtung infolge Erbrechens ver hindert wird. Die Pansenflüssigkeiten treten an dem offenen Ende ein und wirken dahingehend, daß die in der Einrichtung enthaltene Zusammensetzung langsam zerfällt bzw. sich auf löst. Während die Zusammensetzung fortschreitend zerfällt, hält die Vortriebseinrichtung die Zusammensetzung in Kontakt mit der Rückhalteeinrichtung, wodurch verhindert wird, daß vom Pansen herstammende Feststoffe in die Einrichtung eintre ten können und dadurch dazu neigen, als eine Barriere für den weiteren Zerfall zu wirken. In diesem Fall schafft die erfin dungsgemäße Einrichtung veränderlicher Ausmaße eine gleich mäßige Zerfallsgeschwindigkeit der therapeutischen Zusammen setzung.

Die erfindungsgemäße Einrichtung und die erfindungsgemäße Zu sammensetzung zur geregelten Freigabe von Mitteln ist insbe sondere nützlich zur Verabreichung von anthelmintisch wirksa men Mitteln an Wiederkäuer. Z. B. sind therapeutische Zusam nensetzungen, in denen das therapeutische Mittel Oxfendazol darstellt, besonders wirksam gegen Ostertagia oster tagi, wenn sie mittels der erfindungsgemäßen Einrichtung ver abreicht werden. Die Verabreichung von Oxfendazol mittels des erfindungsgemäßen Systems zur geregelten Freigabe bietet ge gegenüber normalen Verabreichungsmethoden Vorteile, zu denen auch die strategische Dosierung zählt. Diese Vorteile erfassen insbesondere zuverlässigere Mittel zur Verhinderung der Oster tagiasis vom Typ 2, die eine äußerst lebensgefährliche Folge des plötzlichen Auftretens einer großen Zahl von verkapselten, gehemmten Ostertagia der vierten Entwicklungsstufe ist, und auch die Möglichkeit der Ausschaltung besonderer Würmer aus beson deren Bereichen mittels einer vollständigen Hemmung der Ver mehrung. Andere anthelmintisch wirksame Mittel können verwen det werden, wie Albendazol.

Andere biologisch aktive Mittel, die entsprechend den Grund sätzen der Erfindung verabreicht werden können, erfassen Wachstumstimulantien, wie Natrium-Monesin und Elfazepam und chemische Deflations mittel (defleaing agents), wie Dexamethazon und Flumethazon.

Die Erfindung ist ebenfalls zur Verabreichung von radioaktiv gekennzeichneten Verbindungen für experimentelle Zwecke ge eignet, z. B. bei Verbindungen, die bei den Studien von Tier ernährungsvorgängen als Kottrockensubstanzanzeiger verwendet werden.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung wird nachfolgend anhand der Fig. 1 sowie einer Ausgestaltung noch näher erläutert.

Die Fig. 1 stellt einen Querschnitt einer erfindungsgemäßen Vorrichtung veränderbarer Gestalt dar. Die Vorrichtung 1 weist einen rohrförmigen Körper 2 mit einer Öffnung 3 an einem Ende auf, wobei diese Öffnung durch federnde Vorsprünge 4 begrenzt wird. Vorzugsweise hat der Körper eine Länge von 14 cm und einen Durchmesser von 2,8 cm bei Rindern und eine Länge von 9 cm und einen Durchmesser von 1,6 cm bei Schafen. Die Vor sprünge 4 ragen von einem Ende des Körpers nach innen. Das andere Ende des Körpers ist geschlossen. Der Körper enthält einen ausgehöhlten Preßkolben 5, der längs von ihm gleiten kann. Der Preßkolben ist mittels einer Spiralfeder 6 vorge spannt. Die Spiralfeder ist aus einem Federstahldraht eines kreisförmigen Querschnitts eines Durchmessers von 0,5 mm her gestellt worden. Die Feder zeigt 20 bis 30 Gewinde und kann vollständig zusammengedrückt werden, um einen Druck von etwa 100 g/cm² auszuüben. Der Körper hat zwei federnde Arme 7, die an dem genannten Ende angebracht sind, wobei diese Arme in einem Winkel von etwa 45° zur Seite des Körpers sich nach außen erstrecken, um eine Gestaltung zu bilden. Bei der ersten Gestaltung hat die Einrichtung die Gestalt einer Pfeil spitze. Die Arme 7 können federnd zu einer Achse hin gebogen werden, die etwa der Verbindung der Arme mit dem Körper ent spricht, um eine zweite Gestaltung zu bilden, in der die Arme im wesentlichen parallel zu der Länge des Körpers liegen, was durch die gepunkteten Linien in der Fig. 1 gezeigt wird. Bei in die zweite Ausgestaltung zurückgelegten Armen kann die Einrichtung Rindern per os zugeführt werden. Wie es auch in der Fig. 1 gezeigt wird, enthält der Körper einen zylindrischen vorgefertigten bzw. vorgegossenen Stopfen 8 aus einer thera peutischen Zusammensetzung. Die federnden Vorsprünge 4 sind ausreichend flexibel, um den vorgefertigten Stopfen in die Einrichtung einzuführen, haben jedoch eine ausreichende Stei figkeit, um den Stopfen innerhalb der Einrichtung gegen den durch die Feder ausgeübten Druck zurückzuhalten. Alternativ kann ein eine Barriere verhinderndes Ausbringen des Stopfens durch die Wirkung der Feder erreicht werden, nachdem der Stopfen eingeführt worden ist, z. B. mittels eines Streifens aus Polypropylen, der quer über die Öffnung 3 des Körpers auf geschweißt ist. Der Körper 2, die Arme 7 und die Vorsprünge 4 können vollständig aus geeigneten Kunststoffmaterialien, wie Polyäthylen, Polypropylen oder Nylon geformt werden. Durch die Auswahl des geeigneten Konstruktionsmaterials kann eine Ein richtung erhalten werden, die in dem Pansen unbegrenzt oder kürzere Zeitperioden zurückgehalten werden kann. Z. B. wird eine vollständig aus Polyäthylen niedriger Dichte und niedrigen Mo lekulargewichts geformte Einrichtung schließlich nach etwa 270 Tagen in dem Pansen durch Reißen der Arme infolge Biegens aussetzen. Auf der anderen Seite ist eine aus Polypropylen vollständig geformte Einrichtung praktisch unzerstörbar.

Wenn therapeutische Zusammensetzungen mit einer Matrix aus N,N- Dihydroxyäthyloctadecylamin mittels einer erfindungsgemäßen Einrichtung veränderbarer Ausmaße verabreicht wird, nimmt die Zusammensetzung Pansenflüssigkeit auf und schwillt dadurch, wodurch sie veranlaßt wird, sich genau entgegengesetzt auszu dehnen, und verhindert, daß zusätzliche Flüssigkeit zwischen den Stopfen der therapeutischen Zusammensetzung und der inneren Wand des Körpers eintritt. Somit bleibt lediglich ein Ende des Stopfens dem Pansenmedium ausgesetzt, wodurch eine gleich bleibende Zerfallsgeschwindigkeit gewährleistet ist.

Durch die Wahl einer geeigneten Feder kann die Zusammensetzung einer Druckkraft ausgesetzt werden, die gerade die entschei dende Fließspannung der Zusammensetzung überschreitet, wodurch erreicht wird, daß die Zusammensetzung langsam extrudiert und mechanischem Abtragen unterzogen wird. Alternativ wird bei einer Zwei- oder Drei-Komponentenmatrix, bei der ein oder zwei Bestandteile in Wasser dispergierbar sind, die Einwirkung der Pansenflüssigkeiten ein wesentliches Anschwellen und Erwei chen der Matrix hervorrufen, wodurch im Ergebnis die Extru sion und Erosion der Zusammensetzung, wie oben beschrieben, auftritt. Oder in einigen Fällen wird die Matrix langsam zusam mengedrückt und der in Wasser dispersionsfähige Bestandteil langsam herausgedrückt, was zusammen mit dem darin mitgeführ ten therapeutischen Mittel geschieht. Auf der anderen Seite wird die Zusammensetzung durch die Dispergierung der in der Pansenflüssigkeit dispergierbaren Bestandteile zerfallen, da diese als Bindemittel der Zusammensetzung dienen, wenn die Zusammensetzung eine oder mehrere in Wasser langsam dispergierbare Bestandteile vermischt mit ein oder mehreren in Wasser unlös lichen Bestandteilen enthält und die in Wasser dispergierbaren Bestandteile eine Matrix bilden, in der in Wasser unlösli chen Bestandteile dispergiert sind.

Auf der anderen Seite bestimmt der Gehalt an wasserunlöslichen Bestandteilen die Geschwindigkeit, bei der die Zusammensetzung unter Anwendung dieses Mittels zerfällt.

Die Anwendung einer Einrichtung, wie der obenbeschriebenen zur Verabreichung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, setzt des weiteren Beschränkungen im Hinblick auf die Zusammen setzungen. Z. B. wird Brÿ 72 (Penetrometer-Ablesung bei 39°C 3 bis 4 kg/cm² bei Schubgeschwindigkeiten von 2,8 bis 7,0× 10^-2 cm/Sek.) in Kapseln mit einer Feder, die bei 75%igem Zusammendrücken eine Kraft von 300 g bei Rindern oder 160 g bei Schafen zeigt, spontan mit einer viel zu hohen Geschwin digkeit herausgedrückt und kann tatsächlich heraustreten, wäh rend die Kapsel noch in ihrer Verpackung ist, wenn sie der direkten Sonneneinstrahlung ausgesetzt wird. Die Zugabe von Span 60 zur Bereitstellung einer Zusammensetzung mit einem Ge halt von 17% Span 60 und 83% Brÿ 72 erhöht die Penetrometer- Ablesung auf 6 bis 8 kg/cm², wobei es sich hierbei um zufrie denstellende Werte handelt. Im allgemeinen kann festgestellt werden, daß die Penetrometer-Ablesung bei oberflächenaktiven Mit teln zwischen 5 und 40 kg/cm² bei den obengenann ten Schubgeschwindigkeiten liegen sollte.

Es ist gefunden worden, daß bei der Verwendung von Zusammen setzungen, die gegen die Seiten der erfindungsgemäßen Vorrich tung abgedichtet sind, die nachfolgende Bewegung des Stopfens mittels Einfluß der Federn den Gasdruck in der Federkammer reduziert. Das Bewegen des Stopfens wird dann durch die Geschwindigkeit festgelegt, mit der Gase (insbesondere Kohlendioxid) durch die Zusammensetzung diffundieren. Somit wird die Gleichförmig keit der Freigabe (die entscheidende Eigenschaft der mittels einer Feder vorangetriebenen Kapsel) durch den Vorgang der Diffusion des Gases durch die Zusammensetzung zur Federkammer hinter der Zusammensetzung begünstigt. Um aus dieser Erschei nung einen Vorteil zu ziehen, sollte das Ende der Federkammer, das von dem Kolben entfernt liegt, abgedichtet sein. Der Preß kolben sollte locker eingebaut sein und ein Spiel von 0,5 bis 1 mm zeigen, das zufriedenstellend ist.

Die Erfindung wird nachfolgend anhand der Beispiele noch näher erläutert.

Beispiel 1

Matrizes aus Stearinsäure, Polyäthylenglykol (Molekulargewicht 6000) und Teric 16A29 wurden geschmolzen in zylindrische Behälter, die an einem Ende offen waren, gegossen. Die Behälter wurden in den Pansen von mit Fisteln befallenen Rindern eingeführt, die auf einem Weideland mit gemischtem Weidefutter grasten, und zu verschiedenen Zeiten nach der Eingabe herausgenommen. Die Menge der in den Behältern verbliebenen Matrix wurde nach dem Trocknen bei 100°C und unter einem Vakuum von 700 mm gemessen. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 1 gezeigt.

Beispiel 2

Eine Matrix, die 50% Stearinsäure, 15% Polyäthylenglykol eines Molekulargewichts von 6000 und 35% Teric 16A29 enthielt, wur de geschmolzen zu Kapseln der in den Fig. 1 und 3 AU- PS 4 49 029 gezeigten Art gegossen. Die Auflösegeschwindigkeit der Matrix wurde wie bei dem zylindrischen Behälter des Bei spiels 1 in vivo geprüft. Die Freigabegeschwindigkeit der Matrix in q/Kapsel/Tag zur Zeit t wird in der Tabelle 2a ge zeigt. Die Menge der freigesetzten Matrix in g/Kapsel als Funktion der Zeit wird in der Fig. 2 dargestellt.

g/Kapsel/Tag
t (Tag)
3,3
5
2,3	10
1,6	20
1,3	30
1,2	40
1,0	60

Beispiel 3

Ein zylindrischer Matrixkern aus Stearinsäure (50%), Poly äthylenglykol eines Molekulargewichts von 6000 (15%) und Teric 16A29 (35%) eines Durchmessers von 2,5 cm und einer Län ge von 10 cm wurde in eine Kapsel des in der Fig. 1 darge stellten Typs eingesetzt und die Kapsel in dem Pansen einer mit Fisteln verseuchten Kuh entsprechend den Beispielen 1 und 2 gelagert. Die Freigabe der Matrix wurde durch die Messung der Federausdehnung, die in der Fig. 3 dargestellt wird, ver folgt.

Beispiel 4

Kapseln veränderbarer Ausmaße des in den Fig. 1 bis 3 der AU- PS 4 49 029 beschriebenen Art wurden mit einer Matrix gefüllt, die aus Stearinsäure (32%), Polyäthylenglykol eines Molekular gewichts von 6000 (53%) und Teric 16A29 (10%) bestand. Die Matrix enthielt darin suspendiert pulveriges Oxfendazol (0,71%).

Sechs Kapseln wurden oral sechs jungen Ochsen zugeführt, die natürlich mit Ostertagia ostertagi befallen waren. Die Kap seln setzten 0,26 mm/kg Körpergewicht pro Tag während des Ver suchs frei. Andere Behandlungsgruppen wurden zum Vergleich mit 0,625, 1,25, 2,5 und 5,0 mg/kg Körpergewicht/Tag behandelt. Alle Tiere, einschließlich der unbehandelten Kontrolltiere, wurden 8 Tage nach der Behandlung zur Bewertung des Wurmbe falls getötet. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 2b wieder gegeben. Die prozentuale Wirksamkeit des anthelminthischen Effekts wird wiedergegeben durch die Formel:

Tabelle 2b

Die relativ wirksame Tötung der Larven im frühen 4. Stadium durch Kapseln zeigt, daß dieses Behandlungsverfahren sich als äußerst wirksam gegen Ostertagiasis des Typs 2 erweist, insbesondere wenn die zeitliche Vornahme der Dosierung, die in Beziehung zu der erwarteten Zeit des Aufbrechens der Lar ven steht, höchstwahrscheinlich im Falle der Kapseln weniger entscheidend ist.

Beispiel 5

Die Kapseln des Beispiels 4 wurden mit einer Matrix gefüllt, die Stearinsäure (50%) Polyäthylenglykol eines Molekularge wichts von 6000 (15%) und Teric 16A29 (35%) mit einem Gehalt an darin suspendierten Oxfendazol (1,25%) enthielt. Die Kapseln setzten Oxfendazol mit der in der Tabelle 3 gezeigten Ge schwindigkeit frei.

Zeit (Tag)
Freigabe von Oxfendazol mg/kg/Tag
5
0,23
10	0,16
15	0,13
10	0,12
25	0,10

Fünf natürlich verseuchte junge Ochsen wurden mit Kapseln be handelt. Koteierzählungen wurden wöchentlich während 70 Tagen vorgenommen. Die Tiere wurden dann entfernt und ein wurmfreier Bestand auf demselben Weideland gehalten, um das Ausmaß der erneuten Verseuchung durch das Weidefutter zu bestimmen. Das Leistungsvermögen der Kapseln wurde mit einer Einzeldosis von 2,5 mg/kg Körpergewicht an Oxfendazol am gleichen Tage der Be handlung verglichen.

Die Zählungen an Eiern im Kot werden in der Tabelle 4 wieder gegeben.

Tabelle 4

Beispiel 6 Einfluß der Federkraft auf die Extrusionsgeschwindigkeit bei Teric 18M2

Kapseln nach der Fig. 1 wurden aus Terumo (Warenzeichen der Terumo Australia Pty. Ltd.)-10-ml-Polypropylen-Spritzen eines inneren Durchmessers von 1,5 cm und einer Länge von 10 cm mit einem zylindrischen Kern aus Teric 18M2 eines Durchmessers von 1,48 cm und einer Länge von 7 cm hergestellt. 24 cm lange Federn wurden verwendet, um die Kerne gegen eine zylindrische Öffnung eines Ausmaßes von 0,7×0,7 cm zu halten. Die Federn hatten eine Kraft von 100, 200, 400, 600, 800 und 1000 g bei einer zusammengedrückten Länge von 6 cm. Die Federkammer der Kapseln war zur Außenseite hin offen. Die Freigabe in vivo wird in der Fig. 4 gezeigt.

Beispiel 7 Freigabe durch Extrusion einer wasser-geschwollenen Matrix

Kapseln wurden aus 10-ml-Terumo-Spritzen hergestellt und ent hielten zylindrische Kerne aus Teric 18M2 plus 8% Mebendazol (Warenzeichen für Johnson & Johnson). 24-cm-Federn mit einer Kraft von 160 g bei einer zusammengedrückten Länge von 6 cm hielten die Kerne gegen einen Rückhaltestab einer Weite von 1,2 mm quer zum Durchmesser des offenen Endes der Kapsel. Die In-vivo-Freigabe von 4 Kapseln wird in der Fig. 5 gezeigt.

Beispiel 8 Veränderliches Auflösen von Teric 16A29 (Warenbezeichnung für I.C.I. Australia Ltd.) aus einer Matrix aus Stearinsäure (56%) plus Teric 16A29 (44%)

Eine Kapsel wurde wie im Beispiel 7 beschrieben hergestellt, was jedoch mit der Ausnahme geschah, daß der zylindrische Kern aus Stearinsäure (56%) und Teric 16A29 (44%) hergestellt wurde. Die Kapsel zeigte eine konstante Freigabegeschwindig keit in vivo während 26 Tagen. Dann wurde gestoppt. Der Kern war anfänglich 6,5 cm lang. Dieser wurde auf 3,6 cm zur Zeit des Entfernens und des Abbaus vermindert. Der Kern wurde in drei gleiche Zylinder aufgeteilt, die die vorderen, mittleren und hinteren Teile des Kerns darstellten. Diese wurden auf Stearinsäure und Calciumstearat analysiert. Die Ergebnisse werden in der Tabelle 5 wiedergegeben.

Tabelle 5

Beispiel 9 Beweis des geschwindigkeitsbegrenzenden Effekts der Gas diffusion auf die In-vivo-Freigabe

Zwei Kapseln wurden aus 50-ml-Terumo-Spritzen eines inneren Durchmessers von 2,9 cm und 13 cm Länge hergestellt. Die Ker ne aus Teric 18M2 eines Durchmessers von 2,84 cm und einer Länge von 11 cm wurden eingesetzt und gegen die Schultern an den offenen Enden der Kapseln durch die Einwirkung der 36-cm- Federn mit einer Kraft von 160 g bei einer zusammengedrückten Länge von 9 cm gehalten. Die Federkammern wurden abgedichtet. Die In-vivo-Freigabe wird in der Fig. 6 gezeigt. Nach einem Verbleiben von 28 Tagen in der Kuh wurde eine Kapsel ent fernt, ein Loch eines Durchmessers von 6 mm in die Federkam mer gebohrt und die Kapsel erneut eingesetzt. Die erhöhte Freigabegeschwindigkeit nach dem Öffnen der Federkammer wird aus der Fig. 6 deutlich.

Beispiel 10

Dieses Beispiel zeigt die Verwendung der durch eine Feder vor getriebenen Kapsel zur geregelten Freigabe bei der Verabreichung von Monensin-Natrium als ein Wachstums stimulanz für Rinder.

30 Hereford-Jungkühe, denen die Eierstöcke entfernt worden waren, wurden mit erfindungsgemäßen Kapseln behandelt, die Monensin (24% Gew./Gew.) in einer Matrix aus Teric 18M2 ent hielten . Es wurden im Juli 1977 Versuche mit 30 äquivalenten unbehandelten Rindern zur Kontrolle durchgeführt. Das Weide futter war unterirdischer Klee plus Roggengras und andere Gräser und hatte einen hohen Gehalt an löslichem Protein. Es lag jedoch niedrig im Hinblick auf die verfügbare Energie. Die Kapseln setzten 200 mg/Dosis während 100 Tagen frei. Die Versuchsdauer betrug 63 Tage.

Die Kapseln enthielten auch Chrom-EDTA, das mit radioaktivem ⁵¹Cr markiert worden war, einem Anzeiger für die Kottrocken masse zur Messung der Geschwindigkeiten des Konsums des Wei defutters. 10 der unbehandelten Kontrolltiere erhielten eben falls eine Kapsel, die ledigleich das Anzeigematerial enthielt. Das Körpergewicht wurde vor und nach der Vesuchsdauer gemes sen. Die erhaltenen Ergebnisse waren die folgenden:

⁵¹Cr-Chrom-EDTA

Die Körpergewichtszunahmen und die Kottrockensubstanzausstoß werte werden bedeutsam durch die Behandlung (p<0,01) beein flußt.

Claims

1. Zusammensetzung zur geregelten Freigabe von Wieder käuern verabreichten aktiven Mitteln, enthaltend eine wirksame Menge von, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, bis zu 50 Gew.-% eines therapeutischen Mittels in einer Matrix, bestehend aus einem biologisch akzeptablen, wasserunlöslichen Wachs und einem biolo gisch akzeptablen oberflächenaktiven Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß die Matrix mindestens zwei ober flächenaktive Mittel eines HLG-Wertes von 8,5 oder weniger enthält, wobei die HLG-Werte dieser Mittel nicht mehr als zwei Einheiten voneinander abweichen, und daß sie einen Schmelzpunkt von mehr als 39°C auf weist.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekenn zeichnet, daß die oberflächenaktiven Mittel aus der aus Sorbitanmonostearat, Sorbitanmonooleat und mit 2 Mol Ethylenoxid ethoxyliertem Stearylalkohol be stehenden Gruppe ausgewählt worden ist.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich neet, daß sie etwa 80 Gew.-% Sorbitanmonostearat und etwa 20 Gew.-% mit 2 Mol Ethylenoxid ethoxylierten Stearylalkohol enthält.

4. Zusammensetzung nach Anspruch 1-3, dadurch gekenn zeichnet, daß Schichten dieser therapeutischen Zusam mensetzung zwischen Schichten der wenig oder kein the rapeutisches Mittel enthaltenden Zusammensetzung zur geregelten Freigabe von aktiven Mitteln angeordnet sind.

5. Therapeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß das therapeutische Mittel Oxfendazol ist.

6. Apparat zur Verarbreichung einer therapeutischen Zusam mensetzung nach Anspruch 1-5 an Wiederkäuer, gekenn zeichnet durch eine Einrichtung (1) veränderbarer Geo metrie mit einem eine Öffnung (3) aufweisenden Hohl körper (2), eine Vortriebseinrichtung (6) zum Drücken einer in der Einrichtung enthaltenden festen thera peutischen Zusammensetzung zu der Öffnung hin, eine Rückhalteeinrichtung (4) zur Verhinderung des Aussto ßens der festen therapeutischen Zusammensetzung durch die Vortriebseinrichtung (6), ein federndes Teil (7), das eine erste Gestaltung mit dem Körper (2) bildet und das zur federnden Deformation fähig ist, um eine zweite Gestaltung zu schaffen, so daß die Einrichtung (1) veränderbarer Geometrie dem Wiederkäuer per os zugeführt werden kann, wobei der federnde Teil (7) in die erste Gestaltung zurückkehren kann, wenn die Einrichtung (1) den Pansen nach dem Zuführen erreicht hat, und die erste Gestaltung derartig ist, daß die Möglichkeit des Ausstoßens vom Pansen im wesentlichen ausgeschlossen ist.

7. Apparat nach Anspruch 6, dadurch gekenn zeichnet, daß die Einrichtung (1) eine Ein richtung zum Einsetzen eines vorgefertigten Stopfens aus der therapeutischen Zusammensetzung erfaßt.

8. Apparat nach Anspruch 7, dadurch gekenn zeichnet, daß die Einrichtung zum Einsetzen des vorgefertigten Stopfens durch Einbringen eines Unter teils in den Körper der Einrichtung (1) bereitgestellt wird, wobei dieser Unterteil an dem Körper (2) befestigt werden kann, um die Vortriebseinrichtung (6) innerhalb des Körpers hinter dem vorgefertigten Stopfen (8) zu stützen und wobei die Vortriebseinrichtung (6) in den Körper (2) eingelassen worden ist.

9. Apparat nach Anspruch 6, dadurch gekenn zeichnet, daß die Vortriebseinrichtung (6) einen abgedichteten expansionsfähigen Körper dar stellt, der eine verdampfbare Flüssigkeit eines Dampf drucks von mehr als 1 Atmosphäre bei 39°C enthält.

10. Apparat nach Anspruch 6, dadurch gekenn zeichnet, daß die Vortriebseinrichtung (6) eine schwache Spiralfeder darstellt, die, wenn sie voll ständig zusammengedrückt ist, einen Druck in dem Bereich von 50 bis 500 g/cm² ausüben kann.

11. Apparat nach Anspruch 10, dadurch gekenn zeichnet, daß der Hohlkörper (2) ein zylindrisches, an einem Ende geöffnetes Rohr erfaßt und das andere Ende eine Unterlage (5) aufweist, die die Spiralfeder trägt, an die ein Preßkolben angebracht ist.

12. Apparat nach Anspruch 9, dadurch gekenn zeichnet, daß die verdampfbare Flüssigkeit Methylformiat ist.

13. Apparat nach einem der Ansprüche 6 bis 12, da durch gekennzeichnet, daß das fe dernde Teil (7) eine oder mehrere Arme zeigt, die innen mit dem Körper (2) in einem federnden Kunststoffmate rial gebildet worden sind.